SE454509B - Alkoxi-acyl-karnitiner och farmaceutiska kompositoner innehallande desamma - Google Patents
Alkoxi-acyl-karnitiner och farmaceutiska kompositoner innehallande desammaInfo
- Publication number
- SE454509B SE454509B SE8103368A SE8103368A SE454509B SE 454509 B SE454509 B SE 454509B SE 8103368 A SE8103368 A SE 8103368A SE 8103368 A SE8103368 A SE 8103368A SE 454509 B SE454509 B SE 454509B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkoxy
- acyl
- carnitine
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 4
- -1 ethoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 3
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutanoic acid Chemical compound COCCCC(O)=O VRRCYIFZBSJBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQMMEKRWSBPFNJ-UHFFFAOYSA-N CCOCCC(=O)C(CC(=O)[O-])(C[N+](C)(C)C)O.Cl Chemical compound CCOCCC(=O)C(CC(=O)[O-])(C[N+](C)(C)C)O.Cl UQMMEKRWSBPFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFXIPEXVMCDDBA-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanoyl chloride Chemical compound CCOCCC(Cl)=O GFXIPEXVMCDDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHEGZZBIVCRUIA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]heptanoate Chemical compound COCCCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O RHEGZZBIVCRUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZYIDYTXBZIFMM-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-4-oxo-3-perchloryloxy-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]hexanoate Chemical compound CCOCCC(=O)C(CC([O-])=O)(C[N+](C)(C)C)O[Cl](=O)(=O)=O QZYIDYTXBZIFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQULZORTVBFPNK-UHFFFAOYSA-N C(C)OCCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical compound C(C)OCCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O LQULZORTVBFPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- JRXXEXVXTFEBIY-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanoic acid Chemical compound CCOCCC(O)=O JRXXEXVXTFEBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAXAQEKVYOPGFT-UHFFFAOYSA-N 3-perchloryloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound C[N+](C)(C)CC(CC([O-])=O)OCl(=O)(=O)=O VAXAQEKVYOPGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQIREFMSWXIEJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutanoyl chloride Chemical compound COCCCC(Cl)=O IMQIREFMSWXIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006536 aerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- AZRHOPMSJQAEEW-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide;hydrate Chemical compound [NH4+].O.[OH-].OC.ClC(Cl)Cl AZRHOPMSJQAEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
454 509 2 Den direkta antirytmiska verkan av kinidintypen för- fullständigas av en antagonistisk aktivitet mot adrenalin.
Föreningarna med formeln I har visat sig återställa a- och B-lípoprotein-förhållandet till det normala.
Föreningarna enligt uppfinningen kan därför användas terapeutiskt (a) i fall med låg sammandragningsförmåga hos myokar- "diet, såsom vid kardiogen chock framkallad av huvudsaklig frånvaro av sammandragningskraft, (b) för behandling av funktionella arytmier och arytmier beroende på myokardisk-sklerotiska processer, och (c) för behandling av hyperlipidämier och hyperlipo- proteinämier.
Alkoxi-acyl-karnitin-halogeniderna med formeln I kan fram- ställas genom följande åtgärder: (a) man löser ett salt av karnitin, som är lösligt i organiska lösningsmedel, i ett organiskt lösnings- medel,-företrädesvis trifluorättiksyra eller acetonitril, (b) försätter den sålunda erhållna lösningen med en I alkoxi-acylhalogenid med formeln RX, där R har den ovan angivna betydelsen och X betecknar klor eller brom, och håller den erhållna reaktions- blandningen vid en temperatur mellan ca. rums- temperatur och 40°C i ca. 2-16 dagar, för bildning av motsvarande salt av alkoxi-acyl-karnitin; och, om så är fallet, (c) överför saltet av alkoxi-acyl-karnitin från steg (b) till halogeniden av alkoxi-acyl-karnitin med formeln I, varpå en vattenlösning av saltet be- handlas med ett jonbytarharts, som är aktivt i X_-formen. 3 _ 454 509 Företrädesvis utgörs saltet.av karnitin i steg (a) av harnitinperklorat (varvid i detta fall det organiska lös- ningsmedlet är acetonitril) eller karnitinwhydroklorid (varvid det organiska lösningsmedlet är trifluorättiksyra).
” Följande icke begränsande exempel är avsett att åskåd- liggöra framställningen av en del alkoxi-acyl-karnitiner i enlighet med föreliggande uppfinning.
Exempel 1 Framställning av 3-etoxipropionyl-karnitin hydroklorid (1) Framställning av 3-etoxipropionylklorid: 7,7 ml (0,09 mol) oxalylklorid sattes till 3,3 ml (0,03 mol) 3-etoxipropionsyra. Reaktionsblandningen fick stå ungefär 4 tim vid rumstemperatur under magnetisk omrör- ning. Vid denna tidpunkt visade sig reaktionen vara full- ständig. överskottet av oxalylklorid avdrevs under vakuum och ett antal tvättningar med vattenfri dietyleter utfördes. (2) Pramställning av 3-etoxipropionyl-karnitin per- klorat: 3,9 g (0,015 mol) karnitin perklorat löstes i 50 ml vattenfri CH3CN._ Till denna lösning sattes 3-etoxipro- pionylklorid droppvis från en dropptratt under kylning till ca. 0°C med ett isbad. Reaktionsblandningen fick stå 48 tim vid rumstemperatur (TLC kloroform-metanol-vatten-NH40H 55:35:5:5). Under denna tidsperiod leddes en ström av kväv- gas in i reaktionsblandningen med intervall om ca. 5 min, i syfte att avlägsna den under reaktionen bildade saltsyran.
Reaktionsblandningen hälldes långsamt i 300 ml dietyleter.
En fällning bildades sålunda, vilken togs upp med vattenfri aceton, varpå den erhållna lösningen fick stå nâgra timmar.
Lösningen filtrerades och dietyleter sattes till densamma så att en fällning bildades. Den under vakuum torkade fäll- ningen utgjordes av en transparent och viskös olja, som bestod av 3-etoxipropionyl-karnitin perklorat. 454 509 4 (3) överföring till 3-etoxipropionyl-karnitin hydroklorid : En vattenhaltig lösning av 3-etoxipropionyl-karnitin perälorat leddes genom IRA 402-harts i Cl"-formen, varige- nom titelföreningen erhölls. 3-etoxipropionyl-karnitin : hydroklorid utgörs av en mikrokristallin, vit fast substans. utbyte 92%. -smäitpunkt 1s9-17o°c.
NHR D201Ö5.40-5.86 (1H,m, -on-); 3_33_3_35 (5g,m,C§ 0Cëi¶¿š§¿]E); 2 OCO CH3 3.20 (sina, íï__ca3); cna 2.60-2.90_(4H,m,-CH2C§2c0-,-CÉZQQQH);1_13(3g¿h0Q맧3J TLC CHC13, 'Met0H, H20, Nfl40H - ss 35 's 5 Exemgel 2 Framställning av 4-metoxibutyryl-karnitin (1) Framställning av 4-metoxismörsyra: 70,5 g (0,82 mol) T-butyrolakton sattes till en lös- ning av 18,9 g (0,82 mol) av metalliskt natrium i 210 ml metanol. Blandningen återloppskokades 36 tim och indunsta- des under vakuum. Återstoden löstes i vatten och surgjordes med koncentrerad saltsyra. Den erhållna vattenhaltiga lös- ningen extraherades tre gånger med dietyleter. Dietyleter- lösningen indunstades under vakuum och återstoden destille- rades. Den fraktion som destillerar vid 112-115°C/12 mm Hg 'består av ren 4-metoxi-smörsyra, vilket bekräftades med NMR-analys. (2) Framställning av 4~metoxibutyrylklorid: 27 g (0,23 mol) 4-metoxi-smörsyra suspenderades i 150 ml petroleumeter. Till den erhållna blandningen sattes en s 454 509 lösning av 25 ml tionylklorid i 50 ml petroleumeter lång- samt. Den erhâllna blandningen hölls under omrörning över natten vid rumstemperatur. Den sålunda erhållna råproduk- ten användes som sådan vid den efterföljande reaktionen. f (3) Framställning av 4-metoxibutyryl-karnitin: 4,5 g (0,02 mol) karnitin hydroklorid löstes i 6 ml trifluorättiksyra. Till lösningen sattes 4~metoxibutyryl- klorid. Den erhållna blandningen hölls under omrörning vid rumstemperatur i 16 dagar. Därefter tillsattes tert- butylmetyleter till blandningen. En olja föll ut, som be- handlades med vattenfri acetonitril i syfte att avlägsna det icke omsatta karnitinet. Till acetonitrillösningen sattes tert-butyl-metyleter och 4-metoxi-butyryl-karnitin föll ut. Utbyte 50%. nun nzo Ö 5.6 (1n,s,-cn-); 3.8 (2fl,d,-gg CO 2OCH3): 3-5 (2H.d,f§s§-cH2-); 3.3 (3H,s,-ocH3); ca3\\\ ' 3.2 (9H,s. cH3--ä), 2.3 (2H,d,-ca coon); 2 CH 3 2.5 (znflm-ococnz-h 1.8 (2H.m..-cH2cH2ocH3) FARMAKOLOGISKA AKTIVITETER De farmakologiska egenskaperna hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning undersöktes med följande teknik: a) Akut toxicitet (LD50) Akut toxicitet undersöktes med användande av den av Weil C.S. i Tables for convenient calculation of median- effective dose (LD50 eller EDSO) and instructions in their use", Biometrics, 249-253, 1952, beskrivna metoden.
Toleransen hos de undersökta föreningarna fastställdes på möss efter administrering intraperitonealt eller oralt. 454 509 ' s De erhållna resultaten visar att föreningarna har utmärkt tolerans (se tabellen). b) Inotrop effekt 'r Hjärtan från kaniner, vilka hjärtan isolerats genom metoden enligt Langendorffi sprutades med syreförsatt Ringer- lösning vid 38,2°C. De isometriska kontraktionerna, _ _elektrokardiogrammet och koronarströmningen upptecknades~ under användande av en skrivare av typ "Battaglia-Rangoni".
Genom att avlägsna syret från perfusionsvätskan inducera- des metabolisk skada i hjärtmuskeln, upp tïU.en 80%-ig minskning i fråga om hjärtsammandragningskraften.
Under dessa betingelser av förlängd anoxi minskade myokardiets aerøba glyk0lys,vi1ket âtföljdes av en lagring av syrakataboliter på grund av både ackumulering av pyro- druvsyra och överföring av denna till mjölksyra, vilken icke kan användas på grund av depressionen av pyridinenzy- mer, t.ex. LDH (laktodehydrogenas). Detta har återverk- ningar på den anaeroba glykolysen, som angriper ett stän- digt ökande antal enzymer och åtföljes av en progressiv och ökande kritisk utmattning av myokardiet. Sålunda inträffar en hel serie hjärtutmattningsnivåer, som kan iakttagas på grundval av de examinerade parametrarnas beteende, nämligen sammandragningskraft, koronargenomströmning, hjärthastighet och hjärtrytm. Så snart sammandragningskraften minskats med 80%, syrsattes perfusionsvätskan på nytt antingen utan till- sats av andra föreningar (kontroller) eller med tillsats av de för testning avsedda föreningarna.
Den sammandragningskraft hos hjärtat iakttogs, som vi- sar en positiv inotrop effekt efter 10 min från den anoxiska periodens avbrott (myokardiskt återställande). Resultaten, som bestämdes med hjälp av Student's "t“, visar att de tes- tade föreningarna framkallar en mot kontrollerna statistiskt signifikant positiv inotrop effekt.
Tabellen visar den procentuella ökningen i förhållande till kontrollerna. ' i! 7 454 509 c) Antirytmisk effekt I syfte att bestämma den antirytmiska effekten av karnitinderivaten enligt uppfinningen in vivo utöver och jämfört med de vanligen använda in vitro-testerna, använde man den av Nwangwu et al. beskrivna metoden (Arch. Int.
Pharmacodyn., 1977, 222, 219).
Enligt denna metod injiceras en akonitinlösning i svansvenen på möss och tiden för insättande av arytmi och takykardi efter 2 till 60 min från testföreningarnas admi- nistration upptecknas. l Den antiarytmiska aktiviteten beräknad ur ökningen av latenstiden för arytmiernas början hos de behandlade djuren jämfört med kontrollerna, åskådliggöres i tabellen. d) Adrenalin~antagonistisk effekt Grupper av tio schweiziska albinomöss av hankön, som vägde 12-22 g, administrerades intraperitonealt antingen med estrarna enligt föreliggande uppfinning eller med salt- lösning (kontroll) och efter 30 min med adrenalin (behand- lade) i en dos i stånd att framkalla döden på upp till 100% av kontrolldjuren på grund av ventrikulär fibrillation och sjukliga förändringar hos hjärtat härrörande från en ökning av frekvensen, trycket och syreupptagningen hos myo- kardiet.
Mortaliteten kontrollerades i 36 tim och verkan av före- ningarna uttryckt som procenttalet överlevande djur framgår av tabellen. - 454 509 mw+ fiomv wß ^m~V mm °mwF H>~>»snflxo»we|« u m mm+ Aomwv mß ^Qom. om Qom, H>=oHmoHmHxopm|m H m HUHHOuÜCO¥ >ß w w GOflDMSUGM w m .m. m m . . m m ^P|H m|QP wow, R « P- x e wow. A > fi P- x E wowv mo IHU flxwwuw »w»fi>fi»xm »m»fi>fi»xm N _ N m M @o~po=H |=%H~=m~@mfl»=< |m:ofl»mHHfl»nfi«fi@=< Pxmx we Qmnq mooul mo|mu| mvlæ A muv .Hwcfiflmx :mmm muumfiß umnwflømfl mm cmxum> mouwocfi .mmwë mm uwufl>fluMm xmfiumflcommucmlcflamcwnøm ~mmwE mm umufl>fluxm xwfluoumfiflflunfluflucm .mmmä wm mcfiuwuumflcfiñwm Hmmcouflummmuunfl ©fl> ommq .umcfluficumx|A>om|flx0xHm mamma >m umuH>Huxm xmflmofloxmñumm Hflmnmñ 9 454 509 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning administre- ras antingen oralt eller parenteralt, i några av de vanliga farmacentiska formerna som framställs genom brukliga meto- Ider, vilka är välkända för fackmannen på det farmaceutiska området. Dessa ingivningsformer omfattar fasta och flytan- de orala enhetsdosformer, t.ex. tabletter, kapslar, lös- ningar, siruper och liknande och injicerbara former t.ex. sterila lösningar för ampuller och småflaskor.
För framställning av dylika farmaceutiska berednings- former används de vanliga lösningsmedlen, utspädningsmedlen och utdrygningsmedlen. Eventuellt kan konserverings-, söt- nings- och smaksättningsmedel även finnas närvarande. Icke begränsande exempel på dylika ämnen är natriumkarboxi-s' metylcellulosa, polysorbat, mannitol, sorbitol, stärkelse, mikrokristallin cellulosa, talk och andra substanser, som fackmännen på det farmaceutiska området känner väl till.
Den dos som skall administreras, bestäms av den behand- lande läkaren, varvid hänsyn tas till till ålder, vikt och allmäntillstândet hos den ifrågavarande patienten, under_ användande av beprövad yrkespraxis. Även om effektiva re- sultat kan iakttagas till och med vid doser så pass låga som 5 till 8 mg/kg kroppsvikt dagligen, föredrar man en dag- lig dos av från ca. 10 till ca. 50 mg/kg kroppsvikt. Om det skulle anses nödvändigt, kan större doser administreras, med hänsyn till den låga toxicíteten hos föreningarna enligt uppfinningen.
Icke begränsande exempel på en dos är följande: Småflaskor: 5-500 mg tabletter: 15-500 mg kapšlarr 15-50 mg orala lösningar: 15-50 mg
Claims (7)
1. A1koxi~acyl-karnitin halogenider med den allmänna for- meln I: + (CH3)3N--cnz-CH-cnz-coon I X' OR i vilken X" betecknar anjonen av klor eller brom och _ R betecknar en alkoxi-acyl-grupp med 4 till 6 kolatomer, varvid för det fall att, om R innehåller 4 kolatomer, gruppen icke är etoxiacetyl.
2. Alkoxi-acyl-karnitin halogenider enligt krav 1, k ä n - n e t e c k n a d e av att alkoxi-acylgruppen R utgöres av 2- eller 3-metoxipropionyl, 2- eller 3-etoxipropionyl, propoxi- acetyl eller 4-metoxibuturyl.
3. Alkoxi-acyl-karnitin halogenider enligt krav 1 eller 2, i de optiskt aktiva formerna.
4. Alkoxi-acyl-karnitin halogenider enligt krav 1 eller 2, i den racemiska formen.
5. Farmaceutisk komposition för behandling av hjärtákommor, k ä n n e t e c k n a d av en terapeutiskt effektiv mängd av en alkoxi-acyl-karnitin halogenid med formeln I: (CH3)3N+-CH2-ca-cnz-coon 1 x' on i vilken X' betecknar anjonen av klor eller brom, och R betecknar en alkoxi-acyl-grupp med 4 till 6 kolatomer, varvid för det fall, att, om R innehåller 4 kolatomer, gruppen icke är etoxíacetyl, som aktiv beståndsdel och ett farmaceutiskt godtagbart utdrygningsmedel. f) V). 454 509 11
6. Farmaceutisk komposition för behandling av hyperlipo- proteinämier, k ä n n e t e c k n a d av en terapeutiskt effektiv mängd av en alkoxi-acy1~karnitin halogenid med formeln I: (C113) fiïcnz-cn-cnz-coon I X OR i vilken X' betecknar anjonen av klor eller brom, och R betecknar en alkoxi-acyl-grupp med 4 till 6 kolatoner, varvid för det fall, att, om R innehåller 4 kolatomer, gruppen icke är etoxiacetyl, som aktiv beståndsdel, och ett farmakologiskt fördragbart utdrygningsmedel.
7. Farmaceutisk komposition för behandling av hyperlipid- ämier, k ä n n e t e c k n a d av en terapeutiskt effek- tiv mängd av en alkoxi-acyl-karnitin halogenid med formeln I: + (CH3)3N -CH2-CH-CH2-COOH X OR i vilken X" betecknar anjonen av klor eller brom, och R betecknar en alkoxi-acyl-grupp med 4 till 6 kolatomer, varvid för det fall, att, om R innehåller 4 kolatomer, gruppen icke är etoxiacetyl, som aktiv beståndsdel, och ett farmakologiskt fördragbart utdrygningsmedel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48854/80A IT1145371B (it) | 1980-05-30 | 1980-05-30 | Alcossi-acil carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8103368L SE8103368L (sv) | 1981-12-01 |
| SE454509B true SE454509B (sv) | 1988-05-09 |
Family
ID=11268803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8103368A SE454509B (sv) | 1980-05-30 | 1981-05-27 | Alkoxi-acyl-karnitiner och farmaceutiska kompositoner innehallande desamma |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590209A (sv) |
| JP (1) | JPS5724339A (sv) |
| KR (1) | KR850000628B1 (sv) |
| AT (1) | AT373231B (sv) |
| AU (1) | AU540842B2 (sv) |
| BE (1) | BE888984A (sv) |
| CA (1) | CA1151208A (sv) |
| CH (1) | CH649528A5 (sv) |
| DE (1) | DE3120913A1 (sv) |
| ES (1) | ES502593A0 (sv) |
| FR (1) | FR2483407A1 (sv) |
| GB (1) | GB2077258B (sv) |
| IE (1) | IE51447B1 (sv) |
| IL (1) | IL62890A (sv) |
| IT (1) | IT1145371B (sv) |
| NL (1) | NL191367C (sv) |
| SE (1) | SE454509B (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1209564B (it) * | 1984-06-29 | 1989-08-30 | Magis Farmaceutici | Derivati della l-carnitina o di l-acil carnitina. |
| IT1177874B (it) * | 1984-07-04 | 1987-08-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1208753B (it) * | 1986-07-02 | 1989-07-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | L-amminoacil derivati della l-carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita' epatoprotettrice che li contengono |
| IT1240799B (it) * | 1990-03-15 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti 3-metiltiopropionil l-carnitina ad attivita' sul sistema cardiovascolare. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS531812B2 (sv) * | 1972-12-07 | 1978-01-23 | ||
| US4032641A (en) * | 1976-06-09 | 1977-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nicotinoyl carnitine derivatives |
| AU518617B2 (en) * | 1977-04-29 | 1981-10-08 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine |
| IT1156741B (it) * | 1978-05-15 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi |
| IT1156769B (it) * | 1978-05-25 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Applicazione terapeutica della carnitina e di altri acil derivati della carnitina |
| IT1156840B (it) * | 1978-06-27 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Acil derivati della carnitina |
| JPS5633054A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-03 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Dehydrator |
| IT1145362B (it) * | 1980-03-06 | 1986-11-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
-
1980
- 1980-05-30 IT IT48854/80A patent/IT1145371B/it active
-
1981
- 1981-05-15 IE IE1097/81A patent/IE51447B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-17 IL IL62890A patent/IL62890A/xx unknown
- 1981-05-18 KR KR1019810001703A patent/KR850000628B1/ko active
- 1981-05-19 AT AT0222981A patent/AT373231B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 AU AU70883/81A patent/AU540842B2/en not_active Ceased
- 1981-05-22 NL NL8102538A patent/NL191367C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-05-26 JP JP8069581A patent/JPS5724339A/ja active Granted
- 1981-05-26 DE DE19813120913 patent/DE3120913A1/de active Granted
- 1981-05-26 BE BE0/204920A patent/BE888984A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-26 GB GB8115956A patent/GB2077258B/en not_active Expired
- 1981-05-27 SE SE8103368A patent/SE454509B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-05-27 FR FR8110641A patent/FR2483407A1/fr active Granted
- 1981-05-29 ES ES502593A patent/ES502593A0/es active Granted
- 1981-05-29 CH CH3539/81A patent/CH649528A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-05-29 CA CA000378624A patent/CA1151208A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-08-11 US US06/522,546 patent/US4590209A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5724339A (en) | 1982-02-08 |
| AU7088381A (en) | 1981-12-03 |
| NL8102538A (nl) | 1981-12-16 |
| IE811097L (en) | 1981-11-30 |
| AT373231B (de) | 1983-12-27 |
| IT1145371B (it) | 1986-11-05 |
| DE3120913A1 (de) | 1982-04-01 |
| IT8048854A0 (it) | 1980-05-30 |
| GB2077258B (en) | 1984-01-11 |
| KR850000628B1 (ko) | 1985-05-06 |
| NL191367C (nl) | 1995-06-16 |
| US4590209A (en) | 1986-05-20 |
| FR2483407B1 (sv) | 1985-05-17 |
| SE8103368L (sv) | 1981-12-01 |
| ATA222981A (de) | 1983-05-15 |
| FR2483407A1 (fr) | 1981-12-04 |
| IL62890A (en) | 1986-04-29 |
| IL62890A0 (en) | 1981-07-31 |
| IE51447B1 (en) | 1986-12-24 |
| JPH0320384B2 (sv) | 1991-03-19 |
| CH649528A5 (it) | 1985-05-31 |
| ES8203329A1 (es) | 1982-04-01 |
| NL191367B (nl) | 1995-01-16 |
| CA1151208A (en) | 1983-08-02 |
| AU540842B2 (en) | 1984-12-06 |
| ES502593A0 (es) | 1982-04-01 |
| KR830006184A (ko) | 1983-09-20 |
| DE3120913C2 (sv) | 1991-07-18 |
| GB2077258A (en) | 1981-12-16 |
| BE888984A (fr) | 1981-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2817358C2 (sv) | ||
| CN102076342B (zh) | 作为硝酰基供体的新亚硝基化合物及其使用方法 | |
| SE447244B (sv) | Acylkarnitinamider, sett att framstella desamma samt farmaceutiska kompositioner innehallande desamma | |
| JPH0211579B2 (sv) | ||
| DE1948144C3 (de) | 1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis | |
| US3857952A (en) | Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders | |
| PT744397E (pt) | Guanididas de acidos alcenilcarboxilicos substituidos por fluorfenilo processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou agente de duagnostico assim como medicamentos que as contem | |
| SE454509B (sv) | Alkoxi-acyl-karnitiner och farmaceutiska kompositoner innehallande desamma | |
| US4859698A (en) | Novel class of acyl-derivatives of carnitine, process for preparing same and therapeutic use thereof | |
| PL108289B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych prostaglandynmethod of producing new derivatives of prostaglandins | |
| SE452005B (sv) | Estrar av alkoxi-acylderivat av karnitin och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma | |
| DE1815808A1 (de) | Benzolderivate | |
| US3753975A (en) | Evomonoside derivative | |
| EP0811610B1 (de) | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| CH628628A5 (en) | Process for the preparation of cyclic compounds | |
| EP0054873B1 (de) | 3,4-Disubstituierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DD298786A5 (de) | Thiophene | |
| CH643250A5 (de) | (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide. | |
| US4259354A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| US3884954A (en) | 12-Cyano-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo{8 a,d{9 cyclooctenes | |
| SE461831B (sv) | Laekemedel med antiarrytmisk och understoedjande verkan vid myokardiehypoxi innehaallande (-)-cis-2,8 dimetyl-2,3,4,4a,5,9b- hexahydro-1h-pyrido(4,3-b) indol | |
| AT268247B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(alkenylphenoxy)-propanen und deren Salzen | |
| AT366046B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen chinazolinderivaten und deren salzen | |
| PRANOOTA | Pharmacological properties of new isothiazole derivatives | |
| DE2262285A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8103368-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8103368-0 Format of ref document f/p: F |