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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten, insbesondere solchen mit einer substituierten Piperidingruppe in 4-Stellung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Phosphodiesterase-Inhibitoren und Herzstimulantien, von denen eine bevorzugte Klasse die Herzmuskel-Kontraktionskraft selektiv erhöht, ohne den Herzschlag wesentlich zu erhöhen. Die Verbindungen sind für die heilende oder prophylaktische Behandlung von Herzzuständen, insbesondere Herzversagen, brauchbar.
Erfindungsgemäss werden neue Chinazolinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R nied. Alkyl ist und Y eine Gruppe der Formel - (CHR )-N (R ) CONHR darstellt, wobei R 1 Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeutet und m 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 2 ist, die Gruppen R'gleich oder verschieden sein können, und R2 Wasserstoff oder nied. Alkyl und R Wasserstoff, nied. Alkyl, Benzyl oder Phenyl darstellen, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt.
Der in Verbindung mit Alkyl oder Alkoxy verwendete Ausdruck"nied."gibt an, dass eine solche Gruppe bis zu 6 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, enthält, und solche Gruppen können geradkettig oder, wenn angebracht, verzweigtkettig sein.
Die ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisenden erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelnen Isomeren können nach physikalischen Methoden trennbar sein, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren geeigneter Salze. Die Erfindung schliesst die Herstellung der getrennten Paare sowie deren Gemischen ein, wie racemischen Gemischen, oder der getrennten d- und l-optisch aktiven isomeren Formen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind solche, die mit Säuren gebildet werden, die mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.
Die herzstimulierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigt sich in ihrer Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests : (a) Erhöhung der Kontraktionskraft beim isolierten, spontanschlagenden Meerschweinchen- - Doppelvorkammer-Präparat ; (b) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität (linksventrikulär dP/dt max.) beim anästhesierten
Hund mit einem Katheter in der linken Herzkammer ; (c) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität bei einem bei Bewusstsein befindlichen Hund mit einem in der linken Herzkammer implantierten Transducer.
Beim Test (a) wird das positive inotrope und chronotrope Ansprechen der Vorkammer auf die Testverbindung bei mehreren Dosen gemessen und mit dem durch Isoprenalin bewirkten Ansprechen verglichen. Der Vergleich der erhaltenen Dosis-Ansprechkurven liefert ein Mass für die Kraft gegen die Ratenselektivität der Testverbindung.
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Beim Test (b) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung beim anästhesierten Hund gemessen. Grösse und Dauer der inotropen Wirkung und die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz der Testverbindung werden erhalten, wie auch die peripheren Effekte, z. B. der Einfluss auf den Blutdruck.
Beim Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung an einen bei Bewusstsein befindlichen Hund mit einem in der linken Herzkammer implantierten Transducer gemessen. Die Grösse und Dauer dieser Wirkung und die Selektivität zur Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz der Testverbindung werden erhalten.
Als Ergebnis der vorstehenden Versuche haben sich die folgenden Verbindungen als bevorzugt erwiesen :
R ist vorzugsweise Methyl.
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Die am meisten bevorzugten Einzelverbindungen sind solche der Formel (I), worin R CH und Y -CH2N(CH3)CONH(CH2)CH3 oder -CH2N(CH3)CONH(CH2)3CH3 bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Anwendungsweise und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder von Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.
B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
Bei Verabreichung an den Menschen bei heilender oder prophylaktischer Behandlung von Herzzuständen, wie kongestivem Herzversagen, liegen orale Dosierungen der aktivsten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Bereich von 20 mg bis 1 g täglich, eingenommen in 2 bis 4 unterteilten Dosen pro Tag, bezogen auf einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg).
Dosierungen für intravenöse Verabreichung werden im Bereich von 1 bis 300 mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis, z. B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen, liegen. So können für einen typischen Erwachsenen einzelne Tabletten oder Kapseln 5 bis 250 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) werden dadurch erhalten, dass man ein Chinazolin der allgemeinen Formel
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worin R, R', R 2 und m die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der Formel R'NCO, worin
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EMI3.2
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dieAnalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CteHNO <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,3 <SEP> H <SEP> 7,3 <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 8%.
<tb>
(B) Herstellung von 6,7-Dimethoxy-4-[4-(3-n-butylureidomethyl)-piperidino] chinazolin
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1, 8 g n-Butylisocyanat wurden zu einer gerührten Lösung von 5 g 6, 7-Dimethoxy-4- [4- (amino- methyl) piperidino] chinazolin in 100 ml trockenem Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt und dann 72 h stehengelassen. Ein gleiches Volumen In Salzsäure wurde zugesetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit wässeriger Natriumcarbonatlösung auf PH 10 basisch gemacht. Das Gemisch wurde zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert ; die Extrakte wurden vereinigt, (über MgSO) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril und dann einmal aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert, wobei 3, 3 g 6, 7-Dimethoxy-4- [4- (3-n-butylureidomethyl)- piperidino] chinazolin, Fp. 141 bis 143 C, erhalten wurden.
Analyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C21H31N5O3: <SEP> C <SEP> 62,8 <SEP> H <SEP> 7,8 <SEP> N <SEP> 17,4%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 7 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 7%. <SEP>
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.