AT366047B - Verfahren zur herstellung von neuen chinazolinderivaten und deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten, insbesondere solchen mit einer substituierten Piperidingruppe in 4-Stellung. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Phosphodiesterase-Inhibitoren und Herzstimulantien, von denen eine bevorzugte Klasse die Herzmuskel-Kontraktionskraft selektiv erhöht, ohne den Herzschlag wesentlich zu erhöhen. Die Verbindungen sind für die heilende oder prophylaktische Behandlung von Herzzuständen, insbesondere Herzversagen, brauchbar. 



   Erfindungsgemäss werden neue Chinazolinverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R nied. Alkyl ist und Y eine Gruppe der Formel   - (CHR') m-OCONHR''    darstellt, wobei R'Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeutet und m 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 2 ist, die Gruppen R'gleich oder verschieden sein können, und R2 Wasserstoff, nied. Alkyl, Benzyl oder Phenyl darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hergestellt. 



   Der in Verbindung mit Alkyl oder Alkoxy verwendete Ausdruck"nied."gibt an, dass eine solche Gruppe bis zu 6 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, enthält, und solche Gruppen können geradkettig oder, wenn angebracht, verzweigtkettig sein. 



   Die ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisenden erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelnen Isomeren können nach physikalischen Methoden trennbar sein,   z. B.   durch fraktioniertes Kristallisieren geeigneter Salze. Die Erfindung schliesst die Herstellung der getrennten Paare sowie deren Gemischen ein, wie racemischen Gemischen, oder der getrennten d-und 1-optisch aktiven isomeren Formen. 



   Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind solche, die mit Säuren gebildet werden, die mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat oder   p-Toluolsulfonat.   



   Die herzstimulierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigt sich in ihrer Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests : (a) Erhöhung der Kontraktions- 
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 Katheter in der linken Herzkammer ; (c) Erhöhung der Herzmuskel-Kontraktilität bei einem bei Bewusstsein befindlichen Hund mit einem in der linken Herzkammer implantierten Transducer. 



   Beim Test (a) wird das positive inotrope und chronotrope Ansprechen der Vorkammer auf die Testverbindung bei mehreren Dosen gemessen und mit dem durch Isoprenalin bewirkten Ansprechen verglichen. Der Vergleich der erhaltenen Dosis-Ansprechkurven liefert ein Mass für die Kraft gegen die Ratenselektivität der Testverbindung. 



   Beim Test (b) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung beim anästhesierten Hund gemessen. Grösse und Dauer der inotropen Wirkung und die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz der Testverbindung werden erhalten, wie auch die peripheren Effekte,   z. B.   der Einfluss auf den Blutdruck. 

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   Beim Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung an einen bei Bewusstsein befindlichen Hund mit einem in der linken Herzkammer implantierten Transducer gemessen. Die Grösse und Dauer dieser Wirkung und die Selektivität zur Erhöhung der Kraft gegen die Kontraktionsfrequenz der Testverbindung werden erhalten. 



   Als Ergebnis der vorstehenden Versuche haben sich die folgenden Verbindungen als bevorzugt erwiesen :
R ist vorzugsweise Methyl. 
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Die am meisten bevorzugte Einzelverbindung ist jene der Formel (I), worin R   CH,   und Y   - CH, CH OCONHCs sind.    



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Anwendungsweise und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder von Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann,   z.

   B.   genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen. 



   Bei Verabreichung an den Menschen bei heilender oder prophylaktischer Behandlung von Herzzuständen, wie kongestivem Herzversagen, liegen orale Dosierungen der aktivsten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Bereich von 20 mg bis 1 g täglich, eingenommen in 2 bis 4 unterteilten Dosen pro Tag, bezogen auf einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Dosierungen für intravenöse Verabreichung werden im Bereich von 1 bis 300 mg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis,   z. B.   bei der Behandlung von akutem Herzversagen, liegen. So können für einen typischen Erwachsenen einzelne Tabletten oder Kapseln 5 bis 250 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden dadurch erhalten, dass man ein Chinazolin der allgemeinen Formel 
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 worin R, R'und m die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der Formel R2NCO, worin R2 die obige Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder zur Herstellung von Verbindungen, worin R2 H ist, mit Natrium-oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. 



   Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt typischerweise durch Zusammenrühren der Reaktionskomponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel,   z. B.   Chloroform, bei Raumtemperatur während bis zu 24 h, wenngleich ein gewisses Erwärmen notwendig sein kann. 



   Die Ausgangsmaterialien der Formel (II)   können   nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. 

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   Das Endprodukt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden. 



   Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können aus der rohen oder reinen freien Base in herkömmlicher Weise durch Umsetzen der freien Base mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden,   z. B.   durch Mischen alkoholischer Lösungen einer jeden Komponente und Gewinnen des erhaltenen Niederschlages durch Filtrieren. Das Produkt kann dann bis zur Reinheit umkristallisiert werden. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel : Herstellung von   6, 7-Dimethoxy-4- [4- (2-N-äthylcarbamoyloxyäthylJ-piperidino ]-chinazo-   lin 
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1, 5 g   6, 7-Dimethoxy-4- [4- (Z-hydroxyäthyl)-piperidino]-chinazolin   und 4 g Äthylisocyanat wurden in 50 ml trockenem Chloroform bei Raumtemperatur 18 h zusammengerührt und dann 7 h am Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das im Mindestvolumen Chloroform gelöst und auf eine Chromatographiesäule aus 100 g aktiviertem Magnesiumsilikat in Chloroform gegeben wurde. Die Säule wurde mit Chloroform/5% Methanol eluiert. 50   ml-Fraktionen   wurden aufgefangen und dünnschichtchromatographisch erfasst.

   Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 0, 8 g reines 6,7-Dimethoxy-4[4-(2-N-äthylcarbamoyloxyäthyl)-piperidino]-chinazolin, Fp.   145'C,   erhalten wurden. 



   Analyse : 
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<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHN. <SEP> O, <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 4% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 5%. <SEP> 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R nied. Alkyl ist und Y eine Gruppe der Formel <Desc/Clms Page number 4> - (CHR') m-OCONHR darstellt, wobei R'Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeutet und m 1 oder 2 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 2 ist, die Gruppen R 1 gleich oder verschieden sein können, und Ra Wasserstoff, nied.

   Alkyl, Benzyl oder Phenyl darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R, R'und m die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der Formel R2NCO, worin R* die obige Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, oder zur Herstellung von Verbindungen, worin R2 H ist, mit Natrium-oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure umsetzt und gegebenenfalls anschliessend eine erhaltene Verbindung der Formel (1) in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R CH, und -(CHR1)m-CH2-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)CH2- bedeuten.