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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (Morpholin- oder Homomorpholino)- - 1- (3-trilluormethylphenyl) -propanderivaten, welche appetitzügelnde Eigenschaften bei guter Wirkungsdauer und nur geringer oder gar keiner Aktivität auf das zentrale Nervensystem oder auf die Herzgefässe aufweisen. Diese Verbindungen sind daher bei der Bekämpfung einer Neigung zur Fettsucht bzw. Fettleibigkeit durch Verminderung des Appetits beim Menschen besonders vorteilhaft.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet ; R1 eine nied. Alkylgruppe ist ; R3 und R4 jeweils Wasserstoff, eine nied. Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen ; R5 Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe be- deutet ; und n = 1 oder 2 ist, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen und optischen Isomeren.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und der Ausdruck "nied. Alkylgruppe" eine Gruppe, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome in einer geraden oder verzweigten Kette aufweist.
Pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können aus Säuren hergestellt werden, welche nicht toxische Anionen enthaltende Additionssalze bilden ; Beispiele sind das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat-oder Bisulfat-, Phosphatoder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-Toluolsulfonatsalz.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X ein Halogen, eine Alkylsu1fonyloxy- oder Arylsu1fonyloxygruppe bedeutet, und R und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, mit Morpholin, Homomorpholin oder einem substituierten Derivat der allgemeinen Formel
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worin E3 bis R die obige Bedeutung haben, umsetzt und das entstandene Derivat gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz umwandelt und/oder in ihre optischen Isomeren auftrennt.
Das Ausgangsmaterial der Formel (II) wird vorteilhafterweise aus dem entsprechenden Alkohol der all-
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gemeinen Formel
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mittels einer konventionellen Halogenierung für den Fall, dass X ein Halogenatom darstellt, z. B. unter Verwendung von Thionylchlorid oder Phosphortri-oder-pentachlorid zur Herstellung des Chlorids oder unter Verwendung eines Sulfonierungsmittels für den Fall, dass X eine Alkylgruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, z. B. unter Verwendung von Benzol- oder p-Toluolsulfonylchlorid, hergestellt.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (H) und (III) wird vorteilhafterweise durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in einem gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel, z. B.
Äthanol, vorzugsweise unter Rückflusskochen für mehrere Stunden, in Anwesenheit einer Base in Form eines tertiären Amins, z. B. von Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, z. B. von Natriumcarbonat, oder von überschüssigem Reaktionsteilnehmer der Formel (IH) hergestellt. Vorteilhafterweise wird das Produkt der Formel (I) in geeigneter Weise durch Eindampfen des Filtrats zur Trockne und entweder Umkristallisation des Rückstandes (falls fest) aus einem geeigneten Lösungsmittel, oder Destillation (falls flüssig) isoliert und gereinigt, wodurch das reine Produkt in Form der freien Base anfällt, oder es wird ein Säureadditionsalz, z. B. das Hydrochlorid, durch Zugabe der betreffenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
Diäthyläther, zu einer Lösung des rohen Produktes in Form der freien Base, z. B. in demselben Lösungsmittel, gebildet, und der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, umkristallisiert, wodurch das reine Produkt in Form des Säureadditionssalzes geliefert wird. Es kann auch nach einer konventionellen Lösungsmittelextraktionstechnik unter Verwendung von z. B. Diäthyläther als organischem Lösungsmittel, gefolgt von einer Reinigung des Rückstandes aus dem Verdampfen der organischen Lösung nach der oben beschriebenen Arbeitsweise isoliert und gereinigt werden.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen appetitzügelnde Mittel sind, wel- che gegenüber den derzeit häufig verwendeten Mitteln Vorteile aufweisen.
Dies wurde in Untersuchungen gezeigt, bei denen ihre appetit zügelnde Wirkung an Ratten gemessen wurde.
Bei einer solchen Untersuchung wurde der Appetit auf Pellkartoffeln von einer Gruppe von Ratten, welche
18 h vor der oralen Applikation von 10 mg/kg der Testverbindung (in Form der freien Base) hungern gelassen und dann an die Kartoffeln 0, 5 h später herangelassen worden waren, wobei dies nach Zeitspannen von 2 bis
5 h ab dem Anbieten des Futters gemessen wurde, mit dem Appetit einer zweiten Gruppe von Kontrollratten verglichen, welche denselben Futtereinschränkungen unterzogen worden waren, denen jedoch lediglich der
Träger der Testverbindung, üblicherweise destilliertes Wasser, gegeben worden war. Die erste Gruppe zeigte eine beträchtlich verminderte Kartoffelaufnahme im Vergleich zu der zweiten Kontrollgruppe nach 2 h, wobei diese Situation während der letzten 3 h nicht umgekehrt wurde.
Das Ergebnis nach 2 h zeigte das Vorhandensein einer appetitzügelnden Aktivität der besonderen, applizierten Testverbindung, während das Ergebnis nach 5 h das Andauern der Aktivität anzeigte. Bei einem zweiten, gleichartigen Testwurden unter- schiedliche Dosen appliziert, um den Dosiswert zu berechnen, der eine Verminderung der Futteraufnahme um 50% im Vergleich zu derjenigen der Kontrollratten bei 2 h (ED 50 - 2 h) bewirkte, und den Dosiswert, der diesen Effekt nach 5 h hervorrief (ED -5 h), zu berechnen. Ein Vergleich zwischen den ED50-Werten bei 2 und 5 h, wie in dem ersten, zuvor beschriebenen Test, gab eine Anzeige für die Wirkungsdauer der Testverbindung.
Um die Abwesenheit anderer Wirkungen auf eine Stimulierung oder Sedierung des zentralen Nervensystems zu zeigen, wurde die Testverbindung oral an Ratten gegeben, 2 h bevor diese einzeln in Abteile einer Aufzeichnungseinrichtung für die Aktivität gesetzt wurden, und es wurde ihre lokomotorische Aktivität ge- messen, indem elektronisch die Unterbrechungen von zwei schmalen Lichtbündeln, welche zwischen Quellen und photoelektrischen Zellen längs des Bodens eines jeden Abteils durchtraten, während einer Zeitspanne von 10 min gemessen wurden. Das Durchschnittsergebnis von 12 Tieren wurde mit demjenigen für Kontrolltiere während derselben Zeitspanne verglichen.
Die Dosiswerte wurden variiert, um den Dosiswert zu berechnen, der für eine Steigerung oder Verminderung der lokomotorischenAktivitätum50% erforderlich war, verglichen mit dem Wert, der unter Einsatz von Kontrolltieren (ED,.-2 h) erhalten wurde. Die ED 50 - 2 h- Werte für Appetitlosigkeit und lokomotorische Aktivität wurden dann miteinander verglichen, wobei ein
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:regungs-oder Depressionseffekt der Testverbindung auf das Zentralnervensystem verbunden war.
Die Ergebnisse solcher Untersuchungen haben gezeigt, dass Verbindungen der Formel (I), in denen R Wasserstoff oder Chlor ist, R1 Methyl ist und n 1 ist, eine bevorzugte Verbindungsklasse darstellen. Ganz besonders sind Verbindungen innerhalb der bevorzugten, oben genannten Klasse, bei denen zusätzlich R3, R4 und Rs jeweils Wasserstoff sind, d. h. 1- (3-Trifluormethylphenyl) -2-morpholinopropan und 1- (3-Tri-
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bindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können für sichallein verabreichtwerden ; im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger oder Verdünnungsmittel verabreicht, der bzw. das im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg ausgewählt und mit der üblichen, pharmazeutischen Praxis verträglich ist. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten appliziert werden, welche Träger, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Form von Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Geschmacksstoffe oder farbgebende Stoffe enthalten. Sie können parenteral, z. B. intramuskulär oder subkutan injiziert werden.
Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wässerigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, zur Bildung einer isotonischen Lösung enthalten können.
Für die Applikation beim Menschen zum Zwecke der Bekämpfung einer Fettsuchtneigung durch Verminderung des Appetites ist anzunehmen, dass die oralen Dosiswerte der Verbindungen der Formel (I) im Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag und wahrscheinlicher von 0, 3 bis 3 mg/kg/Tag liegen, wobei diese in einer einzelnen Dosis oder in unterschiedlichen Dosen gegeben werden. So könnten Einzeltabletten oder-kapseln für die einmalige Applikation pro Tag oder für eine Applikation bis zu viermal pro Tag für typische, erwachsene Patienten mit einem Gewicht von 50 bis 80 kg 1 bis 200 mg und wahrscheinlicher 15 bis 250 mg an aktivem Bestandteil in einem geeigneten Träger enthalten.
In jedem Fall wird vom Arzt die wirkliche Dosis bestimmt, welche für einen individuellen Patienten am vorteilhaftesten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten variieren.
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<tb> berechnet <SEP> für <SEP> CHFgNO. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 90% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 86% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 15% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 01% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 02% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 98% <SEP>
<tb>
Beispiele 2 bis 5 : Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 B) wurden die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen Nr. 2 bis 4 aus 1-(3-Trifluormethylphenyl0-2-p-toluolsulfonyloxypropan und dem ent-
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Tabelle
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<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> Fp. <SEP> C <SEP> Analyse <SEP> in <SEP> %
<tb> Nr. <SEP> (theoretische <SEP> Werte
<tb> in <SEP> Klammern)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 223-228 <SEP> 55,60 <SEP> 6, <SEP> 48 <SEP> 4, <SEP> 02 <SEP>
<tb> (55, <SEP> 65 <SEP> 6, <SEP> 54 <SEP> 4, <SEP> 33) <SEP>
<tb> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 157-167 <SEP> 57,21 <SEP> 7,16 <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP>
<tb> (56, <SEP> 90 <SEP> 6, <SEP> 86 <SEP> 4, <SEP> 15) <SEP>
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 245 <SEP> (Zers.) <SEP> 55, <SEP> 37 <SEP> 6,60 <SEP> 4, <SEP> 46 <SEP>
<tb> (55,65 <SEP> 6, <SEP> 54 <SEP> 4, <SEP> 33) <SEP>
<tb> 5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 244-246 <SEP> 48, <SEP> 53 <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP> 3, <SEP> 83 <SEP>
<tb> (48, <SEP> 88 <SEP> 5,27 <SEP> 4, <SEP> 07)
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können in wenigstens zwei optisch aktiven, isomeren Formen vorliegen, da sich asymmetrische Zentren an dem den Rest R tragenden Kohlenstoffatom und denjenigen in der Morpholin- oder Homomorpholingruppe, die einen Substituenten R3, R4 oder R tragen, befinden. Die Erfindung umfasst auch die Herstellung abgetrennter, isomerer Formen sowie der racemischen Gemische.