AT344186B

AT344186B - Verfahren zur herstellung von neuen chinazolinverbindungen und deren saeureadditionssalzen und optisch aktiven formen

Info

Publication number: AT344186B
Application number: AT453277A
Authority: AT
Inventors: John Christopher Dr Danilewicz; Anthony Garth Evans; Allan Leslie Ham; Colin Dr Thomson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1974-07-25
Filing date: 1977-06-27
Publication date: 1978-07-10
Also published as: ATA453277A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten, welche eine substituierte, heterocyclische Gruppe in der 4-Stellung besitzen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Herzstimulantien, wovon eine bevorzugte Klasse   selektiv die Kraft der myocardialen   Kontraktion erhöht, ohne dass nennenswerte Steigerungen der Herzschlaggeschwindigkeit erzeugt werden. Die Verbindungen sind bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzkrankheiten brauchbar,   z.     B.   bei Herzversagen durch Blutandrang, Angina Pectoris, Herzarrhythmien und akutem Herzversagen. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Chinazolinverbindungen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin (i)   R1   Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe   ist ; (R ) l   bis 3 wahlweise Substituenten darstellt, wo- bei jede Gruppe R2 Wasserstoff oder eine Hydroxy- oder nied Alkoxygruppe bedeutet und n = 1 bis
3 ist, oder beliebige zwei der Einheiten R2 eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, welche an benachbarte Stellungen des Ringes A gebunden ist, darstellen ; (ii) p = 1 bis 3 ist, 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 odernied. Alkylgruppe, eine nied. Alkenyl- oder nied. Alkinylmethylgruppe, eine Arylgruppe oder eine
Heteroarylgruppe ist, und R7 Wasserstoff oder eine nied.

   Alkylgruppe bedeutet oder R6 und R7 zu- sammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, und (iv) R Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Y gebunden ist, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren   Säureadditionssalzen und/oder   gegebenenfalls deren optisch aktiven Formen. 



   Der hier verwendete Ausdruck"nied.", der sich auf eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoxygruppe bezieht, bedeutet, dass eine solche Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, und dass solche Gruppen geradkettig   oder-falls möglich-verzweigtkettig   sind. 



   Die hier verwendeten Ausdrücke "Aryl" und "Heteroaryl" umfassen unsubstituierte Aryl- und Heteroarylgruppen und durch nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Acetamid substituierte Aryl- und Heteroarylgruppen. 



   Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Amino" ist eine Gruppe der folgenden Formel zu verstehen : 
 EMI1.5 
 worin RI   Wasserstoff oder eine nied.   Alkylgruppe bedeutet,   R9 wasserstoff,   eine nied. Alkylgruppe oder eine durch nied. Alkyl substituierte Arylgruppe ist, oder   R   und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen,   heterocyclischen Rest bilden (z. B. Piperidino).   



   Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, welche eine oder mehrere asymmetrische Zentren ent- 

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 halten, existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder individuellen Isomeren können durch physikalische Methoden spaltbar sein, z.   B.   durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der freien Basen oder der geeigneten Salze. Die Erfindung umfasst die Herstellung der gespaltenen Paare wie auch Mischungen hievon, u. zw. als racemische Mischungen oder als die gespaltenen, optisch aktiven D- und L-isomeren Formen. 



   Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind solche, die mit Säuren gebildet wurden, welche pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze   mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden, z. B. die Hydrochlorid-,   Hydrobromid-,   Hydrojodid-, Sul-   fat-oder   Bisulfat-, Phosphat- oder   sauren Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-Toluolsulfonatsalze. 



   Die herzstimulierende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungenwird durch ihre Wirksamkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests gezeigt : a) Erhöhung der Kontraktionskraft an der isolierten, spontan schlagenden Doppelatriumpräparation von
Meerschweinchen ; 
 EMI2.1 
 einem implantierten linksventrikularen Katheter ; c) Erhöhung der myocardialen Kontraktilität am Hund im Zustand des Bewusstseins mittels eines links- ventrikular implantierten Übermittlers (Transducers)
Bei dem Test a) werden die positiven inotropen und chronotropen Ansprechwerte der Vorhöfe gegenüber der Testverbindung bei mehreren Dosiswerten gemessen und mit den Ansprechwerten verglichen, welche durch Isoprenalin erreicht werden. Der Vergleich der erhaltenen Dosisansprechkurven gibt ein Mass der Kraft gegenüber der Schlagselektivität der Testverbindung. 



   Bei dem Testb) wird die positive, inotrope Wirkung der Testverbindung im Anschluss an die intravenöse Applikation beim anästhesierten Hund gemessen und mit derjenigen von Isoprenalin verglichen. Die Potenz der inotropen Wirkung, wie Selektivität der Steigerung der Kraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz und die Wirkungsdauer des positiven inotropen Effektes der Testverbindung werden erhalten ebenso ihre periphere Wirkung, z. B. die Wirkung auf den Blutdruck. 



   Bei dem Test c) wird die positive, inotrope Wirkung der Testverbindung im Anschluss an die intravenöse oder orale Applikation beim Hund im Zustand des Bewusstseins mittels eines linksventrikular implantierten Messfühlers (Transducers) gemessen und mit derjenigen vonisoprenalin verglichen. Die Potenz der inotropen Wirkung,   die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz und die Wirkungsdauer   des inotropen Effektes der Testverbindung werden alle erhalten,
Als Folge der Leistungsfähigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in den oben angegebenen Tests stellten sich folgende Gruppen und Verbindungen als bevorzugt heraus :   (R)   bedeutet vorzugsweise   6, 7-Di- (nied,   alkoxy), besonders bevorzugt 6, 7-Dimethoxy ;

     (CH2) p bedeutet vorzugsweise-CH-oder- (CH)-, besonders bevorzugt-(CH)- ; Rl ist vorzugsweise Wasserstoff ;   
R ist vorzugsweise Wasserstoff. 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 Die bevorzugte Aryloxygruppe ist   Phenoxy. Die bevorzugten Alkenyl- bzw.. A1kinylgruppen sind :   -CH=CH2und-C=CH. 

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 Die besonders bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die Formel 
 EMI3.1 
 worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die bevorzugte individuelle, erfindungsgemäss erhältliche Verbindung besitzt die folgende Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 

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 EMI4.1 
 mit Phosgen COC12    oder Thiophosgen CSCl2 in   Anwesenheit einer Base, z. B.

   Triäthylamin und in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Toluol, umgesetzt wird, wodurch die 
 EMI4.2 
 Rühren des Reaktionsgemischesbei Zimmertemperatur erforderlich ; danach wird das Gemisch einige Stunden stehen gelassen. Dann wird eine Verbindung der Formel R6R7NH zugegeben, die mit der Gruppe-NCO oder-NCS reagiert, wobei das entstandene Gemisch im allgemeinen für wenige Stunden bei Zimmertempera- 
 EMI4.3 
 die Reaktion mit der Verbindung R6R7NH erfolgt. 



   Irgendwelche Hydroxygruppen, primäre Aminogruppen (selbstverständlich andere als   die-NH,-Gruppe   des Ringes C) und sekundäre Aminogruppen sollten gegebenenfalls, vor der Reaktion, durch konventionelle Schutzgruppen geschützt werden, wobei die Gruppen nach der Reaktion in an sich bekannter Weise entfernt werden,
Das Produkt kann in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden,
Verbindungen der Formel (I), worin Y   CONRR   ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.4 
 worin Q3 eine gut abspaltbare Gruppe, wie nied. Alkoxy, Chlor oder Brom ist, mit einer Verbindung    R 6R 7NH   hergestellt werden. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in unverdünntem Zustand miteinander erhitzt, z.

   B. in Abwesenheit irgendeines zusätzlichen Lösungsmittels, vorzugsweise in einem verschlossenen Kolben aus rostfreiem Stahl auf etwa 50 bis 2000C während bis zu 48 h. Das Erhitzen muss jedoch nicht erforderlich sein, wenn Q3 eine sehr gut abspaltbare Gruppe ist, wie Chlor oder Brom. Ein inertes, organisches Lösungsmittel kann jedoch erforderlichenfalls zugesetzt werden, und die Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, oder von überschüssigem   RR   NH ist vorteilhaft, wenn   Q   Chlor oder Brom bedeutet. 



   Irgendwelche substituierten Gruppen in R2, R6 und R7, die mit der Gruppe -CH2COQ3 reagieren können, z. B. primäre oder sekundäre Aminogruppen, sollten, falls erforderlich, vor der Reaktion geschützt und nach der Reaktion von der Schutzgruppe befreit werden. 



    Das Produkt wird zweckmässigerweise in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt. 



  Die Verbindungen der Formel (I), worin Y-CHCONR R ist, können auch dadurch hergestellt werden,   dass zunächst ein Chinazolin der allgemeinen Formel 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden unter Verwendung der Arbeitsweise des Beispiels   1 aus 4- (4-Aminopiperidino) -6, 7 -dimethoxychinazolin, Phosgen und   dem entsprechenden Amin hergestellt. Die Verbindungen wurden in der angegebenen Form isoliert ; die berechneten und gefundenen Analysenwerte sind ebenfalls angegeben, wobei die gefundenen Analysenwerte In Klammern aufgeführt sind. 

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 EMI7.1 
 



  Tabelle 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Y <SEP> Salz/freie <SEP> Base/Analyse <SEP> (%) <SEP> 
<tb> Hydrat <SEP> Fp. <SEP> Oc <SEP> (gefundene <SEP> Werte <SEP> in <SEP> Klammern)
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 
<tb> 2 <SEP> -NHCONH.CH2CH <SEP> (CH3)2 <SEP> Monotartrat <SEP> 53,62 <SEP> 6,56 <SEP> 13,03
<tb> 122 <SEP> bis <SEP> 135 <SEP> (53,39 <SEP> 6,68 <SEP> 13,31) <SEP> 
<tb> 3-NHCO-N <SEP> \ <SEP> Dihydrochlorid <SEP> 53, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 61 <SEP> 14, <SEP> 82 <SEP> 
<tb> 196 <SEP> bis <SEP> 201 <SEP> (53,87 <SEP> 6,48 <SEP> 15,54)
<tb> 4 <SEP> -NHCONH <SEP> (CH) <SEP> OH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 59, <SEP> 54 <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP> 17, <SEP> 36 <SEP> 
<tb> 131 <SEP> bis <SEP> 145 <SEP> (58, <SEP> 96 <SEP> 7, <SEP> 04 <SEP> 16, <SEP> 97) <SEP> 
<tb> 5 <SEP> -NHCONH <SEP> (CH2)2 <SEP> (2-Pyridyl) <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 63,29 <SEP> 6,47 <SEP> 19,

  25
<tb> 199 <SEP> bis <SEP> 201 <SEP> (63, <SEP> 26 <SEP> 6, <SEP> 37 <SEP> 18, <SEP> 96) <SEP> 
<tb> 6 <SEP> -NHCONHCH <SEP> CH=CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 61, <SEP> 44 <SEP> 6, <SEP> 78 <SEP> 18, <SEP> 85 <SEP> 
<tb> 211 <SEP> bis <SEP> 214 <SEP> (61, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP> 18, <SEP> 85) <SEP> 
<tb> 7 <SEP> -NHCONHCH2 <SEP> C#CH <SEP> Monohydrat <SEP> 58, <SEP> 90 <SEP> 6, <SEP> 50 <SEP> 18, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> 187 <SEP> bis <SEP> 190 <SEP> (59, <SEP> 55 <SEP> 6, <SEP> 30 <SEP> 17, <SEP> 91) <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   Beispiel 8 : 5 g 4- [4- (Äthoxycarbonylmethyl)-piperidino]-6, 7-dimethoxychinazolin   und 10 ml n-Butylamin wurden 22 h lang zusammen auf etwa   780C   erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

   Der Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das bei Lösen In Äther als weisser Feststoff kristallisierte. Umkristallisation aus Äthylacetat ergab   710 mg 4-[4- (n-Butylcarbamoylmethyl) -piperidino]-6, 7-dimethoxychinazolin, Fp,   142 bis   1440C.   



   Analyse für C21H30N4O3: 
 EMI8.1 
 
Berechnet   : 65, 3, 7, 8, 14, 5%,  
Gefunden   : 64, 9, 8, 01 14, 25%.   



   PATENTANSPRÜCHE :   l.   Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI8.2 
 worin   (i) Rl Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe ist ; (R2) n 1 bis 3 wahlweise Substituenten darstellt, wobei jede Gruppe R2 Wasserstoff oder eine Hydroxy- oder nied, Alkoxygruppe bedeutet und n= 1 bis  
3 ist, oder beliebige zwei der Einheiten R2 eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, welche an benachbarte Stellungen des Ringes A gebunden ist, darstellen ; 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI8.5 oxy, Aryl oder Heteroaryl substituierte nied. Alkylgruppe, eine nied, Alkenyl-odernied. Alkinylme- thylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist, und R7 Wasserstoff odereine nied. Al- kylgruppe bedeutet oder RS und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden, und (iv) R Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Y gebunden ist, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen und/oder gegebenenfalls deren optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolin der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 <Desc/Clms Page number 10> worin QU nied.

Alkoxy, Chlor, Brom oder EMI10.1 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6R7NH, worin R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.