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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten, welche eine substituierte, heterocyclische Gruppe in der 4-Stellung besitzen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Herzstimulantien, wovon eine bevorzugte Klasse selektiv die Kraft der myocardialen Kontraktion erhöht, ohne dass nennenswerte Steigerungen der Herzschlaggeschwindigkeit erzeugt werden, Die Verbindungen sind bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzkrankheiten brauchbar, z. B. bei Herzversagen durch Blutandrang, Angina Pectoris, Herz- arrhythmien und akutem Herzversagen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin (i) R1 Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe ist ; (R ) l bis 3 wahlweise Substituenten darstellt, wobei jede Gruppe R2 Wasserstoff oder eine Hydroxy-oder nied. Alkoxygruppe bedeutet und n = 1 bis 3 ist, oder beliebige zwei der Gruppen R2 eine Methylendioxy- oder Äthylendioxy- gruppe, welche an benachbarte Stellungen des Ringes A gebunden ist, darstellen ; (ii) p = 1 bis 3 ist, (iii) Y in der 3-oder 4-Stellung des Ringes C gebunden ist und entweder : a) eine Gruppe der Formel
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wobei R eine gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy, nied. Alkoxy, Aryl oder eine Heteroaryl- gruppe substituierte nied.
Alkylgruppe, eine nied. Alkenyl-oder nied. Alkinylmethylgruppe, eine niedere, gegebenenfalls durch Amino, Aryl, Heteroaryl, nied. Alkoxy oder Hydroxy substituierte
Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Heteroarylgruppe ist ; und R4
Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Amino, nied. Alkoxy, Hydroxy, Carbäthoxy, Aryl oder
Heteroaryl substituierte, nied. Alkylgruppe, eine nied. Alkenyl- oder nied. Alkinylmethylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist, b) eine Gruppe der Formel
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worin R5 eine Gruppe, wie sie für R3 definiert wurde, oder eine Gruppe der Formel
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(iv) R Wasserstoff oder eine nied.
Alkylgruppe ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Y gebun- den ist, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen und/oder gegebenenfalls deren optisch aktiven Formen.
Der hier verwendete Ausdruck"nied.", der sich auf eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoxygruppe bezieht, bedeutet, dass eine solche Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, und dass solche Gruppen geradkettig oder-falls möglich-verzweigtkettig sind.
Die hier verwendeten Ausdrücke "Aryl" und "Heteroaryl" umfassen unsubstituierte Aryl- und Heteroarylgruppen und durch nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Acetamid substituierte Aryl- und Heteroarylgruppen.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Amino" ist eine Gruppe der folgenden Formel zu verstehen :
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oder orale Applikation beim Hund im Zustand des Bewusstseins mittels eines linksventrikular implantierten Messfühlers (Transducers) gemessen und mit derjenigen von Isoprenalin verglichen. Die Potenz der inotropen Wirkung, die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz und die Wirkungsdauer des inotropen Effektes der Testverbindung werden alle erhalten.
Als Folge der Leistungsfähigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in den oben angegebenen Tests stellten sich folgende Gruppen und Verbindungen als bevorzugt heraus : (R2) bedeutet vorzugsweise 6, 7-Di- (nied. alkoxy), besonders bevorzugt 6, 7-Dimethoxy ; (CH2) p bedeutet vorzugsweise -CH2- oder -(CH2)2- besonders bevorzugt -(CH2)2-; R1 ist vorzugsweise Wasserstoff ;
R vorzugsweise Wasserstoff.
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gruppe, eine nied, Alkoxygruppe, eine durch Aryl substituierte nied. Alkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Heteroarylgruppe ist, und R4 Wasserstoff, eine nied. Alkylgruppe oder eine durch Hydroxy substituierte nied. Alkylgruppe ist ;
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kylgruppe, eine durch Hydroxy, Carbäthoxy oder Heteroaryl substituierte, nied. Alkylgruppe, eine nied. Alkenylmethylgruppe, eine nied.
Alkinylmethylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist ; und R7
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worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer der folgenden Verbindungen hergestellt : a) einem Halogenformiat oder Acylhalogenid der Formel QCOR, worin Q Chlor oder Brom bedeu- tet ; b) einem Halogensulfonat, Sulfonylhalogenid oder Sulfamoylhalogenid der Formel QSO R , worin Q
Chlor oder Brom ist ; c) einem Carbamylhalogenid der Formel R6 R7 NCOQ2, worin R6 und R7 beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben und Q Chlor oder Brom bedeutet ;
oder d) einem Anhydrid oder Pyrocarbonat der Formel (R3 CO) 2 0.
Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer zusammen bei Zimmertemperatur während eines Zeitraumes bis zu wenigen Stunden in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, stehengelassen.
Irgendwelche Gruppen R2 bis R7, die, je nachdem, mit dem Anhydrid, Pyrocarbonat oder der Gruppe Q in Reaktion treten oder verdrängen können, z. B. Hydroxy-, primäre Amino- und sekundäre Aminogruppen, sollten, falls erforderlich, vor der Reaktion durch konventionelle Schutzgruppen geschützt werden,
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welche nach der Reaktion in an sich bekannter Weise entfernt werden können.
Das Produkt wird zweckmässigerweise in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Verbindungen der Formel (I), in denen Y =-NR COR ist, wobei R eine andere Bedeutung als nied. Alkoxy, substituiertes nied. Alkoxy oder Aryloxy hat, können durch Umsetzung eines Chinazolins der Formel (V) mit einem Ester von N-Hydroxysuccinimid der Formel
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worin RUZ eine andere Bedeutung als nied. Alkoxy, substituiertes Alkoxy oder Aryloxy hat, hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen durch gemeinsames Rühren der Reaktionsteilnehmer bei Zimmertemperatur in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. trockenem Chloroform, während weniger Stunden durchgeführt.
Irgendwelche Hydroxygruppen oder primäre oder sekundäre Aminogruppen in den Resten R2 bis R4 sollten, falls erforderlich, vor der Reaktion durch konventionelle Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Reaktion in an sich bekannter Weise entfernt werden können.
Das Produkt kann in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können aus dem rohen oder reinen Produkt in Form der freien Base nach den konventionellen Arbeitsweisen der Umsetzung der freien Base mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel, z. B. durch Vermischen von alkoholischen Lösungen von jedem Reaktionteilnehmer und Abtrennen des entstandenen Niederschlages durch Filtration hergestellt werden. Das Produkt kann dann zur Reinigung umkristallisiert werden.
Es sollte darauf geachtet werden, dass carbäthoxysubstituierte nied. Alkylgruppen durch primäre und sekundäre Aminogruppen angegriffen werden können ; dies sollte bei der Herstellung von Verbindungen, bei denen R4 oder R6 eine Carbäthoxygruppe enthalten, beachtet werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 4-substituierten Chinazoline sind entweder bekannte Verbindungen oder beispielsweise nach dem Verfahren der GB-PS Nr. l, 199, 768 erhältlich.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Bei spiel 1 : a) 0, 9 g 4-Chlor-6, 7-dimethoxychinazolin, 1, 25 g 4- (Trifluoracetylamino) -piperidin- hydrochlorid (75% rein), 2,2 ml Triäthylamin und 25 ml Äthanol wurden zusammen etwa 3/4 h am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, anschliessend wurde es mit wässeriger 5N Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei - nach Umkristallisation aus Äthanol-1, 5 g 4- (4-Trifluor- acetamidopiperidino)-6, 7-dimethoxychinazolin, Fp. 217 bis 2200C erhalten wurden.
Analyse für CHN :
Berechnet : C 50,7, H 5,3, N 13,9%, gefunden : C 50,8, H 4,75, N 13, 9%.
59,5 g 4- (4-Trifluoracetamidopiperidino)-6, 7-dimethoxychinazolin, 250 ml 5N Natriumhydroxydlösung und 500 ml Tetrahydrofuran wurden zusammen unter Rühren 2 1/2 h am Rückfluss gekocht. Die THF-Schicht wurde dekantiert und auf ein kleines Volumen eingeengt, daran schloss sich die Behandlung mit Wasser und Extraktion in CHCL.
Das Abdampfen des Chloroforms ergab ein gelbes Öl, das beim Verreiben mit Äther 42 g gelbe Kri-
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gedampft, wobei das Produkt In Form eines blassgelben, öligen Feststoffes erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Äthylacetat erneut aufgelöst und durch Zugabe einer äthanolischen Lösung von Weinsäure in das Tartratsalz umgewandelt. Das Tartrat wurde in heissem Äthanol erneut aufgelöst, und es wurde eine kleine Menge von unreinem Material auskristallisieren gelassen. Das Filtrat wurde entfernt, zur Trockne eingedampft, mit verdünnter, wässeriger Natriumhydroxydlösung erneut basisch gemacht und mit Chloroform
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(Äthoxycarbonylamino)-piperidino]-6, 7-dimethoxychinazolin, Fp.Berechnet : C 60,0, H 6,7, N 15,6%, gefunden : C 60, 1, H 6,8, N 15, 1%.
Die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen wurden unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 aus dem entsprechenden 4- (4-Aminopiperidino) - oder 4-(4-nied. Alkylaminopiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin und dem entsprechenden Chlorformiat (Beispiele 12 bis 16 und 20), dem entsprechenden Acylchlorid (Beispiele 3,7 und 9), Sulfonylchlorid (Beispiele 5,6, 11 und 25), Sulfamylchlorid (Beispiele 4, 10,19 und 21), Carbamylchlorid (Beispiele 2 und 8), dem entsprechenden Anhydrid (Beispiele 22 und 24) und dem entsprechenden Pyrocarbonat beispiele 17,18 und 23 unter Verwendung von (ÄtO. C0) 0] hergestellt.
Die Produkte wurden in der angegebenen Form isoliert. Die berechneten und gefundenen Analysenwerte der Produkte sind ebenfalls angegeben, wobei die gefundenen Analysenwerte in Klammern aufgeführt sind.
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Tabelle
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<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Y <SEP> Salz/freie <SEP> Base/Analyse <SEP> (%) <SEP>
<tb> Hydrat <SEP> Fp. <SEP> OC <SEP> (gefundene <SEP> Werte <SEP> in <SEP> Klammern)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 2 <SEP> - <SEP> NHCON <SEP> (CHs) <SEP> 2 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 60,15 <SEP> 7,01 <SEP> 19, <SEP> 48 <SEP>
<tb> 178 <SEP> bis <SEP> 183 <SEP> (59,63 <SEP> 7,13 <SEP> 18,95)
<tb> 3-NHCO <SEP> (3-Pyridyl) <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 64,11 <SEP> 5,89 <SEP> 17, <SEP> 80
<tb> 225 <SEP> bis <SEP> 227 <SEP> (63,79 <SEP> 6,07 <SEP> 17,45)
<tb> 4 <SEP> -NHSO2N(CH3)2 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 51,64 <SEP> 6,37 <SEP> 17,71
<tb> 182 <SEP> bis <SEP> 184 <SEP> (51,97 <SEP> 6,43 <SEP> 17,61)
<tb> 5-NHSOCH <SEP> Monobydrochlorid-45, <SEP> 66 <SEP> 5,98 <SEP> 13, <SEP> 31 <SEP>
<tb> monohydrat <SEP> (45,30 <SEP> 5,78 <SEP> 13, <SEP> 38)
<SEP>
<tb> 215 <SEP> bis <SEP> 220
<tb> 6-NHSO2 <SEP> (3-Pyridyl) <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 55,93 <SEP> 5,40 <SEP> 16,31
<tb> 222 <SEP> bis <SEP> 225 <SEP> (56,19 <SEP> 5,23 <SEP> 16,61)
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
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Salz/freie Base/AnalyseTabelle (Fortsetzung)
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(%)Tabelle (Fortsetzung)
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HB e i s p i e l 26: 2,9 g 4-(4-Aminopiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin, welches nach Beispiel la) hergestellt werden kann, und 2,9 g N-[3-(tert.Butoxycarbonylamino)-propionyloxy]-succinimid wurden 2 h bei Zimmertemperatur in 40 ml trockenem Chloroform gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit wässeriger 10 gew./vol-%iger Natriumcarbonatlösung behandelt; daran schloss sich die Ab-
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Kochen am Rückfluss während 4 h unter Zugabe von 12 ml 2N wässeriger HCl entfernt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Hydrochlorid wurde mit 5N NaOH erneut basisch gemacht und In Chloroform extrahiert. Die konzentrierte Chloroformlösung wurde durch eine mit "Florisil" gepackte Säule (in Chloroform) durchlaufen gelassen, woran sich die Elution mit ChloroformMethanol anschloss. Geeignete Fraktionen wurden zusammengefasst und Im Vakuum eingedampft, wobei rohes
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und durch Behandlung mit einer Lösung von Maleinsäure In Isopropanol in das Dimaleatsalz umgewandelt wurde.
Die Umkristallisation aus Acetonitril ergab 500 mg reines Dimaleat, Fp. 166 bis 1700C.
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H25 N50S. 2C4H404 :Berechnet : C 52,8, H 5,6, N 11, 8%, gefunden : C 51,9, H 5,6, N 11, 7%.
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27 : UnterAnwendungderArbeitsweisevonBeispiel26, jedochvon4- (4-Aminopiperidino)-isoliert.
Analyse für C20H29N5O3:
Berechnet : C 48,38, H 7, 11, N 14, 11%, gefunden : C 49,23, H 6, 86, N 13,78%.
Beispiel 28 : Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 26, ausgehend von N- (a-Methoxy-
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Analyse für C Hu N404 :
Berechnet : C 59,98, H 6,71, N 15,55%, gefunden : C 59,77, H 6,82, N 15,15%.
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