DE19519245A1 - Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung betrifft neue Arylglycinamidderivate der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.
Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:
CDl = Carbonyldiimidazol
DCCl = Dicyclohexylcarbodiimid
HOBt = 1-Hydroxybenztriazol
THF = Tetrahydrofuran
DMF = Dimethylformamid
RT = Raumtemperatur
DMAP = 4-Dimethylaminopyridin
TBTU = O-Benzotriazolyl-tetramethyluronium-tetrafluoroborat.
Für die Darstellung der Formeln wird eine vereinfachte Darstellung verwendet. Dabei werden in der Darstellung von Verbindungen alle CH₃-Substituenten jeweils durch einen Bindungsstrich dargestellt, so steht zum Beispiel
für
Die Erfindung betrifft neue Arylglycinamidderivate der allgemeinen Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Naphthyl ist, wobei die Substituenten des Phenyl und Naphthyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind);
R¹ und R² zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Ring der Formel
bilden, worin
X Sauerstoff, N(CH₂)nR⁶ oder CR⁷R⁸ bedeutet, worin
n 0, 1 oder 2 ist,
R⁶ (C₃-C₆)Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl ist, wobei das Phenyl 1- bis 3-fach substituiert sein kann durch Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind);
R⁷ und R⁸ eine der folgenden Bedeutungen hat
  • a) R⁷ und R⁸ sind H wenn R³ unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist,
  • b) R⁷ ist
wenn R⁸ H, -CONH₂, -NH C(O)CH₃ oder -N(CH₃)C(O)CH₃ ist, oder
  • c) R⁷ und R⁸ bilden zusammen den Rest
R³ H, (C₁-C₄)Alkyl, unsubstituiertes oder 1-3fach substituiertes Phenyl ist, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind);
R⁴ (CH₂)m Phenyl oder (CH₂)m Naphthyl bedeutet, worin m 1,2 oder 3 ist und Phenyl durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind);
und
R⁵ H, (C₁-C₄)Alkyl, (C₃-C₆)Cycloalkyl oder CH₂COOH bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z. B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb entweder als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d. h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin X N(CH₂)nR⁶ ist, worin n, 0,1 oder 2 ist und R⁶ (C₃-C₆)Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl;
worin X CR⁷R⁸ ist, worin
R⁷ 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl oder 4-Morpholinyl und R⁸ = H oder -CONH₂, ist, worin vorzugsweise R⁷ 1-Piperidinyl und R⁸ H ist;
worin R³ H oder Methyl ist, vorzugsweise H;
worin R⁴ (CH₂)mPhenyl ist, worin m 1, 2 oder 3 ist und Phenyl unsubstituiert oder bis zu 3-fach substituiert ist, vorzugsweise worin m 1 oder 2 ist und Phenyl 2 Substituenten enthält
worin R⁴ (CH₂)1-2Phenyl ist, worin das Phenyl durch 2 CF₃ Gruppen substituiert ist, die vorzugsweise in den Positionen 3 und 5 sind;
worin R⁵ H oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet, vorzugsweise H oder Methyl;
worin Ar Phenyl mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten bedeutet, vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl.
Die oben verwendete Bezeichnung Naphthyl umfaßt sowohl 1-Naphthyl als auch 2 Naphthyl.
Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen:
Die Rezeptoraffinität zum NK₁-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) werden an humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9) mit klonierten NK₁-Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von ¹²⁵J-markierter Substanz P gemessen wird. Die so erhaltenen Ki-Werte zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen:
Ki
Verbindung Beispiel 3:|1,4 nM
Verbindung Beispiel 4: 1,0 nM
Verbindung Beispiel 5: 1,3 nM
Verbindung Beispiel 33: 1,3 nM
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)- Antagonisten, die insbesondere NK₁-Antagonismus, aber auch NK₂- und NK₃- antagonistische Eigenschaften besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten wie Atemwegserkrankungen, z. B. Asthma, Bronchitis Rhinitis, Husten oder Auswurf sowie von entzündlichen Augenkrankheiten wie beispielsweise Konjunktivitis, von entzündlichen Hautkrankheiten wie beispielsweise Dermatitis und Urticaria, von entzündlichen Darmerkrankungen wie z. B. Colitis Ulcerosa oder Morbus Crohn, von anderen Entzündungskrankheiten wie Polyarthritis oder Osteoarthritis sowie von Schmerzzuständen (z. B. Migräne) und von Magen-Darm-Krankheiten wie Reizcolon und Erbrechen.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch lontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.
Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen kann auf verschiedene Weise erfolgen. Die beiden gebräuchlichsten Verfahren sind im folgenden Schema dargestellt:
Verfahren A
Die Verknüpfung der Carbonsäure mit dem Amin HN(R⁵)R⁴ kann auf verschiedene Weise erfolgen. Übliche Methoden sind Kupplungsverfahren wie sie in der Peptidchemie angewendet werden. Dabei wird ein Kupplungsreagens wie TBTU, DCCl/HOBt, CDl, etc. in etwa äquivalenter Menge zu den Kupplungspartnern eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind DMF, THF, CH₂ Cl₂, CHCl₃, Acetonitril oder andere indifferente Lösungsmittel oder deren Gemische. Der geeignete Temperaturbereich liegt zwischen -50°C und + 120°C, bevorzugt zwischen 0°C und 40°C.
Die Carbonsäure kann auch zunächst mittels SOCl₂, SO₂Cl₂, PCl₃, PCl₅ oder PBr₃ oder deren Gemischen nach bekannten Verfahren in das entsprechende Säurehalogenid überführt werden, das anschließend in einem indifferenten Lösungsmittel wie z. B. CH₂Cl₂, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -50°C und +100°C, typischerweise bei 0° bis 20°C mit dem Amin HN (R⁵)R⁴ umgesetzt wird.
Eine weitere Alternative besteht darin, die Carbonsäure nach bekannten Methoden zunächst in den Alkylester, üblicherweise den Methylester zu überführen, der dann in einem indifferenten Lösungsmittel wie z. B. DMF, Dioxan oder THF mit dem Amin HN(R⁵) R⁴ zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20°C und 150°C, typischerweise zwischen 50°C und 120°C. Die Reaktion kann auch in einem Druckbehälter durchgeführt werden.
Verfahren B
Hierbei wird das nach bekannten Vorgehensweisen erhaltene α- Halogen-arylacetamidderivat mit dem Amin R¹ (R²)NH unter Abspaltung von Halogen-wasserstoff zur Reaktion gebracht. Zum Abfangen des abgespaltenen (oder auch überschüssigen) Halogenwasserstoffs verwendet man anorganische Basen wie z. B. K₂CO₃, NaHCO₃ oder CaCO₃ oder organische Basen wie z. B. Triethylamin, Hünig-Base, Pyridin oder DMAP, oder man verwendet das Amin R¹(R²)NH im Überschuß. Dabei verwendet man DMF, THF, Dioxan oder andere indifferente Lösungsmittel. Der Temperaturbereich für die Reaktion liegt bei 0°-100°C, typischerweise zwischen 100 und 80°C.
Verfahren C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R⁵ nicht H ist können auch wie folgt hergestellt werden: Zunächst synthetisiert man z. B. nach Verfahren A oder B die entsprechende Verbindung in der R⁵ H ist. Anschließend führt man wie folgt eine N-Alkylierung durch, um so Alkyl, Cycloalkyl oder CH₂COOH einzuführen. Die erfindungsgemäße Verbindung worin R⁵ H ist wird mit einer äquivalenten Menge NaH, NaNH₂, KOH, NaOCH₃ oder einer anderen starken Base deprotoniert. Dabei verwendet man wasserfreie, indifferente Lösungsmittel wie z. B. THF, Dioxan oder Diethylether. Anschließend gibt man das entsprechende Alkylierungsmittel in Form des entsprechenden Halogenids, Tosylats oder Mesylats langsam zu. Die Umsetzung wird im Temperaturbereich -50°C bis +100°C durchgeführt, typischerweise zwischen 0°C und +50°C. Das Verfahren ist in Beispiel 33 detailliert beschrieben.
Beispiel 1
1. Stufe
2,2 g 1-Cyclohexylpiperazin wurden in 150 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 2 g K₂CO₃ versetzt, 20 min. bei RT gerührt und dann auf 5°C abgekühlt. Es wurden 2,7 g (R,S)-α-Bromphenylessigsäuremethylester zugegeben und die Suspension über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester aufgenommen, 2 × mit 10%iger KHCO₃-Lsg. und 1 × mit gesättigter NaCl-Lsg. extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 3,7 g (R,S)-1-Cyclohexyl-4-(2- phenylessigsäuremethylester)-piperazin als gelbes Öl erhalten wurden. Ausbeute: ca. 100%.
2. Stufe
2,3 g des Produkts aus der 1. Stufe wurden in 10 ml Methanol gelöst, mit 14 ml 1 N NaOH versetzt und die entstehende Emulsion über Nacht bei RT gerührt. Die klare Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 14 ml 1 N HCl neutralisiert, zur Trockne eingeengt der Rückstand mit Isopropanol behandelt und der Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand erneut mit Isopropanol verrieben, der Feststoff abgesaugt und mit dem zuvor erhaltenen Feststoff vereinigt. So wurden 1,6 g (R,S)-1-Cyclohexyl-4-(2-phenylessigsäure)-piperazin als weiße Festsubstanz erhalten. Ausbeute: 75%.
3. Stufe
0,6 g des Produkts aus der 2. Stufe, 0,48 g 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzylamin und 0,32 g HOBT wurden in 60 ml THF/CH₂Cl₂ (1 : 1) suspendiert und durch Zugabe von ca. 0,7 ml Hünig-Base auf pH 8,5 eingestellt. Es wurde mit 0,77 g TBTU versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Die klare Reaktionslösung wurde unter Vakuum einge­ engt, der Rückstand in CH₂Cl₂ aufgenommen und 2 × mit 10%iger, KHSO₄-Lsg., 1 × mit ges. NaCl-Lsg., 2 × mit 10%iger KHCO₃-Lsg. und 1 × mit ges. NaCl-Lsg. ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, abfiltriert und eingeengt wobei Kristallisation eintrat. Es wurden 0,685 g (R,S)-1-Cyclohexyl-4-[2- phenylessigsäure-N-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)amid] als gelbliche Festsubstanz erhalten. Ausbeute: 64%.
Fp.: 124-129°C. FAB-MS: (M+H)⁺ = 528,2.
Beispiel 2
1. Stufe
0,49 g 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzylamin wurde in 30 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ gelöst, mit 0,3 ml Triethylamin versetzt, die Mischung im Eisbad gekühlt und innerhalb von 20 min. eine Lösung von 0,46 g (R,S)-α- Bromphenylessigsäurechlorid in 10 ml CH₂Cl₂ zugetropft. Nach einem Wochenende bei RT wurde das Lösungsmittel abgezogen und der feste Rückstand mit Diethylether verrieben, abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurden 0,6 g α-Bromphenylessigsäure-N-(bis-trifluormethyl-benzyl)-amid als hellbeige Festsubstanz erhalten. Ausbeute: 43,5%.
2. Stufe
0,21 g 4-Propionylamino-piperidin-hydrochlorid wurden in 30 ml wasserfreiem DMF gelöst, mit 0,33 g K₂CO₃ versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden innerhalb von 20 Min. eine Lösung von 0,68 g des Produkts der 1. Stufe in 10 ml DMF zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat eingeengt der erhaltene ölige Rückstand in Essigester aufgenommen, 2 × mit 10%iger KHCO₃-Lsg. und 1 × mit ges. NaCl-Lsg. extrahiert. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, das Filtrtat eingeengt und der erhaltene halbfeste Rückstand mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Dabei wurden 0,33 g (R, S)-4-Propionylamino-1-[2-phenylessigsäure-N(3,5-bis­ trifluormethyl-benzyl)-amid]-piperidin als weiße Festsubstanz erhalten. Ausbeute: 64%. Fp.: 189-191°C FAB-MS: (M+H)⁺ = 516, 4.
Beispiel 33
0,3 g der Verbindung Beispiel 25 wurden durch Behandlung mit KHCO₃ in die ent-sprechende Base überführt und getrocknet. Diese wurde in 5 ml wasserfreiem THF gelöst, mit 34 mg NaH (60%ig in Öl) versetzt und 1,5 h bei RT gerührt. Dann wurden 0,1 g Methyljodid hinzugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 ml THF/Wasser (1 : 1), dann mit 25 ml Wasser versetzt und 3 × ausgeethert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt wodurch 170 mg der gewünschten Verbindung als freie Base (Öl) erhalten wurden. Diese wurde durch Zugabe von etherischen HCl im Überschuß in das Dihydrochlorid überführt, das in Form gelber Kristalle anfiel.
Ausbeute: 113 mg (36%).
Analog können die anderen Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, zum Beispiel die folgenden:
Beispiel 3
Fp: 235-238°C. FAB-MS: (M+H)⁺ = 542,2.
Beispiel 4
Fp: < 240°C (Zers.). FAB-MS: (M + H)⁺ = 542,3.
Beispiel 5
Fp.: 158-164°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 556,4.
Beispiel 6
Fp.: 97-99°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 556,3.
Beispiel 7
Fp: < 240° (Zers.); FAB-MS: (M+H)⁺ = 528,4.
Beispiel 8
Fp.: 102-105°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 640,3.
Beispiel 9
Fp.: 141-149°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 579,2.
Beispiel 10
Fp: 218-223°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 579,3.
Beispiel 11
Fp.: < 220° (Zers.); FAB-MS (M+H)⁺ = 571,3
Beispiel 12
Fp.: 205-210°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 591,3.
Beispiel 13
Fp.: 87-95°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 571,2
Beispiel 14
Fp.: 164-166°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 537,3.
Beispiel 15
Fp.: 208-210°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 578,3.
Beispiel 16
Fp.: 110-115°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 542,3.
Beispiel 17
Fp.: 118-123°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 556,3
Beispiel 18
Fp: 134-136°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 514,3
Beispiel 19
Fp: < 240° (Zers.); FAB-MS: (M+H)⁺ = 564
Beispiel 20
Fp.: 180-185°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 564,3
Beispiel 21
Fp: 228-232°C; FAB-MS: (M + H)⁺ = 606/608
Beispiel 22
Fp: 70-73°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 586
Beispiel 23
Fp: 248-254°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 596/598/600.
Beispiel 24
Fp.: 210°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 664,1
Beispiel 25
Fp.: 192-199°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 542,3
Beispiel 26
Fp.: 112-118°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 562/564
Beispiel 27
Fp: 124-127°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 606/608
Beispiel 28
Fp.: 118-120°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 606/608.
Beispiel 29
Fp.: 120-122°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 562/564
Beispiel 30
Fp: < 240°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 562/564
Beispiel 31
Fp.: < 240°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 546,3
Beispiel 32
Fp.: 125-130°C (Zers.); FAB-MS: (M+H)⁺ = 610,4
Beispiel 33
Fp.: < 240°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 556,4
Beispiel 34
Fp.: 145-151°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 641,3
Beispiel 35
Beispiel 36
Fp.: 175-176,5°C
Beispiel 37
Fp.: 157-158°C
Beispiel 38
Fp.: 155-172°C;
FAB-MS: (M+H)⁺ = 592,2
Beispiel 39
Beispiel 40
Beispiel 41
Beispiel 42
Fp.: 142-150°C;
FAB-MS: (M+H)⁺ = 558,2
Beispiel 43
Beispiel 44
Fp.: 107-111°C; FAB-MS: (M+H)⁺ = 575,6
Beispiel 45
Beispiel 46
Beispiel 47
Beispiel 48
Beispiel 49
Beispiel 50
Beispiel 51
Beispiel 52
Fp.: 133-143°C
Beispiel 53
Beispiel 54
Beispiel 55
Beispiel 56
Beispiel 57
Beispiel 58
Fp.: 212-216°C (Zers.)
Beispiel 59
Fp.: 244-246°C (Zers.); FAB-MS: (M + H)⁺ = 624,1/626,2/628
Beispiel 60
Fp.: 113-123°C.
Beispiel 61
Fp.: 195-205°C.
Beispiel 62
Fp.: 210-218°C;
FAB-MS: (M+H)⁺ = 620/622
Beispiel 63
Fp.: 215-224°C;
FAB-MS: (M+H)⁺ = 576/578
Beispiel 64
Fp.: 85-92°C;
FAB-MS: (M+H)⁺ = 572,5°
Pharmazeutische Zubereitungen

Claims (13)

1. Arylglycinamidderivate der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Naphthyl ist, wobei die Substituenten des Phenyl und Naphthyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind);
R¹ und R² zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Ring der Formel bilden, worin
X Sauerstoff, N(CH₂)nR⁶ oder CR⁷R⁸ bedeutet, worin
n 0, 1 oder 2 ist,
R⁶ (C₃-C₆)Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl ist, wobei das Phenyl 1- bis 3-fach substituiert sein kann durch Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind);
R⁷ und R⁸ eine der folgenden Bedeutungen hat
  • a) R⁷ und R⁸ sind H wenn R³ unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist,
  • b) R⁷ ist wenn R⁸ H, -CONH₂, -NH C(O)CH₃ oder -N(CH₃)C(O)CH₃ ist, oder
  • c) R⁷ und R⁸ bilden zusammen den Rest
R³ H, (C₁-C₄)Alkyl, unsubstituiertes oder 1-3fach substituiertes Phenyl ist, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind);
R⁴ (CH₂)m Phenyl oder (CH₂)m Naphthyl bedeutet, worin m 1, 2 oder 3 ist und Phenyl durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind); und
R⁵ H, (C₁-C₄)Alkyl, (C₃-C₆)Cycloalkyl oder CH₂COOH bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N(CH₂)nR⁶ ist, worin n, 0, 1 oder 2 ist und R⁶ (C₃-C₆)Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X CR⁷R⁸ ist, worin
R⁷ 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl oder 4-Morpholinyl und R⁸ = H oder -CONH₂, ist, worin vorzugsweise R⁷ 1-Piperidinyl und R⁸ H ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ H oder Methyl ist, vorzugsweise H.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁴ (CH₂)mPhenyl ist, worin m 1, 2 oder 3 ist und Phenyl unsubstituiert oder bis zu 3-fach substituiert ist, vorzugsweise worin m 1 oder 2 ist und Phenyl 2 Substituenten enthält.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R⁴ (CH₂)1-2Phenyl ist, worin das Phenyl durch 2 CF₃ Gruppen substituiert ist, die vorzugsweise in den Positionen 3 und 5 sind.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R⁵ H oder (C₁-C₄)Alkyl bedeutet, vorzugsweise H oder Methyl.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Ar Phenyl mit 0, 1, 2 oder 3 Substituenten bedeutet, vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Säure oder deren Halogenid oder Alkylester mit einem Amin umsetzt;
  • b) ein α-Halogenarylacetamid mit einem Amin umsetzt; oder
  • c) eine Verbindung I, in der R⁵ nicht H ist N-alkyliert;
und eine so erhaltene Verbindung als freie Verbindung oder als deren pharmazeutisch annehmbares Salz isoliert.
10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
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