CZ302533B6 - N-Substituované piperidinové deriváty jako vysokoafinitní ligandy pro nociceptinový receptor ORL-1 - Google Patents

N-Substituované piperidinové deriváty jako vysokoafinitní ligandy pro nociceptinový receptor ORL-1 Download PDF

Info

Publication number
CZ302533B6
CZ302533B6 CZ20010282A CZ2001282A CZ302533B6 CZ 302533 B6 CZ302533 B6 CZ 302533B6 CZ 20010282 A CZ20010282 A CZ 20010282A CZ 2001282 A CZ2001282 A CZ 2001282A CZ 302533 B6 CZ302533 B6 CZ 302533B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
esi
hcl
fab
inhibitors
agonists
Prior art date
Application number
CZ20010282A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001282A3 (en
Inventor
Tulshian@Deen
D. Ho@Ginny
S. Silverman@Lisa
J. Matasi@Julius
L. McLeod@Robbie
A. Hey@John
W. Chapman@Richard
Barcovici@Ana
M. Cuss@Francis
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22405371&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302533(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ2001282A3 publication Critical patent/CZ2001282A3/cs
Publication of CZ302533B6 publication Critical patent/CZ302533B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Incineration Of Waste (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

Rešení se týká N-substituovaných piperidinových derivátu, nebo jejich farmaceuticky prijatelných solí nebo solvátu, farmaceutických prípravku je obsahujících a použití techto derivátu jako inhibitoru nociceptinového receptoru užitecných pro lécbu bolesti, úzkosti, kašle, astmatu, deprese a nadužívání alkoholu.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká N-Substituovaných piperidinových derivátů, které jsou použitelné jako vysokoafinitní ligandy pro nociceptinový receptor ORL-1.
io
Dosavadní stav techniky
Ukázalo se, že nociceptinový receptor ORL-1 se účastní modulace bolesti ve zvířecích modelech. Zjistilo se, že ORL-1 (nociceptinový receptor) je „receptor sirotek opiátového charakteru“, tzn. receptor s neznámým ligandem. Nociceptinový receptor je G protein spřažený receptor. Zatímco je svou strukturou velmi podobný třem klasickým opiátovým receptorům, tzn. cílům tradičních opiátových analgetik, neaktivuje se endogenními opiáty. Podobně endogenní opiáty neaktivují nociceptinový receptor. Jako klasické opiátové receptory má nociceptinový receptor širokou distribuci v centrálním nervovém systému.
V roce 1995 byl objeven nociceptin a ukázalo se, že je to endogenní peptidový ligand, který aktivuje nociceptinový receptor. Údaje uvedené v prvotních publikacích naznačují, že nociceptin a jeho receptor jsou částí nově objevené cesty účastnící se vnímání bolestivých stimulů. Následná práce mnoha laboratoří ukázala, že nociceptin je pri intraspinálním podávání hlodavcům analgeti25 kum. Účinnost nociceptinu je podobná endogenním opiátovým peptidům. Nedávné údaje ukázaly, že nociceptin působí jako anxiolytikum pri podávání přímo do mozku hlodavců. Při testování na standardních zvířecích modelech úzkosti je účinnost nociceptinu podobná účinnosti pozorované u klasických benzodiazepinových anxiolytik. Tyto údaje navrhují, že malá molekula agonisty nociceptinového receptorů může mít značnou analgetickou nebo anxiolytickou aktivitu.
Nedávné dodatečné údaje (Rizzi et at, Life Sci., 64 (1999), 157-163) ukázaly, že aktivace nociceptinových receptorů v isolovaných průduškách morčat inhibuje tachykinergní ne adrenergní ne cholinergní kontrakce, indikující, že agonisté nociceptinového receptorů mohou být užitečné pri léčbě astmatu. Také bylo oznámeno (Ciccocioppo et al., Physchpharmacology, 141 (1999), 22035 224), je nociceptin redukuje prospěšné vlastnosti ethanolu u krys preferujících msP alkohol, což naznačuje, že intervence nociceptinu může být užitečná pri léčbě nadužívání alkoholu.
V EP 856 514 se zveřejnilo, že 8-substituované deriváty l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4—onu jsou agonisté a/nebo antagonisté orfaninu FQ (tzn. nociceptinu) užitečné pri léčbě různých poruch, včetně deprese; ve WO98/54168 se zveřejnily deriváty 2-oxoimidazolu, které mají podobné pou40 žití. Dříve se v US 3 318 900 zveřejnily benzimidazolylové piperidiny, které mají analgetickou aktivitu.
Potentní analgetická činidla jako jsou tradiční opiáty, např. morfin, s sebou nesou značné vedlejší účinky. Klinicky relevantní vedlejší účinky zahrnují toleranci, fyzickou závislost, respirační depresi a pokles gastrointestinální motility. U mnoha pacientů, zejména u těch vystavených chronické opiátové terapii, tzn. u pacientů trpících rakovinou, limitují tyto vedlejší účinky dávku opiátů, která se smí podávat. Klinické údaje naznačují, že více než jedna třetina pacientů trpících rakovinou trpí bolestí, která se dostupnými činidly dá jen málo kontrolovat. Údaje získané u nocicepcinu naznačují potenciální výhody oproti opiátům. Pri chronickém podávání hlodavcům nevykázal nocicepcin, narozdíl od morfínu, žádnou dodatečnou náchylnost. Navíc chronická léčba morfinem nevedla ke „křížové toleranci“ u nociceptinu, což naznačuje, že tato činidla působí odlišnými cestami.
- 1 CZ 302533 B6
Se zřetelem k současnému zájmu o zmírnění bolesti budou vítaným příspěvkem v oboru další sloučeniny užitečné pro modifikací účinku nocíceptinu, přirozeného ligandu ORL-1, a proto užitečné při řízení bolesti a úzkosti. Předkládaný vynález takový příspěvek poskytuje.
Podstata vynálezu
Vynález se týká Nsubstituovaných piperidinových derivátů vybraných ze skupiny:
K
a N-substituováných piperidinových derivátů vybraných ze skupiny:
Ph nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů.
V jiném aspektu se vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeniny uvedené výše a farmaceuticky přijatelný nosič.
- j CZ 302533 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou agonisty a/nebo antagonisty receptoru ORL-1, a tak v jiném aspektu, se vynález týká N-substituovaných piperidinových derivátů podle nároku 1 nebo 2 pro použití k léčbě bolesti, úzkostí, kašle, astmatu, nadužívání alkoholu nebo deprese, zahrnující podávání efektivního množství sloučenin savcům s potřebou takové léčby.
V jiném aspektu se vynález týká N-substituovaných piperidinových derivátů podle nároku 1 nebo 2 pro použití v léčbě kašle, zahrnující podávání savcům s potřebou takové léčby: (a) efektivního množství agonisty nociceptinového receptoru ORL-1 podle nároku 1 nebo 2; a (b) efektivního množství druhého činidla pro léčbu kašle, alergických nebo astmatických symptomů, vybraného ze skupiny obsahující: antihistaminy, inhibitory 5-lipoxygenázy, inhibitory leukotrienu, inhibitory H3, agonisty β-adrenergního receptoru, xanthinové deriváty, agonisty a-adrenergního receptoru, stabilizátory žímých buněk, antitussiva, expektoranty, antagonisty NK], NK2 a NK3 tachykininového receptoru a agonisty GABAb.
V ještě jiném aspektu se vynález farmaceutického přípravku obsahujícího agonistu nociceptinového receptoru ORL-1 podle nároku 1 nebo 2 a druhého činidla vybraného ze skupiny obsahující: antihistaminy, inhibitory 5-lipoxygenázy, inhibitory leukotrienu, inhibitory H3, agonisty β-adrenergního receptoru, xanthinové deriváty, agonisty α-adrenergního receptoru, stabilizátory žírných buněk, antitussiva, expektoranty, antagonisty NKU NK2 a NK3 tachykininového receptoru a agonisty GABAB.
Jinými slovy se vynález týká N-substituovaných piperidinových derivátů podle nároku 1 nebo 2 pro použití pro léčení bolesti, úzkosti, kašle, astmatu, nadužívání alkoholu nebo deprese, a použití agonisty nociceptinového receptoru ORL-1 samotného nebo v kombinaci s druhým činidlem pro léčbu kašle, alergických nebo astmatických symptomů.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 ukazuje účinek Sloučenin A a B (viz Příklad 12) ve srovnání s baclofenem na kapsaicinem indukovaný kašel u morčat.
Obrázky 2A a 2B ukazují změny v objemu respiračního vzduchu po podání Sloučeniny A nebo baclofenu; Obrázek 2C ukazuje změny v dýchací frekvenci po podání Sloučeniny A nebo baclofenu.
Detailní popis vynálezu
Pokud není uvedeno jinak, jsou zde používané termíny definovány následovně:
M představuje molekulový ion molekuly ve hmotnostním spektru a MH+ představuje molekulový ion molekuly plus vodík ve hmotnostním spektru;
Bu znamená butylovou skupinu, Et znamená ethylovou skupinu, Me znamená methylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu;
alkylová skupina (včetně alkylových částí alkoxy-, alkylamino- a dialkylaminoskupin) představuje uhlíkové řetězce přímé nebo větvené obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo 1 až 6 atomů uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou, iso-propylovou, n-butylovou, t-butylovou, n-pentylovou, ísopentylovou, hexylovou skupinu a tak podobně;
alkenylová skupina představuje alkylový řetězec 2 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby v řetězci, například vinylovou, propylenovou nebo butenylovou skupinu;
-4CZ 302533 B6 al kiny lová skupina představuje alkylový řetězec 2 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu trojnou vazbu v řetězci, například ethinylovou nebo propinylovou skupinu;
alkoxyskupina představuje alkylovou skupinu kovalentně vázanou na sousedící strukturní prvek prostřednictvím atomu kyslíku, například methoxy- ethoxy-, propoxy- butoxy-, pentoxy-, hexoxyskupinu a tak podobně;
arylová skupina (včetně arylové části ary laiky lskupiny) představuje karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 15 atomů uhlíku a mající nejméně jeden aromatický kruh (např. arylovou skupinou je skupina fenylová), kde je arylová skupina výhodně fúzovaná s arylovými, (C3-C7)-cykloa(kýlovými, heteroarylovými nebo hetero-(C3-C7)-cykloalkylovýini kruhy, a kde R7-arylová skupina znamená, že libovolný z dostupných substituovaných atomů uhlíku a dusíku na arylové skupině a/nebo na fúzovaných kruzích je výhodně a nezávisle substituovaný, a kde je arylový kruh substituovaný 1-3 R7-skupinami. Příkladem arylových skupin jsou fenylová, naftylová a anthrylová skupina;
aralalkylová skupina představuje alkylovou skupinu, definovanou výše, kde jeden nebo více atomů vodíku alkylové skupiny je substituováno jednou až třemi arylovými skupinami, definovanými výše;
aryloxyskupina představuje arylovou skupinu, definovanou výše, kovalentně vázanou na sousedící strukturní prvek prostřednictvím atomu kyslíku, například fenoxyskupinu;
cykloalkylová skupina představuje nasycené karbocyklické kruhy o 3 až 12 atomech uhlíku, výhodně 3 až 7 atomech uhlíku, kde R6-cykloal kýlová skupina znamená, že libovolný z dostupných substituovaných atomů uhlíku na cykloalkylové skupině je výhodně a nezávisle substituovaný a kde je cykloalkylový kruh substituovaný 1-3 RĎ-skupinami;
cykloalkylalkylová skupina představuje alkylovou skupinu, definovanou výše, kde jeden nebo více atomů vodíku alkylové skupiny je substituováno jednou až třemi cykloalkylovými skupinami, definovanými výše;
halogen představuje fluor- chlor-, brom- a jod-;
heteroarylová skupina představuje cyklické skupiny mající 1 až 3 heteroatomy vybírané z O, S a N, kde tento/tyto heteroatom(y) přerušuje strukturu karbocyklického kruhu a má dostatečný počet delokalizovaných π-elektronů pro dosažení aromatického charakteru, s aromatickými heterocyklickými skupinami obsahujícími 5 až 14 atomů uhlíku, kde je heteroarylová skupina výhodně fúzovaná s jedním nebo více arylovými, cykloalkylovými, heteroarylovými nebo heterocykloalkylovými kruhy, a kde libovolný z dostupných substituovaných atomů uhlíku nebo dusíku v heteroarylové skupině a/nebo fúzovaných kruzích je výhodně a nezávisle substituovaný, a kde heteroarylový kruh může být substituovaný 1-3 R8-skupinami; reprezentativní heteroaiylové skupiny zahrnují například furany lovou, thieny lovou, imidazoylovou, pyrimidiny lovou, triazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou skupinu, kde pyridyl-N-oxid je prezentován jako;
O
nebo
-5CZ 302533 B6 heteroary laiky lová skupina představuje alkylovou skupinu, definovanou výše, kde jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno jednou nebo více heteroarylovými skupinami, definovanými výše;
heterocykloalkýlová skupina představuje nasycený kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, výhodně až 6 atomů uhlíku, přerušený 1 až 3 heteroatomy vybíranými z -O-, -S- a -NR21-, kde R21 je definovaný výše, a kde kruh výhodně obsahuje jednu nebo dvě nenasycené vazby, které kruhu ne uděl ují aromatický charakter, a kde libovolný z dostupných substituovatelných atomů uhlíku v kruhu může být substituovaný a kde heterocykloalkylový kruh může být substituovaný 1-3 io R10-skupinami, reprezentativní heterocykloalkylové skupiny zahrnují 2- nebo 3-tetrahydrofuranylovou, 2- nebo 3-tetrahydrothienyIovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2- nebo
3- pyrrolidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperizinylovou, 2- nebo
4- dioxanylovou, morfolinovou,
kde R17 je definován výše a tje 0, 1 nebo 2.
Pokud je v piperidinylovém kruhu obecného vzorce 1 přítomna výhodná dvojná vazba, jeden z X1 a X tvoří vazbu s uhlíkem v poloze 3 a zbývající X1 nebo X2 není vodík.
Pokud X1 a X2 tvoří výše definovanou spiroslouěeninu, zvlněné čáry ve struktuře uvedené u definice označují body připojení na uhlík v poloze 4 piperidinylového kruhu, např. se vytvářejí sloučeniny následujících vzorců:
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoizomemích formách (např. enantiomery, diastereoizomery a atropoizomery). Vynález uvažuje všechny tyto stereoizomery jak ve formě čisté, tak ve směsích včetně směsí racemických.
Některé sloučeniny budou v přirozeném stavu kyselé, např. sloučeniny, které obsahují karboxy30 lovou nebo fenolíckou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné sole. Příklady takových solí zahrnují soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité, soli zlata a stříbra. Uvažované jsou také sole tvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy jako jsou amoniak, alky laminy, hydroxyalky laminy, N-methylglukamin a tak podobně.
Některé zásadité sloučeniny také tvoří farmaceuticky přijatelné sole, např. kyselé adiční sole. Například pyrido-atomy dusíku tvoří sole se silnými kyselinami, zatímco sloučeniny s bazickými substituenty jako jsou aminoskupiny tvoří sole také se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methan-6CZ 302533 B6 sulfonová a další minerální a karboxylové kyseliny odborníkům v oboru dobře známé. Soli se připravují spojením formy s volnou bází s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem. Formy s volnou bází se regenerují reakcí soli s vhodným ředěným vodným bazickým roztokem jako je ředěný vodný NAOH, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan amonný a sodný. Formy s volnou bází se od odpovídajících solí poněkud liší v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale kyselina a bazické sole jsou jinak pro účely vynálezu ekvivalentní s formami s volnou bází.
Všechny tyto kyselé a bazické sole jsou v rozsahu vynálezu uvažovány jako farmaceuticky přijalo telné sole a všechny kyselé a bazické sole jsou pro účely vynálezu považovány za ekvivalentní s volnými formami odpovídajících sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu se připravují známými způsoby z výchozích materiálů buď v oboru známých, nebo připravených způsoby v oboru známými. Níže se uvádějí příklady obecných postupů a specifických preparativních příkladů.
Typicky se X1, X2-substituované piperidiny alkylují Z1, Z2, Z3-substituovanými halogen methany v přítomnosti nadbytku bází jako je K2CO3 a Et3N, v rozpouštědlech jako je DMF, THF nebo CH3CN při pokojové teplotě nebo teplotě zvýšené.
X1, X2-substituované piperidiny jsou buď komerčně dostupné, nebo připravené známými postupy. Například, 4-feny M-hydroxyp i peridin se převede na 4-ř-Boc-amino-4-fenylpiperidin podle následujícího reakčního schématu, kde Bn je benzylová skupina, Ph je fenylová skupina a /-Boc je ř—butoxy karbony lová skupina:
1) Me3SiCN AcOH,-15°C
H2SO4.
2) RT
3) NaOH, 66%
NH2 2HCI (řBoc)20
Et3N
NH/Boc
N
Bn
CH2CI2
N
Bn
N'
Bn
Pd(OH)2/C
NH4COOH
MeOH, Δ 95%
5% HCIjaq / MeOH. RT
Komerčně dostupný 4-fenyl-4-ρiperidinol se chrání benzylovou skupinou a na výsledný intermediát se poté působí Me3SiCN. Výsledný amid se hydrolyzuje vodným HCI vCH3OH za vzniku 4-aminosloučeniny. Aminoskupina se chrání ř-Boc-skupinou a N-benzylová skupina se odstraní hydrogenolýzou za vzniku žádaného derivátu 4-~aminoperidinu.
Chráněný 4~aminopiperidin poté reaguje se Z1, Z2, Z3-halogenmethanem a chránící skupina se odstraní. Amin (tzn. X2 je -NH2) může různými standardními konverzemi poskytnout aminoderiváty. Například může amin obecného vzorce I reagovat s R22-karboxaldehydem v přítomnosti mírného redukčního činidla jako je Na(OAC)3BH nebo se sloučeninou obecného vzorce R22-L, kde L je odstupující skupina jako je Cl nebo Br, v přítomnosti báze jako je Et3N.
1*7 r · 7
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde X je R -alkylová skupina a X“ je OH, zahrnuje alkylací 4-piperidonhydrochloridu Z1, Z2, Z3~halogenmethanem, poté reakci ketonu s příslušně substituovaným R7-fenylmagnesiumbromidem nebo se sloučeninou obecného vzorce R22-LJ, kde L1 je Br nebo I, a n-butyl lithiem.
- 7 CZ 302533 B6
X1, X2-substituované sloučeniny obecného vzorce 1 lze převést na jiné sloučeniny obecného vzorce 1 reakcemi na X1 a/nebo X2-substítuentech, v oboru dobře známými. Například karboxaldeh^dsubstituovaný piperidin (tzn. X2 je -CHO) lze převést na substituovaný piperidin, kde X2 je R -O-CH2-, jak ukazuje následující postup pro sloučeninu obecného vzorce I, kde X1 je fenylová skupina, Z1 a Z2 jsou obě fenylové skupiny a R1, R2, R3, R4 a Z3 jsou H:
K^anosubstituovaný piperidin (tzn. X2 je -CN) lze převést na substituovaný piperidin, kde X2 je R“ R“N-CH2- nebo X je R28C(O)NH-CH?-, jak ukazuje následující postup pro sloučeninu obecného vzorce I, kde X1 je fenylová skupina, R20 21, R1, R2, R3, R4 a Z3 jsou H a L je odstupující skupina jako je Cl nebo Br.
N Z,AZ2 80%
1)LAIH4. Et2O O^CH2NH2
2) HCI/ Et2O
2HCI kXjCH2NH2
XA R22CHO, Na(OAc)3BH
Λ ,ΐΧΝ·
CH2CI2 CH2CI2, Et3N R28COL
Sloučeniny obecného vzorce 1, kde X1 je benzofúzovaný dusíkatý heterocyklus, kde substituent R je jiný než vodík, se připravují reakcí odpovídajících sloučenin, kde R11 je vodík, se sloučeninou obecného vzorce RL (R11 není vodík a L je definována výše).
Alternativně lze X1, X2-substituované piperidinové výchozí látky převést na jiné X1, X -substituované piperidiny podobnými postupy před reakcí se Z1, Z“, Z3-substituovaným halogenmethanem.
Pro vznik sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 a R4 různě tvoří alkylenové můstky, reagují komerčně dostupné N-chráněné 4-piperidony s fenyl lithiem a výsledný intermediát se odstraní za vzniku žádaných sloučenin, například:
-8CZ 302533 B6
kde Pr je N-chránicí skupina, Ph je feny lová skupina a z je 1-2.
Z1, Z2, Z3-halogenmethylderiváty, kde Z! a Z2 jsou R7-fenyiové skupiny, jsou buď komerčně 5 dostupné, nebo se připravují s použitím postupů ukázaných na následujícím reakčním schématu:
Pro přípravu sloučenin, kde substituenty Z jsou jiné než fenylové skupiny, se používají postupy podobné nebo jiné v oboru známé.
to Následující příklady ilustrují sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich preparativní výchozí látky, příklady nemají limitovat rozsah odhalení.
Používají se následující zkratky rozpouštědel a reagencií: tetrahydrofuran (THF), ethanol (EtOH), methanol (MeOH), kyselina octová (HOAc nebo AcOH), ethylacetát (EtOAc), N,N-dimethyl15 formamid (DMF) a diethylether (Et2O). Pokojová teplota se zkracuje jako rt.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4-fenyI-4-hydroxypiperidinu (1,5 g, 8,47 mmol) a K2CO3 (3,0 g, 21,73 mmol) v CH3CN se míchala při rt. Ktéto směsi se přidal a-brom-difenylmethan (2,5 g, 10,12 mmol) a reakční směs se míchala přes noc. Reakční směs se zahustila, znovu rozpustila v CH2CI2, promyla vodou, sušila (MgSO4) a zahustila. Chromatografie (SíO2, 9:1 hexan/EtOAc) poskytla titulní sloučeninu (2,6 g, 90 %).
-9CZ 302533 B6 'HNMR (CDCb): δ 1,80 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4,40 (s, IH), 7,2- 7,6 (m, 15H).
Příklad 2
Krok 1: Roztok 4-piperidonmonohydráthydrochloridu (5 g, 32,6 mmol) v CH3CN se alkyloval s použitím postupu popsaného v Příkladu 1. Chromatografie zbytku na silikagelu (95:5 io hexan/EtOAc) poskytla požadovanou sloučeninu.
Krok 2: K roztoku produktu z Kroku 1 (191 mg, 0,72 mmol) v THF se při 0 °C přikapal 4-methylfenylmagnesiumbromid (0,5M v THF, 1,75 ml, 0,87 mmol). Roztok se míchal 2 hodiny při 0 °C, reakce se ukončila ledovou vodou, směs se extrahovala EtOAc, promyla vodou a solankou, sušila a zahustila. Chromatografie zbytku na silikagelu (95:5 hexan/EtOAc, 93:7 hexan/EtOAc) poskytla titulní sloučeninu (0,091 g, 30 %).
'H NMR (CDCI,): δ 7,5 (m, 6H, ArH), 7,3 (t, 4H, ArH), 7,2 (t, 4H, ArH), 4,35 (s, IH), 2,8 (d, 2H), 2,4 (m, 5H), 2,2 (td, 2H), 1,75 (d, 2H);
MS (Cl) 358 (M+ 1);
Elementární analýza pro C25H77NO . 1,2 HoO: vypočítáno: C 79,2, H 7,82, N 3,69; nalezeno: C 78,90, H 8,02, N 3,85.
Příklad 3
10CZ 302533 B6
K roztoku 3-bromthiofenu (0,15 g, 0,95 mmol) v Et2O se při -70 °C prikapalo π-BuLi (2,5M, 0,38 ml, 0,95 mmol) a směs se míchala 2 hodiny. K reakění směsi se přidal roztok produktu z Kroku 1 Příkladu 2 (230 mg, 0,87 mmol) v Et2O (4 ml) a směs se ponechala pomalu zahřát na rt v průběhu 3 hodin, reakce se ukončila ledovým vodným NH4CI a směs se extrahovala Et2O, promyla H2O a solankou, sušila a zahustila. Chromatografíe zbytku (95:5 hexan/EtOAc) poskytla titulní sloučeninu (90 mg).
'HNMR (CDCh): δ 7,5 (d, 2H), 7,35 (bt, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 4,4 (s, IH), 2,8 (d, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,3 (dt, 2H), 2,0 (d, 2H);
o
MS (Cl) 350 (M+ 1);
Elementární analýza pro C22H22NOS .1,1 HCI . 0,9 H2O: vypočítáno: C 65,11, H 6,43, N 3,54, S 7,8, Cl 9,61; nalezeno: C 65,27, H 6,54, N 3,45, S 7,30, Cl 9,43.
Příklad 4
Krok 1: 4-Fenyl^-piperidinkarboxaldehyd (1,0 g, 5,29 mmol) se alkyloval s použitím postupu zPříkladu 1,Kroku 1, za vzniku žádaného produktu (1,69 g, 90 %).
'HNMR (CDCh): δ 2,40 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,85 <m, 2H), 4,25 (s, IH), 7,20 - 7,50 (m, 15H), 9,42 (s, IH).
25
Krok 2: K roztoku produktu z Kroku 1 (3,0 g, 8,45 mmol) ochlazenému na 0 °C se přidal NaBH4 (1,0 g, 26,32 mmol). Po 0,5 hodině se k reakční směsi přidala IN HCI a směs se zahustila. Zbytek se extrahoval CH2C12, sušil (MgSO4) a odpařil. Sloupcovou chromatografií zbytku (4:1 hexan:EtOAc) se získal žádaný primární alkohol.
Ή NMR (CDCh): δ 2,00 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,20 (s, IH), 4,25 (d, IH), 7,2-7,6 (m, Í5H).
Krok 3: Produkt z Kroku 2 reagoval s NaH v DMF 0,5 hodiny při 0 °C. Přidal se CH3I a reakční 35 směs se zahřála na rt a míchala přes noc. Reakční směs se nalila na led, extrahovala Et2O, sušila (MgSO4) a odpařila. Sloupcová chromatografíe zbytku poskytla titulní sloučeninu.
'H NMR (CDCh): δ 2,10 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 7,21 -7,52 (m, 15H).
- tt CZ 302533 B6
Příklad 5
Krok 1: Roztok 4-fenyl—4-kyanopiperidinhydrochlorid (5,0 g, 22,4 mmol) v DMF (30 ml) se nechal reagovat s Et;,N (7,20 ml, 47 mmol) a bromdifenylmethanem (6,38 g, 25,80 mmol) a míchal se pri rt v dusíkové atmosféře 20 hodin. Reakční směs se zahustila ve vakuu a rozdělila mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se promyla vodou (2x) solankou a poté se sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografie (SiO2, 19:1 hexan/EtOAc) poskytla 6,0 g (76 %) žádaného produktu.
'HNMR (CDCb): δ 2,21 (m, 4H), 2,49 (t, J - 12,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J - 12,5 Hz, 2H), 4,46 (s, IH), 7,45 (m, 15H).
Krok 2: K roztoku produktu z Kroku 1 (6,0 g, 17 mmol) v Et2O (40 ml) ochlazenému na 0 °C a se pod dusíkovou atmosférou během 0,5 hodiny prikapal IM roztok LAH (34,10 ml, 34 mmol). Reakční směs se nechala zahřát na rt a poté se 4 hodiny refluxovala. Reakční směs se ochladila na 0 °C a přilila se do ní voda (8 ekv.). Reakční směs se nechala zahřát na rt a 1 hodinu se míchala. Výsledná pevná látka se odfiltrovala a promyla Et2O, a filtrát po zahuštění poskytl 5,45 g (90 %) žádaného produktu,
Ή NMR (CD,OD): δ 1,84 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 4,07 (s, IH), 7,25 (m, 15H).
Krok 3: Roztok produktu z Kroku 2 (0,2 g, 0,56 mmol) vCH2CI2 (3 ml) reagoval s benzoylchloridem (0,078 ml, 0,673 mmol) a pyridinem, (0,045 g, 0,568 mol) při rt pod dusíkovou atmosférou 18 hodin. Reakční směs se zahustila a rozdělila mezi H2O a CH2C12. Organická vrstva se promyla vodou (2x) a solankou, poté se sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografie (SiO2, 3:1 hexan/EtOAc) poskytla 0,2 g (77 %) žádaného produktu, ‘HNMR (CD,OD): δ 2,13 (m, 6H), 2,66 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,07 (s, IH), 7,11 - 7,65 (m, 20H).
Krok 4: Roztok produktu z Kroku 3 (0,075 g, 0,16 mmol) v THF (3 ml) se za míchání ochladil na 0 °C. Pod N2 se přidal LAH (pevný, 0,025 g, 0,65 mmol) a směs se dále míchala 0,25 hodiny. Poté se reakční směs 5 hodin refluxovala a následně 18 hodin míchala pri rt. Reakční směs se ochladila na 0 °C a reakce se ukončila vodou (8 ekv.). Reakční směs se nechala zahřát na rt a míchala se 1 hodinu. Výsledná pevná látka se odfiltrovala a promyla Et2O, filtrát se sušil (MgSO4) a zahustil. Chromatografie (neutrální AI2O3, CH2C12, poté 3:1 CH2C12 : EtOAc) poskytla 0,014 g (20 %) titulní sloučeniny.
‘H NMR (CD3OD): δ 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, IH), 7,01 - 7,38 (m, 20H).
- 12 CZ 302533 B6
Příklad 6
Produkt z Kroku 2 Příkladu 5 (0,2 g, 0,561 mmol) se smíchal s acetanhydridem (3 ml) a Et3N 5 (0,096 ml, 0,67 mmol) a směs se míchala 18 hodin při rt. Reakční směs se zahustila a rozdělila mezi H2O a CH2C12. Organická vrstva se promyla vodou (2x) a solankou, poté se sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila za vzniku 0,214 g (95 %) titulní sloučeniny.
'H NMR (CD3OD): δ 1,87 (m, 5H), 2,16 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 4,07 (s, IH), 10 7,12 - 7,40 (m, 20H).
Příklad 7
Krok 1: K roztoku 4-fenyl-4-hydroxypiperidinu (10,0 g, 56,4 mmol) v DMF (60 ml) se přidal Et3N (8,28 ml, 59,2 mmol) a benzylbromid (7,37 ml, 62,10 mmol) a směs se míchala 20 hodin při rt v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zahustila ve vakuu, pH se upravilo na hodnotu 8 nasyceným NaHCO3 a směs se rozdělila mezi EtOAc a H?O. Organická vrstva se promyla dvakrát vodou, poté solankou, sušila se (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografíe (neutrál20 ní A12O3, hexan, poté 1:1 hexan : EtOAc) poskytla 11,95 g (80 %) žádaného produktu.
Krok 2: Ke směsi produktu z Kroku 1 (30,0 g, 0,112 mol) a (CH3)3SiCN (59,94 ml, 0,448 mol), ochlazené na -15 °C v lázni ethylenglykol/CO2 se v dusíkové atmosféře přikapala ledová AcOH (47 ml), vnitřní teplota se udržovala na -15 °C. Pří intenzivním míchání se přikape koncentro25 váná H2SO4 (47 ml, 0,34 mol), vnitřní teplota se udržovala na -15 °C. Chladící lázeň se poté odstranila a reakční směs se míchala pri rt 18 hodin. Reakční směs se nalila na led, pH se upravilo na hodnotu 7 50% roztokem NaOH, teplota se udržovala na 25 °C. Reakční směs se poté extrahovala CH2C12, organická vrstva se promyla vodou (2x), poté solankou, sušila se (MgSO4), filtrovala a zahustila. Rekrystalizace z EtOAc/hexan (1:10) poskytla 22,35 g (68%) žádané sloučeniny.
'H NMR (CD3OD): δ 2,10 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,82 (d, J = 11,50 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,20-7,43 (m, Ι0Η), 8,05 (s, IH).
Krok 3: Produkt z Kroku 2 (20 g, 67,9 mmol) se míchal v dusíkové atmosféře 48 hodin s 5% (w/w) koncentrovanou HCI (aq)/CH3OH (350 ml). Směs se zahustila za vzniku pěny, která se suspendovala v Et2O a zahustila pro odstranění nadbytku HCI. Výsledná pevná látka se resuspendovala v Et2O a zahustila pro odstranění nadbytku HCI. Výsledná pevná látka se resuspendovala v Et2O, oddělila vakuovou filtrací, promyla Et2O a sušila ve vakuu za vzniku 23 g (100 %) žádaného produktu.
'H NMR (CD3OD) di-HCl soli: δ 2,59 (t, J - 13,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 13, 3 Hz, 2H), 3,07 (d, J - 13,50 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 13 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,56 (m, 1 OH).
Krok 4: Produkt z Kroku 3 (24,10 g, 71 mmol) se smíchal v dusíkové atmosféře s CH2C12 (300ml), (tBoc)2O (17,0g, 78,1 mmol) a Et3N (14,37 g, 0,142 mol) a směs se míchala 18 hodin při rt. Reakční směs se rozdělila mezi CH2Cl2 a H2O a vodná vrstva se extrahovala CH2C12. Spojené organické vrstvy se promyly vodou (2x), poté solankou, sušily se (MgSO4), filtrovaly a zahustily. Výsledná pevná látka se suspendovala v Et2O a sonikovala, filtrovala a sušila za vzniku žádané sloučeniny (21,98 g, 90 %).
'H NMR (CD3OD): δ 1,09 (bs, 2H), 1,39 (s, IH), 2,05 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,65 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,18 7,40 (m, 1 OH).
Krok 5: Produkt z Kroku 4 (5,22 g, 14,2 mmol) se smíchal s CH3OH (430 ml), Pd(OH)2/C (3,0 g) a NH4COOH (18,86 g, 0,298 mol) a refluxoval 8 hodin v dusíkové atmosféře. Reakční směs se filtrovala pres celit a promyla CH3OH. Spojené filtráty se zahustily za vzniku žádaného produktu (3,90 g, 97%).
'H NMR (CD3OD): δ 1,10 (bs, 2H), 1,39 (s, 7H), 1,90 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 7,17-7,41 (m,5H).
Krok 6: Produkt z Kroku 5 (2,74 g, 9,91 mmol) se smíchal s CH3CN (85 ml), Et3N (1,75 ml, 12,40 mmol) a bromdifenylmethanem (2,70 g, 10,9 mmol) a směs se míchala 18 hodin při rt v dusíkové atmosféře. Směs se zahustila a zbytek se rozdělil mezi EtOAc a H2O, EtOAc vrstva se promyla vodou (2x), solankou, poté se sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografie (neutrální AI2O3, hexan, poté 4: l hexan : EtOAc) poskytla 2,85 g (65 %) žádaného produktu.
'H NMR (CD,OD): δ 1,07 (bs, 2H), 1,37 (s, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,74 (d,J = 12,1 Hz, 2H), 4,27 (s, IH), 7,10 - 7,47 (m, 15H).
Krok 7: Produkt z Kroku 6 (4,6 g, 10 mmol) se smíchal s 1,4-dioxanem (38 ml) a 4M HCI v 1,4-dioxanu (25 ml, 101 mmol) a směs se míchala 4 hodiny při rt v dusíkové atmosféře. Směs se zahustila a zbytek se suspendoval v Et2O a opět zahustil. Výsledná pevná látka se resuspendovala v Et2O, sonikovala a produkt se oddělil vakuovou filtrací a sušil za vzniku 3,27 g (80 %) žádaného produktu.
'HNMR(CD3OD)di-HCl soli: δ 2,91 (m, 8H), 5,34(s, 1H), 7,37-7,77 (m, 15H).
Krok 8: K suspenzi produktu z Kroku 7 (0,3 g, 0,722 mmol) v CH2CI2 (3 ml) se v dusíkové atmosféře při rt přidal 2-thiofenkarboxaldehyd (0,133 ml, 1,44 mmol). Hodnota pH reakční směsi se upravila na 6 přídavkem Et3N a směs se míchala 0,5 hodiny. Poté se přidal Na(OAc)3BH (0,230 g, 1,08 mmol) a reakční směs se míchala 3 hodiny pří rt v dusíkové atmosféře. Reakce se ukončila nasyceným vodným NaHCO3 a směs se rozdělila mezi Et2O a H2O. Organická vrstva se promyla vodou (2x), solankou, sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila. Chromatografie (SiO2, toluen, poté 1:19 EtOAc:toluen) poskytla 0,158 g (50 %) žádaného produktu.
- 14CZ 302533 B6
Ή NMR (CD3OD): δ 1,96 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,24 (s, IH), 6,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,50 (m, 16H).
Příklad 8
Krok 1: Roztok 4-(2-oxo-l-benzimidazolyl)-píperídtnu v CH3CN se alkyloval podle postupu popsaného v Kroku 1 Příkladu 1 za vzniku žádané sloučeniny.
Krok 2: K roztoku 3-[ Hdifenylmethyl^HJ-piperidtnyl]-] ,3-dihydro-2H-benzimidazo-l~onu (2,5 g, 6,6 mmol) v DMF (25 ml) se přidal NaH a směs se míchala 1 hodinu při rt. Ke směsi se při rt přidal n-butyljodid a směs se míchala přes noc. Reakce se ukončila ledovou vodou, směs se extrahovala EtOAc, promyla vodou a solankou, sušila (MgSO4) a zahustila. Chromatografie zbytku na silikagelu (1:9 EtOAc/hexan) poskytla titulní sloučeninu (2,35 g). Titulní sloučenina se rozpustila v Et2O, přidala se HCl v Et2O (8 ml, 1 mol), směs se míchala 1 hodinu a filtrovala za vzniku HCl soli.
’H NMR (CDCh): δ 7,55 (m, 4H, ArH), 7,35 (m, 5H, ArH), 7,25 (m, 2H, ArH), 7,15 (m, 2H, ArH), 7,1 (m, IH, ArH), 4,4 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,6 (dq, 2H), 2,1 (t, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (t, 3H);
ESl-MS 440 (M+l);
Elementární analýza pro C29H33N3O.HCl.H2O: vypočteno: C 70,5, H 7,3, N 8,5, Cl 7,18, nalezeno: C 70,48, H 7,28, N 8,49, Cl 7,49.
Příklad 9
K roztoku 2—(chlorfenyl)ťenylmethanolu (300 mg, 1,38 mmol) vCH2CI2 se při rt přidal SOC12 (247 mg, 2,07 mmol) a směs se míchala při rt 5 hodin a zahustila. Zbytek se rozpustil v CH3CN, přidal se K2CO3, 4—fenyl-4-hydroxy piperidin a Nal. Směs se míchala a refluxovala pres noc, filtrovala a zahustila. Chromatografie zbytku na silikagelu (9:1 hexan/EtOAc) poskytla titulní sloučeninu.
- 15CZ 302533 B6 'H NMR (CDCI,): 8 7,91 (d, IH), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,26 (t, 3H), 7,16 (t, 3H), 5,0 (s, IH), 2,8 (dd, 2H), 2,5 (dq, 2H), 2,2 (dt, 2H), 1,75 (d, 2H).
Titulní sloučenina se rozpustila v etheru, přidala se HCl/Et2O (1M) za vzniku HCI soli.
MS Cl 378 (M+l);
Elementární analýza pro C74H24NOCI . HCI . 0,2 H2O: vypočítáno: C 68,97, H 6,13, N 3,35, 10 Cli 6,96, nalezeno: C 68,87, H 6,04, N 3,35, Cl 17,00.
Příklad 10
Krok 1: Roztok 4-piperidÍnmonohydráthydrochloridu (880 mg, 5 mmol) v CH3CN se alkyloval mandelonitrilem (1 g, 7,51 mmol) postupem popsaným v Příkladu 9. Chromatografie zbytku na silikagelu a následná rekrystalizace (EtOAc) poskytla žádanou sloučeninu (630 mg).
Krok 2: K roztoku produktu z Kroku 1 (330 mg, 1,185 mmol) v THF se při 0 °C přidal roztok
2-methoxyfenylmagnesiumbromidu v THF (24 ml, 0,5M, 11,85 mmol). Ledová lázeň se odstranila a reakční směs se míchala a refluxovala 6 hodin. Reakce se ukončila vodným NH4C1, směs se extrahovala EtOAc, promyla solankou, sušila a zahustila. Chromatografie zbytku (95:5, 9:1 hexan/EtOAc) poskytla titulní sloučeninu (330 mg).
'HNMR (CDCI,): δ 7,76 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,45 (t, IH), 7,34 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,03 (t, IH), 6,90 (d, 2H), 4,88 (s, IH), 3,89 (s, 3H), 2,94 (d, IH), 2,82 (d, IH), 2,45 (td, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,78 (d, 2H).
Titulní sloučenina se rozpustila v etheru, přidala se HCl/Et2O a směs se míchala 1 hodinu a filtrovala za vzniku HCI soli.
MS FAB 374,1 (M+l);
Elementární analýza pro C25H27NO2 . HCI .0,15 H2O: vypočítáno: C 72,77, H6,91, N 3,39,
Cl 8,59, nalezeno: C 72,76; H 7,02, N 3,59, Cl 8,83.
- 16CZ 302533 B6
Příklad 11
Krok 1: Roztok l-fenyl-I,3,8-triazaspiro[4,5]dekan^t-onu (0,5 g) v CH3CN se alkyloval postu5 pem popsaným v Kroku 1 Příkladu 1 za vzniku žádané sloučeniny.
Krok 2: Produkt z Kroku 1, l-fenyl-8-(difenyImethyl)-!,3,8-triazaspÍro[4,5]dekan^4-on (0,4 g) se alkyloval CH3I postupem popsaným v Kroku 2 Příkladu l za vzniku titulní sloučeniny (0,25 g).
io 'H NMR (CDCh): δ 1,70 (d, 2H), 2,85 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 4,50 (s, IH), 4,72 (s, 2H), 6,95 (t, IH), 7,05 (d, 2H), 7,20 - 7,60 (m, 12H).
Sloučeniny popsané v následujících tabulkách se z příslušných výchozích látek připraví postupy 15 z Příkladů l až 11.
Tabulka 1
- 17 CZ 302533 B6 kde X1 se definuje níže
X1 Fyzikální údaje
H C24H25N FAB 283L3 (100), 167,2 52)
OMe C25H27NO FAB 358 (80), 167 (70)
OEt C26N29NO:HCI FAB 342 (67) 167 (100)
C27H31NO ESI 386,1 (79), 167 (100)
X°jO C3iH3iNO:HCI ESI 434,2 (62), 167 (100)
CN C25H24N2 FAB 353,2 (53). 275,10 (24).
CHO C25N25NO Cl 356 (28), 167(100)
CH2OH C25H27NO Cl 358,1 (37), 167(100)
- 18CZ 302533 B6
C32H33NO:HCI FAB 448,1 (46). 167,2 (100)
CH2OMe C25H97NO FAB 357,10(10), 167 (100)
CH2OEt C26H29NO Cl 373,3 (12), 372(42), 167 (100)
Λο C3oH34NO Cl 440,25 (33), 439,2 (100). 167,2 (89)
ch2nh2 C25H28N2:2HCI ESI 357,10(37), 167(100)
CH2NHCOCH3 C27H3oN20 ESI 399,1 (53). 167,0 (100)
c32h32n2o FAB 462,1(15), 461,1(41), 393 (8)
C32H34N2:HCI ESI447.1 (100), 281,1 (29)
W* C33H32N2F3:HCI ES! 515(100). 349,10 (33), 167 (49)
ch2nhch2ch3 C27H32N2:HCt ESI 385,1(100), 219,10 (26), 167 (76)
V Ν'^Υ^ H OK C29H36N2O:HCI Cl 429 (53), 351 (100) 327 (13), 167 (34)
VNA_OCH3 H C28H32N2O2 Cl 429(100).351 (9),261 (11), 167(81)
Y^n^^Och3 H C28H34N2O:HCI Cl 415(100). 327 (33). 167 (65)
0 X'' (CH2)3NMe2 H C3iH39N3O:HCI ESI 470 (100). 304 (51), 259 (16), 167 (46)
XN'^'(CH2)3NMe2 H C3iH4iN3:HCI ESí 456 (100), 290 (11), 167 (11)
- 19CZ 302533 B6
C30H30N2O2 ESI 451(100), 283 (8), 167 (94)
'hCN'^x(CH2)2NH-(2) H C34H43N3O:HCI ESI 510 (88). 344 (73), 167 (100)
(ΟΗ2)3ΝΗ-θ 1 Η C32H4iN3;HCI ESI 468 (98), 302 (22), 167 (100)
C31H31N3O:HCI Cl 462(100), 384 (4). 167 (45)
-ro C3oH32N20:CI ESI 437 (100), 271 (11), 167 (41)
C3oH32N20:HCI ESI 437 (87), 271 (7), 167 (100)
H C3oH32N2S:HCI ESI 453(92),167(100)
C3oH32N2S:HCI ESI 453 (100). 287 (6). 167 (78)
x~;pČZE' C32H36N2S:HCI ESI 481 (69). 340 (5). 167 (100)
•^^(CHabŠMe 1 H C29H36N2S:HCI ESI 445 (100). 399 (3), 279 (11), 167 (84)
^n-(CH2}3CF3 H C29H33N2F3:HCI ESI 467 (69), 167 (100)
CH2NMe2 C27H32N2:HCI FAB 385,3 (100). 219,2 (6). 162,2 (77)
nh2 C24H26N2:HCI ESI 343 (48), 326 (70), 167 (100)
NH(CH2)3NEt2 C3iH4iN3:HCI ESI 456 (72), 326 (74). 167 (100)
rú C29H3oN20:HCI Cl 423 (60), 326 (100), 167 (74)
-20CZ 302533 B6
Sy-jO H C3iH39N3:HCI ESI 454(76), 326 (60), 167 (100)
rť? C29H3oN2S:HCl FAB 439 (90), 326 (25), 167 (100)
NHMe C25H28N2;HCI ESI 357 (20), 326 (87), 167 (100)
NMe2 C26H3oN2:HCI ESI 371 (11), 326 (81), 167 (100)
Tabulka 2
kde X1 se definuje níže
X1 Fyzikální údaje
a C24H2sNO FAB 343,1 (13),342,1 (26)
C24H24BrNO ESI 424 (20) 422 (18) 167-2 (92)
ΎΧ C24H24NOCI Cl 363 (43), 362 (22). 167,20 (100)
TI C24H24FNO 361 (22). 167,2 (75)
Benzyl C25H27NO Cl 358,1 (62), 167 (78)
n-Propyl· C27H31NO:HCI
fenyl FAB 386.1 (46), 167 (100)
f3cá^-/ C25H23NOF3CI El 369 (3), 368 (14). 167 (100)
iTjL C25H24F3NO
FAB 413(31), 412 (57). 167 (100)
-21 CZ 302533 B6
““Ό, C25H27NO2 Cl 374,45(M+1), 266.30 (39%), 167,25 (100%)
LA/ C26H30N2O FAB 3Θ7 (86%), 369 (22%)
“XA C25H26NOF FAB 376,2 (68%), 375,2 (32%). 358,20 (6)
Μ eO'^^xX C25H27NO2 Cl 374,45 (58%), 375,45 (27), 356.35 (29)
C24H24CINO C! 373,35 (31%). 377,35 (18%),360,30 (22)
Me-O/ C25H27NO Cl 358,35 (68). 357,35 (38), 340,35 (47), 167,25 (100)
A C24H23F2NO Cl 380,35(28%), 379,35 (22), 362,35 (23), 167,25 (100)
“OLz C25H27NO Cl 358.35 (63), 357,35 (43). 340,35 (53), 167,25 (100)
α; C25H27NO Cl 358,35 (49). 357,35 (41), 340,35 (35), 167,25 (100)
FXX C24H24FNO Cl 362,35 (41). 361,35 (2I8), 344,35 (39). 167,25 (100)
¢26^25^0 FAB 368(37), 367 (38), 366(100), 290 (41)
/'γθ«ε \A/. C25H27NSO FAB 375 (10), 374,20 (40), 306.7 (13)
'SUz C25H27NSO FAB 390 (22). 389(27). 388 (100), 312 (48)
:u C24H23NOF2 380.2 (11), 379,2 (16), 378.2 (31)
Ά C26H29NO Cl 373,45 (22). 372,40 (82). 354,35 (60), 167,25 (100)
-22CZ 302533 B6
α C24H31NO FAB 350,3 (4), 349,3 (7), 343 917)
n Hexyl C24H33NO FAB 352 (85). 274 (189)
η propyl C27H3iNO ESI 386 (70), 167 (100)
η butyl C28H33NO ESI 400.1 (68), 167 (100)
Υ C2iH25NO:HCI ESI 308,1 (32), 167,0 (100)
Υα C22H23NO2:HCI Cl 334,25 (34), 333.25 (26), 316,25 (41), 167,25 (100)
Υα C22H23NOS:HCI Cl 350,25 (32), 349,35 (24), 332,25 (41), 167,25 (100)
C22H23NOS:HCI Cl 350,25 (27), 349,35 (18), 332,25 (20), 167,25 (100)
(X C23H24N2O:HCI ESI 345,1(68). 167 (100)
ď C22H23NO2 Cl 334,25(37). 333,25 (24). 316,25 (31). 167,25 (100)
C25H24N2O:HCI FAB 369,3 (3), 368,3 (6). 367,3 (13)
Υ C2,H27NO.HCI Cl 310,40 (38). 309,40 (25). 292,40 (33), 167,25 (100)
σ; C24H24NOF:HCI FAB 362,1 (100),232,1 (11)
Υ C22H29NO:HCI FAB 324,30(100)
Υ C2iH25NO:HCI Cl 308,2 (64). 307.2 (30). 290.2 (57). 167,25 (100)
-23 CZ 302533 B6
Me C23H2sNOS:HCI Cl 364,15 (69), 346,15 (71), 167,25 (100)
s A C21H22N2SO.HCI Cl 351,1 (52), 350,1 (8), 266,15 (12), 167,2 (100)
Me oC C27H2qN2O;HCI FAB 397,2 (80). 167,2 (100)
^^CH2NH2 U-λ C25H28N2O:HCI ESI 373,1 (28). 157 (100)
CC C25H27NO2-HCI ESI 374,1 (43), 167 (100)
Tabulka 3 kde Z1 a Z2 se definují níže
Z1 Z2 Fyzikální údaje
U c C24H24NOCI Cl 380 (30). 378.1 (100), 201 (100)
FxX Cs Cl 380,15 (79), 379,15 (47), 362,05 (100)
cr C23H24N2O:HCI ESI 345,1(69), 327,1 (49), 168 (100)
c C23H24N2O:HCI ESI 345,1 (58), 168 (100)
. CH, Ό C25H27NO:HCI Cl 358,20 (60), 340,20 (51), 181,25 (100)
c., C24H24NOBr:HCI ESI 424,1 (17), 422 (17), 247,1 (100), 245.1 (99)
-24CZ 302533 B6
cr <Χ) C25H27NO:HCI ESI 358,1(32.70), 181 (100)
σχ , Cl Ό C24H24NOCI:HCI Cl 380,10 (30), 378,15 (100)
Á5 C^HaNOiHCI ESI 372,1 (24), 195,1 (100)
σχ C^H^NOíHCI ESI 358,1 (48%), 181,1 (100)
σχ X) C25H24ONF3:HCI ESI412,1 (56), 235 (100)
σν XX C25H24ONF3:HCI ESI 412,1 (73). 235,1 (100)
σχ , ch2ch3 Ό CseHagNO.HCI ESI 372,1 (39), 195,1 (100)
σχ , Br C24H24NOBr:HCI ESt 424ř10 (48), 422,1(47), 245,1 (100)
C2SH24ONF3;HCI ESI 412,1 (54), 235,10 (100)
σχ ϊ) C24H24NOF:HCI ESI 362,1 (23), 185,1 (100)
σχ ϊ) C24H23NOF2:HCI Cl 380,15 (100), 362,15 (89), 203,25 (99)
CI σν CI Ό C24H23NOCI2:HCI ESI 416,1 (7), 414 (32), 412 (45), 235,1 (100)
ά ό C24Hz,NOF2:HCI Cl 380,15 (79), 379,15 (45), 362,05 (100)
-25CZ 302533 B6
a OCH3 Ό C25H27NO2:HCI FAB 374,1 (100). 197 (73)
σ O“ C24H24NOCl:HCI FAB 380,1(27), 378,2 (80), 201,0 (100)
σ 00' C25H27N'O:HCI ESI 358,1 (15), 181,1 (100)
Tabulka 4
kde X1, X2, Z1 a Z2 se definují níže
(xr X2 Z1 Z2 J Fyzikální údaje
OA ch3 ó Ό C3oH32N2S; HCI ESI 453 (24), 340(27), 181 (100)
0/. nh2 ch3 0 ch3 ó C2eH 3oN2: HCI ESI 371 (16) 195 (100)
0,. «05 ch3 ch3 5Ó C3,H34N2S:HCI ESI 467 (25), 354 (30), 195 (100)
o,. nh2 Cl 0 Cl Ó C24H24N2CI2:HCI ESI 413 (18), 411 (26),396 (39), 394 (51), 237 (69), 235 (100)
“'Ό, OH ch3 ch3 C26H28BrNO:HCI 450 (12), 195,1 (100)
-26CZ 302533 B6
Ό, OH ch3 Čř ch3 'á C26H28FNO:HCI ESI 390,1 (9,6). 195,1 (100)
OH ch3 ó ch3 ó C26H26CtNO:HCI 407J (5), 195,1 (100) 406.1 (16)
Ga ch3 čr ch3 c3,h32n2os ESI 481 (25), 195 (100)
Oa o A ON CH3 H J CK3 ó ch3 ó C28H32N2O Cl 413(31).354 (8). 195 (100)
Ga Cl cO CJ A C29H2eCt2N2S:HCI ESI 509(10).507 (14), 396 (56), 394 (77), 237 (68), 235 (WO) .........
a?™· OH Cí ó ct Ό ESI 443(42). 441 (56), 425 (31), 235 (100)
Oa , θ < U N^SCH-, H ch3 óx ch3 Hó CaoH^NjOS ESI 473 (39), 195 (100)
Oa AjÁ0 ch3 ó ch3 ?ó C33H34N2O ESI 475 (41), 195 (100)
Oa O HnX°CH3 H ch3 čr ch3 ?ó S29H34 N2Ó2 ESI 443(31), 195 (100)
Oa čh3 Čř ch3 'Ó C3OH34N2Ó:HCI ESI 439 (17), 195 (100)
Ga Άο ch3 ó ch3 Ó C34H42N2O:HCI ESI 495 (30), 195 (100)
Ga ch3 ó ch3 Ηό Οτ,Η^Ν,Ήόΐ ESI 461 (17),354 (28), 195(100)
-27CZ 302533 B6
Oa 0 - Λ ^n^ch3 H J Cf ů Cl C26H26N2OC12 ESI 455 (57). 453 (75). 396 (7). 394 (10), 237 (73), 235 (100)
GpG, OH ch3 ó ch3 ó C^Hj.rXOaF 3.-HCI FAB 497,2 (507), 195,1 (100)
Ga GnG^ch H σ ch3 Ó C27H3oN20:HCI ESI 399 (60), 181 (100)
Oa 0 H CH3 Ó ch3 O) C29Hj,N2O:HCI ESI 427 (41), 195 (100)
Oa δ ch3 CaoHasNjOHCI ESI 441 (47), 195 (100)
Oa 0 H ch3 ςχ QH3 ó> 028Η32Ν3θ:ΗΟ ESI 428 (41), 195 (100)
Of< OH Ci 0 ci Ό C27H30CI2N2Ó FAB 469,2 (30), 235,1 (100)
o, .0 qrasY OH Cl čf Cl ó Ο20Η32Οΐ2Ν2Ο35 Cl 549,15 (69), 548,15 (37). 547,15 (100)
OH 0 čf Ci Oj G28H32CI2N2O3S FAB 549 (60), 547,1 (87)
v 0? OH CI Čf Cl 0 C27H30CÍ2N2O3S FAB FAB 535 (78), 533 (100)
Qs° οτ« OH Cf ůx Cl 0 C2sK28CÍ2N2O3S FAB 523 (25)
OH Cl Čf Cl 0 G30H35CI2N3O FAB 524,40(20), 330,3 (100)
-28CZ 302533 B6
UPh OH Cl čr ci ?ó ] OagHjgCíjNgO FAB 600,5 (50), 330,4 (70)
ΟΓ”' OH O Ο25Η270ΓΝ2Ο FAB 453,2 (100), 245 (100)
CČ”’ OH Ox XX FAB 410,2 (25), 409,2 (100), 203,2 (50)
0?' OH Xf ~'U CjyH^NjO FAB 401,2 (95), 195 (100)
OTH! OH ,XT TX CjsHjgCI^NjO 441,1 (40), 235 (42), 157 (100)
Oz OH O ch2oh Ό C25H27NO2 Cl 374.25 (52), 356,2 (100), 178,25 (40). 160,25 (57)
Oz OH O COOH Ό C2sH25NÓ3 FAB 388,23 (100), 210,8 (21), 168,26 (20)
Op' OH ír 'Ů (^Ha^F 2O FAB 410,6 (35), 409,4 (98). 203,1 (65)
OpNHCH3 OH Cl ó Cl 026Η2β0Ι2Ν2Ο FAB 457,3 (70), 455,3 (100), 237 (30),235,1 (52)
o?· OH ch3 čf ch3 Ό C27H32N2O FAB 402,1 (20,46), 401,1 (44,89), 195,1 (100)
o?' OH ΓΓ Cl ó C25H2?CIN2O ES 409,2 (55). 408,2 (45), 407,2 (95)
Q? OH O CH3 C25H30N2O ES 387 (100)
Oz OH C/ CHO Ό C25H25NÓ2 Cl 372,15 (100), 354,15 (38), 195,15 (37)
Oz. OH och3 ÓY och3 X) C26H28NO3 FAB 404.3 (100), 227,1 (70)
-29 CZ 302533 B6
(CYNH2 OH JJ Y θ27^32^2θ ES 401,1 (46), 195,1 (100)
0 orJr OH σ ch3 ?'ó C31 h^gNgC^ ES 487 (100)
Oy 0 Cl ó Cl ó C27H2gCl2^ 3O ESI 484.2 (72), 482,2 (100), 237 (60), 235,0 (65)
o,, ^nY^nh2 O Cl Jr Cl JJ C26H27CI2N3O ESI 470,1 (80), 468,1 (100), 235 (78)
o, ^n^nch3 0 Cl ó Cl jS 3O ESI 470,2 (78). 468,2 (90), 237,0 (65). 235 (100)
a H ^Νγ^ΝΗ2 O CH3 Jr ch3 T) C29H35Ň3O ESI 442,3 (100)
rf,. OH Br Jr Br Hó ESI 533 (55), 531 (100), 324,8 (30) |
-30CZ 302533 B6
Tabulka 5 R”_NYN\_yN'<z’
O s kde R11, Z2 se definují v následující tabulce, kde Ac je acytolová skupina, Me je methylová skupina a Et je ethylová skupina
RH CH(Z1)(Z2) Fyzikální údaje
H Benzhvdryl
Benzhydryl C32H37N3O:HCI Cl 480 (100), 167,25 (22)
Benzhydryl C29H3,N3O3:HCI Cl 470.15 (100). 167.25 (25)
O^;· Benzhydryl ^29^31 N3OíHCI Cl 438,20 (100). 167.25 (29)
Benzhydryl CsoHasNaOiHCI FAB 452.3 (100), 167,0 (92)
Benzhydryl C29H33N3O:HCI Cl 440,20 (100). 167,25 (22)
Me Benzhydryl C26H27N3O:HCI Cl 398.15 (100). 167,25 (39)
Ethyl Benzhydryl C27H2gN3O:HCI Cl 412,15 (100). 167,25 (32)
n propyl Benzhydryl C28H31N3O:HCI ESI 426,1(14). 167 (100)
n butyl Benzhydryl C2,H33N3O:HCI ESI 440.10 (100). 167.10(33)
isopropyl Benzhydryl C2eH3,N3O:HCI ESI 446,10 (28). 167. (100)
Benzhydryl C2íH3,N3O2:HCI ESI 442,10 (15). 167. (100)
H0^-Z Benzhydryl C27H29N3O2:HCI FAB 428,3 (65). 232,1 (57)
H ^H^O.HCl ESI 364,1 (58).218,1 (100)
-31 CZ 302533 B6
n pentyl Benzhydryl C30H35N3O :Hcl ESI 454,1 (46), 167,1 (100)
n-hexyl Benzhydryl C31H37N3O:HCI ESI 468.1 (26), 167 (100)
Benzhydryl C2eH3,N3O2:HCI ESI 442.10 (15), 167 (100)
0-> 1 I | C3iH3sN3O:HCI ESI 466,1 (44). 181,1 (100)
MeO^^ Λ-V j CAj C2gH33N3O2:HCI ESI 456,1 (48), 181,10(100)
H C26H27N3O:HCI ESI 398,10 (44), 181,1 (100)
j ·—> 1 uC C3nH?,N3OCI2'.HCI ESI 522,1 (79). 521,1 (48), 520 (100)
✓ Benzhydryl C30H3,N2O:HC1 Cl 439,25 (100), 168,30 (20)
H C27H29N3O:HCl Cl 412,20(32). 218,20 (42), 195,35 (100)
>T o Benzhydryl C29H3.N3O3-.HCI ESI 470.1 (100), 167,1 (77,40)
H C25H23N3CI2O:HCI ESI 452,1 (100), 235 (85)
C30H33N3O2CI2:HCI ESI 525,1 (39), 524,1 (82), 522 (100)
och3 >< C2eH29N3OCl2:HCI ESI 511,1 (46), 510 (100). 514 (20). 513,1 (33.50)
C32H39N3O:HCI ESI 482,1 (48), 195,1 (100)
zOCH3 Ύ- C3oH35N302:HCI ESI 471,1 (13),470.1 (30). 195,1 (100)
-32CZ 302533 B6
H Ci C25H24N3OCí:HCI FAB 420,2 (35), 418,2 (100), 201,0 (75)
H CzsH^NaOFíHCI elementární analýza C: 68,12; H; 5,83; N: 9,48: Cl: 8,21: F:: 4,59
Benzhydryl CjeH32N4O:HCI ESI 442.1 (39). 441.1 (92). 167 (100)
H Benzhydryl C^H^N^O^Cl ESI 455,1 (100).290,1 (14),289,1 (57,88), 167 (94)
Benzhydryl C27H30N4O:HCI ESI 428,1 (42). 427,1(97). 167 (100)
H Benzhydryl C-wHae^O.HCI ESI 470,1 (48). 469 (100). 303 (93), 167 (82,75)
A^Y^NMe2 Benzhydryl C^H-hNxOHCI ESI 457,1(13), 456 (57). 455,1 (100), 167 (72)
γ^^ζΟΜβ O Benzhydryl C28H29N3O3 FAB 456,2 (78). 167,0(100)
o Benzhydryl CaiHagNaOa 498,2 (100). 167,1 (90)
o Benzhydryl c29h3,n3o3 ESI 470,1 (100), 167,1 (55)
- jj CZ 302533 B6
Tabulka 6
kde R1Z1 a Z3 se definují v následující tabulce
Rii CHíZOíZ2) Fyzikální údaje
H Benzhydryl
Y Benzhydryl C29N33N3O ESI: 440 (100) 167 (80)
Benzhydryl C29H31N3O ESI: 438 (100) 167(99)
Benzhydryl ESI: 454 (100) 167 (94)
7^/¾ Benzhydryl C29H29N3O ESI: 436 (99) 167 <1 OO)
CH3 Benzhydryl C27H29N3O FAB: 412(100)
Benzhydryl YsYiYO FAB: 426(100)
o A^OEt Benzhydryl C30H33N3O3 FAB: 484 (7) 261 (14) 167 (100)
Benzhydryl C30H33N3O ESI: 452 (100) 167 (60)
Cc Benzhydryl CaaHjgNgO ESI: 494 (100) 167 (30)
Benzhydryl C31H35N3O . HCI FAB: 466(100)
o ^*^^och3 Benzhydryl C30H33N3O3 .HCI FAB: 484 (100) 167 (41)
QA Η r Benzhydryl C33H3eN4O2. HCI FAB: 523 (100)
- 34CZ 302533 B6
Η ,χχα. C26H2SN3F2O . HCI ESI: 434 (29) 203 (100)
Η Α· F F 026^2S^*3^”20 - HC! Cl: 434(100)
Η ο3χ C26H26N3CIO . HCI ESI: 432 (60) 201 (100)
Benzhydryl C^H^O . HCI ESI: 440 (100) 167 (89)
Οχ Ο Benzhydryl CxH37N3O2 . HCI ESI: 508(100)167(35)
Η . ch3 C27H23N3O . HCI FAB: 412 (25) 181 (100)
Η C28H31N3O. HCI ESI: 426 (19) 195 (100)
Η όΑ C26H26N3CI2O. HCI ESI: 466 (79) 235 (100)
Η , F C26H26N3FO. HCI FAB: 416(100)
Η χΛχ C26H2SN3CI2O. HCI ESI: 466(100)235(60)
Η , Cl C26H26N3CIO . HCI ESI: 432 (48) 201 (100)
Η F . F C26H26N3F2O . HCI ESI: 434 (69)203 (100)
CzgH^NaCIjOz . HCI ESI: 510(100)
Α, Cl , CJ CaiH^NgCIjOj . HCI ESI; 550 (100)
CmHjsNsCIzO . HCI ESI: 522(100)
-35CZ 302533 B6
Cl 1 o Cl λΛ Αχ C3iH35N3Cl2O . HCI ESI: 536 (100)
X^och3 o 1 u , Cl UÓ C29H29N3CÍ2O3 - HCI FAB: 538(100)
\\ZOCH3 Cl Cl C29H3,N3Cl2O2. HCI
0 \γ> ESI: 524 (100)
o ό Ϊ Cl X C32H36N4CI2O . HCI FAB: 563(100)235(55)
Cl , Ci C27H37N3O2 . HC!
o O \x FAB: 436(100)
n^x^NHMe Cl , Cl 1 CasH^N.CljO - 2HCI
(ÍT u FAB: 523 (100)
H ? . (Ύ ' 9' u C3,H36N4CI2O . 2HCI FAB: 551 (100)
H Cl c ? C30H34N4CI2O - 2HCI
ó5 u FAB: 537(100)
X Ň čl « Cl *** < 1 ^**s_ XX\ C30H34N4Cl20.2HCI
ď u FAB: 537(100)
Cl XXX'’ u ' Ť u C33HjeN4Cl2O . 2HCI ESI: 577(56)343(100)
'^O Cl j L, ? Xx, v CmHmC^N.O ESI 577 (100), 343 (45)
y^N-O c> L. Cl 'γ\ C^H^CI^I^O
H u u ESI 577 (100), 343 (45)
X^-N-jO H CÍ Cl C34H40CI2N4O
U xís ESI 591 (100), 357 (81) j
- 36 CZ 302533 B6
ci O xX ^33 Ι2Ν$0 ESI 592 (100), 358 (71), 235 (64)
H Cl fix 1 Ψ X C3,H3<CI2N4O ESI 549 (100), 315 (52)
,ν^Ό Cl u ‘ ? X Q13H3BC12N4O2 ESI 593 (100), 359 (45), 297
OH (45)
X 0 Cl χλ''ύ'Χ1 u C34H40CI2N4O ESI 591 (100),357(82),235 (99)
Cl C34H39CI2N5O2
CxN í J X ESI 620 (100), 386 (12), 235 (28)
H čl ¥ <x_ 032H38CI2N4O
ó u ESI 565 (100), 331 (56), 235 (52)
rT -X, ¥ C32H3QCI2N4O2
v^O í> t 1 A X ESI 579 (100), 345(51),235
(76)
V-OH Cl O GX O33H38CI2N4O2 ESI 593 (100), 359 (63), 235 (90)
Cl ¥ C35H42CI2N4O
O X ESI 605 (100), 371 (83)
ct ¥ CsjH^ClíN.Oa
,ΪΧ o FAB 663 (100), 234 (42)
-37CZ 302533 B6
Η ! •ZV’ φ ^28^3βΝ4Ο FAB 447,3 (100), 289,2 (25), 242,2 (36)
Η 1 *S\f φ ΟίβΗίοΝχΟ FAB 461,2 (100), 303,2 (20)
1 Φ Cai Η42Ν4Ο2 ESI 503,1 (100), 345,1 (95)
Η f Φ C30H42N4O ESI 475,1 (99), 317,1 (100)
Η 1 yv* Φ C3oH42N40 ESI 4 75,1 (89), 317,1 (100)
1 ΛΓ φ C33H48N4O2 ESI 519,1 (95). 361,1 (100)256,1 (12)
Η Χ^Ν-χ^ΟΗ ( -ζν* φ C29H40N4O2 ESI 477,1 (100), 319,1 (100)
Η —“Α I ./ν' Φ C31H42N4O ESI 487,10 (100), 329.1 (88)
7θ/χΝΛ Η 1 WW 00 ^28^38^0 FAB 447 (100), 391 (30), 317 (20)
Η η^Ν^χ—ΝΜθ2 1 00 C29H41N5O FAB 476 (100), 346 (40)
v^Vk ι ΑΑ/ 00 C29H40N4O FAB 461 (100), 391 (40), 167 (2 2)
Η ι 00 C28H38N4O FAB 447 (100), 391 (60)
-38CZ 302533 B6
t J*U* OQ C3,H42N4O ESI 487,1 (100), 329,1 (86)
H i w Φ C3oH12N402 ESI 491,1 (63), 333,10 (100)
vxO I OQ C34H48N4O ESI 529,1 (79), 371,1 (100)
l ^/v CQ C3,H45N5O ESI 504,1 (99). 358,1 (100)
y^O A/A 1 CQ C32H45N5O ESI 516,1 (92), 358,1 (100), 251,1 (28)
A^n^ H Cl . *; 0^25 3?C l2 FJ 4 0 ESI 475 (100), 317 (16)
A^n^ H CJ . A C24H30CI2N4O ESI 461 (100). 303 (25)
H Cl , X C23U26CI2N4O ESI 447 (100), 224 (64)
A^Ai^A CJ , <x ^26^34^121^40 ESI 489 (100). 331 (33)
-,A F řř ’ 1 ΛΛ A c27h25f4n3o ESI 484 (100)
\~JÍ> Cl . čí C26H32Cl2N4O ESI 487 (100), 433 (39)
H Cl . A, CjeHaíC^O ESI 487 (100), 433 (46)
í H ! ;hQA^N^A\_A ά*ό C32H30Cl2N4O ESI 565 (100), 331 (56), 235 (52)
-39CZ 302533 B6
Υ~ QO OCHg C30H42N4O2 ESI 491,1 (90). 331,1 (65). 61 (100)
ι Χ9 C3,H43CIN4O ESI 525,1 (42), 524,1 (53), 523,1 (65), 331,1 (60), 193,1 (100)
Η ί /V* 00 ^2βΗ3βΝ4θ2 ESI 463 (100). 331 (38)
Η -ΛΓ ^^COOEt ESI 494 (100), 247 (95)
Η ?' · ός C26H34CI2N4O ESI 491(86) 489 (100), 245 (72)
χ^ΥΛ C2gH3gN4O ESI 447 (88), 224 (100)
κ^ΥΑ 1 CígHajCI^O ESI 455 (100), 228 (85)
η,Ύί^/ oj C26H35CIN4O ESI 455 (100), 228 (60)
Η ?<γ^Νχ^ ,j\s· OJ C24H31CIN4O ESI 427 (100). 303 (10). 214 (48)
Η χ\/Ν\ OJ θ23^29θ^Ί4θ ESI 459 (99), 457 (100), 230 (45)
*ΛΖ OJ, θ26^3£θΓ^4θ FAB 501 (99), 499 (100), 235 (40)
Η aj θΣβΗ^ΒιΝ.Ο FAB 501 (99), 499 (100), 171 128)
-40CZ 302533 B6
κχΑΛ α, CsgHgjBrNaO FAB 499(99), 497 (100), 171 (20)
Η , ος C^F^O FAB 439 (WO), 220 (7)
Λ< ος c26h35fn,o FAB 439 (100), 220 (40)
Η σ’' C21H25N3O FAB 336 (WO), 171 (100)
Η JV ος CíaH^gFN.O FAB 397 (100), 242 (100)
Η |ΑΛ ος C24H31FN4O FAB 411 (100),242 (90)
Η * Λ<* 0 Č-19H27N3O FAB 314 (100), 247 (7)
Η 1 Λ QO F c29h39fn4o ESI 479,1(100), 424,1 (31), 331,1 (43). 203,1 (61)
Η t 'ΌΟ C^H^FN.O ESI 479,1(100), 424,1 (11), 331,1 (39), 203,1 (38)
Η ςό C1 C29H39CIN4O ESI 495,1 (70), 345,1 (37), 65,0 (100)
Η ./ν' C24H25N3O ESI 372,1 (100), 200,1 (4)
Η ζν* Ο^Η^Ν.Ο ESI 471,1 (100), 331,1 (36)
Η CO θ20^29Ν30 ESI 328 (100)
-41 CZ 302533 B6
Tabulka 7
Sloučeniny uvedených vzorců, kde Ph je fenylová skupina
Sloučenina Fyzikální údaje
h3Q Ph Ph C25H27NO.HCI ESI 358,1 (44.50), 167,0 (100)
h3c “/V Ph '—' Ph C25H27NO.HCI FAB 358,2 (100), 232,1 (23.70)
OH gy-Ph PhyN Ph C27H29NO.HCI Cl 348,20 (58), 366,25 (48)
OH M~ph Ph^N Ph C26H27NO,HCl FAB 370,1 (100), 167,0 (100)
c28h31no.hci FAB 398,1 (100), 195,1 (98)
OH lykN ér“ C26H25NOCI2-HCI FAB 440,1 (65), 438,0 (100), 236,9 (38). 234,9 (60)
°<^O >—, Ph C25H23NO2.HCI FAB 370,2(100),292,2(18)
-42CZ 302533 B6
υ -X Ph N< x Ph C25H25NO.HCI ESI 356,1 (14,77), 168 (20,98), 167 (100)
OC ~N-/h C25H27N. HCI
CY X Ph ESI 354,1 (55ř06), 167,1 (100),
JCC C26H25N.HCI
cY 7 Ph ESI 352,1 (41,94), 167,1 (100)
HO. n -a Ph C25H25NO2· HCI
- u ESI 372,1 (15,42), 167 (100)
H3CO y-\ Ph C26H27NO2.HCI
η 1 X Ν-γ \-' ph Cl 386,10 (73), 354,05 (88),
w 167.25 (100).
Q v< Cl C25H24N3CI.HCI
-λ Ph Y„ Cl 402 (55), 366,20 (77). 250,15 (34), 167,25 (100),
Py OCH3 C24H27N3O-HCÍ
Xk Cl 398,05 (100). 232,10 (19), 167,25 (74),
0 C25H26N2
hUC , Ph N--< Cl 356,2 (26) 355,2 (100), 167(28)
' Ph
Q „ „ HN N—( N—( Ph 0 0 C26H25N3O2:HCl ESI 412 (20). 167,1 (100)
p 1 C^HkFjNO
0pj EkhQ ESI 406,1 (100). 203,1 (89,11)
v F
-43 CZ 302533 B6
rf Q rf Cl C26H26CiNO ESI 406,1 (34,35), 404,10 (81,42), 201,10 (100)
X c27h29no
rf X 0 ESI 384,1 (54,52), 181 (100)
o CH3
OH nh2 C27H28CI2N2O
rf X 'Ί 6 ESI 399,1 (13,87),398,1 (56,98), 397,1 (100)
o
X c26h25fno
rf~ př rf □ ESI 388,2 (90), 185,0 (100)
f O
OH nh2 CjsHjaNjO
rf' o X -H3 6 ESI 429,1 (8,33), 428.10 (36,55), 427,1 (74,28)
OH nh2 022Η2θΕ2N2O
o rf o X 5 FAB 435,2 (100), 203,1 (55)
p> X C26H26BrNO
o n 5 FAB 448,1 (100), 247,0 (58), 166,1
\L Br O — (38)
-44 CZ 302533 B6
.Br 3 CjgHgsBrjNO ESI 528 (100), 325,1 (54,35)
0
. <?H nh2 (^27^28^^2^201
Br AíjTÍ Ί FAB 560 (20), 557 (100), 324,8 (60)
f fM Ί
z Λ fBr
0
bX G27H27NO3
□ Cl 414,20 (100), 396,20 (34). 211,15
^XciJOH (47), 186,15 (30)
OH ZMO 028^31 NO3 ESI 430,1 (100), 204,1 (52,46)
Xz-oh
0
OH »°nHO ^2ύΗ27ΗΟ3 FAB 426,3 (100), 225,0 (18), 195 (18)
V- /\ΟΗΟ
0
K bX C30H35NO
<y~ 5 ESI .426,1 (100), 408 (11), 223,0 (43)
OH rw C2bH31NO3 ESI 430,1 (100), 412,1 (11,0), 227,0
*== MOCKa (24.2)
vT
-45 CZ 302533 B6
Tabulka 8
O
kde Z1 a Z2 se definují v následující tabulce
Z1 Z2 Fyzikální údaje
OY 'Ό C25H24N2O.HCI FAB 369,2 (75). 167,1 (100)
ch3 ůY ch3 •Ú C 27H28N2O .HCl FAB 397,2 (40). 195,1 (100)
ch3 áY ΥΌ C26H26N2O.HCI ESI 383,1 (11,64). 181,1 (100)
Cl ÓY Cl íó C25H24N2CI2O. HCl ESI 441,1 (11,05), 440,1 (15,61), 439,1 (48,02). 438,1 (23,94), 437,1 (64,05), 235,1 (100)
ÓY C25H22N2OF2-HC1 FAB 405,2 (WO), 203,1 (76)
Cl ÓY Ό C25H23CIN2O:HČI FAB 403,1 (100) 201(70)
Testy
Test navázání nocíceptinu
Preparát CHO buněčné membrány exprimující ORL-I receptor (2 mg) se inkuboval s různými koncentracemi ['251] [Tyr14] nocíceptinu (3-500 pM) v pufru obsahujícím 50 mM HEPES (pH 7,4), lOmM NaCl, 1 mM MgCl2, 2,5 mM CaCl2, 1 mg/ml hovězí sérum-albumin a 0,025% bacitracin. V mnoha studiích se testy prováděly v pufru 50 mM tris-HCl (pH 7,4), 1 mg/ml hovězí sérum-albumin a 0,025% bacitracin. Vzorky se ínkubovaly 1 hodinu při pokojové teplotě (22 °C). Radioznačený ligand navázaný na membránu se oddělil přes GF/B filtry předem smáčené v 0,1% polyethyleniminu s použitím Brandellova buněčného harvesteru a promyl pětkrát 5 ml studené destilované vody. Nespecifické navázání se paralelně určilo podobnými testy prováděný20 mi v přítomnosti 1 μΜ nocíceptinu. Všechny testy se prováděly duplikátně pro celkové a nespecifické navázání.
Vypočítání Kj se provedlo způsoby v oboru dobře známými.
-46 CZ 302533 B6
Hodnoty K, se pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu určily v rozmezí 0,6 až 3000 nM, výhodné byly sloučeniny s hodnotami Kj nižšími než 10 nM, Následují hodnoty Kj reprezentativních sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny Ki (nM)
Sm; 13
Scw“ H2N '— Ph 200
So e 60
0,6
OH b^Ph Ph 2T3
O /—\ Ph 77
P o 18
P o/xx; 3,000
Agonistická aktivita sloučenin podle vynálezu se určila s použitím postupů popsaných v European Journal of Pharmacology, 336 (1997), 233-242.
-47CZ 302533 B6
Sloučenina % Stimulace navázání [35$]-GTPcS na lidský receptor ORL-1 @ 100 nM
no °^l0 77
Ql K^NHMe 102
nh2 OČOH 71
YiT Ou 43
/=\_ ^>°Me Ga, /X 15
oY1 120
0%Υθ 70
-48CZ 302533 B6

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Substituované piperidinové deriváty vybrané ze skupiny:
    K
    -49CZ 302533 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát,
  2. 2. N-Substituované piperidinové deriváty vybrané ze skupiny:
    Ph nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    -50CZ 302533 B6
  3. 3. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství N-substituovaného piperidinového derivátu podle nároku 1 nebo 2 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  4. 4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství agonisty nociceptinového receptorů ORL-1 podle nároku 1 nebo 2, terapeuticky účinné množství druhého činidla vybraného ze skupiny skládající se z antihistaminů, inhibitorů 5-tipoxygenázy, inhibitorů leukotrienu, inhibitorů H3, agonisty β-adrenergního receptorů, xanthinových derivátů, agonistů α-adrenergního receptorů, stabilizátorů žímých buněk, antitussiv, expektorantů, antagonistů NKt, NK2 a NK3 tachykininového receptorů a agonistů GABAb, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  5. 5. N-Substituovaný piperidinový derivát podle nároku 1 nebo 2 pro použití pro léčbu bolesti, úzkosti, astmatu, deprese nebo nadužívání alkoholu.
  6. 6. Agonista nociceptinového receptorů ORL-1 podle nároku 1 nebo 2 samotný nebo v kombinaci s druhým činidlem pro použití pro léčbu kašle, alergických nebo astmatických symptomů, vybraným ze skupiny skládající se z: antihistaminů, inhibitorů 5-lipoxygenázy, inhibitorů leukotrienu, inhibitorů H3, agonistů β-adrenergního receptorů, xanthinových derivátů, agonistů aadrenergního receptorů, stabilizátorů žímých buněk, antitussiv, expektorantů, antagonistů NK|, NK2 a NK3 tachykininového receptorů a agonistů GABAb, pro léčbu kašle.
  7. 7. Použití N-substituovaného piperidinového derivátu podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva pro léčbu bolesti, úzkosti, astmatu, deprese nebo nadužívání alkoholu.
  8. 8. Použití agonisty nociceptinového receptorů ORL-1 podle nároku 1 nebo 2 samotného, nebo v kombinaci s druhým činidlem pro výrobu léčiva pro léčbu kašle, alergických nebo astmatických symptomů, vybraným ze skupiny skládající se z: antihistaminů, inhibitorů 5-lipoxygenázy, inhibitorů leukotrienu, inhibitorů H3, agonistů β-adrenergního receptorů, xanthinových derivátů, agonistů α-adrenergního receptorů, stabilizátorů žímých buněk, antitussiv, expektorantů, antagonistů NK], NK? a NK3 tachykininového receptorů a agonistů GABAb, pro výrobu léčiva pro léčbu kašle.
CZ20010282A 1998-07-27 1999-07-26 N-Substituované piperidinové deriváty jako vysokoafinitní ligandy pro nociceptinový receptor ORL-1 CZ302533B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12287898A 1998-07-27 1998-07-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001282A3 CZ2001282A3 (en) 2001-05-16
CZ302533B6 true CZ302533B6 (cs) 2011-07-07

Family

ID=22405371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010282A CZ302533B6 (cs) 1998-07-27 1999-07-26 N-Substituované piperidinové deriváty jako vysokoafinitní ligandy pro nociceptinový receptor ORL-1

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1100781B1 (cs)
JP (1) JP3881516B2 (cs)
KR (1) KR100462074B1 (cs)
CN (1) CN1231467C (cs)
AR (2) AR019478A1 (cs)
AT (1) ATE277013T1 (cs)
AU (1) AU768607C (cs)
BR (1) BR9912495B1 (cs)
CA (1) CA2338206C (cs)
CL (1) CL2009002184A1 (cs)
CO (1) CO5080744A1 (cs)
CZ (1) CZ302533B6 (cs)
DE (1) DE69920476T2 (cs)
DK (1) DK1100781T3 (cs)
ES (1) ES2229750T3 (cs)
HK (2) HK1034070A1 (cs)
HU (1) HUP0103840A3 (cs)
ID (1) ID29137A (cs)
IL (1) IL140449A0 (cs)
MY (1) MY140505A (cs)
NO (1) NO319772B1 (cs)
NZ (1) NZ509033A (cs)
PE (1) PE20000941A1 (cs)
PL (1) PL195633B1 (cs)
PT (1) PT1100781E (cs)
RU (1) RU2237060C2 (cs)
SA (1) SA99200540B1 (cs)
SI (1) SI1100781T1 (cs)
SK (1) SK287678B6 (cs)
TR (1) TR200100241T2 (cs)
TW (1) TW502021B (cs)
WO (1) WO2000006545A1 (cs)
ZA (1) ZA200100150B (cs)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7485650B2 (en) * 1998-07-27 2009-02-03 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
IT1303737B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP1187810A2 (en) * 1999-05-25 2002-03-20 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6645980B1 (en) 2000-05-25 2003-11-11 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
AU1382901A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 Novo Nordisk A/S Novel triazaspirodecanones with high affinity for opioid receptor subtypes
DE60022226D1 (de) * 1999-12-06 2005-09-29 Euro Celtique Sa Benzimidazolverbindungen die nociceptinrezeptoraffinität haben
EP1244437A4 (en) 1999-12-06 2005-02-09 Euro Celtique Sa TERTIARY AMINO COMPOUNDS HAVING AFFINITY FOR OPIOID RECEPTOR
JP3989247B2 (ja) 1999-12-06 2007-10-10 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン受容体親和性を有するトリアゾスピロ化合物
DE10044649A1 (de) * 2000-09-08 2002-07-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Phenyl-1-(1-phenyl-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
US6566367B2 (en) * 2000-12-12 2003-05-20 Pfizer Inc. Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines
EP1695977A3 (en) * 2000-12-12 2006-09-20 Neurogen Corporation Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines
DE10112198A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Gruenenthal Gmbh Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine
CA2441235C (en) 2001-03-21 2011-05-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity
EP1392687B1 (en) 2001-04-10 2017-02-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
CA2443672C (en) 2001-04-12 2011-03-29 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
EP1598339B1 (en) * 2001-04-18 2009-06-24 Euro-Celtique S.A. 1-(4-amino-cyclohexyl)-1,3-dihydro-2h-benzimidazole-2-one derivatives and related compounds as nociceptin analogs and orl1 ligands for the treatment of pain
BR0209128A (pt) 2001-04-18 2005-11-01 Euro Celtique Sa Compostos, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de dores, métodos para a modulação de uma resposta farmacológica e usos de compostos
RU2299883C2 (ru) 2001-04-18 2007-05-27 Эро-Селтик, С.А. Соединения спиропиразола, содержащая их фармацевтическая композиция, способ модуляции опиоидного рецептора и способ лечения с применением таких соединений
CA2443938C (en) 2001-04-18 2010-06-22 R. Richard Goehring Spiroindene and spiroindane compounds as opioid ligands useful for treating pain
SI1385518T1 (sl) 2001-04-18 2009-02-28 Euro Celtique Sa Benzimidazolonske spojine
WO2002088089A1 (fr) * 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
WO2002100861A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Akzo Nobel N.V. 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
AR037364A1 (es) * 2001-11-16 2004-11-03 Schering Corp Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1
EP1470126A1 (en) 2002-01-28 2004-10-27 Pfizer Inc. N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor
DK1491212T3 (da) 2002-03-29 2012-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Middel til behandling af søvnforstyrrelser
US6995168B2 (en) 2002-05-31 2006-02-07 Euro-Celtique S.A. Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain
JP2006502239A (ja) * 2002-08-29 2006-01-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ナフトアミド誘導体およびその使用
AU2003268512A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
CA2507509A1 (en) 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
MXPA05006354A (es) * 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
US8067603B2 (en) 2003-09-25 2011-11-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
KR101324340B1 (ko) * 2004-06-29 2013-10-31 헬신 세라퓨틱스 (유.에스.) 인크. (3ｒ)-1-(2-메틸알라닐-ｄ-트립토필)-3-(페닐메틸)-3-피페리딘카르복실산 1,2,2-트리메틸하이드라지드의 결정 형태
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
NZ553202A (en) 2004-08-19 2010-12-24 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
AU2005309365B2 (en) 2004-11-29 2011-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
DE102005038141A1 (de) * 2005-08-12 2007-02-15 Grünenthal GmbH Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate
EP1935881B1 (en) 2005-09-30 2012-04-04 Msd K.K. Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound
AU2006306497A1 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-piperidin-4-yl-indole ORL-1 receptor modulators
PE20071159A1 (es) * 2005-10-31 2007-11-30 Schering Corp Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina
AU2006330866A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2007085357A1 (en) 2006-01-30 2007-08-02 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
KR20080094964A (ko) 2006-02-22 2008-10-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
NZ570497A (en) 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
EP1847542A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021375A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021545A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
CN101622254B (zh) 2006-11-28 2013-05-29 詹森药业有限公司 3-(3-氨基-2-(r)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐
WO2008067177A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Methods for the treatment of alcohol abuse, addiction and dependency
AU2011239315B2 (en) * 2007-01-16 2012-02-16 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-Substituted Piperidine as ORL-1 ligands
EP2280008B1 (en) 2007-01-16 2013-05-29 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidines as orl-1 ligands
CN101622241B (zh) 2007-03-01 2013-05-22 田边三菱制药株式会社 苯并咪唑化合物及其医药用途
JP5490677B2 (ja) * 2007-04-09 2014-05-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 不安及び鬱病の処置のためのｏｒｌ−１受容体リガンドとしての１，３，８−三置換−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
GB0708186D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
RU2488585C2 (ru) * 2007-08-31 2013-07-27 Пэдью Фарма Л.П. Замещенные пиперидиновые соединения хиноксалинового типа и их применение
CA2698980A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
EP2207549A1 (en) 2007-10-03 2010-07-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
DK2324013T6 (en) 2008-07-21 2014-12-15 Purdue Pharma Lp Substituted bridged piperidine compounds of quinoxalintype and uses thereof
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
US20100076003A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Kathleen Battista 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators
ES2613631T3 (es) 2010-12-22 2017-05-25 Purdue Pharma L.P. Compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituidos con fósforo y usos de los mismos
WO2014102592A2 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
WO2014102594A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
GB201416346D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Spirocyclic derivatives
CA3224323A1 (en) * 2021-07-14 2023-01-19 Jian Wang Piperidine derivative, and pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3311624A (en) * 1963-04-22 1967-03-28 Boehringer Sohn Ingelheim 4-amino-piperidines
EP0127972A1 (en) * 1983-05-27 1984-12-12 Stauffer Chemical Company Method for preparation of N-phosphonomethylglycine or salts
EP0709375A2 (en) * 1994-10-25 1996-05-01 Zeneca Limited Therapeutic heterocycles
DE19519245A1 (de) * 1995-04-14 1996-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5583000A (en) * 1991-09-03 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Protease-binding compounds and methods of use

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318900A (en) * 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
US4521537A (en) * 1982-08-20 1985-06-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4'-piperidine and -3'-pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents
DK139684A (da) * 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
CN1081635C (zh) * 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
FR2734265B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1014972A4 (en) * 1996-02-08 2004-12-08 Merck & Co Inc TREATMENT METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
NZ334966A (en) * 1996-10-28 2000-10-27 Schering Corp Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
EP0937076B1 (en) * 1996-11-01 2002-08-14 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
CN1119344C (zh) * 1996-12-19 2003-08-27 阿旺蒂斯制药公司 杂环取代的新型吡咯烷酰胺衍生物
DK0946545T3 (da) * 1996-12-19 2001-11-19 Aventis Pharma Inc Nye carboxysubstituerede cykliske carboxamidderivater
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
JP4366532B2 (ja) * 1997-05-30 2009-11-18 萬有製薬株式会社 ２−オキソイミダゾール誘導体

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3311624A (en) * 1963-04-22 1967-03-28 Boehringer Sohn Ingelheim 4-amino-piperidines
EP0127972A1 (en) * 1983-05-27 1984-12-12 Stauffer Chemical Company Method for preparation of N-phosphonomethylglycine or salts
US5583000A (en) * 1991-09-03 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Protease-binding compounds and methods of use
EP0709375A2 (en) * 1994-10-25 1996-05-01 Zeneca Limited Therapeutic heterocycles
DE19519245A1 (de) * 1995-04-14 1996-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
PL345671A1 (en) 2002-01-02
HUP0103840A3 (en) 2002-03-28
EP1258244A1 (en) 2002-11-20
HK1047544A1 (zh) 2003-02-28
IL140449A0 (en) 2002-02-10
NO20010467D0 (no) 2001-01-26
PL195633B1 (pl) 2007-10-31
EP1100781A1 (en) 2001-05-23
PT1100781E (pt) 2004-12-31
HK1034070A1 (en) 2001-10-12
SK962001A3 (en) 2001-07-10
CA2338206C (en) 2005-12-20
CO5080744A1 (es) 2001-09-25
ZA200100150B (en) 2002-01-07
SK287678B6 (sk) 2011-05-06
AU768607B2 (en) 2003-12-18
PE20000941A1 (es) 2000-09-28
SA99200540B1 (ar) 2006-05-28
JP2002521472A (ja) 2002-07-16
SI1100781T1 (en) 2005-02-28
CN1311777A (zh) 2001-09-05
AR019478A1 (es) 2002-02-20
EP1100781B1 (en) 2004-09-22
AU768607C (en) 2004-07-15
BR9912495A (pt) 2001-05-02
RU2237060C2 (ru) 2004-09-27
MY140505A (en) 2009-12-31
ID29137A (id) 2001-08-02
HUP0103840A2 (hu) 2002-02-28
NZ509033A (en) 2003-11-28
TR200100241T2 (tr) 2001-06-21
CL2009002184A1 (es) 2010-04-09
CA2338206A1 (en) 2000-02-10
DE69920476T2 (de) 2005-10-13
AU5205699A (en) 2000-02-21
KR20010071956A (ko) 2001-07-31
ATE277013T1 (de) 2004-10-15
DE69920476D1 (de) 2004-10-28
DK1100781T3 (da) 2004-12-06
CN1231467C (zh) 2005-12-14
CZ2001282A3 (en) 2001-05-16
BR9912495B1 (pt) 2013-10-22
ES2229750T3 (es) 2005-04-16
WO2000006545A1 (en) 2000-02-10
NO319772B1 (no) 2005-09-12
TW502021B (en) 2002-09-11
NO20010467L (no) 2001-03-26
JP3881516B2 (ja) 2007-02-14
KR100462074B1 (ko) 2004-12-16
AR068757A2 (es) 2009-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302533B6 (cs) N-Substituované piperidinové deriváty jako vysokoafinitní ligandy pro nociceptinový receptor ORL-1
US6262066B1 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
JP4597532B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体類、それらの製造方法および治療におけるそれらの使用
JP2001518895A (ja) ソマトスタチン作働薬
BRPI0108977B1 (pt) compostos azacíclicos, composição farmacêutica e uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
JP2001519812A (ja) ソマトスタチン作動薬
US9624223B2 (en) Morphinan derivative
JPH09500657A (ja) 三環式誘導体および薬剤におけるそれらの使用
JPH09506103A (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
US7485650B2 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US20040067950A1 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
WO2003043980A1 (en) Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1
EP0545421A1 (en) 4-(4-piperidinyl-thieno(3,2-c)pyridine derivatives of N-alkylglutarimides as antipsychotic agents
MXPA01001025A (en) High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120726