SA99200540B1 - مركبات ترابطية عالية الانجذاب لمستقبل النوسيسبتين nociceptin ORL-1 - Google Patents

مركبات ترابطية عالية الانجذاب لمستقبل النوسيسبتين nociceptin ORL-1 Download PDF

Info

Publication number
SA99200540B1
SA99200540B1 SA99200540A SA99200540A SA99200540B1 SA 99200540 B1 SA99200540 B1 SA 99200540B1 SA 99200540 A SA99200540 A SA 99200540A SA 99200540 A SA99200540 A SA 99200540A SA 99200540 B1 SA99200540 B1 SA 99200540B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
hydrogen
ring
Prior art date
Application number
SA99200540A
Other languages
English (en)
Inventor
دين تولشيان
جيني دي هو
ليسا اس سيلفرمان
جوليوس جيه ماتاسي
روبي ال ماكليود
جون ايه هي
ريتشارد دبليو شابمان
انا بيركوفيسي
فرانسيس ام كوس
Original Assignee
سكيرنج كوربوريشن
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22405371&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA99200540(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by سكيرنج كوربوريشن filed Critical سكيرنج كوربوريشن
Publication of SA99200540B1 publication Critical patent/SA99200540B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Incineration Of Waste (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاخترع الحالي بمركبات من الصيغة I:أو ملح أو مادة منحلة solvate مقبولة دوائيا منها، بتركيبات دوائية، بطريقة لعلاج الألم، القلق، السعال، الربو، إدمان الكحول أو الإكتئاب وباستخدام معضد مستقبل 1-nociceptin ORL، بمفرده أو في اتحاد مع عامل ثاني لمعالجة السعال، الحساسية أو أعراض الربو.16 ين

Description

١
ORL-1 nociceptin ‏مركبات ترابطية عالية الانجذاب لمستقبل التوسيسبتين‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإخترع‎ ‏«0ام00010 متدخل في تعديل الألم في نماذج‎ ORL-1 ‏يتعلق الاخترع الحالي بمستقبل‎ ‏مثل "مستقبل شبيه بالأفيون مركبه الترابططي‎ (nociceptin ‏(مستقبل‎ ORL-1 ‏حيوانية. تم اكتشاف‎ ‏بمعنى؛ مستقبل غير معلوم مركبه الترابطي. إن مستقبل‎ "orphan opioid-like receptor ‏مجهول‎ ‏هو مستقبل مزدوج بروتين 6. على الرغم من أنه مرتبط للغاية في بنائه بمستقبلات‎ nociceptin ٠ ‏شبيه الأفيون الثلاثة التقليدية؛ بمعنى المستهدفة من قبل مسكنات الألم الشبيهة بالأفيون التقليدية؛‎ ‏فإنه لايتم تتشيطه بالمواد الشبيهة بالأفيون الداخلية. بالمثل؛ فإن المواد الشبيهة بالأفيون الداخلية‎ ‏تفشل في تنشيط مستقبل ©00016©00. بالتشابه مع مستقبلات شبيه الأفيون التقليدية؛ فإن مستقبل‎ ‏له توزيع كبير في الجهاز العصبي المركزي.‎ nociceptin ‏داخلي ينشط‎ peptide ‏واتضح أنه مركب ترابطي‎ nociceptin SLES) ‏في أواخر 05 تم‎ Ve ‏ومستقبله‎ nociceptin ‏إقترحت البيائات التي تضمنتها المنشورات الأولية أن‎ nociceptin ‏مستقبل‎ ‏هما جزء من مسار حديث الاكتشاف يدخل في إدراك المثيرات المؤلمة. أظهرت الدراسات التالية‎ ‏يكون مسكنا‎ cia gall ‏القناة الشوكية‎ Jala ‏من عدد من المعامل أن 000166010 عند إعطائه‎ ‏الداخلية الشبيهة بالأفيون. أظهرت المعلومات‎ peptides ‏تماثل كفاءة‎ nociceptin ‏للألم. إن كفاءة‎ ‏يؤدي وظيفة إزالة للقلق عند إعطائه مباشرة في مخ القوارض. عند‎ nociceptin ‏الحديثة أن‎ ١٠ ‏تماثل تلك للمواد المزيلة‎ noCiceptin ‏اختباره في نماذج حيوانات قياسية مصابة بالقلق؛ فإن كفاءة‎ ‏التقليدية. تقترح هذه المعلومات أن معضد جزئ صغير لمستقبل‎ benzodiazapine ‏للقلق‎ ‏يمكن أن يكون له نشاط ملحوظ مسكن للألم أو نشاط ملحوظ مزيل للتوتر.‎ nociceptin ‏,221ل أن تنشيط‎ al, Life Sci.,64, (1999), p.157-163) ‏أظهرت معلومات حديثة إضافية‎ ‏في قصبة هوائية منفصلة لخنزير غينيا يثبط الانقباض الناتج من التاكي‎ nociceptin ‏مستقبلات‎ ٠ ‏غير الناتج من الإدرينالين- غير الناتج من الأستيل كولين؛ مما يدل على أن‎ tachykinergic ‏كينين‎ ‏يمكن أن تكون مفيدة في معالجة الربو. أيضاء؛ فقد تقرر أن‎ nociceptin ‏معضدات مستقبل‎ ‏يقلل‎ nociceptin (Ciccocioppo et al, Physchpharmacology, 141 (1999), p.220-224) nociceptin ‏المكافأة في الفئران التي تفضل كحول 00187 مما يقترح أن تدخل‎ ethanol ‏خصائص‎ ‏يمكن أن يكون مفيدا في معالجة إدمان الكحول. في براءة الاخترع الأوربية رقم 857514 تم‎ Yo
AY v ‏كمعضدات و/أو‎ 8- substituted 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on ‏الكشف عن مشتقات‎ ‏مفيدة في معالجة اضطرابات مختلفة؛ نتتضمن‎ (nociceptin ‏(أي؛‎ orphanin FQ ‏معارضات‎ ‏الإكتئاب؛ تم وصف مشتقات 2-001001082016 المبينة في 98/54168 170 أن لها استخدام‎ ‏في براءة الاخترع الأمريكية رقم‎ benzimidazolyl piperidines ‏حديثاء تم الكشف عن‎ Silas ‏على أن لها نشاط مسكن للألم.‎ ¥YYAG 0
JU ‏تسبب‎ cmorphine Jie ‏المواد شبيهة الأفيون التقليدية؛‎ Jie ‏العوامل المسكنة للألم القوية‎ ‏جانبية ملحوظة. تتضمن الآثار الجانبية المتعلقة بالجانب الطبي نقص الفاعلية؛ التعود الفيزيائي؛‎ ‏تثبيط التنفس ونقصان في حركة المعدة والأمعاء. بالنسبة لمرضى كثيرين؛ خاصة هؤلاء‎ ‏الخاضعين لعلاج شبيه بالأفيون مزمن؛ أي؛ مرض السرطان؛ فإن هذه الآثار الجانبية تقيد جرعة‎ ‏المادة الشبيهة بالأفيون التي يمكن إعطاؤها. تقترح المعلومات الطبية أن أكثر من ثلث مرضى‎ ٠ ‏السرطان يعانون من ألم والذي يكون التحكم فيه ضعيفا بواسطة العوامل الحالية. تقترح البيانات‎ ‏احتمال تفوق مزايا المواد الشبيهة بالأفيون. عند إعطائه لفترة طويلة‎ nociceptin ‏الناتجة من‎ ‏فإن‎ (Lila) ‏لايظهر احتمالا للإدمان.‎ cmorphine ‏على العكس من‎ nociceptin ‏للقوارض» فإن‎ ‏مما يقترح أن‎ cnociceptin ‏لايؤدي إلى 'تعود عابر" إلى‎ morphine ‏العلاج طويل الأمد بواسطة‎ ‏هذه العوامل تؤدي وظيفتها من خلال مسارات مميزة.‎ ١ ‏فإن مساهمة الفن تكون مركبات إضافية مفيدة لتعديل‎ ca) ‏على ضوء الاهتمام الحالي بإزالة‎ ‏مركب ترابطي طبيعي للمستقبل 0181-1 ولذلك فهي مفيدة في معالجة الألم‎ emociceptin ‏تأثير‎ ‏والقلق. يوفر هذا الاخترع تلك المساهمة.‎ ‏اع‎ AA ‏الوصف العام‎ :1 ‏تتمثل مركبات الاخترع الحالي في الصيغة‎ 7 x! x2 ‏ضع‎ NT Tg¢ z! A 23 ‏مقبولين دوائيا من ذلك؛ حيث:‎ solvate ‏أو مادة منحلة‎ salt ‏أو ملح‎ ‏يمثل الخط المتقطع رابطة ثنائية اختيارية؛‎
AY
¢ ‏أو‎ R¥-heteroaryl (R7-aryl R°-(C3-Cyz)cycloalkyl (R’-(C;-Cpalkyl ‏مرو‎ XI «(R'.(C3-C7)heterocycloalkyl
R7-aryl «-NHOR26:-CH(=NOR?2) «-NHC(=NR26)NHR?6 (-CN «-CHO ‏هو‎ X? «(CH,),OR13 (R"-aryl(C;-C)alkynyl R’-aryl(C;-Cé)alkenyl «R7-aryl(C-Cg)alkyl «-(CH,), NHC(O)R?! ‏أ‎ «-(CH,),NR2IR22 «-(CH,),CONRI4R1> «-(CH,),COOR?7 ‏ه‎ ‎1 ‏أو‎ Y ‏اء‎ (lua ‏حيث هو‎ 12 12 812 0 0 12 8 1
R 3 . ri ~ N__O R = ‏م‎ ‎Se QOL ‏ملا ملا‎
NTN x NTO NTO “ss ¢ ha ‘ NS 1 ‏“كاري‎ ّ
RZ 2 R12 0 ‏ير علط‎ 2 8 ٍِ 0 2 \
SC ‏ونا با‎ Ole
N RY 4 | N x N_ N_
SN ‏أو‎ + 5 ‘ 5 ‏هو هيدروجين؛‎ CF ‏معا مجموعة حلزونية من الصيغة:‎ X2, ‏أو يشكل حر‎ Yo
Ri2 RY o] R16 11
Na ‏وباحلا( + ا‎ “N—)m \ J 00. ( Qo Nr 4 ‏تج ار‎ oA ‏تجار‎ ‎0“ ‏ماكر 6 م كر 4 ماكر‎ 5 a
R12 "Ne on? RAZ R25 ) 1 AE ) \ / 0 \ ‏م‎ 6 / m
AY 0 : ‏جل‎ [2 wi ‏الو حلا عر‎ Feo Fd ¢Y ‏أو‎ ١ ‏هو‎ 1 ‏يكون‎ R17 R16 ‏بشرط أنه عندما يكون 1 هو 3 فإن واحدا من‎ oY ‏أو‎ ١ ‏هو اء‎ 1 ¢-C(O)R28 ‏م‎ ‎؛١ ‏هو صفر أو‎ 0 ¢-NR17- ‏أو‎ -SO,- -SO- ¢-S- «-O- «-CH,- ‏هو‎ Q ‏كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين و‎ R45 13 (RZ (Rl ‏ينتقى‎ ‎(R*5 R?) ‏أو‎ (R33 R1) ‏أو‎ (R35 R2?) ‏أو‎ (Rs Rl) ‏أو يمكن أن يمثل معا‎ + (C1-Cg)alkyl ‏إلى ؟ ذرات كربون؛‎ ١ alkylene ‏قنطرة‎ ٠
AY
‎RS‏ هو ‎١‏ إلى ؟ بدائل تنتقى كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎R7-aryl H‏ اتوللةماسره(ر0-ر)-ئثل [صدهدواعرائعق اتوللمماعوهعاعارب-ن) قنع (#توقنري ‎¢-S(0)p,R13 5 -OR13‏ هو ‎١‏ إلى ؟ بدائل تنتقى كل على حدة من المجموعة المتكونة من آل ‎(C1-Cealkyl‏
¢-SR13 5 -ORI3 «-NRIR20 (R’-aryl ٠ halo ‏إلى * بدائل تنتقى كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين»‎ ١ ‏هو‎ RT ‏تنورف‎ «CF; ‏لصحف لأوتلماعووفن) لف‎ ؛)-ووللوت‎ ‏للطرموتي‎ «-(C;-Ce)alkyl-NR"’R® «-NRI9R20 (OCF; «-(C;-Cg)alkyl-OR"? -NR20COR1? -CONRI9R20 (NO, «-SRI® (-SOR!® :-SO,R1%:-SO,N(R?), «-COOR19 «-OCO,R19:-OCOR1? «-COCF; ‏لعن‎ ٠ «-(C1-Cg)alkyl-NHCOCF; «-(C1-Ce)alkyl-NHCOOC(CH3)s
‎-(C1-Cg)alkyl-NHCONH-(C;-Ce)-alkyl ¢-(C1-Cq)alkyl-NHSO,-(C1-Cg)alkyl‏ أو ‎(—(CH—N_N-R'S‏ ‏حيث ‎f‏ هو صفر إلى 1 أو قد تشكل بدائل 187 على ذرات كربون حلقة مجاورة مع بعضها حلقة ‎sethylenedioxy s methylenedioxy .‏ 145 هو ‎١‏ إلى *؟ بدائل تنتقى كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين ملق ‎«-CN «(C;3-Cyy)cycloalkyl (R®-aryl «(C1-Ce)alkyl‏ رط ‎«-OR19‏ ‎ -OCF3:-(C;-Ce)alkyl-OR"‏ تقلعت ‎NHSO,R!? «(C;-C)alkyl-NRI9R20‏ ‎SO,N(R),‏ روات ‎_OCO,R!® «-OCOR!® «-COR!9 -NR20COR1%-CONR!9R2‏ ‎«-COOR19, >»‏ ‎R?‏ هو هيدروجين ‎-SR19 «-NHCN «-NR19R20 (-OR!9 (halo «(C;-Cgalkyl‏ أو ‎¢-(C1-Cg)alkyl-NR'’R?‏ ‎-NRI9R20 «-(C;-Cg)alkyl-OR" ¢-OR19 «(C;-Cg)alkyl <H ya RIO‏ أو ‎¢-(C1-Cg)alkyl-NR'’R*‏ ‎Yo‏ ينتقى ‎RIT‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎R3-(C1-Coalkyl (H‏ ‎(C1-Coalkyl-OR" ~(C;-Co)alkyl(Cs-Cro)eycloalkyl R®+(C3-Cia)eycloalkyl‏ ‎-(C1-Cg)alkyl-NRR*‏ و ‎AY‏
“ ‎a‏ ) ب" -و(72ا©)-؛ حيث ‎a5‏ هما حسب التحديد مسبقا؛ 2 هر كل ‎«(C;-Cg)alkyl‏ ملقط رملتك ‎«(C1-Cg)alkyl-OR!? -OR19 «-OCF; «-CF;‏ ‎¢-(C1-Co)alkyl-NR’R?® 4 -NRI9R20‏ ‎s R13 °‏ آل ‎-(C1-Cealkyl-NR’R* «~(C,-Ce)alkyl-OR" (R’-aryl «(C;-Cq)alkyl‏ ‎caryl(C,-Cg)alkyl s ¢-(C;-Cg)alkyl-SR'‏ ينتقى كل من ‎RI‏ و1815 على حدة من المجموعة المتكونة من ‎R3-(C1-Co)alkyl H‏ ال-7 و ‎race) )e‏ - ‎٠‏ حيث يكون 8 هو ‎١‏ إلى ‎YS) sagt‏ ينتقى 1815 ‎R17,‏ على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛ 1ولة(و6-0)-1 ‎R’-aryl‏ 1وللمماو0ر0-ين) ‎R%-heteroaryl‏ تولادلو0-:) الصدهعاعطقعل ‎«-C(O)R28‏ ‎¢(C1-Ce)alkyl-SR' 5 -(C;-Co)alkyl-OR" «~(C;-Cg)alkyl(Cs-Cr)heterocycloalkyl‏ ينتقى 1819 و1820 على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛ ‎«(C1-Ce)alkyl‏ ‏د ‎aryl ¢«(C;3-Cip)cycloalkyl‏ و ابوللدرو0- :© )[أحتد؛ ‎R22,4R21 ay‏ على حدة من المجموعة المتكونة من هيدررجين» ‎«((C1-Ce)alkyl‏ ‎«(C3-Co)heterocycloalkyl «(C3-Cp)cycloalkyl(C;-Ce)alkyl «(C3-Ciz)cycloalkyl‏ ‎«R7-aryl(C;-Cs)alkyl R’-aryl «-(C-Ce)alkyl(C3-C7)-heterocycloalkyl‏ ‎«-(C1-Cg)alkyl-NR PR? «-(C1-Cg)alkyl-OR" «R3-heteroaryl(C;-C2)alkyl‏ ‎-(C1-Cg)alkyl-NR'8-(C,-Cy)alkyl-O-(C;.Cg)alkyl «-(C1-Cealkyl-SR*® +‏ و ‎¢-(C1-Cg)alkyl-NR '8-(C;-Cg)alkyl-NR *-(C,-Ce)alkyl‏ ‎RIS‏ هو هيدروجين ‎¢(C1-Coalkyl of‏ ‎Z!‏ و72 هما ‎R7-aryl‏ ‏2 هو هيدروجين ‎«(Cy-Colalkyl sf‏ ‎Yo‏ ع هو ١-؟‏ بدائل تنتقى كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎(H‏ 1وللد(و0-0)؛ ‎thalo 5 (C;-Cg)alkoxy‏ ينتقى 1826 على حدة من المجموعة المتكونة من ‎(R¥-C¢H,-CH- 5 (C;-Coalkyl (H‏ يم
لا ‎R27‏ مر آل ‎st R™-aryl(Ci-Ce)alkyl «(Cy-Cgalkyl‏ الوللهماعنره(ن0-و0)؟؛ ‎R28‏ فقو ‎(R7-aryl «(C;-Cg)alkyl(C3-Cy)cycloalkyl «(C;-Clalkyl‏ ‎(C1-C)alkyl-ORY «~(C,-Cq)alkyl-NR'’R* (R*-heteroaryl «R’-aryl-(Ci-Ce)alkyl‏ أو ‎.-(C1-Cg)alkyl-SR"‏ ‎٠‏ بشرط أنه عندما يكون 761 ‎X25‏ هما: ولاج ‎Ne.‏ اللا م سمل ( ميض لزيا و0 7-7 و271و272 هما ‎R’-phenyl‏ 187 لايكون ‎-OCHaaryl‏ ويكون ‎R7‏ على الأقل واحدا من ‎ortho-halo‏ أرى ‎.ortho-C;-Cealkyl‏ ‏إن مركبات الاخترع المفضلة هي تلك التي فيها يكون كل من 71 و72 هو ‎R7-phenyl‏ إن ‎٠‏ بدائل 187 المفضلة هي ‎halos (C1-Celalkyl‏ ويفضل أكثر إستبدال- ‎ortho‏ ‏إن المركبات التي فيها يكون كل من ‎RZ RI‏ 183 و1884 هو هيدروجين؛ هي مركبات مفضلة؛ بالإضافة إلى المركبات التي فيها يكون كل من ل18 ‎RIS‏ هو هيدروجين و82 و14 هما قنطرة ‎alkylene‏ بها ؟ أو “؟ ذرات كربون. تفضل المركبات التي ‎led‏ !جل هو ‎R7-aryl‏ على سبيل المثال ‎OH 5 X25 (R'-phenyl‏ ‎X2 gl) ve‏ هو ‎(CH), ORD‏ حيث ‎v‏ هو صفر و1823 هو ‎(H‏ أو مركبات 170)0(1824 التي فيها ا هو . ‎Tree‏ ‎ns‏ ~ حيث 1412 هو هيدروجين و1601 هحى ‎«-(C1-Cg)alkyl(C3-Cra)cycloalkyl «(Ci-Cealkyl‏ 1-0ولاه(و0-.6)- أو ‎6-(C1-Co)alkyl-NRPR?‏ والمركبات التي فيها يشكل 701 ‎X25‏ معا © المجموعة الحلقية الحلزونية ولحي ‎oA s NA‏ حيث ‎١ so m‏ 1207 هى ‎-(C;-C)alkyl-OR" sa Rll phenyl‏ أ ‎«-(C1-Co)alkyl-NR’R?‏ ‏أو ‎(C1 Cy alive‏ ‎AY‏
A
‏في جانب آخرء يتعلق الاخترع بتركيب دوائي يشمل مركب من الصيغة 1 ومادة حاملة مقبولة‎ ‏دوائيا.‎ ‏ولذلك؛ في‎ CORL-1 ‏إن مركبات الاخترع الحالي هي معضدات و/أو معارضات للمستقبل‎ ‏السعال؛ الربوء إدمان الكحول أو‎ (BED ‏فإن الاخترع يتعلق بطريقة لعلاج الألم»‎ AT ‏جانب‎ ‎.] ‏إعطاء كائن ثديي بحاجة لذلك العلاج كمية مؤثرة من مركب من الصيغة‎ Jodi ‏الإكتئاب؛‎ ١ ‏يتعلق الاخترع بطريقة لعلاج السعال؛ تشمل إعطاء كائن ثديي بحاجة لذلك‎ al ‏في جانب‎ ‏و(ب) كمية مؤثرة من عامل ثاني‎ tnociceptin ‏العلاج: (أ) كمية مؤثرة من معضد مستقبل‎ ‏لمعالجة السعال؛ الحساسية أو أعراض الربو ينتقى من المجموعة المتكونة من: مضادات‎ ‏معضدات مستقبل‎ (Hy ‏مثبطات‎ deukotriene ‏مثبطات 60286ع<5-1100؛ مثبطات‎ histamine ‏الإثارة‎ a-adrenergic ‏معضدات مستقبل‎ «xanthine ‏مشتقات‎ cedrenergic ‏الإثارة‎ 80-2060681 | ٠ ‏مضادات السعال؛ المواد الطاردة للبلغم؛. معارضات مستقبل‎ cmast ‏مثبتات خلايا‎ cedrenergic .GABAp ‏ومعضدات‎ (NK; NK, (NK; tackykinin ‏كينين‎ SG ‏لا يزال في جانب آخرء يتعلق الاختراع بتركيبة دوائية يشمل معضد مستقبل‎ ‘histamine ‏وعامل ثاني ينتقى من المجموعة المتكونة من مضادات‎ nociceptin ORL-1 ‏معضدات مستقبل‎ (Hy ‏مثبطات‎ 10120016 lia oS5-lipoxygenase ‏مثبطات‎ oe ‏الإثارة‎ o-adrenergic ‏معضدات مستقبل‎ xanthine ‏مشتقات‎ cedrenergic ‏الإثارة‎ B-adrenergic ‏مضادات السعالء المواد الطاردة للبلغم» معارضات مستقبل‎ cmast ‏مثبتات خلايا‎ cedrenergic .GABAp ‏ومعضدات‎ (NK; NK, NK) tackykinin ‏تاكي كينين‎ ‏بطريقة أخرى؛ يتعلق الاخترع الحالي بإستخدام مركبات عنصر الحماية 1 في معالجة الألم؛‎ cnociceptin 0161-1 ‏القلق؛ السعال؛ الربو؛ إدمان الكحول أو الإكتئاب وباستخدام معضد مستقبل‎ ve ‏بمفرده أو في إتحاد مع عامل ثاني لمعالجة السعال؛ الحساسية أو أعراض الربو.‎ ‏شرح مختصر للرسومات‎ ‏في خنازير غينيا مقارنة بواسطة‎ )١١ ‏تأثير المركبات (أ) و (ب) (انظر مثال‎ ١ ‏يوضح شكل‎ .capsaicin ‏على السعال المحث بواسطة‎ baclofen ‏ويبين‎ baclofen ‏التغيرات في الحجم المدى بعد إعطاء مركب (أ) أو‎ GY ‏يبين الشكلان ؟أ‎ Yo baclofen ‏الشكل “"ج التغييرات في معدل التنفس بعد إعطاء مركب (أ) أن‎ ‏الوصف التفصيلى للاختراع‎ ‏احم‎
حسب الاستخدام هناء تستخدم المصطلحات التالية حسب التحديد أدناه إذا لم يشار بخلاف ذلك: ‎MY‏ يمثل الأيون الجزيئي لجزئ في طيف الكتلة ويمثل “1011 الأيون الجزيئي زائد هيدروجين لجزئ في طيف الكتلة؛ ‎Bu‏ هو انبا ‎Me ¢ethyl sa Et‏ هو ‎Ph ¢methyl‏ هر الإصعدام؛ ‎alkyl Jia °‏ (متضمنا أجزاء ‎alkyl‏ في ‎(dialkylamino 5 alkylamino alkoxy‏ سلاسل كربون خطية ومتفرعة تحتوي من ‎١‏ إلى ‎١١‏ ذرة كربون أو ‎١‏ إلى + ذرات كربون؛ على سبيل ‎dsopentyl «n-pentyl «t-butyl n-butyl «iso-propyl «propyl «ethyl «methyl J— al‏ ‎<hexyl‏ إلخ؛ ‎alkenyl Jie‏ سلسلة ‎alkyl‏ بها ؟ إلى +7 ذرات كربون تشمل واحدة أو ‎opi‏ من روابط ‎٠‏ زوجية في السلسلة؛ مثلء ‎sbutenyl sl propenyl «vinyl‏ يمثل ‎alkynyl‏ سلسلة ‎alkyl‏ بها ؟ إلى 7 ذرات كربون تشمل رابطة ثلاثية واحدة في السلسلة؛ ‎ethynyl «Jia‏ أى ‎¢propynyl‏ ‎alkoxy Jia‏ جزء ‎alkyl‏ مرتبط تساهميا مع عنصر بنائي مجاور من خلال ذرة أكسجين؛ على سبيل المثال ‎<hexoxy «pentoxy ¢butoxy ¢propoxy «ethoxy «methoxy‏ إلخ؛ ‎٠‏ يمثل ‎aryl‏ (متضمنا جزء ‎aryl‏ في ‎(arylalkyl‏ مجموعة حلقية كربونية تتكون من 6 إلى ‎Vo‏ ‏ذرة كربون وبها على الأقل حلقة أروماتية واحدة ‎aryl edhe)‏ هو 1ا60م)؛ حيث يمكن أن نتحد اختياريا مجموعة ‎aryl‏ المذكورة مع حلقات ‎heteroaryl «(C;5-C;)cycloalkyl caryl‏ أو ‎thetero(C5-C)eycloalkyl‏ وحيث أن ‎R’-aryl‏ يعني أي واحدة من ذرات الكربون والنيتروجين القابلة للاستبدال المتوافرة في مجموعة ‎aryl‏ المذكورة و/أو الحلقة (الحلقات) المتحدة المذكورة » تستبدل اختياريا وعلى ‎as‏ وحيث تستبدل حلقة ‎aryl‏ بواحدة إلى * من مجموعات 87. أمثلة مجموعات ‎aryl‏ هي ‎naphthyl «phenyl‏ و التطاصة؛ يمثل ‎arylalkyl‏ مجموعة ‎calkyl‏ حسب التحديد ‎Del‏ حيث تستبدل واحدة أو أكثر من ذرات هيدروجين جزء ‎alkyl‏ بواحدة إلى * مجموعات الاة؛ حيث ‎aryl‏ هو حسب التحديد أعلاه؛ ‎aryloxy Jia‏ مجموعة ‎cary]‏ حسب التحديد ‎Cus coded‏ ترتبط تساهميا مجموعة ‎aryl‏ ‎Ye‏ المذكورة مع عنصر بنائي مجاور من خلال ذرة أكسجين؛ على سبيل المثالء ‎¢phenoxy‏ ‏يمثل ‎cycloalkyl‏ حلقات كربونية حلقية مشبعة بها من © إلى ‎١7‏ ذرة كربون؛ يفضل ؟ إلى ذرات كربون؛ حيث يعني ‎RO-cycloalkyl‏ أن أي واحدة من ذرات الكربون القابلة للاستبدال ‎AY‏
Yo ‏المذكورة تستبدل اختياريا وعلى حدة؛ وحيث تستدل حلقة‎ cycloalkyl ‏المتوافرة في مجموعة‎
R6 ‏بواحدة إلى ¥ مجموعات‎ cycloalkyl ‏تستبدل واحدة أو أكثر من‎ Cua del ‏حسب التحديد‎ alkyl ‏يمثل مجموعة‎ cycloalkylalkyl ‏هو حسب‎ cycloalkyl ‏حيث‎ cycloalkyl cle sana ¥ ‏بواحدة إلى‎ alkyl ‏ذرات هيدروجين جزء‎ ‏التحديد أعلاه؛‎ ‏و1000؛‎ bromo «chloro «fluoro halo ‏يمثل‎ ‏تقاطع‎ Ny 5 ‏إلى “؟ ذرات مغايرة تنتقى من 0؛‎ ١ ‏مجموعات حلقية بها من‎ heteroaryl Jie ‏مزالة‎ pi ‏من إلكترونات‎ (AS ‏الذرة (الذرات) المغايرة المذكورة بناء حلقة كربونية حلقية وبها عدد‎ ‏التمركز لتوفير سمة أروماتية؛ وتحتوي المجموعات الحلقية المغايرة الأروماتية من‎ ‏ذرة كربون؛ حيث يمكن أن تتحد اختياريا مجموعة 101 المذكورة مع واحدة أو‎ ١4 ‏إلى‎ © ٠ ‏وحيث أن أي واحدة من ذرات‎ ¢heteroaryl ‏أو‎ cheteroaryl «cycloalkyl caryl ‏أكثر من حلقات‎ ‏المذكورة و/أو الحلقة‎ heteroaryl dc sana ‏الكربون أو النيتروجين القابلة للاستبدال المتوافرة في‎ ‏وحيث يمكن استبدال حلقة‎ dan ‏(الحلقات) المتحدة المذكورة قد تكون مستبدلة اختياريا وعلى‎ ‏على‎ lad heteroaryl ‏يمكن أن تتضمن مجموعات‎ (RS ‏بواحدة إلى ¥ مجموعات‎ heteroaryl ‏اراودحمت‎ «pyrimidinyl <imidazoyl «thienyl «furanyl ‏؛‎ Je AM Ju ve pyridyl N-oxide ‏حيث يمكن أن يتنثل‎ 2-,3- or 4-pyridyl or 2-,3- or 4-pyridyl N-oxide ‏كما يلى:‎ © ‏و م‎
N ‏نر + حب‎ . ‏أو ل‎ 0 ‏حيث تستبدل واحدة أو أكثر من‎ del ‏حسب التحديد‎ alkyl ‏مجموعة‎ heteroarylalkyl Jie: ‏حسب التحديد أعلاه؛‎ cheteroaryl ‏ذرات الهيدروجين بواحدة أو أكثر من مجموعات‎ Ye + ‏ذرات كربون؛ يفضل من ؛ إلى‎ ١ ‏حلقة مشبعة تحتوي من ؟ إلى‎ heterocycloalkyl ‏يمثل‎ ‏حيث 12 هو‎ NR? ‏إلى ؟ ذرات مغايرة تنتقى من -0- -8- و‎ ١ ‏ذرات كربونء تتقاطع مع‎ ‏وحيث قد تحتوي اختياريا الحلقة المذكورة واحدة أو اثنتين من روابط غير‎ dled ‏حسب التحديد‎
ALE ‏مشبعة لا تضفي سمة أروماتية على الحلقة؛ وحيث قد تكون أي واحدة من ذرات الكربون‎ ‏بواحدة إلى‎ heterocycloalkyl ‏استبدال حلقة‎ (Say ‏للاستبدال المتوافرة في الحلقة مستبدلة؛ وحيث‎ ve ‏تمثيلية‎ heterocycloalkyl ‏؟ مجموعات "ل8؛ تتضمن مجموعات‎ ‏احم‎
١١ 2- or 3-tetrahydrothienyl, 1- ,2- 3- or 4-piperidinyl, 2- or 3-pyrrolidinyl, 1-, 2- or 3- piperizinyl, 2- or 4-dioxanyl, morpholinyl, —N s©) ~« ww ts ‏أو ؟.‎ ١ ‏صفرء‎ ats ‏هو حسب التحديد أعلاه‎ RY ‏حيث‎ ‏من الصيغة ١؛ فإن واحدا‎ piperidinyl ‏عندما تتواجد الرابطة المزدوجة الاختيارية في حلقة‎ 5 ‏أو 762 ليس هيدروجين.‎ XT ‏يمثل الرابطة مع ذرة كربون الموضع-؟ والمتبقي من‎ X25 XT ‏من‎ ‏و1352 حلقة حلزونية حسب التحديد أعلاه؛ فإن الخطوط المتموجة في البناءات‎ XT ‏عندما يمثل‎ «Jia piperidinyl ‏المبينة في التعريف تدل على نقاط اتصال مع ذرة كربون الموضع- ؛ لحلقة‎ ‏تكوين مركبات الصيغ التالية:‎
R! Ls R “wh m
R! ‏تج‎ R! R3 ‏ا صرخضتع‎ RPTONT RS 2 2 ‏سا أو‎ 2 1 ‏قد تتواجد مركبات معينة من الاختراع في أشكال أيزومرية تجسيمية مختلفة (مثشل؛ مواد‎ ‏مجسمة وأيزومرات لاإنتحائية‎ diastereoisomers ‏أيزومرات ثنائية‎ enantiomers ‏متماثلة‎ ‏وفي‎ all ‏يتوقع الاختراع كل هذه الأيزومرات المجسمة في كل من الشكل‎ . (atropisomers ‏متضمنا خلطات نشطة بصريا.‎ dada ‏قد تكون مركبات معينة حامضية في طبيعتهاء مثل هذه المركبات التي بها مجموعة‎ vo ‏قد تشكل هذه المركبات أملاح مقبولة دوائيا. قد تتضمن أمثلة‎ phenolic ‏أو‎ hydroxyl carboxyl ‏الذهب والفضة. المتوقعة‎ caluminum «calcium «potassium «sodium ‏لهذه الأملاح أملاح‎ «alkyl amines ‏أيضا هي أملاح متكونة بواسطة أمينات مقبولة دوائيا مثل #تممصصصة؛‎ ‏إلخ.‎ (N-methylglucamine <hydroxyalkylamines ‏قد تشكل مركبات قاعدية معينة أيضا أملاح مقبولة دوائياء مثل؛ أملاح إضافة حمض. على‎ Y. ‏قد تشكل أملاح مع حمض قوي؛ بينما أن المركبات‎ pyrido-nitrogen ‏سبيل المثال؛ فإن ذرات‎ iB ‏مجموعات أمينية قد تشكل أيضا أملاح مع أحماض أضعف.‎ Jie ‏التي لها بدائل قاعدية‎ «acetic «phosphoric «sulfuric <hydrochloric ‏أحماض ملائمة لتكوين ملح هي أحماض‎ «maleic «ascorbic «succinic «fumaric «malic «salicylic «malonic «oxalic «citric
AY
VY
‏وأحماض أخرى معدنية وكربوكسيلية يعرفها جيدا الماهرون في الفن. تحضر‎ methanesulfonic ‏الأملاح بملامسة شكل القاعدة الحرة مع كمية كافية من الحمض المطلوب لينتج ملح بالطريقة‎ ‏التقليدية. قد يعاد تولد أشكال القاعدة الحرة بمعالجة الملح بمحلول قاعدة مائي مخفف ملائم مثل‎ ‏تختلف‎ .sodium bicarbonate s ammonia «potassium carbonate ‏مائي مخفف؛‎ 1 ‏أشكال القاعدة الحرة عن أشكال أملاحها الخاصة إلى حد ما في خواص فيزيائية معينة؛ مثل قابلية‎ ‏الذوبان في مذيبات قطبية؛ لكن أملاح الحمض والقاعدة تكون مكافئة بطريقة أخرى لأشكال القاعدة‎ ‏الحرة الخاصة بها من أجل أغراض الاختراع.‎ ‏من المقصود أن تكون كل أملاح الحمض والقاعدة تلك هي أملاح مقبولة دوائيا في نطاق‎ ‏الاختراع وتعتبر كل أملاح الحمض والقاعدة مكافئة للأشكال الحرة للمركبات المقابلة من أجل‎ ‏أغراض الاختراع.‎ ٠ ‏يمكن تحضير مركبات الاختراع بطرق معروفة من مواد بادئة إما معروفة في الفن أو تحضر‎ ‏بطرق معروفة في الفن. معطى أدناه أمثلة للإجراءات العامة والأمثلة التحضيرية الخاصة.‎ ‏تجبرى لها الكيلية بواسطة‎ X! X2-substituted piperidines ‏نموذجياء فإن‎ ‏في‎ Et;N 5s KpCOy ‏في وجود زيادة من قواعد مثل‎ «7! 7%,73-substituted halomethanes ‏عند حرارة الغرفة أو عند درجات حرارة مرتفعة.‎ «CH3CN ‏أو‎ THF (DMF Jie Glyde ١ ‏تكون سواء متوافرة تجاريا أو تحضر بإجراءات‎ X1:X2-substituted piperidines ‏إن‎ ‏يمكن تحويله إلى‎ 4-hydroxy-4-phenylpiperidine ‏معروفة. على سجبيل المثال « فإن‎ ph benzyl ‏هى‎ Bn Cus ‏طبقا لبرنامج التفاعل التالي؛‎ 4-tBoc-amino-4-phenylpiperidine :t-butoxycarbonyl sa tBoc s phenyl ‏هو‎ ‎Ph. OH Ph OH 1) MesSICN ‏م‎ od 808: AcOH,-150C 5% HOliaqy 3 — 3 |2900 7 2 0 080 RT ‏وج و صرح طناط سن‎ N 80 %
Ho 9 Bn 3) NaOH, 66% 8
Ba ‏مرج‎ ve TSS PO ‏ذلا .0:01 ل‎ MeOH, 4 N ‏وعندئذ تعالج المادة‎ benzyl ‏متوافر تجاريا بمجموعة‎ 4-phenyl-4-piperidino] ‏تتم حماية‎ 011.011 ‏الناتج بواسطة 1101 مائي في‎ amide ‏يتحلل مائيا‎ -Me3SICN ‏الوسطية الناتجة بواسطة‎ ‏ابم‎
VY
N-benzyl ‏وتزال المجموعة‎ tBoc ‏تتم حماية المجموعة الأمينية بواسطة‎ .4-amino ‏لينتج المركب‎ .4-amino-piperidine ‏بالتحلل الهيدروجيني لينتج المشتق المطلوب‎
Z',7%,73-halomethane ‏مع‎ 4-(protected)amino-piperidine ‏يمكن أن يتفاعل‎ Mie ‏لتحويلات قياسية مختلفة‎ (NH, ‏هو‎ X2 ‏(أي؛‎ amine ‏وتزال مجموعة الحماية. يمكن أن يخضع‎ ‏مع‎ ١ ‏الصيغة‎ amine ‏على سبيل المثال؛ يمكن أن يتفاعل‎ amine ‏للحصول على مشتقات‎ © ‏أو مع مركب من‎ Na(OAc);BH Jie ‏في وجود عامل مختزل ضعيف‎ R%-carboxaldehyde
Bt;N ‏هي مجموعة تاركة مثل كلور أو بروم؛ في وجود قاعدة مثل‎ L ‏حيث‎ (L-R22 ‏الصيغة‎ ‎OH ‏مو‎ X25 R7-aryl ‏هو‎ X! ‏التي فيها‎ ١ ‏تشمل طريقة بديلة لتحضير مركبات الصيغة‎ ‏ثم تفاعل‎ «Z!,7%,7*-halomethane ‏مع‎ 4-piperidone hydrochloride ‏عملية الكيلية إلى‎ ‏مستبدل بصورة مناسبة أو مع مركب من الصيغة‎ R’-phenylmagnesium bromide ‏مع‎ ketone ٠ n-butyllithium 5 ‏هو بروم أو يرد‎ LI ‏حيث‎ LyX ‏بإجراء‎ ١ ‏إلى مركبات أخرى من الصيغة‎ X2 XT ‏المستبدلة‎ ١ ‏يمكن تحويل مركبات الصيغة‎ ‏فإن‎ JA ‏على سبيل‎ Xf XE ‏تفاعلات معروفة جيدا في الفن على البدائل‎ ‏يمكن تحويله إلى‎ (-CHO ‏هو‎ X2 ‏(أيء‎ carboxaldehydesubstituted piperidine ‏-813؛ حسبما مبين في الإجراء التالي من أجل‎ O-CHp- ‏هو‎ X2 ‏فيه‎ substituted piperidine ‏مد‎ ‏رفع‎ R3 (R2 (Rl phenyl ‏و72 كل منهما‎ Z! phenyl sa Xb ‏فيه‎ ١ ‏مركب من الصيغة‎ ‏و23 هم هيدروجين:‎ a ror Cog
NaBH, NaH, DMF
N CHgOH N —_— ‏إلى‎ (CN ‏هرو‎ X2 «s) cyano-substituted piperidine J— 3 ‏يمكن‎ ‏حسبما‎ (R28C(O)NH-CH,- ‏هو‎ X2 ‏أو‎ R2IR22N-CH,- ‏هو‎ X2 ‏فيه‎ substituted piperidine ¥- ‏تع‎ (R2 R! (R21 «phenyl sa X! ‏فيه‎ ١ ‏مبين في الإجراء التالي من أجل مركب من الصيغة‎ ‏هي مجموعة تاركة مثل كلور أو بروم:‎ Ly ‏و23 هم هيدروجين‎ RY
AY
V¢
Ra DLAs, ‏مم ممع‎
N 2) HCV ‏أن موا‎ TER
A 80% SN 22
De R22CHO, Na(OAc)sBH ‏مس مل‎
N ©1262 N 27 22 _GHaClp, ‏الوا‎ 222 retool “Ls Je R21
H pegs ‏تحتوي على‎ benzo ‏هي حلقة مغايرة متحدة مع‎ XI ‏التي فيها‎ ١ ‏تحضر مركبات الصيغة‎ ‏بخلاف الهيدروجين بتفاعل المركبات المقابلة التي فيها !!18 هو‎ RIT ‏نيتروجين بها بديل‎ ‏ليس 11؛ وآ حسب التحديد أعلاه).‎ RU) RIL ‏هيدروجين مع مركب من الصيغة‎ ‏يمكن‎ X!,X?-substituted piperidine ‏بطريقة بديلة؛ فإن المواد البادنة‎ ° ‏قبل التفاعل مع‎ A Blas ‏بإجراءات‎ X2 (X1-Alai a ‏أخرى‎ piperidines ‏تحويلها إلى‎ 2 7 720-10090000 halomethane ‏بدرجة‎ alkylene ‏قناطر‎ R45 R3 (RZ (RI! ‏التي يمثل فيها‎ ١ ‏بالنسبة لمركبات الصيغة‎ phenyl lithium ‏المتوافرة تجاريا تعالج بواسطة‎ N-protected 4-piperidones ‏متنوعة فإن‎ ‏وتزال الحماية من المادة الوسطية الناتجة لتنتج المركبات المطلوبة؛ على سبيل المثال:‎ ٠ ‏ملا‎ (NZ OH NK
N _— NA Ph ‏يه‎ Ph
Pr” po : ‏ص‎ N .X=Y ‏و7 هو‎ phenyl ‏هو‎ Ph (N-Llea ‏هي مجموعة‎ Pr ‏حيث‎ ‏إما أنها متوافرة تجاريا‎ (R7-phenyl ‏المشتقات 081006091-*2,22,2 التي بها 21 و22 هما‎ ‏أو يمكن تحضيرها باستخدام الإجراء المبين في برنامج التفاعل التالي:‎ : AY
١ 0 a
NL SOL;
NaBHg4 R71 = x 7 RIL > ‏ا‎ N 7 < SRT CHCl Rig SR
A L= Br, Cl
THF
0 MgBr 7S H > a + Cr ‏يمكن استخدام إجراءات مماثلة؛ أو أخرى معروفة في الفن؛ لتحضير مركبات تكون فيها‎ .phenyl ‏هي بخلاف‎ Z Jia) ‏تتمثل مركبات الاختراع الحالي وموادها البادئة التحضيرية؛ بالأمثلة التالية» والتي لا يجب‎ ‏اعتبارها مقيدة لنطاق الشرح.‎ 5 ‏يشار إلى المذيبات والمواد الكاشضقة التالية هنا بالاختصارات‎ ¢{(MeOH) methanol ¢(EtOH) ethanol ¢«(THF) tetrahydrofuran ‏إلييا:‎ JL— ll
N,N-dimethylformamide ¢(EtOAc) ethyl acetate ¢{(AcOH ‏أو‎ HOAcC) acetic acid at ‏تختصر درجة حرارة الغرفة إلى‎ (Et,0) diethyl ether 5 (DMF) ١ ‏مثال‎ Va plete
CTO
‏جم؛‎ 1,0) 4-hydroxy-4-phenyl piperidine ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ ‏يضاف‎ (CHRON ‏جزئ جرامي) وو60:ع1 )¥ جم؛ 71,77 مللي جزئ جرامي) في‎ lle AEY ‏مللي جزئ جرامي) ويقلب التفاعل‎ ٠١١٠١١ ‏جم‎ ¥,0) a-bromo-diphenylmethane ‏إلى هذا‎ (Mg 504( ‏يجفف‎ cele ‏طوال الليل. يتركز خليط التفاعل؛ وتعاد إذابته في 011:01؛ يغسل مع‎ ١ ‏يعطي مركب العنوان‎ (EtOAc [hexane ٠:5 «Si0;) ‏ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ .)750 ax YT) 1H NMR (CDCl3):8 1.80 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 7.2-7.6 (m, 15H).
AY
مثال ؟ ‎CH;‏ ‏0 ‎N‏ ‏خطوة )3 تجرى الكيلية لمحلول ‎4-piperidone monohydrate hydrochloride‏ )© جي ‎١,1‏ ‏مللي جزئ جرامي) في ‎CHRON‏ باستخدام الإجراء الموصوف في مثال ‎.١‏ إن التحليل ‎oe‏ الكروماتوجرافي للمتخلف على ‎(EtOAc [hexane 58 ( silica‏ يعطي المركب المطلوب. خطوة ؟: يضاف ‎4-methylphenylmagnesium bromide‏ )10+ جزيئي جرامي في ‎(THF‏ ‏5 ملليلترء ‎HAY‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول ناتج من الخطوة ‎at, VY aaa) 4) ) ١‏ جزئ جرامي) في ‎THF‏ بالتنقيط عند صفر'مئوية. يقلب المحلول عند صفرمئوية لمدة ساعتين؛ يخمد بواسطة ثلج- ماء؛ يستخلص مع ‎(EtOAC‏ يغسل مع ماء ومحلول ملحي؛ يجفف؛ ‎٠‏ ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي للمتخلف على ‎(EtOAc [hexane 0:30) silica‏ ‎(EtOAc [hexane 7‏ يعطي مركب العنوان ‎AY)‏ 0,0 جم 0 77). ‎IH NMR(CDCl5)8 7.5(m,6H,ArH), 7.3(t,4H,ArH), 7.2(t,4H,ArH), 4.35(s,1H), 2.8:‏ ‎(d,2H), 2.4(m, 5H), 2.2(td,2H), 1.75(d,2H);‏ ‎¢(M+1) 758 MS (C1)‏ التحليل العنصري من أجل ‎:CysHpNO12H,0‏ المحسوب: 0.؛ مد رقا كل اخرلا لال 14 الموجرد؛ © ‎EVAR‏ كل ‎FAS NEA, +X‏ مثال ¥
‎N‏ ‏يضاف ‎n-BuLi‏ )0,¥ جزيئي جرامي؛ ‎FA‏ ,+ ملليلترء ‎١45‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول ‎«par, V0) 3-bromothiophene‏ 55 مللي جزئ جرامي) في ‎BHO‏ بالتنقيط عند -١٠7١أمئوية‏ ‎٠‏ ويقلب لمدة ساعتين. يضاف محلول ناتج من خطوة ‎١‏ من مثال ؟ (١٠77مجم؛ ‎lee, AY‏ جزئ جرامي) في ‎BLO‏ (؛ملليلتر) إلى خليط ‎(Jeli‏ تتم التدفئة ببطء إلى درجة حرارة الغرفة لمدة + ساعات؛ يخمد بواسطة 111,01 (مائي) مبرد بثلج؛ يستخلص مع ‎EHO‏ يغسل مع ماء ومحلول احم
YY
‏يعطي‎ (EtOAc [hexane ©:40) ‏ملحي؛ يجفف ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي للمتخلف‎ ‏مركب العنوان (90 مجم).‎ 11111/10100005: 7.5 (d,2H), 7.35(bt,4H), 7.25(m,3H), 7.2(m,2H), 4.4(s, 1H), 2.8(d,2H), 2.5(t.2H), 2.3(dt, 2H), 2(d,2H) {C5H,pNOS.1IHCL 0.9H,0 ‏(04+1؛ التحليل العنصري من أجل‎ Yor MS (CD) ٠ €10,YY © ‏5,11؛ الموجود:‎ (Cl ٠ ‏لل لمت ال عغدك قي‎ MeV) ‏المحسوب: نا‎ 4,47 ‏ال‎ VY S ‏كم كباكل ماك‎ H ‏مثال ء‎
Gof
Hac : ‏مللي‎ 0,Y pa) 4-phenyl-4-piperidinecarboxaldehyde ‏تتم الكيلية للمركب‎ :١ ‏خطوة‎ 0 ٠ ‏خطوة ١؛ للحصول على المنتج المطلوب‎ ١ ‏جزيئي جرامي) باستخدام إجراء من المثال‎ .)790 pa 1,149)
IH NMR (CDCl3)3: 2.4(m,4H), 2.5(m,2H), 2.85(m,2H), 4.25(s,1H), 7.2-7.5 (m,15H), 9.42 (s, 1H). ‏جم؛ 8,469 مللي جزئ جرامي) عند صفر"مئوية‎ ©( ١ ‏محلول ناتج من الخطوة‎ apn ‏خطوة ؟:‎ ae ‏مللي جزئ جرامي). بعد نصف ساعة؛ يعالج خليط‎ YUTY ‏جم‎ ١( NaBH, ‏ويعالج بواسطة‎ ‏يجفف‎ (CH,Cly ‏عياري ويركز. تستخلص المادة المتخلفة بواسطة‎ ١ 1101 ‏التفاعل مع‎ (EtOAc hexane :4( ‏ويتبخر. إن التحليل الكروماتوجرافي العمودي للمتخلف‎ (Mg SO) ‏ينتج الكحول الأولى المطلوب.‎
IH NMR (CDCl,)8: 2(m,2H), 2.25(m,4H), 2.65(m,2H), 3.65(d,2H), 4.2(s,1H), 4.25 Ye (d,1H), 7.2-7.6(m,15H). ‏لمدة نصسف‎ Ay gid’ ja ‏عند‎ DMF ‏في‎ NaH ‏خطوة ؟: يعالج ناتج من الخطوة ¥ بواسطة‎ ‏التفاعل إلى حرارة الغرفة. بعد التقليب طوال الليل؛ يصب خليط‎ ly CH; ‏ساعة. يضاف‎ ‏ويتبخر. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ (Mg SO4) ‏يجفف‎ (EHO ‏التفاعل في ثلج؛ يستخلص مع‎ ‏للمتخلف ينتج مركب العنوان.‎ Ye ‏احم‎
YA
IH NMR (CDCl,)5: 2.1(m,4H), 2.4(m,2H), 2.78(m,2H), 2.9 (m,2H), 3(s,3H), .4.38(s, 1H), 7.21-7.52(m, 15H). © ‏مثال‎ ‎8 ‎05 ‎١7,4 ‏جي‎ ©) 4-cyano-4-phenylpiperidine hydrochloride ‏يعالج محلول من‎ :١ ‏خطوة‎ 0 ‏مللي جزيئفي‎ £Y «lll ٠. ( EN ‏بواسطة‎ )رتليللم؟١(‎ DMF ‏مللي جزيئي جرامي) في‎ ‏مللي جزيئي جرامي) ويقلب عند درجة‎ YO,A ax 1,74( bromodiphenylmethane ‏جرامي) و‎ ‏ساعة. يركز خليط التفاعل بالشفط ويقسم بين 10/86 وماء.‎ Yo ‏لمدة‎ Ny ‏حرارة الغرفة تحت جو‎ ‏ترشح وتركز. إن‎ «(Mg 504( ‏تغسل الطبقة العضوبة مرتين مع ماء؛ ثم محلول ملحي؛ وتجفف‎ ‏من المنتج‎ (V1) ‏يعطي 6 جم‎ (EtOAc [hexane 4 Si0,) ‏التحليل الكروماتوجرافي‎ ٠ ‏المطلوب.‎ ‎IH NMR ‏:6(ي020)‎ 2.21(m,4H), 2.49(t,J=12.3 Hz,2H), 3.11(d,J=12.5Hz,2H), 4.46(s, 111), 7.45(m, 15H).
ELO ‏جرامي) في‎ im lle ١7 ‏جم؛‎ 1) ١ ‏خطوة ؟: يبرد محلول ناتج الخطوة‎ +3 lll VE) LAH ‏جزيئي جرامي من‎ ١ ‏ملليلتر) عند صفرمئوية ويعالج مع محلول‎ 50( 0 ‏لمدة نصف ساعة. يترك خليط التفاعل ليدفا إلى‎ (Np ‏مللي جزيئي جرامي)؛ بالتنقيط تحت جو‎ ‏درجة حرارة الغرفة ثم يخضع لإعادة تكثيف البخار لمدة ؛ ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب‎ fad ‏مكافئ). يترك خليط التفاعل‎ A) ‏صفرامئوية ويعالج مع ماء‎ ‏وتركز المادة المرشحة‎ (BHO ‏لمدة ساعة واحدة. تزال بالترشيح المادة الصلبة الناتجة وتشطف مع‎ ‏»ا لينتج 5,45 جم )£40( من المنتج المطلوب.‎
IH NMR (CD;0D)3: 1.84(m,2H), 2.16(m,4H), 2.56(m,2H), 2.68(m,2H), 4.07(s,1H), 7.25(m,1 5H).
CH,Cl, ‏خطوة ؟: يعالج محلول ناتج من الخطوة ¥ ).+ جم؛ 507+ مللي جزيئي جرامي) في‎ pyridine 5 ‏مللي جزيئني جرامي)‎ +, TV ble ٠.٠ VA) ‏ملليلتر) مع كلوريد بنزويل‎ ¥) ‏ساعة تحت جو‎ VA ‏مللي جزيئي جرامي) عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 5748 aa 4 0) Yo ‏تغسل الطبقة العضوية مع ماء (مرتين)‎ .CH,Cly 5 ‏يركز خليط التفاعل؛ ثم يقسم بين ماء‎ Ny ‏احم‎
4 ض ومحلول ملحي؛ ثم تجفف ‎(Mg SOs)‏ ترشح وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي (ر8:0؛ ‎٠:3‏ ‎(EtOAc [hexane‏ يعطي ‎٠١,7‏ جم ‎(AVY)‏ من المنتج المطلوب. ‎2.13(m,6H), 2.66(m,4H), 3.5(s,2H), 4.07(s,1H), 7.11-7.65‏ :00(8و0) ‎IH NMR‏ ‎(m,20H).‏ ‎٠‏ خطوة :يبرد إلى ‎LAS sha‏ مع التقليب محلول منتج من الخطوة ؟ ‎١176 can +, 0 VO)‏ مللي جزيئي جرامي) في ‎THE‏ )¥ ملليلتر). يضاف ‎LAH‏ (صلبء 075 جم 15 مللي ‎tin‏ ‏جرامي) تحت جو ‎Np‏ ويستمر التقليب لمدة ربع ساعة. عندئذ يخضع خليط التفاعل لإعادة تكثيف ‎Sad‏ لمدة © ساعات؛ ثم يقلب عند درجة حرارة الغرفة ‎VA‏ ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى ‎Asie’ sua‏ ويخمد مع ماء ‎A)‏ مكافئ). يترك خليط التفاعل ‎lad‏ إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب ‎٠‏ لمدة ساعة واحدة. تزال بالترشيح المادة الصلبة الناتجة وتشطف مع ‎(BtyO‏ تجفف المادة المرشحة ‎(Mg 50(‏ وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي ‎ALO3)‏ متعادل؛ ‎«CH,Cly‏ ثم ‎:CH,Cl, ٠:2‏ ‎(EtOAC‏ يعطي ‎١.0٠4‏ جم (770) من مركب العنوان. ‎IH NMR (CD;0D)8: 1.9(m,2H), 2.1 5(m,4H), 2.48(m,2H), 2.68(s,2H), 3.53(s,2H),‏ ‎.4.05(s,1H), 7.01-7.38(m,20H).‏ ‎vo‏ مثال ‎١‏ ‎9p‏ ‏ل ‎a‏ ‏| يتحد ناتج المثال ‎co‏ خطوة ¥ (7, ‎١,951 can‏ مللي ‎iis‏ جرامي)؛ ‎acetic anhydride‏ )¥ ملليلتر) 5 ‎Et;N‏ ( ملليلترء 6,717 مللي جزيئي جرامي) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A‏ ساعة. يركز خليط التفاعل ويقسم بين ماء 5 ‎.CHCly‏ تغسل الطبقة العضوية مع ماء ‎Ye‏ (مرتين)؛ محلول ملحي؛ ثم تجفف (+50 ‎(Mg‏ ترشح ‎OS fig‏ لتعطي 0.714 جم )£30( من مركب العنوان. ‎IH NMR (CD;0D)3: 1.87(m,5H), 2.16(m,4H), 2.61(m,2H), 3.31(s,2H), 4.07(s, 1H),‏ ‎.7.12-7.4(m,20H).‏ ‎AY‏
Ye ١ ‏مثال‎
Hof آي خطوة ‎:١‏ يعالج محلول ‎(aa) +) 4-phenyl-4-hydroxy piperidine‏ 01,4 مللي جزيئفي جرامي) في ‎T+) DMF‏ ملليلتر) بواسطة ‎A, YA) EN‏ ملليلترء ,#9 مللي جزيئي جرامي) ‎¥V) benzyl bromides ٠‏ ,ا ملليلترء ‎7,١‏ مللي جزيئي جرامي) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة ‏تحث جو ‎Ny‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. يركز خليط التفاعل ‎daily‏ يصبح قاعديا إلى أس هيدروجيني ‎A‏ ‏مع ‎NaHCO;‏ مشبع ويقسم بين 120/6 وماء. تغسل الطبقة العضوية مرتين مع ‎cele‏ ثم محلول ' ملحي؛ وتجفف ‎(Mg S04)‏ ترشح وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي ‎AlyO3)‏ متعادل؛ ‎chexane‏ ثم ‎(EtOAc hexane ٠:١‏ يعطي ‎١١,556‏ جم (180) من المنتج المطلوب. ‎(CH3);SiCN 5 ‏جزئ جرامي)‎ 0.117 aa Vo) ١ ‏خطوة ؟: إلى خليط من ناتج من الخطوة‎ ٠ «CO, [ethlene glycol ‏جزئ جرامي)؛ مبرد إلى -*٠"مئوية في حمام‎ +, EEA ‏مليلترء‎ 84 ) ‏مليلتر) بالتنقيط. بينما تحفظ درجة الحرارة الداخلية‎ £V) ‏جليدي‎ ACOH ‏يضاف‎ dN; ‏تحت جو‎ ‏جزيئي جرامي)؛ مع‎ TE bile ‏عند -6٠”مئوية. يضاف بالتنقيط حمض كبرتيك مركز (7؛‎ ‏عندئذ يزال حمام التبريد‎ Gg gis’ o— ‏التقليب الشديد؛ بينما تحفظ درجة الحرارة الداخلية عند‎ ‎0s‏ ويقلب خليط التفاعل عند حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. يصب خليط التفاعل على ثلج ويضبط إلى أس هيدروجيني ‎١7‏ بواسطة محلول ‎Ley 75٠ NaOH‏ تحفظ درجة الحرارة عند 7©5”"مئوية. عندئذ يستخلص خليط التفاعل مع ‎CHCl‏ وتغسل الطبقة العضوية مع ماء (مرتين)؛ ثم محلول ملحي؛ وتجفف (504 ‎«(Mg‏ ترشح وتركز. إن إعادة التلور مع ‎)٠١:٠١( hexane [EtOAc‏ تعطي 75,؟؟ جم (7714) من المركب المطلوب. ‎I'H NMR (CD;0D)3: 2.1(m,2H), 2.4(m,4H), 2.82(d,J=11.5Hz,2H), 3.57)210,72- 0+ ‎.7.43(m, 10H), 8.05(s,1H). ‏خطوة “*: يقلب تحت جو ‎sa dN,‏ 44 ساعة ناتج من الخطوة ؟ ‎al)‏ قرلا ‏مللي جزيشي جرامي) و75 (وزن/ وزن) ‎HCI‏ )3( مركز/ 0111015 )+ ‎(ible To‏ ‏يركز الخليط لتنتج رغوة والتي تعلق في ‎BO‏ وتركز لإزالة الزيادة من ‎HC‏ يعاد تعليق ‎vo‏ المادة الصلبة الناتجة في 150:0 تجمع بالترشيح بالشضفط؛ تغسل بواسطة ‎BO‏ وتجفشف ‏بالشفط لتعطي ‎can YT)‏ +234( من المنتج المطلوب. ‎TH NMR (CD;0D)‏ من ملح ثنائي-1101 احم آٍ
‎2.59(t,)=13.3Hz,2H), 2.93(t,]=13.3Hz, 2H),‏ ة ‎NMR (CD3 OD) of di-HCl salt:‏ تر ‎3.07(d,J=13.5Hz,2H), 3.58(d,J=13Hz,2H), 4.26(s,2H), 7.56(m, 10H)‏ خطوة 4: يتحد ناتج من الخطوة ؟ ‎T,))‏ جمء ١لا‏ مللي ‎isn‏ جرامي)؛ ‎CHCl‏ ‎V+ +)‏ ملليلتر)» 8800(:0) ‎VY)‏ جسم ‎YA)‏ ملي جزيني جرامي) ولاو ‎١147 pa VE YY) oe‏ جزيئي جرامي) ويقلب تحت جو 11 عند درجة حرارة الغرفة؛ لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. يقسم خليط التفاعل بين ‎CHCl‏ وماء؛ وتستخلص الطبقة المائية بواسطة ‎.CH,Cl,‏ تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع ماء (مرتين)؛ ثم محلول ملحي؛ وتجفف (50 ‎(Mg‏ ترشح وتركز. تعلق المادة الصلبة الناتجة في ‎ERO‏ وتعالج بالموجات الصوتية؛ ترشح وتجفف لينتج المركب المطلوب (1,948 جم 60 79). ‎IH NMR (CD;0D)8: 1.09(bs,2H), 1.39(s,1H), 2.05(m,2H), 2.34(m,4H), 2.65 ٠١‏ ‎(d,J=11.8Hz,2H), 3.56(s,2H), 7.18-7.4 0.1017‏ خطوة 0 يتحد ناتج من الخطوة ؛ ‎Y)‏ 57 جم؛ ‎VEY‏ مللي جزيئي جرامي) ‎CH;0H‏ ‏(١؟‏ ملليلتر)» ‎PAHO), JC‏ (؟ ‎ax YAAT) NH,COOH; (p=‏ 194 جزيئي جرامي) ويخضع لإعادة تكثيف البخار تحت جو ‎Np‏ لمدة ‎A‏ ساعات. يرشح خليط التفاعل باستخدام مرشح ‎ccelite ٠‏ يغسل مع ‎.CH30H‏ تركز المواد المرشحة المتحدة لينتج (7,5 ‎(AY pa‏ من المنتج المطلوب. ‎IH NMR (CD;0D)3: 1.1 (bs,2H), 1.39(s,7H), 1.9(m,2H), 2.26(m,4H), 2.92(m,4H),‏ ‎7.17-7.41(m,5H).‏ ‏خطوة 1: يتحد ناتج من الخطوة 0 )£ ‎Y,V‏ جي )1,8 مللي جزيني جرامي) ‎CH3CN‏ ‏- (5 ملليلتر)؛ 2و2 ‎1,Ve)‏ ملليلترء ‎VY,‏ مللي جزيئي جرامي) 5 ‎bromodiphenyl-methane‏ ‎VY)‏ ؟ ‎٠١1 aa‏ مللي جزيئي جرامي) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة تحت جو ‎Ny‏ لمدة ‎VA‏ ‏ساعة. يركز الخليط وتقسم المادة المتخلفة الناتجة بين ماء ‎(EtOAc‏ تغسل طبقة ‎EtOAC‏ مع ماء (مرتين)؛ محلول ملحي؛ ثم تجفف (,50 ‎(Mg‏ ترشح وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي ‎Al)Os)‏ متعادل؛ ‎«hexane‏ ثم 4 ‎(EtOAc hexane‏ يعطي ‎Y,A0‏ جم )110( من المنتج ‎vo‏ المطلوب. ‎1.07(bs,2H), 1.37(s, 7H), 2.23(m,2H), 2.24(m,4H),‏ :00(5و0) ‎IH NMR‏ ‎2.74(d,J=12.1Hz,2H), 4.27(s,1H), 7.1-7.47(m,1 5H).‏ ‎AY‏
YY
1,4-dioxane ‏مللي جزيئني جرامي))؛‎ ٠١ ‏جم؛‎ £1) ١ ‏يتحد ناتج الخطوة‎ :١ ‏خطوة‎ ‏مللي جزيئي جرامي)‎ ٠١١ ‏ملليلتر؛‎ " ©) 1,4-dioxane ‏؛ جزيئي جرامي في‎ HCl ‏ملليلتر)‎ YA) ‏لمدة ؛ ساعات. يركز الخليط وتعلق المادة المتخلفة‎ Ny ‏ويقلب عند درجة حرارة الغرفة تحت جو‎ ‏تعالج بالموجات الصوتية‎ (EO ‏ويعاد تركيزه. يعاد تعليق المادة الصلبة الناتجة في‎ BO ‏في‎ ‏من المنتج المطلوب.‎ (TAY) ‏ويجمع الناتج بالترشيح بالشفط وتجفف لتعطي 7,77 جم‎ © ‏من ملح ثنائي-1101:‎ JH NMR (CD,0D) §2.91(m,8H), 5.34 (s,1H), 7.37-7.77(m,15H). ‏جزيني جرامي) في‎ lle 777 ‏(©,؛ جم‎ ١ ‏خطوة 4: إلى معلق من ناتج من الخطوة‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ يضاف‎ Ny ‏مويق )¥ ملليلتر)؛ تحت جو‎ ‏جزيئي جرامي). يضبط الأس‎ lle ٠,44 ‏ملليلترء‎ ١ YY) 2-thiophenecarboxaldehyde ~~ ٠ ‏الخليط لمدة نصف ساعة. عندئذ يضاف‎ Wy EN ‏مع‎ ١ ‏الهيدروجيني للتفاعل إلى‎ ‏التفاعل عند درجة حرارة‎ dada ‏جزيئي جرامي) ويقلب‎ lle ٠.١46 ‏جمء‎ 7 ¥) Na(OAc); BH ‏مشبع (مائي) ويقسم بين‎ NaHCO, ‏لمدة ¥ ساعات. يخمد التفاعل بواسطة‎ Ny ‏الغرفة تحت جو‎ ‏ترشح‎ (Mg SO) ‏(مرتين)؛ محلول ملحي؛ تجفف‎ ele ‏وماء. تغسل الطبقة العضوية مع‎ EO ‏يعطي‎ (toluene [EtOAc 5:1 ‏ثم‎ «toluene Si0,) ‏وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ de ‏جم )£00( من المنتج المطلوب.‎ 94
IH NMR ‏:00(5و0)‎ 1.96(m,2H), 2.17(m,2H), 2.52(m,4H), 3.45(s,2H), 4.24(s,1H), 6.76(d,J=3.5Hz,1H), 6.85(dd,J=3.6Hz,1H), 7.13-7.5(m,16H).
A ‏مثال‎ ‏بز‎ ‏بل‎ ‎OO ‎Y. ‎CH;CN ‏في‎ 4-(2-ox0-1-benzimidazolyl)-piperidine ‏تجري الكيلية لمحلول‎ :١ ‏خطوة‎ ‏لينتج المركب المطلوب.‎ ١ ‏من مثال‎ ١ ‏باستخدام الإجراء الموصوف في خطوة‎ ‏خطوة ؟: يضف 14:11 إلى محدل.ولمسسن‎ ‏جم؛‎ ¥,0) 3-[1 -(diphenylmethyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazo-1-one ‏ملليلتر) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ YO) DMF ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 1,١ Yo ‏احم‎
YY
‏إلى الخليط عند درجة حرارة الغرفة ويقلب طوال الليل. يخمد مع‎ me-butyl iodide ‏واحدة. يضاف‎ ‏ويركز. إن‎ Mg 504( ‏يغسل مع ماء ومحلول ملحي؛ يجفف‎ (EtOAC ‏ثلج- ماء؛ يستخلص مع‎ ‏يعطي مركب العنوان‎ (hexane [EtOAc 5:1( silica ‏التحليل الكروماتوجرافي للمتخلف على‎ ‏جزيئفي‎ ١ ‏ملليلترء‎ A) 21:0 ‏في‎ HCI ‏يضاف‎ Et,0 ‏جم). يذاب مركب العنوان في‎ ¥ Yo)
HCL ‏ساعة واحدة ويرشح ليعطي ملح‎ sad ‏جرامي)؛ يقلب‎ 0
IH NMR (CDCly)3 7.55(m,4H,ArH), 7.35(m,5H, ArH), 7.25(m,2H,ArH), 7.15(m,2H,ArH), 7.1(m, | H,ArH), 4.4(m,2H), 3.95(t,2H), 3.15(d,2H), 2.6(dq,2H), 2.1(t,2H,1.8,m,4H), 1.5(m,2H), 1(t,3H);
C ‏المحسوب:‎ 1CygHy3N;OHCLH,0 ‏التحليل العنصري من أجل‎ ¢(M+1) ££ + ESI-MS ‏ح قرلا‎ CLA 8A N V,YAH Ve 8A C ‏الموجود:‎ (VIVA CL ‏در‎ N NY H ‏مقا‎ ١ 3 Jo. % ope ‏مجم 7.07 مللي جزئ جرامي) إلى مطول من‎ Y£V) SOCl, ‏يضاف‎ ‏عند‎ CHyCly ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ٠,78 ‏مجمء‎ ٠٠١( 2-(chloropheny!)phenylmethanol ‏درجة حرارة الغرفة؛ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات ويركز. يذاب المتخلف في‎ 00 ‏مقلب يخفضع المحلول‎ Nal 4-hydroxy-4-phenylpiperidine (K,CO; ‏يضاف‎ «CH;CN silica ‏لإعادة تكثيف طوال الليلء يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي للمتخلف على‎ ‏يعطي مركب العنوان.‎ (EtOAc [hexane :5(
IH NMR ‏5(ي00)‎ 7.91 (d,1H), 7.58(d,2H), 7.54(d,2H), 7.42(t,2H), 7.32(m,5H), 7.26(t,3H), 7.16(t,3H), 5(s, 1H), 2.8(dd,2H), 2.5(dq,2H), 2.2(dt,2H), 1.75(d,2H). Y.
HCI ‏جزيئي جرامي) ليعطي ملح‎ ١( 220/101 ‏يضاف‎ cether ‏يذاب مركب العنوان في‎ ‏المحسوب:©‎ :C, gH, NOCLHCLO.2H,0 ‏التحليل العنصري من أجل‎ ¢(MH1)YVA:MS Cl
AY CL, Yo ‏للكت ال‎ AAY ‏؛ الموجود: ع‎ ١,17 CLeY, Yo N ‏كارت‎ HWA AY
AY
ل مثال ‎٠١‏ ‎Nel‏ ‎OMe‏ ‏خطوة ‎:١‏ تجرى الكيلية لمحلول ‎AA+) 4-piperidone monohydrate hydrochloride‏ مجم ¢ مللي جزئ جرامي) في ‎CH;CN‏ بواسطة ‎١ ) mandelonitrile‏ جم؛ ‎Vio)‏ مللي جزئ جرامي) ‎٠‏ باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 4. إن التحليل الكروماتوجرافي للمتخلف على ‎silica‏ ثم إعادة التبلور ‎(BEOAC)‏ تعطي المركب المطلوب (190 مجم). خطوة ‎ :Y‏ يضاف محلول ‎2-methoxyphenylmagnesium bromide‏ في ‎Y£) THF‏ ملليلقر © جزيئي جرامي؛ ‎lle ١١,85‏ جزئ جرامي) إلى محلول منتج من الخطوة ‎YY) ١‏ مجم ‎Ae‏ مللي جزئ جرامي) في ‎THF‏ عند صفر مئوية. يزال حمام الثلج ويقلب خليط التفاعل عند ‎٠‏ إعادة تكثيف البخار لمدة ‎١‏ ساعات. يخمد التفاعل بواسطة ‎NHC‏ (مائي)؛ يستخلص مع 06 يغسل مع محلول ملحي؛ يجفف ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي للمتخلف )0:46( ‎(EtOAc [hexane 1:4‏ يعطي مركب العنوان ‎YY)‏ مجم). : ‎IH NMR (CDCL,)8 7.76(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.34(m,3H),‏ ‎(m,2H), 7.03(t, 1H), 6.9(d,2H), 4.88(s,1H), 3.89(s,3H), 2.94(d, 1H), 2.82(d, 1H),‏ 7.24 ‎(td,2H), 2.26(t,2H), 1.78(d,2H). yo‏ 2.45 يذاب مركب العنوان في ‎(By0‏ يضاف 1101 في 5:0 يقلب لمدة ساعة واحدة ويرشح ليعطي ملح ‎MS FAB HCl‏ 4,1 0/4+1(77؛ التحليل العخصري من أجل ‎:CysH,7NO, HCLO.15H,0‏ المحسوب: © ‎A088 CL 7,741 (1,9) HYY,VY‏ الموجود: ‎NY, YH VY, VAC‏ فرك 0 ‎MAY‏ ‏“ مثال ‎1١‏ ‏0 3 ‎NX‏ ‎hy ©‏ ‎AY‏
Yo ‏جم)‎ +,°) 1-phenyl-1 3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one ‏خطوة )3 تجرى الكيلية لمحلول‎ ‏لينتج المركب المطلوب.‎ ١ ‏من مثال‎ ١ ‏في 011707 باستخدام الإجراء الموصوف في خطوة‎ ‏ل‎ te Jail ‏مسن‎ ol i As) ‏تجبسسر ى‎ :١ ‏خطوة‎ ‏جم) بواسطة‎ »,4( 1-phenyl-8-(diphenylmethyl)-1 3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one ‏لينتج مركب العنوان )70+ جم).‎ ١ ‏1و11© باستخدام الإجراء الموصوف في خطوة 7 من مثال‎ 0
IH NMR (CDCl,)3 1.7(d,2H), 2.85(m,6H), 3.05(s,3H), 4.5(s, 1H), 4.72(s,2H), 6.95(1,1H), 7.05(d,2H), 7.2-7.6(m, 12H). ‏وباستعمال المادة البادئة الملائمة؛ تحضر المركبات‎ OY ‏إلى‎ ١ ‏باستخدام إجراءات الأمثلة من‎ ‏المبينة في الجداول التالية.‎ ١ ‏جدول‎ Ve
X! 4 ‏نج‎ ‏حيث 341 هو حسب التحديد أدناه:‎
TERA ‏ا‎ ‎Cy HysN H (57) ‏“ند )+ +1(« الات‎ FAB
C,sH,7NO OMe (Vv +) yy (A+) YoA FAB ‏متا‎ 0101 08 (0 ٠ ٠) ‏اي‎ (v) 6 FAB
Cy7Hs {NO ‏نابو‎ ‎() ٠ +) VY (V4) ‏ارتم‎ ESI (Yo +) VIY ‏(تت)‎ £Y£,Y 1 ©
CasHaaN; CN (Y£) YVo,) (oY) YoV,Y FAB
CysHysNO CHO 0 ٠ ( ‏افيا‎ (YA) ٠١ Cl
CpsHy7NO CH,OH (0 ٠. ) yy (YY) YoA,Y Cl
C,3H;33NO ‘HCl ". )٠٠١( 1367 ‏(تن)‎ ££A,) FAB ‏ني‎ ‏يي‎ CH,OMe )٠٠١( VY (1+) ‏للا‎ FAB
AY
(Ye) VY c o(£Y
A sui eve (1) Sr ‘ ٠. : ( ‏“)ل رق‎ oo vo rere HA - () ve : , ‏تان‎ ii 2
Yov 1 (0 ‏ف‎ ) iv «(© or vo 5 1 . ‏ض‎ ) 1 )4( o : - £79, 0 ; 16 5( 8 ‏سي‎ 7 : ,١ FAB 4) YAY, Kor : ‏رأ‎ ‏أ‎ oY. vr (£9) VY oY 0 ‏ل‎ od is ¥) via nih : na Semen .
VI ‏؟)‎ : (ve ) ١1 Col! 5 : ' ‏لأ‎ 0 : (OY) TY )٠٠١( rho ie : (A ‏لا‎ )٠ ‏حب‎ orc ( 697 )١ ALA (oF a = - Y) £Y4 = 3 ٍ 3 ‏ض‎ ‎١ vo 28H : ْ ١ 1 Yes ) RA ٍ ١ ) Vv : a = - ‏الفلا‎ 2 (V1) ved ) YYY )١ a - : «(© 3 C ; ‏ب‎ a : ) ¥ 1 : ‏ض‎ 0 31 ‏لوو‎ 0 i - 1 3 ‘HCl = ) 0 E ) ١67 (1) ‏ض : 0 ا‎ (6 ) Ya.) rn i ne is
Y
AY 0 . soto? - (Ve .( 51 Esl x. ‏لات(‎ (VY) ‏ب‎ 3 ِ ‏م‎ a (Ve {(M) oN. esr <> ‏ا‎ 0 ٍ 0 (YY) ¥ 2) . " 41N3:HC ‏ا‎ - (to (3A) 4 -— ‏ض‎ - ESI 7 «(£) YA C5 HN 0 2 0 ¢ 1 ٠.١ ) ip : 7 $Y C ‏ض‎ 1 ‏ا‎ 0
I
فل ‎C30H;,N,0:Cl a 0‏ 7 ل ‎ESI‏ اك لح لال )))(( ‎YTV‏ )£1( ‎DD‏ 0:10 وااو ول 3 ‎C‏ ‏سس ‎)٠٠١( 7 (Y) YY) (AV) £YV ESI‏ ‎»N,S HC 1 SS‏ ولو 3 0 ‎(Vee) YTV (3X) go¥ ESI H =‏ ‎‘HCl ~~ S‏ رومن ‎ESI VU‏ آم ) ‎(YA) yy «(1) YAY 16 ‘a‏ ‎C;,H; NS HCl ~~ S Et‏ ‎ESI NU‏ لف )19( ‎YE.‏ )0( لنت ‎(Yeo)‏ ‎is Cs SMe‏ يتوم ‎(V+) £0 ESI 1‏ 4ق ‎YVR ¢(Y)‏ )1( أذ ‎(AE)‏ ‏0 واي احج ‎C,oH;3N,F5:HCI‏ ‏11 1 لات )14( لاا ‎(AE)‏ ‎C,7H3,N,:HCl CH,NMe,‏ ‎(V+) YAY FAB‏ تثلة )1( ‎(VY) YT,‏ ‎NH,‏ :راو تاب ‎((£A) TEV ESI‏ تت ‎(Yer) YTV (V2)‏ ‎‘HCl NH(CH,);NEt,‏ واخل يلل 08 ‎(VE) 73 (VY) £07 ESI‏ اتا ‎(Yer)‏ ‎C,oH3oN,0 :HCl L 0‏ نل م ردي ‎TYT‏ رن ‎(YE) VV‏ ل ا ‎(V3) £0 ESI AN‏ حت )+1( تنخ )1+( ‎I‏ ‎H‏ ‎CyoH3oN,S:HCI A 5‏ ‎“a ) yy oY 0) 9175 «(4 ٠ ) 1 FAB YU‏ /( ‎Cy5HygNy ‘HCl NHMe‏ ‎«(AV) 74 10 . ) YoV ESI‏ و ‎١(‏ . ( ‎‘HCl NMeg,‏ واظموبتلو ون ‎(V+) 6 (AY) YY (VY) ¥VY ESI‏ جدول ‎١‏ ‎x! 2‏ ‎X_N 3‏ حيث ‎XT‏ هو حسب التحديد أدناه: ‎Cp4HpsNO CL‏ ‎YY) FAB‏ )لت ‎(Y1)‏ ‎AY‏
YA
C,4H,,BrNO “, (3Y) Y—-\1yv (0 A) 7 (Y ( ¢Y¢ ESI
C,4H,4NOCI ROH ( ٠ ٠( ‏اي‎ (YY) yay (£Y) Yay Cl
C,4H,,FNO CL, (Vo) YIV,Y (YY) Y1
C,sH,7NO benzyl (VA) YY ((1Y) ‏الي‎ Cl
C,,H;NO:HCI n-propyl-phenyl (0 ٠ ( ‏تم )£1( احا‎ FAB
C,5H,3NOF; Cl TL (Yor) NIV (VE) YIA (7) 21 EI F5C
C,5HyF3NO ‏بارال‎ ‎(0 ٠ ٠( Vy (eV) ‏و‎ )١( ¢VY FAB F;C
CysHy7NO, ‏ب"(‎ ‎ARAL ‏رت 5(7؟2)‎ (MH) YVE, 20 Cl
C 26H3 ‏وان‎ 0 Me “CL (£YY) ¥14 (ZAR) YAY FAB
CysHygNOF ‏بي‎ ‎)1( YoAY )777( ‏ترح (71) مك‎ FAB 1
CysHy7NO; ‏بارال‎ ‎(Ya) ‏مارت‎ ((YV) YVe,to «(%eA) 54.45 Cl MeO
C,4H,,CINO SF (YY) ٠“ (7 VA) ‏دم ) 7%( مر‎ Cl 0 ‏يار ل ا‎ «(£Y) via vo «(¥A) ‏ماه‎ (1A) YoA Ye Cl Me 4 ٠. ) ١ ‏/اي‎ ٠ ‏ا ا‎ 1 (YY) ‏مضت‎ (YY) ‏ماركا‎ (YA) YA. Yo CI ‏بي‎ ‎( 0 ) ١٠١كم‎ F
CysHy7NO ‏ين(‎ ‎«(°Y) ‏(7؛) رد ده‎ Yov,Yo (17) YoA,¥e Cl (0 ve ) ٠١٠ ‏ومين‎ Me (Ye) Yi. Yo ‏(1؛)‎ Yov,Yo (£3) YoA Ye CI ( va ) ‏اتا‎ ‏يار لمن‎ (79) vie, ve oY YA) ‏كار ايزا‎ «(£Y) © Cl F (0 ٠. ) yay,vYe
AY
‏رص و‎ TIT (TA) FIV (YY) TIA FAB ‏يج‎ ‎(£1) ‎C,5H,,NSO OMe (YY) ‏لبت‎ (£4) YVEY (+) ‏ع‎ FAB CL
C,sH,,NSO MeS (£A) TAY «(1 + + TAA ‏وا‎ TAS ‏بر‎ FAB
C,4H,3NOF, BON (FV) ‏ارفلا‎ (37) ¥YR,Y ‏(نل)‎ YAY (1+) ‏دم‎ (AY) ‏كا‎ (YY) ‏مط‎ Cl TL, (Ye) 6
Cp4H3 NO progres geil Ck (YAd) 4 «(Ao) YoY FAB
Cy7H3NO n propyl ‏ا لسلسم‎ 0 n butyl cH _- (V+) VV (YY) YA) ESI (£1) ‏مارح‎ ((Y1) ‏6؟,؟!؟‎ (Ye) 57١ Cl 0
ORAL
C,,H,3NOS:HCI / ١ ((£)) ‏مد () ماضن (ن) مار‎ Cl 5 )٠١( 8
C,,H,;NOS:HCI rs (Y+) ‏16ر7‎ (1A) ‏مق‎ (YY) ‏مك‎ CI 8 (Yee) 68 )٠٠١( VV ‏(خت)‎ 6.١ ESI 2
CpHy3NO;, (FY) ‏ماح‎ (YE) ‏مع‎ (TV) ‏مج‎ Cl (Yer) 8 (YY) ‏“كات‎ (1) FIAT ‏سنت ن)‎ FAB
C,,H,7NO:HCl NF
JR ar ‏م‎ ‎(8 ‎AY
Ye
C 24H 4NOF : HCl F (0 ١ 17,١ ١ ٠ +) 71١١ FAB CL
Cy,H,oNO:HCI > 0 ٠ +) 757 Cl
C,,H,sNO:HCl AN «(eV) 7 )١( ‏با‎ «(1 £) Ya AY Cl 0 ve ) y1v,Yo
C,3H,5sNOS ‘HCl Me (104) YAY, To (1) FER,10 (19) F110 CI ‏بط‎ ‏8ف‎ / 3 (VY) ‏داتة‎ (A) ‏الام‎ (oY) ‏يل © ان‎ (0 ‏ب‎ ) ١ ‏جل 11ج‎ 0 :]10 Me (1+) YIV,Y (A+) ‏تبقل‎ FAB Cl 7 ‏اليتوين‎ ‘HCl CH,NH, () ٠. ) yy (YA) YVvY,Y ESI CL
C,5H,7NO, -HCl CH, OH )٠٠١( VV (£7) ‏لكات‎ 1 CL ‏جدول ؟‎ 22
HO NC
‏حيث 71 و 72 هم حسب التحديد أدناه:‎ mmm] 7] 7]
C,,H,,NOCI "2 ‏أل‎ ‎(1 “a ) ٠١١ 10 ٠ ١( YVAN oY +) YA. Cl 0
C,4H,3NOF, CL cy (" ٠ 0 10 «(£V) ١79,٠ (V9) YAY Ch F F
Cy3HyyN,O :HCl _N (0 ٠ ١( ‏محا‎ (£4) ١/١ ‏(15)؛‎ ٠6,١ ESI 0 0 ‘HCl 0 (0 ٠ 0) ‏محا‎ (oA) Yio, ESI x
C,5H,,NO:HCI ‏و0‎ ‎(Ver) YAY,YO ‏(نت) ترك (لد)‎ YoAY CI 0)
C,4H,,NOBr:HCl TL )٠٠١( ‏للا‎ (VV) EYY (VV) ١ ESI Br (4 4) Y¢o,)
AY
١
CysHy;NO:HCI 2 2101 (0 ٠م‎ ) ‏اا‎ (¥Y,Y) YoA,Y ESI
C,4H,;NOCI:HCI 0 2:0 (Yer) ‏لني () مارملا‎ CI 0) ‏ومن‎ ‘HCl CH; CH; (Yer) ١81 (YE) ١ ESI 0) cr
CysH,,NO:HCI TL CY )٠٠١( ١8 «(%€A) YoA,N ESI CH,
C,sH,,ONF:HCl CF; CY (V+) Y¥o (07) ‏فح‎ CI 0)
CG, sH,4,ONF; HCl re CY (Yer) YYO,) (VY) ‏ان‎ ESI
C,HyoNO ‘HCl CH,CHj3 YF (Yer) ‏1ر6‎ ¢(Y4) ل١‎ 1 *0
C,4H,,NOBr:HCI Br a (Yeo) YEO) ((£V) ‏لت‎ (£A) ‏ا‎ ESI 0)
C,5H,,ONF; ‘HCl © ‏ل‎ ‎)٠٠١( 7١ (of) ١1
C,4H,,NOF:HC1 F YF (Ver) YAS) (YY) 277١ ESI ©
Cy4H,3NOF:HC1 F JY (33) Y.¥,Yo (AR) YAY, V0 (Ver) ‏داري‎ © ©)
F
C,4H,3NOCl,:HC1 Cl 1
Y¥o,) (£0) ‏عد‎ (YY) ‏ادح وك‎ ESI (0+)
C,4H,;NOF,:HCl F f (1+) ‏مرت‎ (£6) ¥Y4,10 (V4) ‏دري‎ CI © cr
C,sH,,NO:HC1 OCH; (Y¥) ‏لاح‎ )٠٠١( ¥£Y,) FAB 0
C,4H,,NOCL:HCI T° (Yer) ٠١١ (Ar) YYAY (YY) ‏ار‎ FAB
C,5H,7NO:HCI or (Yer) YAY «(Ye) YeA,N ESI
AY
YY
: § ‏جدول‎ ‎X2 22 x1 Xn 21 ‏و 72 هم حسب التحديد أدناه:‎ 1 X2 ‏لأ‎ Can
C,sHygN,:HCI 0) CH, NH, ‏يهالم‎ ‎J ‎YAY «(A) yYva ؛)١(‎ (0)
C;0H3,N,S:HCl 0 CH; I) J, vi. (Yt) ‏اف‎ ESI ‏ز©‎ Ho (Yer) YAY (YY)
C,gH3oN,:HCI CH; CH; NH, ‏يللم‎ ‎SR ‏ام ان‎ Oh (0)
Cy, H;,4N,S:HCI H; CH; 1) ‏يللم‎ ‎vot «(Ye) £1V 1 3 yr ‏ما ل‎ )٠٠١( 146)
C,,H,,N,Cl,:HCI Cl 1 NH, J, (Ya) ‏حت‎ (YY)
YYV (eV) 4 0 ٠ ( 7٠ (19)
C,gHpgBrNO:HCI CH; CH; OH 7 ‏يار‎ ‎ERS ‏ال ال‎
Yeo ) ١8,1 ‏1ط متاومة‎ 0:110 H; Hj OH ‏يار‎ ‎SEES ‏نك سر‎ )٠٠١( 81 ‏متامين‎ 0110:1100 CH; CH; OH Cl ‏اام‎ © 0١ | © ‘ ( ٠ ) Y40,) ( 1 ) £0)
C,,H;,N,08 CH; CH; 2 0 ‏يالا‎ ‎EE] ‏وداه‎ ‎١ ‏ص‎ ٍ 11 CH 0 0 3 3 ‏يلم‎ ‏امت ا ايه ا‎ (Yer) Vie «(A)
AY
‏رينت ويتاومن‎ ‘HCl Cl 1 Fy 8 ‏يالجا‎ ‏لاه‎ (V+) ©+4 ESI 0 NT) «(°1) yan 16 3 ‏فرظ‎ ¢ (v V) 98 6 () ٠ ١( ١١ (TA)
C,5H,4N,0Cl, :HCI Cl 0 OH Cx ££) ((£Y) £47 1 0 cy (YY) fe ‏(57)؛‎ ‎( Yoo ) YYo
C30H36N0S CH; ‏يالمها 0 و0‎ 140 «(1'4) 19 ESI 0 oy Fs, 0
Cs 3H34N,0 CH, CH; 4 0 ‏يللم‎ ‎Yao (£1) ‏كلا‎ 1 0 cy yO 0-2)
C,oH; ‏ونوا‎ CH; CH; 0 ‏يللم‎ ‎140 )( 47 ESI 0 2 ‏اا‎ ‎0:1) ‏لاون‎ 4N,O ‘HCl Hj CH; 0 ‏يللم‎ ‎٠١١ (VV) 4 ESI Yr i (0)
C 3 4HpN, 0: 110 ‏يللم 0 2 وق م0‎
Yao «(Y+) £40 ESI 0 oy ‏رص‎ ‎(0) ‎C 33 Hj ‏وام‎ ‘HCl CH; Hj OO ‏يللم‎ ‎vot (VV) £1) ESI 0 H )٠٠١( ٠58 (YA)
C,6Hy6N,OCl, Cl Cl 0 ‏يال‎ ‎tov (ov) ‏م‎ ESI 0 ‏ز©‎ ER rag ‏وي‎ Yat (Vo) (VP) 77 (0) ( Yeo ) ١7١ ‏كت ولاال ولاومن‎ ‘HCl CH; CHj OH 1 ٠ ‏(لا‎ £4V,Y FAB 0 SK CL CF, (Ver) rae,
C,H; ‏وان‎ O:HCl ‏يهالم 0 ل و00‎
YAY (1+) 34 ESI 0 Fen; 0)
Cy9H34N,0 ‘HCl CH; CH; 0 ٠١١ (£1) £YV ESI ‏.ا‎ YF Fa 0)
AY ye
C3oH3N,0:HCl H; CH; 0 ‏يالما‎ ‎٠١١ ((£Y) £4) ESI Yr oY 0) 0 ‏وأو يتلود‎ 0 : HCl ‏و0‎ CH; 4 2m ‏هال‎ ‎٠١١ )( £YA ESI 0 YF 0 2 0) _
C,7H30CLN,0 1 0 OH ‏يار‎ ‎)٠١( £34,Y FAB 2 )٠٠0١( 71 (13) ide Cl 0 cy CL (vv ) otANO ( Yo ) ofV,\o
C,3H3,CLN; ‏قم‎ 0 0 OH ‏في‎ ‎)( ه١‎ FAB ‏ير 0 ي*‎ 0 (AV) 241 ‏يه‎ 0] 0 0 OH ‏يي‎ ‎o¥c FAB FAB 0 Yr on 4 (++) OFF (VA)
C,6Hp5ClN, 05S cl 0 01 OP (Ye) oYY FAB 0 oy ‏لاير‎ ِ
C30H35CLN;0 9 9 OH Co )٠١( ‏4ه‎ FAB ‏ي*‎ oy Ln (Ver) 2
C36H39C1,N;0 9 9 OH CLM (e+) ‏م‎ FAB 0 cy “Ap (Ve) ¥Yos
C,5H,7BrN,0O Br CY OH CL «(V++) 057 FAB 0) ( Yoo ) Y¢o
Co5H,6N,F,0 F °° OH CL (Ye) ¢Y.,Y FAB ؛)٠٠١( ‏"رق‎ ‎(04) ١ 0 TL or OH Cr, 8 (9°) ¢«\,Y FAB ( ٠ ) ١5 ‏لك > .امن‎ OH CL 5
Yo (4) ££) c (+4) 67 )47(
AY ye
C,5H,,NO, CH,OH 211 OH Cy, (oY) ‏مح‎ Cl 0) “٠ ) ٠7 )0( ‏اللا‎ ‎(ev) 58
C,5H,5NO; COOH Yr OH Cy,
FAA YY FAB 0)
NORD. (Y+) YIAYA
C,sHy¢N,F,0 F F OH CL (Ye) ٠.3 FAB 0 2 ‏لق (خة) لأ‎ (te)
CHa CLN,O 0 0 01 SR (Y+) £oV,Y FAB 0 0
YYV (Ver) ‏رق‎ ‎(oY) ١5,1 )١( 1110 ‏اي‎ CH; OH CL £0, FAB 0 cy £41, (YE) 16,1 (£5.09) (0)
Cy5H,;CIN;O ¢ CJ OH CL ‏لور (45؛) تا‎ (2°) ‏ل و0 ويتام‎ OH CJ (++) YAY ES 0
C,5H,5NO, CHO YF OH CC, (++) ‏مدع‎ Cl 0 (TA) roto (rv) ‏مر‎ ‎C,H 0NO; OCI; OCH; OH Cy )٠٠١( ‏أت‎ FAB ‏ي*‎ cr (Ve) YTV, ‏و ارات‎ OF MG (£1) ؛ءا١‎ 88 ْ ‏م‎ ‎(Yor) 9801
C31H;5N;0; hs YF OH ay (++) €AV ES 0 Coy 0
AY
‏0و0 ويتآميمن‎ 0 1 1 NH, ‏يالا‎ ‎(YY) ALY ESI 0 x x 777 10 ٠ ١( ‏ا‎ ‎(19) ١١ «(1 ( ‏ميلو متام‎ 0 0 H ‏يللم‎ ‎(A+) ‏اللا‎ ESI 0 ay x TNH, 77٠ 1 ٠ +) 11 (YA)
C,6H,7C1LN;0 9 ‏ا‎ N__NcH, ‏يللم‎ ‎(YA) ‏7ر0‎ ESI LS xr
YYY «(4 ( ‏ل ايل‎ (0 ٠ ( YYo (10)
CpoH35N30 Hs Hs 8 NH , (V+) ££Y,¥ ESI 0 FY
C,5H,¢N,OBr, Br Br OH CL oY) (00) ‏د‎ ESI 0 ay )٠١( ‏)ىف‎ ‎2 ‏جدول‎ ‎Q 22 ‏بمار_)- الجا‎ 1 2 0 methyl ‏هر‎ Me acetyl ‏هو‎ Ac Cus «Jal ‏71و72 هم كما هو محدد في الجدول‎ RII ‏حيث‎ ‎ethyl ‏وا هو‎ ae] GHD
Teun 0 3 oH; ‏ور‎ 0 ‘HCl benzhydryl © (YY) ١7١9 1 ٠ ٠) tA Cl
CyoH; 1N3 ‏و0‎ ‘HCl benzhydryl ACOA (Yo) 77769 »)٠ ٠( 7,١ Cl ‏ولاومن‎ 1N3 0 ‘HCl benzhydryl > (Y4) ‏متا‎ (V+ 4) ‏ا"‎ CI
C50H33N;0:HCL benzhydryl —¢ (AY) VV (V+ +) ‏؛‎ FAB
CyoH; ‏واو‎ 0:10 benzhydryl ‏يبر‎ ‎(YY) Yiv, Ye 10 ٠ ( 6,7١ Cl 0 26H27N3 0: HCl benzhydryl Me (¥4) y1v,ve ١ ٠ +) Yaa Ye Cl
C,y7H,oN3;O:HCl benzhydryl
AY
Y) VV, 0 2 )٠٠١( ¢ - ) V1 on x
TT evan ‏ل‎ No
Y) : 2 ‏ض‎ ‎> ( | 1 :HCl a of) oho 1 (V+) = 1) wy! - ١ 2 11 ‏1ر6‎ 5 ‏ض = ب‎ (0 0 ‏د‎ is - (ov ‏لجا ل لأ‎ 0 70 : : ) YY C °) ‘ 1" . (0 1,1 ‏ا مي‎ a .) 0) ¢ 305: - :
Vv 0 YA re
Ye 303 ,¥ FA ryl 0010 (0 “eo ) 8 +( ‏د مر‎ - ْ ّ ١ 0111 85601 5 = ‏ض‎ ~~ (Veo AL) 1 oe - ) vy 2sH; 3 AY 5 - ‏ب‎ ‎ِ : 0 1 1 20 ST be ) YA 0 ْ 2 Fe - OF ‏يمر‎ ‎٠١١ 31H NE : 7 : : ow benzh entyl £9 © 1 ‏ب‎ ydryl n-h (1 18 0 : ‏ض‎ ‎(0 (١ C A) 2 2 3 0 = 1 ‏ض ض‎ Cx ’ ١ ‏ب‎ C NSA ٠ (EA ; i a Es 7 , ¢ ( \ (v4) ‏ض ا‎ ٠ ٠ ) oY 4 ‏ض‎ ‎8 1 0 7,1 05 ِ ٍ
Yo 1 ١ ‏الور‎ ; (1) A trated 5 ‏ض‎ ‎( A,X TL 1 : 7 ne ;O:H 1 ben (8) ٠١ 0 ‏م‎ : ;
Yo 29H i ) (0 )5( 0 (Veo ee 2 : | 2 va ) oY YYe wey Ve \ oe 2
Y Yoo ) or : : oY AY) . : : ٠ ) oY 30H : ; o\ 1 33N _ ‏ض‎ ‎| or on ne 7 ‏ض 1 1 ا‎ "٠ ‏ض 5 5 5,1 الومتاود‎
AY 70 rE : . (vv | , v 05 1 ‏ض ض‎ 0) ©) 0" ّ ! ١ >
Cn
YA
Cs,H39N3 0 10 H; 11 ‏م‎ ‎)٠٠١( ‏لح‎ «(£A) £AY,) ESI C @
C30H35N30, ‘HCl Hj; 11 — (0 ٠ +) ١61 (¥+) 6761 ؛)١(‎ ¢YY,Y ESI CJ >.
C,sH,4N;OCI:HCI 1 H (Yo) ٠١١٠ )٠ ( ‏اغا‎ )٠١( 7 FAB ® CJ
C,5H,4N;OF HCl F H ‏كي‎ IN £0,AY tH 18,17 ‏تحليل عنصري ©؛‎ IO ¢,09 :F ¢A YY :Cl CC CC 0 2 ‏يلاد ملا‎ 0:10 benzhydryl ‏رز‎ 68 0 ٠ ( yy )17( 531 (v4) £¢Y,\ Cl
C,oH34N,O:HCI benzhydryl i
YAS) (VE) Ya.) (Ver) £00) ESI HN (4 3 yy ((oV,AA) 0 27H; ‏يلاو‎ 0:10 benzhydryl SNH ( . +) yy «(2V) 7 (£Y) 78,١ Cl
CH;36N,O0:HCI benzhydryl H (AF) Yor ((1e+) £33 ‏ددا لما‎ ESI HN (AY ve) yy
C,oH;4,N,O:HCI benzhydryl ‏رز‎ ‎10 ٠ +) 88,1 (eV) {of (VY) ‏اام‎ ESI (VY) ١ 0 ‏ماود‎ oN3 ‏و0‎ benzhydryl OMe (\ ٠ 0) yy (YA) ¢01,Y FAB 0 0 31 ‏دخاو و3‎ 0 3 benzhydryl ~~ (a 0) RA 10 ٠ +) £4A,Y 0 ‏يللومن‎ 1N3 0 benzhydryl ~~ (00) VIV,) «(V+ +) V4.) ESI 0 1d
N 2 1 _N NH
Ri Z, 0 ‏271و 722 هم كما محددين في الجدول التالي:‎ (Rll ‏حيث‎ ‎Adel] CHED@Y ewan
C,oH;33N50 benzhydryl
AY ya ‏11و02‎ N30 benzhydryl x (29) yy 0 ٠ 0) ¢YA ESI 0 3 oHs sN3 0 benzhydryl ~~ (24) iy (0 ٠ ( sot ESI
C 29H9N3 0 benzhydryl FES (0 ٠ +) 3 Tv (24) 717 :ESI
Cy7HoN; 0 benzhydryl CH, ( ١ ) ‏ف‎ Y FAB
C,gH3,N;0 benzhydryl ‏بل“‎ ‎(0 ٠ ٠) ‏حت‎ :FAB
Cs ‏يللم‎ 3N3 ‏و0‎ benzhydryl 0 (Yer) 2 (Y¢) 7 (V) ‏كد‎ :FAB + Aor
C40H33N;0 benzhydryl ‏.ب‎ ‎(0 ( ‏و‎ ( ٠ +) toy ESI
C 3 ‏ولاو لاود‎ 0 benzhydryl ‏يلا‎ ‎(¥+) ‏لاخ‎ ¢() ++) £4¢ ESI
C 31 H; ‏دكاو‎ 0.10 benzhydryl ‏سمب"‎ ‎(" ٠ ( ¢171 :FAB
Cs oH3 3N3 ‏و0‎ HCl benzhydryl 0 (£1) ‏اج‎ (V+) ‏قفع د‎ ~ocH,
C 3 3H; ‏وبلا‎ HCl benzhydryl 0 )٠0١( OXY ‏فت‎ ِ yr
C,H, sN;F,0.HCl 6 H (Y++) YoY (¥4) £76 ESI AJ ‏لمآ‎ ‎C,6H,5N3F,0 HCl H ( Yoo ) 2 Cl C J
F F
‏وا وناو‎ 01010 1 ‏تم‎ oy eras] JU
C,9H33N3;0.HCl benzhydryl ‏جل“‎ ‏(كم)‎ yy (0 ٠ +) ¢¢. ESI
Cs 3H; ‏وار‎ 0, HCI benzhydryl (Ye) yy 0 ٠ ( o.«A ESI 0
Yaa) YAY (Ye) ‏أن‎ FAB
EGE ‏كج‎ ‎CygHj 1N; 0 HCl H; Hj H () vv) de (V4) ¢Y1 ESI >. >.
AY
ا ‎H‏ 1 0 00و11 ‎٠ ( YYe (v4) £11 ESI () >.‏ 0( 2 2110110 ‎FAB >. ®‏ 17 )+ 0( ‎C,¢H,sN;CL,0.HCI oro H‏ ‎77١ (" vv) £11 : 1 ® >.‏ )+( ‎H‏ 010110 اوتا ي) ‏ القت عنس ‎(oo) Yo‏ ‎FF H‏ ابوت ‎“oe ) 7١١ ( 1) 1: :ESI‏ "( ‎i 0‏ 0 00و01 وال ريتاوم ‎(yer BSC‏ ‎C,H;3N,CL0, HCI 0 0‏ ‎٠ +) oo.
ESI 2 2‏ 0( ‎HCl Cl 1 I~‏ يان راظربتومن ‎(em ES (J‏ ‎Cs 1H;5N3CLO0.HCI Cl 1 SNA‏ ‎(Y++) oY ESI ® ®‏ ‎C,9HygN3Cl,04 HCl Cl 1 CH,‏ ‎as‏ 6ع ‎erhEstl‏ )0( ‎Cl,0, HCl Cl 1 ~~ AOCH3‏ وخر ‎CyoHj3‏ ‏رآ ‎(eyeres Est) (J‏ ‎CayHzeN,CL,0HCI 0 i 2‏ ‎FAB OD 2 NA‏ 7ه ) ‎٠‏ 0( م7 (55) ‎C,H,;,N,0,HCl 0 I 3‏ ‎(OY)‏ تفع 2م 68 جز 1 ‎C,4H;,N,C1,0.2HCI Cl‏ "ضح 017:55( ‎N,CLO 2HCI 0 1 1‏ 011 ‎(YS ANY‏ اقمع م( ‎CoH3aN;CL,0 2HCI 0 1 1‏ ب رجز ‎:FAB (TO‏ نه )++( ‎AY‏
CoH34N,CLO 2HCI 0 i ١1 ‏رن © لس‎ (7 (07) ‏االاه‎ :1 CJ ‏و‎ ‏سح ارم‎
C33H;35CLN,O 0 1 (¢ 0) Yev oN (Vor ) eYY ESI >. 7) ‏ا‎ ‎ٍ Cy3H35CLN,O 0 1
C,H, CLIN 1 ‏يليان ريطي‎ 0 1
H
(1£) 76 (V1) ‏مم‎ Ny 1 ‏رز‎ ‎)٠٠١( 47 ESI (IO PN
C31H;34CLN,O 0
C33H;35C1LN, 0; ¢l 1 (£0) YAY ¢(f0) Yod (() (eyes Es OY | a (34) 7١١ (AY) ‏لاما‎ ((N y he )٠١( ‏لك‎ 1 2 >. 0 0 C34H39CLHN50O, 0 1 (YA) 176 )17( ‏)ف تح‎ ’ «(Y++) 1٠١ ESI >. ® TX (oY) Yo ((o7) TY SR 1 : 1 0 ‏0831م(‎ ) 4 ‏نام و11دونا‎ (V1) ‏م‎ (0) TE ‏ذا‎ oh Led 0 cee ‏مي اوخى‎ ‏نصح 11دين‎ ‏ووباظين و بير‎ Gl 1 (3 ٠ ) ١١ ‏(17)؛‎ ved (0 4 “oe ) o4y ESI ® ® Ne; 0 ‏ل‎ ‏وبلادمن‎ ‎(oY) Y¥o (01) YY) 0. pa 1 : 1 yo ) ove ESI 2 >. ‏بر محؤ‎
AY
7 ‏جدول‎ ‎:phenyl ‏هى‎ Ph cus ‏مركبات من الصيغ الظاهرة؛‎ ‏إبانات فيزيئية ا‎ Sod ‏1100م‎ H, G
HW), bh (Yor) VV (8 £,0) YoA,) ESI or NC ‏اليتون‎ HCl Hj G
HO, Ph 4 ٠.٠ ALY (YF,¥) ‏1ر7‎ «(1+ +) YoA,Y FAB ow
C,;H,oNO.HCI OH (£A) ‏مارت‎ (oA) YEAY CI Fen
N
Ph_/
Ph
CpeH,,NOHCI OH 0/7 en (Ver) Vy )٠ ) ١ )) FAB N
Ph_/
Ph
C,H; NO.HCI cH, oH (3A) ٠ر1‎ «(1 ++) ‏ايخ‎ FAB AF en 2 of
Cpell,sNOCI, HCI OH (YA) ‏تمص‎ (Ver) EFA (10) ££.) FAB 2 0 HF en (14) 3
C,3H,;NO, HCI ‏مب‎ ‎(YA) ‏7ر17‎ (++) 7 FAB | : ‏لها‎ ‎P ‎C,;H,;NO.HCI 0 Ph (V+ 0) VY )أ١تخ(‎ VIA ((V£,YY) To) ESI SO
C,gH,7N.HCI NC ٠ +) Vv, «(°0,+1) ٠١ ESI Ph ‏بي 1110 متا‎ )٠٠١( ‏رات‎ ((£),4¢) 6ر١‎ ESI A ~<a
C,3H,5NO, HCI HO, (V+) VV ((10,£Y) ¥VY,) ESI X ‏ها‎ ‎p ‎AY
EY
C,¢H,7NO, HCl H 3CQ 0 (V+ +) ‏مارت‎ (AA) ‏مرك‎ (YF) ‏اتنا‎ CI | X N—"
Ph
CysH,,N;CLHCI )( You, No (YY) ١7 «(e°) ¢.Y Cl 1
ED RAL NO,
Cl
C,411,7N;0.HCI (VE) Vv, ve 10 1) ١١ 10 ٠ +) YaA,+0 Cl Ph
N N
‏.م رجا‎ ph
OCH; ‏واظويتاوين‎ ‎(YA) ‏رمم (ب) لت‎ (Y1) ‏تبت‎ CI 1
HN, N =a
C,HysN3 0, ‘HCl (V+) ‏لات‎ (Ye) ‏كل‎ ESI Ph
HN N N
Data o 0
CyeHysF,NO oH
ARAN) YF (Ver) ‏ات‎ 1 F MO (M1) Yer) (00) YN oy
C,H,CINO OH ١ 81 ,57( 6:50 (V€,¥0) 4 <0 ESI ‏كد‎ ‎(Ver) © N 0
C,7H,oNO OH (0 ٠ ( YAY «((et,0V) YAEL ESI 0 ‏مي‎ ‏1ح لاغ الغ )07,44( لركاخفق‎ ESI © 70 0 J (Vr) Hp
AY
‏متا‎ OH ٠١ VAG 3+) ‏ارخذ‎ 1 MO (Vr) YASH )
CagH34N,0 ‏ولام ن‎ ‏لض‎ ((F1,08) ‏ابت‎ (AY) £Y3,) ESI Nie (V£,YA) ‏ل‎ N 0 ‏وملام ن 0 اط بين‎ (°°) ‏را أ‎ 16 ٠ ١( 71| FAB F Yas qe oy ‏10و11‎ OH
FA) 17,0 ‏لما‎ YEV «(V+ +) ££A,) FAB MO (VA) (oh) )٠٠١( 00 J oy
C,6H,5Br,NO OH ot,¥0) ‏لتنا نرم‎ oYA ESI 7 MO ( ) (Ver) 0 7 st ‏ولام يرن واو وبين‎ (Te) 4 (Ve ١( ‏لاذه‎ )٠١( ٠0 FAB Br BO
LN sf
Cy7H,7NO; oH (EY) ‏عارزلا‎ (TE) ‏اتح‎ (Ver) ‏اك‎ CI ‏0و م‎ (+) ‏مارت‎ © 2 COOH ‏ونال لابين‎ OH CH (oY,¢1) ٠ )٠ +) ١١ ESI 0 MO
N ar
AY
‏ولابيتامن‎ OH (YA) 145 ¢(1A) Y¥o «(1 ++) ‏“بذ‎ FAB ey MO
N
‏مول‎ ‎C30H;35NO; OH (£¥) 777 )( ‏نت‎ (Ver) ‏الت‎ ESI
N
‏لمن‎ 1NO;3 OCH 1 (YE,Y) YYY ‏ار( لص (ن)‎ ESI 20 MO 2 OCH,
A ‏جدول‎ ‎0 ‎H. 7 22 ‏حيث 71و 72 هما حسب التحديد في الجدول التالي:‎ [wpe] 2] 2)
C,sH,,N,0.HCl OO YF ( ٠ +) ١١ (vo) ¥14,Y FAB 02711 10.110 Hj CH; (Ver) ٠8ر1‎ (f+) ‏كاك‎ FAB oY
C,H, cN,0.HCl O CH; (Yo +) YAY) ‏(نترلل)‎ YAY) ESI Yr ‏ي* 1 ار )1,00( بن (لترمت) ارق‎ Si (TE,00) ‏لا‎ ((YVAE) EVAN ((£A,Y) (١ ٠. ) ١7 9,1
C,5H,,N,0F, HCl F F (Y1) YY) (Ver) ‏كرفت‎ FAB 0 oy
C,5H,;CIN,0:HCI OO 0 )٠١( T+) (1+) £27) FAB cy
AY
£1 اختبارات اختبار ربط ‎nociceptin‏ ‏يحضن مستحضر غشاء خلية ‎CHO‏ يظهر المستقبل ‎Y ) ORL-1‏ مجم) بتركيزات مختلفة من ‎(pM © + +=) nociceptin ]5[[ [Tyr!4]‏ في مادة مثبتة للأس الهميدروجيني تحتوي على ‎٠١ HEPES oo‏ مللي جزيئي جرامي (أس هيدروجيني ‎٠١ NaCl (Vif‏ مللي ‎ia‏ جراميء ‎١ MgCl,‏ مللي ‎ud»‏ جرامي؛ ‎CaCly‏ 0,¥ مللي جزيئي جرامي» ‎albumin‏ مصل بقري ‎١‏ ‏مجم/ ملليلتر و«زعة5801 750,075. في عدد من الدراسات؛ تجرى الاختبارات في مادة ‎Iie‏ ‏للأس الهيدروجيني 18-0 ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي (أس هيدروجيني ‎albumin «(Y,§‏ مصسل بقري ‎١‏ مجم/ ملليلتر ‎f+ Yo bacitracin‏ تحضن العينات لمدة ساعة واحدة عند ‎da‏ حرارة ‎٠‏ الغرفة (77”مئوية). يجمع المركب الترابطي المعلم إشعاعيا المرتبط مع الغشاء على مرشحات 8 منقوعة مسبقا في ‎٠,١ polyethyleneimine‏ / باستخدام ‎31a‏ جمع خلية ‎Brandell‏ ويغسل 2 مرات بماء مقطر بارد (5 ملليلتر) . يتحدد الربط غير الخاص على التوازي باختبارات ‎a Blea‏ تجرى في وجود ‎١ nociceptin‏ ميكروجزيئي جرامي. تجرى كل نقاط الاختبار في مقادير ثنائية للإجمالي والربط غير الخاص. ‎yo‏ تتم حسابات ‎Ki‏ باستخدام طرق معروفة جيدا في الفن . بالنسبة لمركبات هذا الاختراع؛ تحددثت قيم ‎Ki‏ أنها في المدى من 1 و٠‏ إلى ‎Y yaa‏ نانوجزيئي جرامي؛ وتفضل المركبات التي لها قيمة ‎Ki‏ أقل من ‎٠١‏ نانوجزيئي جرامي. قيم ‎Ki‏ لمركبات الاختراع التمثيلية هي كما يلي: ‎Ki(nM)‏ ‎VY‏ ‎Nt‏ ‎HO Ph‏ ل ‎Ya.‏ ‎Ph‏ ‎N—‏ ‎H,N Ph‏ ‎Te B‏ مح ‎HO Ph‏ ‎cr)‏ "5 ‎HN N‏ ‎oO)‏ ‎AY‏ ty
Y,¥ OH 7
Ph
Ph vv 0 -- ‏.مم‎ ‎Ph ‏ها‎ 0 rN Ph
N N
8 ‏م اب‎ 0 ‏ل‎ 0 [ ‏ل‎ rN h
N. N
XU ‏ب‎ ‎0 0 ‏سات الموصوفة فؤسسي‎ lel ol ‏با تخا‎ ‏يتحدد النشاط المعضد‎ (European Journal of Pharmacology, 336 (1997), P. 233-242 ‏لمركبات الاختراع:‎ ‏المركب / لاستثارة ارتباط 017-[57]355 إلى مستقبل‎ ‏نانتوجزيئي جرامي‎ ٠٠١ ‏آدمي عند‎ ORL-1 ‏ل‎ $e, "2 {NT Cl 1 NHMe g 2 6 ِ N : 71 Ha
CL on ِ N ; 2 ‏لي‎ ‎4 71 ‏وي‎ © =
AY
ب ‎Ve ~SMe‏ 00 4
‎N Cl‏ ‎YY. > !‏ ‎N‏ 3 ¢ 0 ‎H‏ فل ‎Br‏ ‎ON‏ ‎٠١١ H‏ 8 ‎OC‏ ‏0 ‏مثال ‎١١‏ ‏دراسات السعال يجرى تقييم آثار المركب أ المعمضد ‎٠١ Y) nociceptin‏ مجم/ كجم) والمركب ب ‎٠١(‏ مجم/ كجم). ‎H‏ والح ‎OH‏ ‎Hs‏ ‏)2 1 ل ) ا ‎١‏ لح ] ‎(J‏ ‏مركب أ .مركب ب في سعال محث بواسطة ‎capsaicin‏ في خنزير غينيا طبقا لطرق ‎bolser‏ وآخرين؛ ‎British Journal of pharmacology (1995) 114, 735-738‏ هذا النموذج هو طريقة تستخدم بدرجة كبيرة لتقييم نشاط الأدوية المضادة للسعال الممكنة. توضع خنازير غينيا ‎Hartley‏ ذكور ‎٠‏ صائمة طوال الليل ( ‎0-7٠6‏ 18 جم ‎(charles river, bloomington, ma, usa‏ في حجرة شفافة ‎."١ 7‏ تعرض الحيوانات لرذاذ ‎Tee ) capsaicin‏ ميكروجزيئي جرامي؛ لمدة ؛ دقائق) ناتج ‎AY‏
£9 من أداة ترذيذ نفاثة ‎(Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA)‏ ليحدث سعال لا إرادي. يعرض كل خنزير غينيا مرة واحدة فقط إلى 080581010. يتحدد عدد السعالات عن طريق ميكروفون موضوع في الحجرة ويتم تحديده بواسطة مراقب مدرب. تنتقل الإشارة من الميكروفون إلى مرسامة مضاعفة والتي توفر تسجيل لعدد السعال. يعطي إما سائل حامل ‎methylcellulose) ٠‏ ١مجم/‏ كجم بالفم) أو مركب (أ) أو مركب (ب) ساعتين قبل رذاذ ‎capsaicin‏ ‏يختبر أيضا نشاط ‎baclofen‏ المضاد للسعال (؟ مجم/ كجم بالفم) كمثال مقارن موجب. يتم تلخيص النتائج في فقرة الشكل ‎.١‏ ‏مثل ‎aw‏ ‏قياسات تنفسية ‎٠‏ تجرى الدراسات على خنازير ‎Hartley Lie‏ ذكور يتراوح وزنها من +45 إلى 550 جم. تصوم الحيوانات طوال الليل لكن تعطي ماء ‎libitum g‏ توضع خنازير غينيا في مخطاط التحجم ويكون كل الجسد بداخله والرأس بالخارج ويوضع طوق مطاطي على رأس الحيوان ليوفر إغلاق محكم لا يسرب الهواء بين خنزير غينيا ومخطاط التحجم. يقاس تدفق الهواء كضغط تبياني عبر شاشة شبكة سلك تغطى ثقب قطره ‎١‏ بوصة في جدار مخطاط التحجم. تتكامل إشارة تدفق الهواء ‎Ve‏ مع إشارة تتناسب مع الحجم باستخدام دائرة مصدر مكبر وحاسب آلي للوظيفة الرئوية ‎electronics, sharon, CT., model XA)‏ 0©<نا). تتصل حجرة رأس مع مخطاط التحجم ويدور هواء من مصدر غاز مضغوط ‎77١ Oy)‏ الباقي ‎(Ny‏ خلال حجرة الرأس طول فترة الدراسة. تتم كل القياسات أثناء تنفس خنازير غينيا للهواء الدوار. تلقم إشارة الحجم من كل حيوان إلى نظام اكتساب/ تحليل بيانات ‎٠‏ غك ‎(buxco electronics, model‏ والذي يحسب الحجم المدى ومعدل التنفس على أساس تنفس بتنفس. تعرض هذه الإشارات بصريا على شاشة مراقبة. يسجل الحجم المدى ومعدل التنفس كقيمة متوسطة كل دقيقة. يسمح لخنازير غينيا بالاتزان في مخطاط التحجم لمدة © دقيقة. نحصل على قياسات خط القاعدة عند نهاية هذه الثلاثين دقيقة. عندئذ تزال خنازير ‎Lie‏ من مخطاط التحجم وتعطي جرعة ‎Yo‏ فمية من مركب أ من المثال ‎٠١( VY‏ مجم/ كجم بالفم)؛ ‎[ane ( baclofen‏ كجم؛ ‎(ally‏ أو سائل حامل ‎Y) methylcellulose‏ ملليلتر/ كجم؛ بالفم). في الحال بعد إعطاء الجرعة؛ توضع خنازير ‎AY‏
Ow ‏في مخطاط التحجم؛ يعاد توصيل حجرة الرأس والهواء الدوار وثقاس المتغيرات التنفسية عند‎ Lie
ATF ‏رقم‎ ACUC ‏دقيقة بعد المعالجة. تجرى هذه الدراسة تحت قاعدة‎ ١١و‎ 0 0 ٠ ‏تحليل البيانات‎ ‏لحالة‎ (Fx 17:1417( ‏يتم تحديد بيانات الحجم المدى (:77)؛ معدل التنفس 0) والحجم الضئيل‎ +SEM ‏الخط القاعدي وعند كل نقطة زمنية بعد الدواء أو السائل الحامل. نعبرعن نتائج كمتوسط‎ 0 ‏يبين الشكل‎ cea ‏التغير في الحجم‎ IY ‏"ب و "ج. يبين الشكل‎ JY ‏تظهر النتائج في الأشكال‎ ‏"ب التغير في الحجم المدى ويبين الشكل 7ج التغير في معدل تكرار التنفس.‎ ‏تظهر نشاط‎ nociceptin ORL-1 ‏لقد اكتشفنا على نحو يثير الدهشة أن معضدات مستقبل‎ ‏مضاد للسعال؛ يجعلها مفيدة لتثبيط السعال في الثدييات. تتضمن أمثلة غير مقيدة لمعضدات مستقبل‎ ‏الموصوفة هنا.‎ nociceptin ORL-1 ‏المركبات المعضدة إلى مستقبل‎ nociceptin ORL-1 ٠ ‏قد تعطى‎ 00626010 ORL-1 ‏بالنسبة للثدييات التي تعالج من أجل السعال؛ فإن معضدات مستقبل‎ ‏مع واحد أو أكثر من عوامل إضافية لمعالجة السعال؛ الحساسية أو أعراض الربو تنتقى من‎ ‏معضدات‎ (Hy ‏مثبطات‎ deukotriene ‏:؛ مثبطات 5-1100 مثبطات‎ 5 ‏مثبتات خلايا‎ «a-adrenergic ‏معضدات مستقبل‎ xanthine ‏مشتقات‎ «B-adrenergic ‏مستقبل‎ ‎NK, (NK; tachykinin ‏مضادات السعال؛ المواد الطاردة للبلغم» معارضات مستقبل‎ amast ١ ‏ومعضدات وذقذه.‎ (NK; 5 ‏عصنامد نمي‎ «azelastine «azatadine <astemizole antihistamines ‏تتضمن أمثلة على‎ «cyclizine «clemastine «chlorpheniramine «certirizine . <brompheniramine ‏(يعرف أيضا‎ descarboethoxyloratadine ‏ممتسم<مماطاتمه»‎ «cyproheptadine «carebastine cefletirizine epinastine «ebastine «dimethindene «doxylamine ¢((SCH-34117 ‏مقثل‎ ¥. «mizolastine <levocabastine loratadine «ketotifen <hydroxyzine fexofenadine «picumast «norastemizole «meclizine «noberastine «mianserin <equitazine «trimeprazine ctemelastine «tripelennamine «terfenadine «promethazine «pyrilamine .Ariprolidine s «impromidine cthioperamide :histamine Hj ‏تتضمن أمثلة لمعارضات مستقيل‎ Yo «S-sopromidine ~~ «mifetidine ~~ «impentamine «clobenpropit «burimamide ‏يمكن‎ .clozapine s UCL-1199 «GT-2016 «GR- 175737 «SKF-91486 R-sopromidine
AY
بسهولة تقييم مركبات أخرى لتحديد النشاط عند مستقبلات ‎Hy‏ بطرق معروفة؛ تتضمن اختبار غشاء مخ خنزير غينيا اختبار انقباض لفائفي عصبي في خنزير ‎(lie‏ كل منهما موصوف في براءة الاختراع الأمريكية 070707. يستخدم اختبار مفيد ‎AT‏ أغشية مخ فأر وهو موصوف من ‎dentification of Two-H;-Histamine Receptor Subtypes,” «uals West‏ ° يتضمن المصطلح 'مثبط لوكوترايين ‎"leukotriene inhibitor‏ أي عامل أو مركب يثبط؛ يقيد؛ يؤخر أو بطريقة أخرى يعوق تأثير أو نشاط ‎leukotrienes‏ تتضمن أمثلة غير مقيدة لمثبطات ‎montelukast: leukotriene [R-(E)]-1[[[1-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)-ethenyl]‏ ‎phenyl]-3[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl] thio propyl] methyl]‏ ‎cyclopropaneacetic acid.‏
CC 480117 ‏الموصوف في براءة الاختراع الأوروبية‎ sodium salty ٠ 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinyl)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2- propyl)phenyl)thio) methylcyclopropaneacetic acid,
OYV TYE ‏وبراءة الاختراع الأمريكية‎ WO 97/28797 ‏الموصوف في‎ sodium salt 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-dichlorothieno|3,2-b]pyridin-5 _y1)-(E)-cthenyl)phenyl)-3-(2- (1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl) propyl)thio) methyl)cyclopropaneacetic acid, Vo 0EYYATE ‏براءة الاختراع الأمريكية‎ WO 97/28797 ‏الموصوف في‎ csodium salt 5 «Pranlukast
N-[4-0x0-2-(1H-tetrazol-5-y1)-4H-1-benzopyran-8-yl]-p-(4-phenylbutoxy) benzamide)
Zafirlukast ¢) Y¥o VT ‏وبراءة الاختراع الأوروبية‎ WO 97/28797 ‏الموصوف في‎ © (cyclopentyl-3-[2-methoxy-4-[(o-tolyl-sulfonyl) carbamoyl]benzyl]-1-methylindole -5-carbamate) $Yad0¢Y ‏وباراءة الاختراع الأوروبية‎ WO 97/28797 ‏في‎ isan sal «[2-[[2(4-tert-butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl] oxymethyl]phenyl]acetic acid, 5 .08325265 A ‏الموصوف في براءة الاختراع الأمريكية £40 ؟ وبراءة الاختراع اليابانية‎ Yo ‏أي عامل أو‎ "5-1-0 Li’ ‏أو‎ "5-lipoxygenase ‏ليبوأكسجيناز‎ -© hid ‏يتضمن المصطلح‎ ‏يؤخرء أو بطريقة أخرى يعوق التأثير الإنزيمي للإنزيم 6:0936ع:5-1:00:0.‎ cas cad ‏مركب‎ ‏احم‎ oy «piripost «docebenone «zileuton 5-lipoxygenase ‏تتضمن أمثلة غير مقيدة لمثبطات‎
ABT 761 5 01-68 «bitolterol «albuterol :B-adrenergic receptor agonists ‏لمعضدات‎ Ba ‏تتضمن‎ ‎«isoproterenol «terbutaline «salmeterol «perbuterol «mataproterenol «<isoetharine .epinephrine 5 «ephedrine ٠ .theophylline ‏هو‎ xanthine ‏مثال لمشتق‎ ‏(مفثلء‎ «a-adrenergic receptor arylalkylamines ‏لمعضدات‎ ibd ‏تتضمن‎ ‎«naphazoline «J—) imidazoles ‏كاذب)؛‎ ephedrine 5 phenylpropanolamine «J——%a) cycloalkylamines 5 «(xylometazoline ; «tetrahydrozoline <oxymetazoline .(propylhexedrine ٠ .nedocromil sodium ‏هر‎ mast ‏مثال لمثبت خلية‎ «benzonatate «dextromethorphan «codeine ‏مضسادة للسغال‎ Jal gal ‏تتضمن أمثلة‎ .noscapine ‏و‎ «chlophedianol .guaifenesin ‏مثال لمادة طاردة للبلغم هو‎ .SR48968 5 CP-99994:NK; ‏و‎ NK, tachykinin NK; ‏تتضمن أمثلة لمعارضات مستقبل‎ vo .3-aminopropyl-phosphinic acid s baclofen GABAp ‏تتضمن أمثلة لمعضدات‎ ‏من أجل تحضير تركيبات دوائية من المركبات الموصوفة في هذا الاختراع؛ فإن المواد‎ ‏الحاملة الخاملة المقبولة دوائيا قد تكون صلبة أو سائلة. تتضمن مستحضرات شكل صلب:‎ ‏للانتشار. كبسولات؛ أكياس؛ وتحاميل. قد تتكون المساحيق‎ ALE ‏حبيبات‎ al Ji ‏مساحيق؛‎ ‏والأقراص من حوالي © إلى حوالي 970 من المقوم النشط. المواد الحاملة الصلبة الملاعمة‎ © lactose ‏سكرء‎ «talc «magnesium stearate «magnesium carbonate «Jia «ill ‏معروفة في‎ ‏يمكن استخدام أقراص؛ مساحيق؛ أكياس وكبسولات كأشكال جرعة صلبة ملائمة للإعطاء الفمي.‎ fatty acid glycerides ‏من أجل تحضير تحاميل؛ يذاب أولا شمع منخفض الذوبان مثل خليط‎ ‏أو زبدة كاكاو؛ ويتوزع المقوم النشط بدرجة متجانسة فيه مثلا بالتقليب. عندئذ يُصب الخليط الذائب‎ ‏المتجانس في قوالب ذات حجم ملائم؛ يبرد وبذلك يتصلب.‎ ve ‏تتضمن مستحضرات شكل سائل: محاليل؛ معلقات ومستحلبات. كمثال يمكن ذكره من أجل‎ propylene glycol ‏الحقن في الدم هو الماء أو محاليل ماء-‎
AY oy ‏قد تتضمن مستحضرات شكل سائل أيضا محاليل للإعطاء داخل الأنف.‎ ‏تتضمن مستحضرات الرذاذ الهوائي الملائمة للاستنشاق محاليل ومواد صلبة في شكل‎ ‏غاز خامل مضغوط.‎ Jie ‏مسحوق؛ والتي قد تكون متحدة مع مادة حاملة مقبولة دوائياء‎ ‏يتضمن أيضا مستحضرات شكل صلب يقصد تحويلهاء؛ بفترة قصيرة قبل الاستخدام» إلى‎ ‏مستحضرات شكل سائل سواء للإعطاء الفمي أو في الدم. تتضمن هذه الأشكال السائلة محاليلء‎ 0 ‏معلقات ومستحلبات.‎ ‏يمكن أن تكون مركبات الاختراع قابلة للتوصيل أيضا عبر الجلد. قد تكون التركيبات عبر‎
Goal ‏الجلد على شكل كريمات؛ غسولات؛ رذاذات هوائية؛ و/أو مستحلبات ويمكن تضمنها في‎ ‏جلدي من نوع القالب أو الخزان كما هو مألوفا في الفن لهذا الغرض.‎ ‏يفضل إعطاء المركب بالفم.‎ Ve ‏يفضل؛ أن يكون المستحضر الدوائي في شكل جرعة وحدة. في ذلك الشكل؛ يقسم المستحضر‎ ‏إلى جرعات وحدة تحتوي على كميات مناسبة من المكون النشط» مثل؛ كمية مؤثرة لتحقيق‎ ‏الغرض المطلوب.‎ ‏مجم إلى‎ ١١ ‏قد تختلف كمية المركب النشط في جرعة وحدة مستحضر أو تضبط عند حوالي‎ ‏مجم؛ طبقا للاستخدام الخاص.‎ 7٠٠ ‏مجم إلى‎ ١ ‏مجم؛ يفضل أكثر من حوالي‎ ٠00١١ ve ‏قد تختلف الجرعة الحقيقية بالاعتماد على متطلبات المريض وشدة الحالة المعالجة. تقدير‎ ‏المثلى لحالة معينة في متناول مهارة الفن. عامة؛ تبدأ المعالجة بجرعات أصغر تكون أقل‎ de ad) ‏من الجرعة المثلى للمركب. بعد ذلك؛ تزداد الجرعة بمقادير صغيرة حتى نصل إلى التأثير الأمثل‎ ‏فقد تقسم الجرعة اليومية الكلية وتعطى على أجزاء أثناء اليوم‎ ee Dll ‏حسب الظروف. من أجل‎ ‏عند الطلب.‎ ٠ ‏يتم تنظيم كمية ومعدل إعطاء مركبات الاختراع والأملاح المقبولة دوائيا منها طبقا لحكمة‎ ‏وحجم المريض بالإضافة إلى‎ Alls ‏سنء‎ Jia Jal gall ‏الطبيب المعالج مع الأخذ في الاعتبار هذه‎ ‏شدة الأعراض المراد علاجها. نظام الجرعة النموذجي الموصى به هو الإعطاء الفمي لجرعة من‎ ‏مجم/ اليوم؛ في 7 إلى ؛ جرعات مقسمة‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ٠١ ‏يفضل‎ call ‏مجم/‎ ٠٠٠١ ‏مجم إلى‎ ٠ ‏الاكتئاب؛ الربو أو إدمان الكحول. تكون المركبات غير سامة عند‎ (BIN ‏لتوفير تخفيف حدة الألم؛‎ Yo ‏إعطائها بمدى الجرعة هذا.‎ ‏احم‎ ot ‏في.جرعة الوحدة‎ nociceptin ORL-1 ‏لمعالجة السعال؛ يفضل أن تكون كمية معضد مستقبل‎ ‏مجم. نظام‎ Yoo ‏مجم إلى‎ ١ ‏مجم؛ يفضل أكثر ؛ من حوالي‎ ٠٠٠١ ‏مجم إلى‎ ١.١ ‏من حوالي‎ ‏مجم/ اليوم؛ يفضسل‎ ١ ‏مجم إلى‎ ١ ‏جرعة نموذجي موصى به هو الإعطاء الفمي لجرعة من‎ ‏في ¥ إلى 32 جرعات مقسمة. عند معالجة السعال ‘ فإن معضد‎ cp sl ‏مجم في‎ Youn ‏إلى‎ ١ ‏من‎ ‏قد يعطي مع واحد أو أكثر من عوامل إضافية لمعالجة السعالء‎ nociceptin ORL-1 ‏مستقبل‎ © ‏مثبطات‎ antihistamines ‏الحساسية أو أعراض الربو تنتقى من المجموعة المتكونة من‎ ‏مستقبل‎ cla ase Hy ‏مثبطات‎ deukotriene «il lai ¢5-lipoxygenase «a-adrenergic agonists ‏معضدات مستقبل‎ xanthine ‏مشتقات‎ B-adrenergic agonists ‏مضادات السعال؛ المواد الطاردة للسبلغم؛ معارضات‎ ¢mast ‏خلايا‎ alfa ‏يفضل إعطاء معضد مستقبل‎ .GABAp ‏ومعضدات‎ (NK; 5 NK, (NK; tachykinin ‏مستقبل‎ ٠ ‏قرص فردي)؛ على الرغم‎ Sa) ‏والعوامل الإضافية في شكل جرعة متحدة‎ nociceptin ORL-1 ‏من أنه يمكن إعطاؤها على انفصال. تعطى العوامل الإضافية بكميات مؤثرة لتوفير تخفيف حدة‎ ‏يفضل أكثر من‎ (pa ١١ ‏مجم إلى‎ ١, ١ ‏السعال 3 الحساسية أو أعراض الربوء يفضل من حوالي‎ ‏مجم في جرعة الوحدة. نظام جرعة نموذجي موصى به للعامل الإضافي‎ Yoo ‏مجم إلى‎ ١ ‏حوالي‎ ‏مجم/ اليوم ¢ في ¥ إلى 4 جرعات‎ Your ‏مجم/ اليوم يفضل من \ إلى‎ Youu ‏مجم إلى‎ ١ ‏من‎ Yo ‏مقسمة.‎ ‏إن الأمثلة التالية هي أشكال جرعة دوائية تحتوي على مركب الاختراع. إن نطاق الاختراع‎ ‏من ناحية تركيبه الدوائي ليس مقيدا بالأمثلة المتوافرة.‎ : ‏جرعات دوائية من الأمثلة‎ ‏أقراص‎ = i ‏مثال‎ Yo
Af eA] cd] ay) [eT vel ‏مركب شط‎ ١[ actose USP
FL 4 960 ‏الإجمالي‎
AY oC ‏طريقة التصنيع‎ ‏يتم تحبيب الخليط مع المادة‎ ٠ ‏دقيقة‎ ١5-٠١ ‏تخلط المواد أرقام او في خلاط مناسب لمدة‎
TN ‏سم عند الضرورة.‎ OF ‏ما‎ / ١ ‏تطحن الحبيبات الرطبة خلال شبكة سميكة (مثل‎ Y ‏رقم‎ ‏الحبيبات الرطبة. تتنخل الحبيبات الجافة عند الضرورة وتخلط مع مادة رقم ¢ وتخلط لمدة‎ ‏دقائق. يضغط الخليط إلى حجم مناسب‎ Y=) ‏دقيقة. تضاف المادة رقم © وتطحن لمدة‎ ١-٠١ ‏ويوزن على ماكينة قرص مناسبة.‎ ‏مثال (ب)- كبسولات‎ ‏المقوم النشط مجم/ كبسولة | مجم/ كبسولة‎
Ce ‏مركا شط ا‎ ١ lactose USP ‏الإجمالي‎ ‏طريقة التصنيع‎ ‏دقيقة. تضاف المادة رقم‎ ١5-٠١ ‏و في جهاز توليف ملائم لمدة من‎ Ye ‏تخلط المواد أرقام‎ ‏ملائمة مكونة من قطعتين على‎ gelatin ‏الخليط في كبسولات‎ Lay ‏؛ وتخلط لمدة من ١-؟ دقائق.‎ 0 ٠ ‏ماكينة كبسلة ملائمة.‎ ‏على الرغم من أن الاختراع الحالي تم وصفه في اتحاد مع التطبيقات الخاصة المذكورة أعلاه؛‎ ‏فسوف تتضح بدائل؛ تعديلات واختلافات كثيرة من ذلك لهؤلاء أصحاب المهارة العادية في الفن.‎ ‏كل هذه البدائل؛ التعديلات والاختلافات يقصد بها أن تكون في روح ونطاق الاختراع الحالي.‎ ‏احم‎

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحمابة‎ ‏يتمثل في الصيغة:‎ بكرم-١‎ ١ x! x? ‏ضع‎ "NT Tg¢ A 3 27 2 Z 0 ‏مقبولة دوائيا من ذلك؛ حيث:‎ solvate ‏أو مادة منحلة‎ salt ‏أو ملح‎ 1 ‏يمثل الخط المتقطع رابطة مزدوجة اختيارية؛‎ ¢ « R7-aryl (R®-(C5-Cyy)cycloalkyl (R’-(C;-Cpp)alkyl ‏مر‎ X! ° (R'9-(C;-Cy)heterocycloalkyl ‏أى‎ « R8-heterocycloalkyl 1 «R7-aryl (_.NHOR26:-CH(=NOR?26) -NHC(=NR26)NHR26 (-CN «-CHO ‏م‎ X2 v «(CH,),COOR?7 ¢~(CH,),OR!3R"-aryl(C;-C¢)alkenyl ~ «R’-aryl(C,-Cq)alkyl A R’-aryl(C;-Ce)-alkynyl ‏أو‎ «-(CH,),NR2IR22 «-(CH,),CONRI4R15 3 ‏؟ أو ؟؛‎ ١ ‏صفرء‎ sv Cua ««(CH,), NHC(O)R2! Ve aX ‏أو‎ ١١ R' 11 : 12 ‘ 12 R R12 312 ‏للم‎ R ‏م 8 ملل‎ N \7 ‏يا‎ 1 Cd 2 ‏جنا مح‎ Or ‏مها‎ ‏الاح‎ > NTO > ‏يدا > م"‎ 3 ‏برحل 0 “رايب ا ل‎ : ¢ VY 11 RZ 12 7 R12 N \\3 R 12 9 R 2 N 0 ‏72ب‎ \ SC, yy Sy ‏مالا‎ ‎NN 9 | xn N N SAN ¥ ‏كل‎ ‎1 ‏كم أو عمس‎ « VY shydrogen ‏هو هيدروجين‎ X25 4 ‏معا مجموعة حلزونية من الصيغة:‎ X25 XI ‏يشكل‎ fv Ri2 RI, 0 16 11 = N R RS ‏ماق ما‎ -- Nm \ Om ‏تج حار 4 8 الى"‎ oA ‏نا ذا‎ ¢ se ¢ + ¢ Fl ‘ 5 1 AY ov R12 Ser ‏بحو"‎ Er ‏ما‎ ‎Crs ke Ty
    WL ‏الو حاطو عر‎ Feo Wy ‏أو ؟؟؛‎ ١ sam YA -C(O)R28 ‏بشرط أنه عندما © يكون ١؛ فإن واحدا من 816 و1817 يكون‎ oF ‏أو‎ Y ء١ ‏هو‎ « 84 ؛١ ‏هو صفر أو‎ © 7 ¢-NR17- ‏أو‎ -SO,- -80- -8- «-O- «-CHy- ‏هو‎ © 1 ‏و184 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين‎ 183 RZ RTE vy ‏أو‎ (R35RY) ‏أو‎ (R35R2) ‏أو‎ (R45 RY) ‏أو يمكن أن يشسكل معا‎ «(C-Cg)alkyls Yr ‏إلى ؟ ذرات كربون؛‎ ١ ‏بها من‎ alkylene ‏قنطرة‎ (R45 R?) Yi R7-Aryl ‏بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من 1ت‎ YY ‏هو‎ RS Yo «-NR19R20 (R'-(C;-C;)heterocycloalkyl R%-heteroaryl «R%(C;-C,,)cycloalkyl 71 -8(0)y,R13 5 -OR13 vv (C1-Coalkyl ‏إلى ¥ بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين»‎ ١ ‏هو‎ RO YA ¢-SR13 y -OR!3 ¢-NR19R20 R’-aryl Ya «(C1-Cgalkyl chalo (H ‏إلى ؟ بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ R7 Ye (OR19-(C;-Cglalkyl «ORI® «CF; «CN (C3-Cp)cycloalkyl R* aryl 3 «-SO,N(R26), «-NHSO,R1® (NRI9R20-(C;-Cglalkyl NRI9R20 «-OCF, ry ‏قلعم‎ «NR2OCOR!® -SONR!9R20 (NO, «SR!® «SOR! ‏لوق‎ vy (NHCOOC(CH;);-(C;-Cgalkyl «-COOR!® -OCO,R19<-OCOR!? ‏رم‎ re «(Ci-Ce)alkyl -NHSO,-(C1-C6)alkyl (NHCOCF3-(C1-C6)alkyl ro ‏هو صفر إلى‎ f ‏حيث‎ —(CHa—N_N-R' ‏أو‎ «(C1-Ce)alkyl -NHCONH-(C;-Cg)alkyl r methylenedioxy ‏على ذرات كربون حلقة مجاورة مع بعضها حلقة‎ R7 ‏؛ أو قد تمثل بدائل‎ vy sethylenedioxy ‏أى‎ YA chalo ‏إلى ؟ بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين»‎ ١ ‏هو‎ RS re ‏قليف‎ «CF; ‏لاف‎ (C3-Cjpeycloalkyl (R¥ aryl (C;-Cgalkyl 2 -NHSO,R1? ‏اوللوري- )بتاعي‎ «-NRI9R20 ‏لمللمن-0)-01219 رمف‎ 2
    كي oA
    «-OCOR!9 ¢-COR19 «-NR20COR!? ‏تامو‎ RI9R20 ‏رولك‎ «-SO,N(R26), 3 ‏رتل2عوو.؛‎ -OCO,R1 er «-NHCN -NRI9R20 (-OR!9 ‏ململ‎ «(C;{-Cglalkyl ‏مو هيبدروجين‎ RY 1 <NR19R20-(C,-Cg)alkyl si -SR1 to ‏أو‎ 2NRI9R20 (-OR19-(C-Cyg)alkyl «-OR19 «(C;-Cglalkyl ‏هو هبيدروجين‎ RIO £1 ¢{NR19R20-(C,-Cg)alkyl 7 ~(Cy-Coalkyl -RS (H ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RIT ‏ينتقى‎ 2 «~(C1-Ce)alkyl-OR" ‏1وللمماعر(در0-:0) 1لوللة(و-ره )ات‎ لتئ)عير-ترر(يسعاممللولا‎ 4 ‏و8 هما حسب التحديد أعلاه؛‎ q ‏الت © حيث‎ a, -(C,-C¢)alkyl-NR"R? 5 «-OR19 ¢-OCF; «-CF; «-NO, ‏هو هيدروجين اوللةنو2-) ملق‎ 2 51١ ‏ات واد 0-)-؟؛‎ sf -NRI9R20 «~(C;-Cg)alkyl-OR" oY «(C1-Co)alkyl-OR" « R7-aryl «(C;-Cglalkyl ‏هو هيبادروجين‎ R13 ov «-(C,-Cg)alkyl-SRY Jf ¢(C,-Cg)alkyl-NRR? 5% « R3(C-Cglalkyl 11 ‏ينتقى كلا من 1814 و1815 على حدة من المجموعة المتكونة من‎ 00 Xt ‏إلى ؟ وه هو‎ ١ mages ONE Ray ‏على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛ 1اولادو2-)-ثثل‎ R175 1816 ‏لا ينتقى‎ (R®-heteroaryl(C;-Cg)alkyl ~~ «R®-heteroaryl ~~ «(C;-Cjy)cycloalkyl «R7-aryl oA -(C1-Cg)alkyl-OR" «-(C1-Cg)alkyl(C3-Cr)-heterocycloalkyl «-C(O)R28 04 ¢-(C-Cg)alkyl-SR' 5 1. «(C-Cglalkyl ‏على حدة من المجموعة المتكونة من هيدررجين»‎ R20, 1819 ‏ينتقى‎ 2 taryl(Cy-Ce)alkyl 3 aryl ‏الوللدما:0(ر0-ي0ي‎ +7 ((C-Cglalkyl ‏ينتقى 1821 و1822 على حدة من المجموعة المتكونة من هيدررجين؛‎ 21 «(C3-Cyp)cycloalkyl(Cy-Ce)alkyl «(C5-C cycloalkyl ne «-(C4-Cg)alkyl(C;-Cq)-heterocycloalkyl «(C3-Co)heterocycloalkyl ‏م‎ ‎«-(C1-Co)alkyl-OR" ‏اتوللد(ير0-) ةماه ثيل‎ «R’-aryl(C;-Ce)alkyl «R’-aryl 11 -(C1-Ce)alkyl-NR3-(C;-Cg)alkyl «-(C;-Cqlalkyl-SR" ¢-(C;-Cg)alkyl-NR'’R* 1v ¢-(C;-Cg)alkyl-NR"-(C-Ce)alkyl-NR *-(C,-Cg)alkyl ‏و‎ -O-(C;-Cg)alkyl A
    AY oq ¢(C;-Celalkyl sf ‏هو هيدروجين‎ RIS 14 ((C1-Co) ‏هيدروجين أو‎ sR ve R7-aryl ‏هما‎ 7% 2 3 {(Cr-Colalkyl sf ‏هو هيدروجين‎ 7° vy «(C-Colalkyl H ‏هو ١-؟ بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RP vr thalo § (C,-Cg)alkoxy ve (C1-Coralkyl ‏على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ R26 ‏ينتقى‎ ve
    {R¥.C¢Hy-CHo- 5 71 ‏أرى لتوللدماعرد(ر0-ر0)؛‎ (R7-aryl-(C1-Co)alkyl ‏هر هيدروجين؛ 1وللهو0-:0)‎ RY ‏ل‎ ‎R7-aryl ‏اروللةماعي(در-ي) الوللة(و0-ر0)ت‎ «(Ci-Ce)alkyl ‏مر‎ R*® VA «(C1-Cg)alkyl-NR PR? (R%-heteroaryl R-aryl-(C1-C6)alkyl va ¢(C;-Cg)alkyl-SRY i -(C;-Cg)alkyl-OR" As ‏هما‎ bee X25 Xb ‏عندما يوفر‎ A 1 "Nn ‏الا‎ 1 Su os Je (mn | ( ‏الع م‎ ‎AY‏ + أو ‎Z's av‏ و22 كل منهما ‎(R7-phenyl‏ 187 لا يكون ‎OCHparyl‏ وعلى الأقل ‎R7‏ واحد يكون ‎tortho-C;-Cgalkyl si ortho-halo At‏ ‎aryl Ao‏ (متضمنا ‎aryl aud‏ من ‎(arylalkyl‏ يمثل مجموعة ‎carbocyclic‏ تحتوي على + إلى ‎vo‏ ‎A‏ ذرة ‎carbon‏ ولها على الأقل حلقة ‎aromatic‏ واحدة ‎aryl Ola)‏ هو ‎(phenyl‏ حيث يمكن ‎AY‏ التحام مجموعة ‎aryl‏ المذكورة اختياريا مع حلقات ‎heteroaryl «(C3-Cr)cycloalkyl aryl‏ هم أو ‎chetero(C;-Cy)cycloalkyl‏ وحيث ‎R’-aryl‏ يعني أن أي ذرة ‎carbon‏ ونيتروجين المتاحة ‎AA‏ والقابلة للاستبدال في مجموعة ‎aryl‏ المذكور و/أو الحلقة (الحلقات) الملتحمة المذكورة تكون
    ‎a.‏ اختياريا وعلى حدة مستبدلة؛ وحيث تستبدل حلقة ‎aryl‏ المذكورة مع ‎3-١‏ مجموعات ‎R7‏ ‏)1 أمثلة على مجموعات ‎aryl‏ هي ‎santhryl 5 naphthyl «phenyl‏ 9 إن ‎heteroaryl‏ يمثل مجموعات دائرية ‎cyclic‏ ذات واجدة إلى ثلاث ذرات مغايرة مختارة ‎ar‏ من ©0؛ 8 ‎Ny‏ وتفترض الذرة (الذرات) المغايرة المذكورة بناء حلقة ‎carbocyclic‏ وذات عدد ‎qt‏ كافي من إلكترونات ‎Pi‏ مزالة الموقع لتوفير خاصية ‎aromatic‏ مع المجموعات ‎AY
    Te
    ‎aromatic heterocyclic qe‏ المحتوية على © إلى ‎١‏ ذرة ‎Cua carbon‏ يمكن اختياريا التحام
    ‏3 مجموعة ‎heteroaryl‏ المذكورة مع واحدة أو أكثر من حلقات ‎heteroaryl «cycloalkyl caryl‏
    ‏45 أو ‎cheterocyclocloalkyl‏ وحيث يعني أن أي ذرة ‎carbon‏ ونيتروجين المتاحة والقابلة
    ‎4A‏ للاستبدال في مجموعة ‎heteroaryl‏ المذكورة و/أو الحلقة (الحلقات) الملتحمة المذكورة تكون
    ‏3 اختياريا وعلى حدة مستبدلة؛ وحيث تستبدل حلقة ‎heteroaryl‏ مع ١-؟‏ مجموعات ‎R®‏ و
    ‎Veo‏ إن ‎heterocycloalkyl‏ يمثل حلقة مشبعة محتوية على ؟ إلى ‎١‏ ذرات مغايرة مختارة من ‎-NR*- 5 -8--0- yo)‏ حيث 182 كما هو محدد أعلاه؛ وحيث اختيارياء قد تحتوي الحلقة ‎Ve‏ المذكورة على رابطة أو رابطتين غير مشبعتين لا تضفيان خاصية ‎aromatic‏ للحلقة؛ وحيث ‎Voy‏ يجوز استبدال أي ذرة ‎carbon‏ متاحة قابلة للاستبدال في الحلقة؛ وحيث يمكن استبدال الحلقة ‎heterocycloalkyl 4‏ مع ‎-١‏ مجموعات ‎RO‏ إن مجموعات ‎heterocycloalkyl‏ تمثيلية ‎Veo‏ تتضمن ‎or 3-tetrahydrofuranyl, 2- or 3-tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2- or Ves‏ -2 ‎3-pyrrolidinyl, 1-, 2- or 3-piperizinyl, 2- or 4-dioxanyl, morpholinyl, Voy‏ ‎er? or —N_ 50) 0‏ ~— 4 حيث ‎RY‏ هو كما موصوف أعلاه و هو صفرء ‎١‏ أو ؟. ‎—Y Ye‏ مركب يتمثل في الصيغة:
    ‎X 1 x2 ‏ع‎ ONT Tgpt ‏مقبولة دوائيا من ذلك؛ حيث:‎ solvate ‏أو مادة منحلة‎ salt ‏أو ملح‎ "١" ‏يمثل الخط المتقطع رابطة مزدوجة اختيارية؛‎ ny « R7-aryl (R%-(C;-C,)eycloalkyl (R’-(C;-Cplalkyl ¢ oa XI i (R'-(C3-Cy)heterocycloalkyl ‏أى‎ « R8-heterocycloalkyl Vo (R7-aryl (.NHOR26:-CH(=NOR?26) «-NHC(=NR26)NHR26 -CN ‏متتو‎ ¢ 3 X? M1 «-(CH,),COOR?” «-(CH,),OR13 «R-aryl(C,-C¢)alkenyl «R”-aryl(C,-Cy)alkyl ny AY
    نا" ‎«-(CH,),NR21R22 «-(CH,),CONR!R15 VIA‏ أو ‎R’-aryl(C;-Ce)-alkynyl‏ ‎-(CH,), NHC(O)R?! M14‏ حيث ‎av‏ صفر؛ ‎JY)‏ ؟؛ ‎٠‏ أو ‎aX‏ ‎R" 11‏ ‎R‏ 12 ' 12 12 : م ‎R12 \ 3 A 0 ~_N_o0 "v‏ خلا ‎She GY SL‏ ‎x N‏ > > > كل 0 ‎N_ N 0 N‏ ‎wn Ty ١7١‏ ‘ رم ْم 5 ؛ 1 يم ‎R'2 2 R2‏ ‎R‏ ‏ا 2 ميلا 9 ‎\g N R'2‏ مهلا ‎Sr‏ “حا ‎SCL‏ ‎GPX N XN‏ ‎LT SN TY 3‏ ‎١77‏ ¢ 4 - أو “ربل ¢ ‎YY‏ للد هو هيدروجين؛ 7 أو يشكل ‎X1‏ وهر معا مجموعة جلزونية من الصيغة : 11 16 ب ‎RI,‏ 2 ‎N R RUS‏ = يا ميل ‎Va‏ ‏تنم حار ‎oA‏ تم ار { ‎J 0 Qo = R‏ \ ‎\Yo‏ 9و ‎A ‘ I~ ¢ Vv ¢ Fad‏ ¢ ‎R12‏ , =\ تراج =( 12 ‎R\‏ ‎NC ORS 8 ~~ J 0 7 J gi + o‏ ‎CL Myer, MTN Fy‏ ‎١ sam ١‏ أو ؟؛ 17 © هو ١ء ‎١‏ أو ‎oF‏ بشرط أنه عندما © يكون ١ء‏ فإن واحدا من 816 و1817 يكون ‎¢-C(O)R28‏ ‏4" هو صفر أو ١؛‏ 7 © هو ‎¢-NR!7- gf -SO,- ¢-SO- ¢-S- ¢-O- «-CH,-‏ 11 ينتقى ‎J SRY 183 (RZ (R!‏ على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين ين بالوللوزون-:))؛ أو ِ يمككن أن ‎Jd‏ معا ‎(R45 R1)‏ أو ‎(R35 R2)‏ أو ‎(R35 RI)‏ أو ال ‎(R45 R2)‏ قنطرة ‎alkylene‏ بها من ‎١‏ إلى ؟ ذرات كربون؛ ‎RS 7‏ هو ‎١‏ إلى ‎Y‏ بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من آنل ‎R7-AYL‏ ‏و ‎«R®-heteroaryl «R%(C;-C;,)cycloalkyl‏ 1أوللة ماوعا( -ر) اسل ‎«-NRI9R20‏ ‎-OR13 7‏ وتلقايم(5)0-؛ ‎AY‏
    Ty
    (C1-Colalkyl ‏إلى ؟ بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين»‎ ١ ‏هو‎ RO YY ¢-SR13 5 -OR!3 «-NR19R20 R’-aryl VFA «(C;-Cgalkyl ‏تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من آل ملق‎ Jay ‏إلى‎ ١ ‏هو‎ 7 "74 ‏لوللد-0)-0219.‎ «OR! «CF; «CN (C3-Cppeycloalkyl «R*aryl Ve «-SO,N(R26), «-NHSO,R1® (NRIR20-(C;-Cqlalkyl «NRI9R?0 -OCF; 14) «CORY -NR2COR!® (-SONRI9R20 (NO, «SR! «SOR! «SOR? VEY (NHCOOC(CH,);-(C;-Cgalkyl «-COOR!® -OCO,R19¢-OCOR «-COCF; yey «(C1-Ce)alkyl -NHSO,-(C1-C6)alkyl (NHCOCF;-(C1-C6)alkyl Vit ‏حيث © هو صفر إلى‎ CHINN 6 Coalkyl NHCONH-(Ci-Coalkyl ‏م‎ ‎methylenedioxy ‏على ذرات كربون حلقة مجاورة مع بعضها حلقة‎ R7 ‏؛ أو قد تمثل بدائل‎ 1 tethylenedioxy ‏أى‎ 7 ‏إلى ؟ بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ملقدل‎ ١ ‏هو‎ RE VEA -OR!1® «CF; «CN (C;5-Cpeycloalkyl (R* aryl ~~ «(C;-Cgalkyl "4 «-NHSO,R19 (NRI9R20-(C,-Cglalkyl «-NRIR20 -OCF; «OR!-(C;-Cgalkyl vo. «-OCOR!9 «-COR!9 -NR20COR!9 ‏تام‎ RI9R20 «-NO, ¢-SO,N(R26), ٠١١ ‏و3لع008-؛‎ -00 9 yo «-NHCN (-NR19R20 (-OR19 <halo «(C;-Cglalkyl ‏هو هينتدروجين‎ 3 yor ¢{NR19R20-(C,-Cg)alkyl 4 -SRI9 Vo ‏أو‎ -NRI9R20 (-OR19-(C-Cg)alkyl «-OR19 ((C;-Cg)alkyl ‏هو هيدروجين»‎ 0 yoo «NRI19R20-(C,-C¢)alkyl Vo ~(C;-Cgalkyl -RS (H ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RI ‏ينتقى‎ yoy «-(C1-Cg)alkyl-OR" ~(C1-Cg)alkyl(C3-Cz)cycloalkyl «(R%(C5-C,)eycloalkyl ١١ ‏و8 هما حسب التحديد أعلاه؛‎ q ‏حيث‎ © eran) ay -(C;-Cgalkyl-NR'"R* yo «-OR19 ‏متتو‎ «-CF; «-NO, ‏ملق‎ «(C;-Cgalkyl ‏هو هيدروجين‎ RI? Vi ¢(C,-Cg)alkyl-NRPR? ‏أى‎ -NR19R20 (~(C;-Cg)alkyl-OR" 51 ¢(C,-Cgalkyl-NR"R? «-(C,-Cg)alkyl-OR" ¢ R7-aryl «(C;-Cglalkyl ‏قن مر كل‎ yay ¢-(C,-Cg)alkyl-SR" ‏أ‎ yy
    AY iy
    ¢« R37(C;-Cglalkyl (H ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RIS 3 1814 ‏ينتقى كلا من‎ ye ‏إلى ؟؛‎ ١ ‏إلى ؟ وه هو‎ ١ ‏حيث و هو‎ Feng) ‏و‎ Rl-aryl ve (R3~(C-Cglalkyl ‏د ينتقى 1816 و1817 على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين»‎ «R3-heteroaryl(C;-Cs)alkyl R3-heteroaryl ٠ (C3-Cjp)eycloalkyl «R7-aryl ‏لاي‎ ‎-(C1-Cg)alkyl-OR" «-(C-Ce)alkyl(C3-Cy)-heterocycloalkyl «-C(O)R28 VTA ¢-(C,-Cgalkyl-SR" 4 114 «(Cy-Colalkyl ‏ينتقى 1819 و1420 على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين»‎ We taryl(C-Ce)alkyl s aryl «(C3-Cyp)cycloalkyl WA «(C1-Celalkyl ‏على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ R22, 1821 ‏ينتقى‎ VY «(C3-Cr)heterocycloalkyl «(C3-Ciz)eycloalkyl(Ci-Ce)alkyl «(C;3-Cyp)eycloalkyl 7 «R7-aryl(C,-Cg)alkyl «R7-aryl «~(C1-Cg)alkyl(Cs-C7)-heterocycloalkyl 74 .-) ‏م الوللدزير0- 1)0اصدهماعط كل #لعاولولام-)-؛ الل لعتجاولوني.-‎ -(C1-C¢) alkyl-NR'3-(C;-Ce)alkyl-O-(C,-Ce)alkyl «-(C;-C)alkyl-SR" Wa ¢-(C1-Cg)alkyl-NR"3-(C,-Cg)alkyl-NR"-(C;-Cg)alkyl 5 YY {(Cy-Colalkyl ‏هو هيدروجين أو‎ RIS 1 ‏هو هيدروجين أو و©-,0)؛‎ R™ 174 R"-aryl ‏بم 7 و22 هما‎ ¢(C1-Colalkyl ‏هو هيدروجين أو‎ 73 YAY «((C1-Cglalkyl ‏هو ١-؟ بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين»‎ RS VAY thalo 5 (C;-Cg)alkoxy VAT (C1-Celalkyl ‏على حدة من المجموعة المتكونة من هيدررجين؛‎ R26 ‏ينتقى‎ VAL ¢R?*-C¢H4-CH,- 5 YAO ¢(C3-Ci2)cyceloalkyl sf (R7-aryl-(Ci-Cg)alkyl «(Ci-Ce)alkyl ‏هيدروجين»‎ sa RY VAY «R7-aryl «-(C;-Cg)alkyl(C3-C12)cycloalkyl «(C1-Cg)alkyl sa ‏“ع‎ VAY «-(C-Cg)alkyl-NR""R* (R*-heteroaryl «R’-aryl-(C1 -C6)alkyl ‏هه‎ ‏7ل5-اوللةو-)؛‎ i -(C;-C)alkyl-OR" ‏قم‎ ‏هما‎ Gea X25 X! ‏عندما يوفر‎ Ya.
    AY
    +6 Rn RL A oo fo Qe
    ‎“a . Sd ER 1‏ ‎vay‏ و21 و22 كل منهما ‎R7 (R7-phenyl‏ لا يكون 1وة:0011 وعلى الأقل 07 واحد يكون ‎tortho-C,-Cgalkyl si ortho-halo yar‏ ‎aryl Vag‏ (متضمنا ‎aryl aud‏ من ‎(arylalkyl‏ يمثل مجموعة ‎carbocyclic‏ تحتوي على + إلى ‎Yo‏ ‎V40‏ ذرة ‎carbon‏ ولها على الأقل حلقة ‎aromatic‏ واحدة (مثلاء ‎aryl‏ هو ‎«(phenyl‏ حيث يمكن 141 التحام مجموعة ‎aryl‏ المذكورة اختياريا مع حلقات ‎heteroaryl «(C3-Cr)cycloalkyl «aryl‏ ‎١47‏ أو ‎chetero(C3-Cy)eycloalkyl‏ وحيث ‎R7-aryl‏ يعني أن أي ذرة ‎carbon‏ ونيتروجين المتاحة ا ‎ALE‏ للاستبدال في مجموعة ‎aryl‏ المذكور و/أو الحلقة (الحلقات) الملتحمة المذكور تكون 144 اختياريا وعلى حدة مستبدلة؛ وحيث تستبدل حلقة ‎aryl‏ المذكورة مع ‎7-١‏ مجموعات ‎RT‏ ‎Yoo‏ أمثلة على مجموعات ‎aryl‏ في ‎naphthyl «phenyl‏ أى ‎<anthryl‏ ‎Yo‏ إن ‎heteroaryl‏ يمثل ‎le sana‏ دائرية ‎cyclic‏ ذات واجدة إلى ثلاث ذرات مغايرة مختارة من ‎voy‏ 0؛ ‎Ny S‏ وتفترض الذرة (الذرات) المغايرة المذكور ‎ely‏ حلقة ‎carbocyclic‏ وذات عدد ‎Yor‏ كافي من إلكترونات ‎Pi‏ مزالة الموقع لتوفير خاصية ‎aromatic‏ مع المجموعات ‎aromatic heterocyclic Yo‏ المحتوية على © إلى ‎١4‏ ذرة ‎Cua carbon‏ يمكن اختياريا التحام ‎heteroaryl ie sane Yio‏ المذكورة مع واحدة أو أكثر من حلقات ‎heteroaryl «cycloalkyl caryl‏ ‎Yeu‏ أو ‎cheterocyclocloalkyl‏ وحيث يعني أن أي ذرة ‎carbon‏ ونيتروجين المتاحة والقابلة ‎Yov‏ للاستبدال في مجموعة ‎aryl‏ المذكور و/أو الحلقة (الحلقات) الملتحمة المذكور تكون اختياريا ‎YA‏ وعلى حدة مستبدلة؛ وحيث تستبدل حلقة ‎aryl‏ المذكورة مع ‎3-١‏ مجموعات ‎RY‏ و ‎Yes‏ إن ‎heterocycloalkyl‏ يمثل حلقة مشبعة محتوية على * إلى ‎١‏ ذرات مغايرة مختارة من ‎NRY- 5 -8-+-0- 7"‏ حيث ‎RY‏ كما هو محدد أعلاه؛ وحيث اختيارياء قد تحتوي الحلقة ‎7١١‏ المذكورة على رابطة أو رابطتين غير مشبعتين لا تضفيان خاصية ‎aromatic‏ للحلقة؛ وحيث ‎YY‏ يجوز استبدال أي ذرة ‎carbon‏ متاحة قابلة للاستبدال في الحلقة؛ وحيث يمكن استبدال الحلقة ‎heterocycloalkyl 1777‏ مع ‎3-١‏ مجموعات ‎RI‏ إن مجموعات ‎heterocycloalkyl‏ تمثيلية ‎YE‏ تتضمن ‎or 3-tetrahydrofuranyl, 2- or 3-tetrahydrothienyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2- or Yyo‏ -2 ‎3-pyrrolidinyl, 1-, 2- or 3-piperizinyl, 2- or 4-dioxanyl, morpholinyl, 111‏
    ‎AY
    د“ \~ —_- "1 ‎x NFO) oY‏ — ‎YYA‏ حيث ‎RY‏ هو كما موصوف أعلاه و1هو صفرء ‎١‏ أو . ‎oS =F ١‏ من عنصر الحماية ‎١‏ أو ¥ ‎Cua‏ 71 و72 كل منهما ‎R7-phenyl‏ ‎١‏ ؛-مركب من عنصر الحماية ‎١‏ حيث 27 تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎(C;-Coalkyl‏ ‎Y‏ وملفط. ‎١‏ *-مركب من عنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎X!‏ هو ‎OH sa X25 R-aryl‏ أر ‎NC(O)R28‏ ‎R 12 A! 1‏ ‎Zz N,‏ ‎X [ =o 1 5 i. —‏ 2 . ‎١‏ “-مركب من عنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎XE‏ هو ‎Ns‏ حا ‎XZ‏ هو هيدروجين. ‎٠١‏ 7١-مركب‏ من عنصر الحماية + ‎RIZE a‏ هو هيدروجين ‎Rll‏ حى ‎(Cy-Cglalkyl‏ ‎-(C1-Cg)alkyl-OR" «-(C;-Cg)alkyl(C3-C12)cycloalkyl Y‏ أى ‎~(C1-Cg)alkyl-NR19R20‏ ‎١‏ +-مركب من عنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎X25 XI‏ معا يشكلان المجموعة الحلقية الحلزونية ‎R! 1‏ ‎Nm‏ ‎RY 7‏ لا ‎A‏ ‏كا ‎١‏ ؟9-مركب من عنصر الحماية / حيث ت0 هو ‎R17 ١‏ هو ‎phenyl‏ و1016 هو
    ‎.-(C1-Cg)alkyl-NR19R20 i -(C;-Cg)alkyl-OR" 0‏ ‎١‏ 1- مركب ينتقى من المجموعة المتكونة من: ‎NH,‏ ونال > ٍ 6 5 ٍ 6 ‎Br Br N‏ ‎H H‏ ‎F i‏ ‎Co Hs‏ 5 ‎UJ a‏ ‎AY‏
    NHa OH H H I I I ON | N Hs JQ & A Oo 2 : ‏و01 حي‎ ‏مد ال‎ : : ‏تن‎ 6 1 06 <i ‏ب‎ Os NH, Ha N Ha ‏و و‎ Ha Hs e N e oS & is | 0 | 2 A H [ \ Hy HoC ~ N= ‏ال م2‎ NO 0 fe ! SG ‏كوي‎ gu guy ol ‏مل‎ ‎Ha Hs N 0 CO A ‏في اتحاد مع‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏تركيبة دوائية تشمل كمية فعالة علاجيا من مركب من عنصر الحماية‎ -١ ١ ‏مقبولة دوائيا.‎ carrier ‏مادة حاملة‎ Y AY
    اي ‎١‏ ؟١-‏ تركيبة دوائية تشمل: معضد مستقبل 0181-1 ‎nociceptin‏ وعامل ثاني ينثقى من المجموعة ‎Y‏ المتكونة من مضادات ‎chistamine‏ مثبطات ‎¢5-lipoxgenase‏ مثبطات ‎leukotriene‏ مثبطات ‎(Hy 1‏ معضدات مستقبل ‎B-adrenergic‏ مشتقات ‎xanthine‏ معضدات مستقبل ‎«B-adrenergic‏ ‏¢ مثبتات خلايا 00882 مضادات ‎Jal‏ المواد الطاردة للبلغم» معارضات ° مستقبل ‎y (NK; 5 NK, (NK; tachkinin‏ ومعضدات ‎¢GABAR‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة 1 دوائيا. ‎SY‏ استخدام مركب من عنصر الحماية ‎١‏ لعلاج الألم؛ ‎BY‏ الربوء الإكتئاب أو إدمان الكحول. ‎=VE 0١‏ استخدام معضد 0181-1 مستقبل ‎cnociceptin‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ؟ وحده أو في ‎Y‏ توليفة مع عامل ثاني لعلاج أعراض السعال؛ الحساسية أو الربو منتقى من المجموعة المتكونة ‎v‏ من: مضادات ‎histamine‏ مثبطات ‎<5-lipoxgenase‏ مثبطات ‎leukotriene‏ مثبطات ‎H;‏ ‎t‏ معضدات مستقبل ‎(B-adrenergic‏ مشتقات ‎«xanthine‏ معضدات مستقبل ‎«a-adrenergic‏ ‏° مثبتات خلايا ‎cmast‏ مضادات السعال»؛ المواد الطاردة للسبلغم» معارضات 1 مستقبل ‎yg (NK;3 5 NK, (NK; tachykinin‏ ومعضدات ‎«GABAp‏ لعلاج السعال. ‎Vo‏ استخدام مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو 7 لتصنيع دواء لعلاج الألم؛ القلق؛ الربو؛ الإكتئاب ‎Y‏ أو إدمان الكحول. ‎=v‏ استخدام معضد مستقبل ‎ociceptink ORL-1‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ¥ وحده أو في ‎Y‏ توليفة مع عامل ثاني لعلاج أعراض السعال؛ الحساسية أو الربو منتقى من المجموعة المتكونة ‎v‏ من: مضادات ‎chistamine‏ مثبطات ‎«5-lipoxygenase‏ مثبطات ‎dJeukotriene‏ مثبطات ‎Hj;‏ ‏¢ معضدات مستقبل ‎«B-adrenergic‏ مشتقات ‎xanthine‏ معضدات مستقبل ‎«o-adrenergic‏ ‏مثبتات خلايا ‎cmast‏ مضادات السعال» المواد الطاردة للبلغم؛ معارضات 1 مستقبل ‎(NKj 3 NK, (NK; tachykinin‏ ومعضدات ‎(GABAR‏ لتصنيع دواء لعلاج السعال.
    AY
SA99200540A 1998-07-27 1999-09-05 مركبات ترابطية عالية الانجذاب لمستقبل النوسيسبتين nociceptin ORL-1 SA99200540B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12287898A 1998-07-27 1998-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200540B1 true SA99200540B1 (ar) 2006-05-28

Family

ID=22405371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200540A SA99200540B1 (ar) 1998-07-27 1999-09-05 مركبات ترابطية عالية الانجذاب لمستقبل النوسيسبتين nociceptin ORL-1

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1100781B1 (ar)
JP (1) JP3881516B2 (ar)
KR (1) KR100462074B1 (ar)
CN (1) CN1231467C (ar)
AR (2) AR019478A1 (ar)
AT (1) ATE277013T1 (ar)
AU (1) AU768607C (ar)
BR (1) BR9912495B1 (ar)
CA (1) CA2338206C (ar)
CL (1) CL2009002184A1 (ar)
CO (1) CO5080744A1 (ar)
CZ (1) CZ302533B6 (ar)
DE (1) DE69920476T2 (ar)
DK (1) DK1100781T3 (ar)
ES (1) ES2229750T3 (ar)
HK (2) HK1047544A1 (ar)
HU (1) HUP0103840A3 (ar)
ID (1) ID29137A (ar)
IL (1) IL140449A0 (ar)
MY (1) MY140505A (ar)
NO (1) NO319772B1 (ar)
NZ (1) NZ509033A (ar)
PE (1) PE20000941A1 (ar)
PL (1) PL195633B1 (ar)
PT (1) PT1100781E (ar)
RU (1) RU2237060C2 (ar)
SA (1) SA99200540B1 (ar)
SI (1) SI1100781T1 (ar)
SK (1) SK287678B6 (ar)
TR (1) TR200100241T2 (ar)
TW (1) TW502021B (ar)
WO (1) WO2000006545A1 (ar)
ZA (1) ZA200100150B (ar)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262066B1 (en) * 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US7485650B2 (en) * 1998-07-27 2009-02-03 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
IT1303737B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
CA2372887A1 (en) * 1999-05-25 2000-11-30 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6645980B1 (en) 2000-05-25 2003-11-11 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
WO2001036418A1 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 Novo Nordisk A/S Novel triazaspirodecanones with high affinity for opioid receptor subtypes
WO2001039767A1 (en) 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Tertiary amino compounds having opioid receptor affinity
AU1816901A (en) 1999-12-06 2001-06-12 Euro-Celtique S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
EP1537110B1 (en) * 1999-12-06 2007-01-17 Euro-Celtique, S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
DE10044649A1 (de) * 2000-09-08 2002-07-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Phenyl-1-(1-phenyl-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
ATE310004T1 (de) * 2000-12-12 2005-12-15 Neurogen Corp Spiro(isobenzofuran-1,4'-piperidin)-3-one und 3h- spiroisobenzofuran-1,4'-piperidine
EP1695977A3 (en) * 2000-12-12 2006-09-20 Neurogen Corporation Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines
DE10112198A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Gruenenthal Gmbh Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine
HUP0400252A3 (en) 2001-03-21 2011-09-28 Pharmacopeia Drug Discovery Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
EP1392687B1 (en) * 2001-04-10 2017-02-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
AR035234A1 (es) 2001-04-12 2004-05-05 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril-piperidinas con actividad moduladora mch, metodo para preparar dichos compuestos, composiciones farmaceuticas, metodo para preparar las composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
MXPA03009602A (es) * 2001-04-18 2004-04-02 Euro Celtique Sa Analogos de nociceptina.
EP1385515B1 (en) 2001-04-18 2008-08-06 Euro-Celtique S.A. Spiropyrazole compounds
PT1598340E (pt) 2001-04-18 2009-04-13 Euro Celtique Sa Derivados de 1-(4-piperidinil)-1,3-di-hidro-2h-benzoxazole- 2-ona e compostos relacionados como análogos de nociceptina e ligandos orl1 para o tratamento da dor
US6828440B2 (en) 2001-04-18 2004-12-07 Euro-Celtique, S.A. Spiroindene and spiroindane compounds
SI1975164T1 (sl) 2001-04-18 2010-05-31 Euro Celtique Sa Oktahidrobenzimidazolonske spojine kot analgetiki
WO2002088089A1 (fr) * 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
WO2002100861A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Akzo Nobel N.V. 1-(3-phenyloxypropyl)piperidine derivatives
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
TW200300757A (en) * 2001-11-16 2003-06-16 Schering Corp Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1
JP2005519921A (ja) 2002-01-28 2005-07-07 ファイザー株式会社 Ｏｒｌ−１受容体リガンドとしてのｎ置換スピロピペリジン化合物
JP4056977B2 (ja) 2002-03-29 2008-03-05 田辺三菱製薬株式会社 睡眠障害治療薬
US6995168B2 (en) 2002-05-31 2006-02-07 Euro-Celtique S.A. Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain
DE60325079D1 (de) * 2002-08-29 2009-01-15 Astrazeneca Ab Naphthamidderivate und deren verwendung
MXPA05002622A (es) * 2002-09-09 2005-09-08 Johnson & Johnson Derivados de 1,3,8,-triazaespiro [4.5]decan-4-ona sustituidos con hidroxialquilo utiles para el tratamiento de desordenes mediados por el receptor opioide huerfano.
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
EP1568688B1 (en) 2002-11-25 2011-08-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
RU2005118407A (ru) * 2002-12-13 2006-03-10 СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) Производные пиперидина в качестве антагонистов ccr5
US8067603B2 (en) 2003-09-25 2011-11-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
EP1679069A4 (en) * 2003-10-21 2009-05-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW PIPERIDINE DERIVATIVE
CN103772483A (zh) * 2004-06-29 2014-05-07 赫尔辛医疗股份公司 （3r）－1－（2－甲基丙氨酰－d－色氨酰）－3－（苯甲基）－3－哌啶羧酸1,2,2－三甲基酰肼的晶形
EP2364705A3 (en) 2004-08-19 2012-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
CN101155587A (zh) 2004-11-29 2008-04-02 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
DE102005038141A1 (de) * 2005-08-12 2007-02-15 Grünenthal GmbH Substituierte 8-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on-Derivate
NZ566660A (en) * 2005-09-30 2010-03-26 Banyu Pharma Co Ltd Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound
EP1945213A4 (en) * 2005-10-24 2009-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv MODULATORS OF THE R3-PIPERIDINE-4-YL-INDOLE ORL-1 RECEPTOR
PE20071159A1 (es) * 2005-10-31 2007-11-30 Schering Corp Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina
KR20080087841A (ko) 2005-12-22 2008-10-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 수용체의 조절제
WO2007085357A1 (en) 2006-01-30 2007-08-02 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
KR20080098070A (ko) 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
AU2007221214A1 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP1847542A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
AU2007269863A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051712A2 (en) 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786107B2 (en) 2006-08-18 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
CA2670858C (en) 2006-11-28 2015-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Salts of 3-(3-amino-2-(r)-hydroxy-propyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-8-(8-methyl-naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one
US20080200492A1 (en) * 2006-11-28 2008-08-21 Vaidya Anil H Methods for the treatment of alcohol abuse, addiction and dependency
CA2675419C (en) * 2007-01-16 2013-11-12 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidine compounds and the uses thereof
AU2011239315B2 (en) * 2007-01-16 2012-02-16 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-Substituted Piperidine as ORL-1 ligands
ES2541133T3 (es) * 2007-03-01 2015-07-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo
US8741916B2 (en) 2007-04-09 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the ORL-1 receptor
GB0708186D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
EP2433936A1 (en) * 2007-08-31 2012-03-28 Purdue Pharma LP Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof
JP2010538976A (ja) * 2007-09-11 2010-12-16 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト 肺炎連鎖球菌感染の治療における治療剤としての、濾胞性ゴナドトロピン放出ペプチドの使用
MX2010003373A (es) 2007-10-03 2010-04-30 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
BRPI0911031B8 (pt) 2008-07-21 2021-05-25 Purdue Pharma Lp compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituídos e os usos destes
TW201016675A (en) 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
US20100076003A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Kathleen Battista 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators
EP2654751B1 (en) * 2010-12-22 2016-11-23 Purdue Pharma L.P. Phosphorus-substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
US9040533B2 (en) * 2012-12-27 2015-05-26 Purdue Pharma L.P. Oxime-substituted-quinoxaline-type piperidine compounds as ORL-1 modulators
CN117642389A (zh) * 2021-07-14 2024-03-01 宜昌人福药业有限责任公司 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1052302A (ar) * 1963-04-22
US3318900A (en) * 1964-05-06 1967-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzimidazolinyl piperidine
US4521537A (en) * 1982-08-20 1985-06-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4'-piperidine and -3'-pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents
DK139684A (da) * 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
EP0127972A1 (en) * 1983-05-27 1984-12-12 Stauffer Chemical Company Method for preparation of N-phosphonomethylglycine or salts
US5583000A (en) * 1991-09-03 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Protease-binding compounds and methods of use
HU224496B1 (hu) * 1993-05-06 2005-10-28 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Pirrolidin-3-il-alkil-piperidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
FR2734265B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
TR199801511T2 (xx) * 1996-02-08 1998-10-21 Merck&Co.,Inc. Farmas�tik bile�im.
IL129430A0 (en) * 1996-10-28 2000-02-17 Schering Corp Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
AU5086298A (en) * 1996-11-01 1998-05-29 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
CN1098259C (zh) * 1996-12-19 2003-01-08 阿温蒂斯药物公司 新的羧基取代的环状羧酰胺衍生物
ATE214063T1 (de) * 1996-12-19 2002-03-15 Aventis Pharma Inc Heterocyclische substituierte pyrrolidinamid- derivate
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
KR20010020172A (ko) * 1997-05-30 2001-03-15 나가사까 겐지로 2-옥소이미다졸 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CN1231467C (zh) 2005-12-14
PE20000941A1 (es) 2000-09-28
PL345671A1 (en) 2002-01-02
MY140505A (en) 2009-12-31
CO5080744A1 (es) 2001-09-25
HK1034070A1 (en) 2001-10-12
AR019478A1 (es) 2002-02-20
ID29137A (id) 2001-08-02
SI1100781T1 (en) 2005-02-28
AU768607B2 (en) 2003-12-18
ES2229750T3 (es) 2005-04-16
NO319772B1 (no) 2005-09-12
EP1100781A1 (en) 2001-05-23
DK1100781T3 (da) 2004-12-06
AU5205699A (en) 2000-02-21
TW502021B (en) 2002-09-11
PT1100781E (pt) 2004-12-31
DE69920476D1 (de) 2004-10-28
AU768607C (en) 2004-07-15
KR100462074B1 (ko) 2004-12-16
TR200100241T2 (tr) 2001-06-21
NO20010467L (no) 2001-03-26
HK1047544A1 (zh) 2003-02-28
JP3881516B2 (ja) 2007-02-14
AR068757A2 (es) 2009-12-02
DE69920476T2 (de) 2005-10-13
KR20010071956A (ko) 2001-07-31
CN1311777A (zh) 2001-09-05
CZ2001282A3 (en) 2001-05-16
HUP0103840A3 (en) 2002-03-28
CL2009002184A1 (es) 2010-04-09
NZ509033A (en) 2003-11-28
EP1100781B1 (en) 2004-09-22
RU2237060C2 (ru) 2004-09-27
PL195633B1 (pl) 2007-10-31
ATE277013T1 (de) 2004-10-15
NO20010467D0 (no) 2001-01-26
ZA200100150B (en) 2002-01-07
IL140449A0 (en) 2002-02-10
EP1258244A1 (en) 2002-11-20
CZ302533B6 (cs) 2011-07-07
SK287678B6 (sk) 2011-05-06
BR9912495A (pt) 2001-05-02
SK962001A3 (en) 2001-07-10
CA2338206A1 (en) 2000-02-10
CA2338206C (en) 2005-12-20
HUP0103840A2 (hu) 2002-02-28
WO2000006545A1 (en) 2000-02-10
BR9912495B1 (pt) 2013-10-22
JP2002521472A (ja) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200540B1 (ar) مركبات ترابطية عالية الانجذاب لمستقبل النوسيسبتين nociceptin ORL-1
US6455527B2 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6727254B2 (en) Heteroaryl tropane derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1
CA2466728C (en) Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1
US20040067950A1 (en) High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
AU2002363330B2 (en) Heteroaryl derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1
MXPA01001025A (en) High affinity ligands for nociceptin receptor orl-1
AU2002363330A1 (en) Heteroaryl derivatives as superior ligands for nociceptin receptor ORL-1