KR20010020172A - 2-옥소이미다졸 유도체 - Google Patents

2-옥소이미다졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010020172A
KR20010020172A KR1019997009740A KR19997009740A KR20010020172A KR 20010020172 A KR20010020172 A KR 20010020172A KR 1019997009740 A KR1019997009740 A KR 1019997009740A KR 19997009740 A KR19997009740 A KR 19997009740A KR 20010020172 A KR20010020172 A KR 20010020172A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkylamino
amino
carbamoyl
alkylcarbamoyl
Prior art date
Application number
KR1019997009740A
Other languages
English (en)
Inventor
오자끼사또시
가와모또히로시
이또요시끼
하야시교꼬
이와사와요시까즈
히라노가오리
Original Assignee
나가사까 겐지로
반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 나가사까 겐지로, 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 나가사까 겐지로
Publication of KR20010020172A publication Critical patent/KR20010020172A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 에스테르, 이들의 제조 방법 및 이들을 유효성분으로 하는 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약에 관한 것이다 :
[화학식 Ⅰ]
[식중,
는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 나타내고 ; Cy 는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 나타내고 ;
는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 나타내고 ; R1은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다].

Description

2-옥소이미다졸 유도체 {2-OXOIMIDAZOLE DERIVATIVES}
노시셉틴 (orphanin FQ 와 동일 물질) 은 오피오이드펩티드와 유사한 구조를 갖는 17 아미노산으로 이루어진 펩티드이다. 노시셉틴은 침해자극에 대한 반응성의 증강 활성, 식욕증진 활성, 공간학습 능력을 저하시키는 활성, 고전적 오피에이트 작동약의 진통작용에 대한 길항작용, 도퍼민 방출억제 작용, 수이뇨 작용, 혈관확장 작용, 전신혈압강하 작용 등을 갖고 있고, 뇌내에서 노시셉틴 수용체 ORL1 을 통하여 통증이나 식욕의 조절 또는 기억·학습 등에 관여하고 있다고 생각된다 [Nature, 377 권, 532 페이지 (1995 년) ; Society for Neuroscience, 22 권, 455 페이지 (1996 년) ; NeuroReport, 8 권, 423 페이지 (1997 년) ; Eur. J. Neuroscience 9 권, 194 페이지 (1997 년) ; Neuroscience 75 권, 1 페이지 및 333 페이지 (1996 년) ; Life Sciences, 60 권, PL 15 페이지 및 PL 141 페이지 (1997 년) 등 참조]. 또 노시셉틴 수용체 ORL1 의 발현이 저지된 녹아웃·마우스에서는, 모르핀 내성이 감약된다는 것이 알려져 있다 [Neuroscience Letters, 237 권, 136 페이지 (1997 년) 등 참조].
따라서, 노시셉틴 수용체 ORL1 에 대한 노시셉틴의 결합을 특이적으로 저해하는 물질은, 암성 동통, 수술후 동통, 편두통, 통풍, 만성 류머티즘, 만성 동통, 신경통 등의 통증을 수반하는 질환에 대한 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약으로 유용할 것이라 기대된다.
본 발명 화합물과 구조적으로 유사한 화합물은 국제공개 WO96/13262 호 공보 등에 개시되어 있다. 그러나 본 발명 화합물에 관해서는 어떠한 구체적인 개시나 시사가 없으며, 또 노시셉틴 수용체 ORL1 에 대한 노시셉틴의 결합을 저해하는 작용에 관해서도 전혀 기재되어 있지 않다.
본 발명은 의약분야에서 유용한 것이다. 더 상세하게는 본 발명의 2-옥소이미다졸 유도체는 노시셉틴 수용체 ORL1 에 대한 노시셉틴의 결합을 저해하는 작용을 갖고 있어, 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕 (尿崩) 증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약으로 유용하다.
본 발명의 목적은, 노시셉틴 수용체 ORL1 에 대한 노시셉틴의 결합을 저해하는 작용을 갖는 신규 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물이 노시셉틴 수용체에 대하여 높은 친화성을 갖고 노시셉틴의 작용을 저해함으로써 예를 들어 암성 동통, 수술후 동통, 편두통, 통풍, 만성 류머티즘, 만성 동통, 신경통 등의 통증을 수반하는 질환에 대한 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약으로 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다 :
[식중,
는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 ; Ar2는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 ; Cy 는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 ;
는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3으로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 ; R1은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기를 ; R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 ; R3은 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족 복소고리기 및 -R5로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 ; R4는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 및 방향족 탄소 또는 복소고리기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 ; R5는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 가질 수 있는 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미한다].
본 발명은, 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그 염 또는 에스테르 및 그 제조법과 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 기호 및 용어에 관하여 설명한다.
「할로겐원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 의미한다.
「저급알킬기」란 탄소수 1 내지 6 인 직쇄상 또는 분기상 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기 등을 들 수 있다.
「저급알킬아미노기」란 상기 저급알킬기에 의해 모노치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기 등을 들 수 있다.
「디저급알킬아미노기」란 상기 저급알킬기에 의해 디치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디프로필아미노기, 메틸프로필아미노기, 디이소프로필아미노기 등을 들 수 있다.
「저급알콕시기」란 상기 저급알킬기를 갖는 알콕시기, 즉, 탄소수 1 내지 6 인 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소고리」란 벤젠고리, 나프탈렌고리 또는 안트라센고리를 의미한다.
「방향족 복소고리」란 산소원자, 질소원자 및 황원자로 이루어진 군에서 동일 또는 다르게 선택되는 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 내지 3 의 복소원자를 함유하는 5 원 또는 6 원의 단고리식 방향족 복소고리 또는 상기 단고리식 방향족 복소고리와 상기 방향족 탄소고리가 축합한, 또는 동일 또는 상이한 상기 단고리식 방향족 복소고리가 서로 축합한 축합고리식 방향족 복소고리를 의미하고, 예를 들면 피롤고리, 푸란고리, 티오펜고리, 이미다졸고리, 피라졸고리, 티아졸고리, 이소티아졸고리, 옥사졸고리, 이소옥사졸고리, 트리아졸고리, 테트라졸고리, 옥사디아졸고리, 티아디아졸고리, 피리딘고리, 피라딘고리, 피리미딘고리, 피리다진고리, 인돌고리, 벤조푸란고리, 벤조티오펜고리, 벤조이미다졸고리, 벤조옥사졸고리, 벤조이소옥사졸고리, 벤조티아졸고리, 벤조이소티아졸고리, 인다졸고리, 푸린고리, 퀴놀린고리, 이소퀴놀린고리, 프탈라딘고리, 나프틸리딘고리, 퀴녹살린고리, 퀴나졸린고리, 신노린고리, 프텔리딘고리 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소고리기」는 상기 방향족 탄소고리로 형성되는 기를 의미하고, 페닐기, 나프틸기 또는 안트릴기를 의미한다.
「방향족 복소고리기」는 상기 방향족 복소고리로 형성되는 기를 의미하고, 예를 들면 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라디닐기, 피리미디닐기, 피리다디닐, 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 인다졸릴기, 프리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라디닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신노리닐기, 프텔리디닐기 등을 들 수 있다.
「저급알킬리덴기」란 탄소수 1 내지 6 의 직쇄상 또는 분기상 알킬리덴기를 의미하고, 예를 들면 메틸렌기, 에틸리덴기, 프로필리덴기, 이소프로필리덴기, 부틸리덴기 등을 들 수 있다.
「저급알케닐기」란 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분기상 알케닐기를 의미하고, 예를 들면 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 3-부테닐기, 2-부테닐기, 1-부테닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 1-에틸-1-에테닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 4-펜테닐기 등을 들 수 있다.
「저급알키닐기」란 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분기상 알키닐기를 의미하고, 예를 들면 에티닐기, 2-프로피닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 2-부티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 2-펜티닐기 등을 들 수 있다.
「시클로저급알킬기」란 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기를 의미하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 들 수 있다.
「1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기」란 포화 또는 불포화 지방족 탄소고리기로서, 1, 2 또는 3 고리성 고리식기를 의미하고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 시클로운데실기, 시클로도데실기, 1-시클로펜테닐기, 2-시클로펜테닐기, 3-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 2-시클로헥세닐기, 1,3-시클로헥사디에닐기, 1-시클로헵테닐기, 2-시클로헵테닐기, 1,3-시클로헵타디에닐기, 1-시클로옥테닐기, 2-시클로옥테닐기, 3-시클로옥테닐기, 4-시클로옥테닐기, 1,3-시클로옥타디에닐기, 1-시클로노네닐기, 2-시클로노네닐기, 3-시클로노네닐기, 4-시클로노네닐기, 1,3-시클로노나디에닐기, 1-시클로데세닐기, 2-시클로데세닐기, 3-시클로데세닐기, 4-시클로데세닐기, 1,3-시클로데카디에닐기, 1-시클로운데세닐기, 2-시클로운데세닐기, 1,3-시클로운데카디에닐기, 1-시클로도데세닐기, 2-시클로도데세닐기, 1,3-시클로도데카디에닐기, 비시클로[3.2.1]옥타-1-일기, 비시클로[3.2.1]옥타-2-일기, 비시클로[3.2.1]옥타-3-일기, 비시클로[3.2.1]옥타-6-일기, 비시클로[3.2.1]옥타-8-일기, 비시클로[4.4.0]데카-1-일기, 비시클로[4.4.0]데카-2-일기, 비시클로[4.4.0]데카-3-일기, 트리시클로[3.2.1.13,7]노나-1-일기, 트리시클로[3.3.1.13,7]데카-1-일기, 트리시클로[3.3.1.13,7]데카-2-일기를 들 수 있다.
「1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기」란 고리원자로서 하나 이상의 질소원자를 함유하는 포화 지방족 복소고리기로서, 1 또는 2 고리성 고리식기를 의미하고, 예를 들면
(여기에서, m 은 3 내지 9 의 정수를 ; q, r 및 t 는 동일 또는 상이하고 0 내지 3 의 정수를 ; s 는 1 내지 4 의 정수를 의미한다) 로 표시되는 기를 들 수 있다.
「저급알콕시카르보닐기」란 상기 저급알콕시기를 갖는 알콕시카르보닐기, 즉, 탄소수 2 내지 7 의 알콕시카르보닐기를 의미하고, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급알킬카르바모일기」란 상기 저급알킬기에 의해 모노치환된 카르바모일기를 의미하고, 예를 들면 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, sec-부틸카르바모일기, tert-부틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
「디저급알킬카르바모일기」란 상기 저급알킬기에 의해 치환된 카르바모일기를 의미하고, 예를 들면 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기, 디프로필카르바모일기, 메틸프로필카르바모일기, 디이소프로필카르바모일기 등을 들 수 있다.
「저급알킬술포닐아미노기」란 상기 저급알킬기를 갖는 술포닐아미노기를 의미하고, 예를 들면 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, 프로필술포닐아미노기, 이소프로필술포닐아미노기, 부틸술포닐아미노기, sec-부틸술포닐아미노기, tert-부틸술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
「(저급알킬아미노)술포닐아미노기」란 상기 저급알킬아미노기를 갖는 술포닐아미노기를 의미하고, 예를 들면 (메틸아미노)술포닐아미노기, (에틸아미노) 술포닐아미노기, (프로필아미노)술포닐아미노기, (이소프로필아미노)술포닐아미노, (부틸아미노)술포닐아미노기, (sec-부틸아미노)술포닐아미노기, (tert-부틸아미노)술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
「(디저급알킬아미노)술포닐아미노기」란 상기 디저급알킬아미노기를 갖는 술포닐아미노기를 의미하고, 예를 들면 (디메틸아미노)술포닐아미노기, (디에틸아미노)술포닐아미노기, (에틸메틸아미노)술포닐아미노기, (디프로필아미노)술포닐아미노기, (메틸프로필아미노)술포닐아미노기, (디이소프로필아미노)술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
「(저급알킬카르바모일)아미노기」란 상기 저급알킬카르바모일기에 의해 모노치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면 (메틸카르바모일)아미노기, (에틸카르바모일)아미노기, (프로필카르바모일)아미노기, (이소프로필카르바모일)아미노기, (부틸카르바모일)아미노기, (sec-부틸카르바모일)아미노기, (tert-부틸카르바모일)아미노기 등을 들 수 있다.
「(디저급알킬카르바모일)아미노기」란 상기 디저급알킬카르바모일기에 의해 모노치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면 (디메틸카르바모일)아미노기, (디에틸카르바모일)아미노기, (에틸메틸카르바모일)아미노기, (디프로필카르바모일)아미노기, (메틸프로필카르바모일)아미노기, (디이소프로필카르바모일)아미노기 등을 들 수 있다.
「저급알킬카르바모일옥시기」란 상기 저급알킬카르바모일기를 갖는 옥시기를 의미하고, 예를 들면 메틸카르바모일옥시기, 에틸카르바모일옥시기, 프로필카르바모일옥시기, 이소프로필카르바모일옥시기, 부틸카르바모일옥시기, sec-부틸카르바모일옥시기, tert-부틸카르바모일옥시기 등을 들 수 있다.
「디저급알킬카르바모일옥시기」란 상기 디저급알킬카르바모일기를 갖는 옥시기를 의미하고, 예를 들면 디메틸카르바모일옥시기, 디에틸카르바모일옥시기, 에틸메틸카르바모일옥시기, 디프로필카르바모일옥시기, 메틸프로필카르바모일옥시기, 디이소프로필카르바모일옥시기 등을 들 수 있다.
「탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기」로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기를 들 수 있다.
화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물의 「염」이란 의약으로 허용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들면 카르복실기를 갖는 경우의 상기 카르복실기에서의 염기부가염 또는 아미노기를 갖는 경우의 상기 아미노기 혹은 염기성 복소고리를 갖는 경우의 상기 염기성 복소고리에서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.
상기 염기 부가염으로는 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 예를 들면 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류금속염 ; 예를 들면 암모늄염 ; 예를 들면 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기아민염을 들 수 있다.
상기 산 부가염으로는 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염 ; 예를 들면 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로 아세트산염 등의 유기산염 ; 예를 들면 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물의 「에스테르」로는, 예를 들면 카르복실기를 갖는 경우의 상기 카르복실기에서의 의약으로서 허용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 등의 저급알킬기와의 에스테르, 벤질기, 페네틸기 등의 아르알킬기와의 에스테르, 알릴기, 2-부테닐기 등의 저급알케닐기와의 에스테르, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기 등의 저급알콕시알킬기와의 에스테르, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-피발로일옥시에틸기 등의 저급알카노일옥시알킬기와의 에스테르, 메톡시카르보닐메틸기, 이소프로폭시카르보닐메틸기 등의 저급알콕시카르보닐알킬기와의 에스테르, 카르복시메틸기 등의 저급카르복시알킬기와의 에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기 등의 저급알콕시카르보닐옥시알킬기와의 에스테르, 카르바모일옥시메틸기 등의 저급카르바모일옥시알킬기와의 에스테르, 프탈리딜기와의 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기 등의 (5-치환-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기와의 에스테르 등을 들 수 있다.
상기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 본 발명의 화합물을 더욱 구체적으로 개시하기 위하여, 화학식 Ⅰ 에 있어서 이용되는 각종 기호에 관하여 그 바람직한 구체예를 들어 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 의 화합물은, 그 치환기의 모양에 따라 광학이성체, 부분 입체 이성체, 기하이성체 등의 입체이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명의 화학식 Ⅰ 의 화합물은 이들 모두의 입체이성체 및 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 명세서에서는 불필요한 혼란을 피하기 위하여, 본 발명 화합물의 2-옥소이미다졸고리부의 위치번호를, 편리상, 하기 화학식 a
와 같이 정하고,
로 표시되는 방향족 탄소 또는 복소고리의 고리원자에 관해서도, 2 이상의 고리로 공유되지 않는 상기 고리원자에 대하여, 상기 2-옥소이미다졸고리부에 이어서 우회의 순서로 번호를 붙인 것으로 한다.
따라서, 예컨대, 화학식 a 로 표시되는 기에 있어서,
로 표시되는 방향족 탄소 또는 복소고리가 벤젠고리의 경우, 상기 기의 위치번호는 하기 화학식 a’
와 같이 된다.
하기 화학식 Ⅰ-a 로 표시되는 화합물은, 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물에 포함된다 :
[식 중,
는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 ; Ar2는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 ; Cy10은 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 및 저급알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리를 ;
는 할로겐원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R30으로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 ; R10은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 ; R2은 수소원자 또는 저급알킬기를 ; R30은 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 및 디저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 의미한다].
는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 의미하고, 인접하는 2-옥소이미다졸고리와 오르토축합하여 축합환을 형성한다.
「할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리」 이란, 무치환의 상기 방향족 탄소고리 또는 상기 방향족복소고리, 또는 치환가능한 임의의 위치에 치환기를 갖는 상기 방향족 탄소고리 또는 상기 방향족복소고리를 의미하고, 상기 치환기는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서, 동일 또는 상이하게 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2 선택할 수 있다.
상기 치환기의 할로겐원자로는, 예컨대 불소원자, 염소원자 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬기로는, 예컨대 메틸기, 에틸기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬아미노기로는, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬아미노기로는, 예컨대 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알콕시기로는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등이 바람직하다.
상기 치환기로는, 할로겐원자, 저급알킬기 등이 바람직하다.
의 방향족 탄소고리로는, 예컨대 벤젠고리 등이, 방향족복소고리로는, 예컨대 티오펜고리, 피리딘고리 등이 바람직하다.
로는, 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소고리가 바람직하다.
따라서,
로는, 예컨대 벤젠고리, 4-플루오로벤젠고리, 5-플루오로벤젠고리, 6-플루오로벤젠고리, 7-플루오로벤젠고리, 4-클로로벤젠고리, 5-클로로벤젠고리, 6-클로로벤젠고리, 7-클로로벤젠고리, 4-메틸벤젠고리, 5-메틸벤젠고리, 6-메틸벤젠고리, 7-메틸벤젠고리, 4-메틸아미노벤젠고리, 5-메틸아미노벤젠고리, 6-메틸아미노벤젠고리, 7-메틸아미노벤젠고리, 4-디메틸아미노벤젠고리, 5-디메틸아미노벤젠고리, 6-디메틸아미노벤젠고리, 7-디메틸아미노벤젠고리, 4-메톡시벤젠고리, 5-메톡시벤젠고리, 6-메톡시벤젠고리, 7-메톡시벤젠고리, 피리딘환 등을 들 수 있고, 그 중에서도 벤젠고리, 4-플루오로벤젠고리 등이 바람직하다.
또한, 여기에 있어서 위치번호는, 상기 방향족 탄소 또는 복소고리가 2-옥소이미다졸고리와 축합했을 때의 상기 방향족 탄소 또는 복소고리의 고리원자의 위치번호를 표시한다.
Cy 는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 의미한다.
「할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기」 란, 무치환의 탄소수 3 내지 20 의 상기 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기 또는 치환가능한 임의의 위치에 치환기를 갖는 탄소수 3 내지 20 의 상기 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 의미하고, 상기 치환기는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서, 동일 또는 상이하게 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2 선택할 수 있다.
상기 치환기의 할로겐원자로는, 예컨대 불소원자, 염소원자 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬리덴으로는, 예컨대 메틸렌기, 에틸리덴기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알케닐기로는, 예컨대 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알키닐기로는, 예컨대 에티닐기, 2-프로피닐기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬아미노기로는, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬아미노기로는, 예컨대 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알콕시기로는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등이 바람직하다.
R4는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 및 방향족 탄소 또는 복소고리기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 의미한다.
「탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 및 방향족 탄소 또는 복소고리기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기」 란, 무치환의 저급알킬기 또는 치환가능한 임의의 위치에 치환기를 갖는 저급알킬기를 의미하고, 상기 치환기는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 및 방향족 탄소 또는 복소고리기로 이루어진 군에서, 동일 또는 상이하게 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 선택할 수 있다.
상기 치환기의 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기로는, 예컨대 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 방향족 탄소고리기로는, 예컨대 페닐기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 방향족복소고리기로는, 예컨대 프릴기, 티에닐기, 피리딜기 등이 바람직하다.
R4의 저급알킬기로는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 등이 바람직하다.
따라서, R4로는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 시클로헥실메틸기, 벤질기, 피리딜메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기, 에틸기, 프로필기 등이 바람직하다.
Cy 의 치환기로는, 할로겐원자, 저급알킬리덴기, -R4로 표시되는 기 등이 바람직하다.
Cy 의 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기로는, 상기 지방족 탄소고리기의 구성단위로 벤젠고리를 포함하지 않는 것이 바람직하고, 또, 탄소수 6 내지 20, 보다 바람직하게는 8 내지 12 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기가 바람직하다. 보다 구체적으로는, 예컨대 시클로헥실기 외에, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클노닐기, 시클로데실기, 1-시클로옥테닐기, 1-시클로노네닐기, 1-시클로데세닐기, 비시클로[3.2.1]옥타-3-일기, 비시클로[4.4.0]데카-2-일기, 비시클로[4.4.0]데카-3-일기, 트리시클로[3.2.1.13,7]노나-1-일기, 트리시클로[3.3.1.13,7]데카-1-일기 등이 바람직하고, 특히 시클로옥틸기 등이 바람직하다.
따라서, Cy 로는, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 시클로운데실기, 시클로도데실기, 1-시클로펜테닐기, 2-시클로펜테닐기, 3-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 2-시클로헥세닐기, 1,3-시클로헥사디에닐기, 1-시클로헵테닐기, 2-시클로헵테닐기, 1,3시클로헵타디에닐기, 1-시클로옥테닐기, 2-시클로옥테닐기, 3-시클로옥테닐기, 4-시클로옥테닐기, 1,3-시클로옥타디에닐기,1-시클로노네닐기, 2-시클로노네닐기, 3-시클로노네닐기, 4-시클로노네닐기, 1,3-시클로노나디에닐기, 1-시클로데세닐기, 2-시클로데세닐기, 3-시클로데세닐기, 4-시클로데세닐기, 1,3-시클로데카디에닐기, 1-시클로운데세닐기, 2-시클로운데세닐기, 1,3-시클로운데카디에닐기, 1-시클로도데세닐기, 2-시클로도데세닐기, 1,3-시클로도데카디에닐기, 비시클로[3.2.1]옥타-1-일기, 비시클로[3.2.1]옥타-2-일기, 비시클로[3.2.1]옥타-3-일기, 비시클로[3.2.1]옥타-6-일기, 비시클로[3.2.1]옥타-8-일기, 비시클로[4.4.0]데카-1-일기, 비시클로[4.4.0]데카-2-일기, 비시클로[4.4.0]데카-3-일기, 트리시클로[3.2.1.13,7]노나-1-일기, 트리시클로[3.3.1.13,7]데카-1-일기, 트리시클로[3.3.1.13,7]데카-2-일기, 5,5-디플루오로시클로옥틸기, 1-메틸시클로옥틸기, 2-메틸시클로옥틸기, 1-에틸시클로옥틸기, 1-프로필시클로옥틸기, 2-메틸렌시클로옥틸기, 1-시클로헥실메틸시클로옥틸기, 1-벤질시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 1-시클로옥테닐기, 1-시클로노네닐기, 1-시클로데세닐기, 비시클로[3.2.1]옥타-3-일기, 비시클로[4.4.0]데카-2-일기, 비시클로[4.4.0]데카-3-일기, 트리시클로[3.2.1.13,7]노나-1-일기, 트리시클로[3.3.1.13,7]데카-1-일기, 1-메틸시클로옥틸기, 2-메틸시클로옥틸기, 1-에틸시클로옥틸기, 1-프로필시클로옥틸기, 2-메틸렌시클로옥틸기 등이 바람직하다.
는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 의미하고, 인접하는
(여기에 있어서,
및 R1은 상기의 의미를 갖는다) 로 표시되는 기란, 치환가능한 임의의 고리탄소원자상에서 결합하고,
(여기에 있어서, Cy 및 R2는 상기의 의미를 갖는다) 로 표시되는 기란, 환질소원자상에서 결합한다.
「할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기」 란, 무치환의 탄소수 3 내지 14 의 상기 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기 또는 치환가능한 임의의 위치에 치환기를 갖는 탄소수 3 내지 14 의 상기 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 의미하고, 상기 치환기는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기 로 이루어진 군에서, 동일 또는 상이하게 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2 선택할 수 있다.
상기 치환기의 할로겐원자로는, 예컨대 불소원자, 염소원자 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬리덴으로는, 예컨대 메틸렌기, 에틸리덴기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알케닐기로는, 예컨대 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알키닐기로는, 예컨대 에티닐기, 2-프로피닐기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬아미노기로는, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬아미노기로는, 예컨대 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알콕시기로는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알콕시카르보닐기로는, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬카르바모일기로는, 예컨대 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬카르바모일기로는, 예컨대 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기 등이 바람직하다.
R3는 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노) 술포닐아미노기, (디저급알킬아미노) 술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일) 아미노기, (디저급알킬카르바모일) 아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족복소고리기 및 -R5로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 의미한다.
「아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족복소고리기 및 -R5로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기」란, 무치환의 상기 저급알킬기 또는 치환가능한 임의의 위치에 치환기를 갖는 상기 저급알킬기를 의미하며, 상기 치환기는 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족복소고리기 및 -R5로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기로 이루어진 군에서, 동일 또는 상이하게 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2 선택할 수 있다.
상기 치환기의 저급알킬술포닐아미노기로서는, 예컨대 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 (저급알킬아미노)술포닐아미노기로서는, 예컨대 (메틸아미노)술포닐아미노기, (에틸아미노)술포닐아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 (디저급알킬아미노)술포닐아미노기로서는, 예컨대(디메틸아미노)술포닐아미노기, (디에틸아미노)술포닐아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 (저급알킬카르바모일)아미노기로서는, 예컨대 (메틸카르바모일)아미노기, (에틸카르바모일)아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 (디저급알킬카르바모일)아미노기로서는, 예컨대 (디메틸카르바모일)아미노기, (디에틸카르바모일)아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬카르바모일옥시기로서는, 예컨대 메틸카르바모일옥시기, 에틸카르바모일옥시기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬카르바모일옥시기로서는, 예컨대 디메틸카르바모일옥시기, 디에틸카르바모일옥시기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알콕시카르보닐기로서는, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬카르바모일기로서는, 예컨대 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬카르바모일기로서는, 예컨대 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 방향족복소고리기로서는, 예컨대 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 등이 바람직하다.
R5는 방향족탄소 또는 복소고리기를 가질수 있고, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미한다.
「방향족탄소 또는 복소고리기를 가질 수 있는, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기」란, 무치환의 상기 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 혹은 저급알콕시기 또는 치환가능한 임의의 위치에 방향족탄소 혹은 복소고리기를 치환기로서 갖는 상기 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 혹은 저급알콕시기를 의미한다.
상기 치환기의 방향족탄소고리기로서는, 페닐기 등이, 방향족복소고리기로서는, 피리딜기 등이 바람직하다.
R5의 저급알킬아미노기로서는, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기 등이 바람직하다.
R5의 디저급알킬아미노기로서는, 예컨대 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등이 바람직하다.
R5의 저급알콕시기로서는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등이 바람직하다.
R5로서는, 치환가능한 임의의 위치에 방향족탄소 또는 복소고리기를 치환기로서 갖는 상기 저급알콕시기 등이 바람직하다.
따라서, R5로서는, 예컨대 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 벤질아미노기, 벤질(메틸)아미노기, 메톡시기, 벤질옥시기, 2-피리딜메틸아미노기, 3-피리딜메틸아미노기, 4-피리딜메틸아미노기, 2-피리딜메틸옥시기, 3-피리딜메틸옥시기, 4-피리딜메틸옥시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메톡시기, 벤질옥시기, 3-피리딜메틸옥시기 등이 바람직하다.
R3의 치환기로서는, 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시카르보닐기, -R5로 표시되는 기 등, 더욱 바람직하게는 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, 수산기, -R5로 표시되는 기 등이 바람직하다.
R3의 저급알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 등이 바람직하다.
따라서, R3로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 아미노메틸기, 1-아미노에틸기, 2-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 메틸아미노메틸기, 1-메틸아미노에틸기, 2-메틸아미노에틸기, 디메틸아미노메틸기, 1-디메틸아미노에틸기, 2-디메틸아미노에틸기, 3-메틸아미노프로필기, 3-디메틸아미노프로필기, (메틸술포닐아미노)메틸기, 2-(메틸술포닐아미노)에틸기, (아미노술포닐아미노)메틸기, 2-(아미노술포닐아미노)에틸기, [(디메틸아미노술포닐)아미노]메틸기, 2-[(디메틸아미노술포닐)아미노]에틸기, (카르바모일아미노)메틸기, 2-(카르바모일아미노)에틸기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1,2-디히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 카르바모일옥시메틸기, 2-(카르바모일옥시)에틸기, 카르복시메틸기, 1-카르복시에틸기, 2-카르복시에틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 1-메톡시카르보닐에틸기, 2-메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 1-에톡시카르보닐에틸기, 2-에톡시카르보닐에틸기, 카르바모일메틸기, 1-카르바모일에틸기, 2-카르바모일에틸기, 메틸카르바모일메틸기, 1-메틸카르바모일에틸기, 2-메틸카르바모일에틸기, 디메틸카르바모일메틸기, 1-디메틸카르바모일에틸기, 2-디메틸카르바모일에틸기, 벤질옥시메틸기, (2-피리딜메틸옥시)메틸기, (3-피리딜메틸옥시)메틸기, (4-피리딜메틸옥시)메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, (메틸술포닐아미노)메틸기, (아미노술포닐아미노)메틸기, (카르바모일아미노)메틸기, (3-피리딜메틸옥시)메틸기 등이 바람직하다.
의 치환기로서는, 저급알콕시카르보닐기, -R3으로 표시되는 기 등이 바람직하다.
의 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기로서는, 예컨대
(여기서, m,q,r,t 및 s 는 상기의 의미를 갖는다) 로 표시되는 기, 더욱 구체적으로는, 예컨대 1,3-피롤리딘디일기, 1,3-피페리딘디일기, 1,4-피페리딘디일기, 2-아자비시클로[2.2.2]옥타-2,5-디일기, 8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,8-디일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 1,4-피페리딘디일기, 2-아자비시클로 [2.2.2]옥타-2,5-디일기 등이 바람직하다.
따라서,
로서는, 예컨대 1,3-피롤리딘디일기, 1,3-피페리딘디일기, 1,4-피페리딘디일기, 2-아자비시클로[2.2.2]옥타-2,5-디일기, 8-아자비시클로[4.3.0]노나-2,8-디일기, 3-메틸렌-1,4-피페리딘디일기, 3-비닐-1,4-피페리딘디일기, 3-아미노-1,4-피페리딘디일기, 3-카르복시-1,4-피페리딘디일기, 4-메톡시카르보닐-1,4-피페리딘디일기, 2-에톡시카르보닐-1,4-피페리딘디일기, 3-에톡시카르보닐-1,4-피페리딘디일기, 4-에톡시카르보닐-1,4-피페리딘디일기, 2,3-디에톡시카르보닐-1,4-피페리딘디일기, 2,4-디에톡시카르보닐-1,4-피페리딘디일기, 3,4-디에톡시카르보닐-1,4-피페리딘디일기, 3-카르바모일-1,4-피페리딘디일기, 2-메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-메틸-1,4-피페리딘디일기, 4-메틸-1,4-피페리딘디일기, 2,3-디메틸-1,4-피페리딘디일기, 2,4-디메틸-1,4-피페리딘디일기, 3,3-디메틸-1,4-피페리딘디일기, 3,4-디메틸-1,4-피페리딘디일기, 3,5-디메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-에틸-1,4-피페리딘디일기, 2-아미노메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-아미노메틸-1,4-피페리딘디일기, 4-아미노메틸-1,4-피페리딘디일기, 2,3-비스(아미노메틸)-1,4-피페리딘디일기, 2,4-비스(아미노메틸)-1,4-피페리딘디일기, 3,4-비스(아미노메틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-(2-아미노에틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-(3-아미노프로필)-1,4-피페리딘디일기, 3-메틸아미노메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-디메틸아미노메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(2-디메틸아미노에틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-(3-메틸아미노프로필)-1,4-피페리딘디일기, 3-(3-디메틸아미노프로필)-1,4-피페리딘디일기, 3-(메틸술포닐아미노)메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(아미노술포닐아미노)메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-[(디메틸아미노술포닐)아미노]메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(카르바모일아미노)메틸-1,4-피페리딘디일기, 2-히드록시메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-히드록시메틸-1,4-피페리딘디일기, 4-히드록시메틸-1,4-피페리딘디일기, 2,3-비스(히드록시메틸)-1,4-피페리딘디일기, 2,4-비스(히드록시메틸)-1,4-피페리딘디일기, 3,3-비스(히드록시메틸)-1,4-피페리딘디일기, 3,4-비스(히드록시메틸)-1,4-피페리딘디일기, 3,5-비스(히드록시메틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-(1-히드록시에틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-(2-히드록시에틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-(1,2-디히드록시에틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-(1-히드록시프로필)-1,4-피페리딘디일기, 3-(3-히드록시프로필)-1,4-피페리딘디일기, 2-메톡시메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-메톡시메틸-1,4-피페리딘디일기, 4-메톡시메틸-1,4-피페리딘디일기, 2,3-비스(메톡시메틸)-1,4-피페리딘디일기, 2,4-비스(메톡시메틸)-1,4-피페리딘디일기, 3,4-비스(메톡시메틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-카르바모일옥시메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(2-에톡시카르보닐에틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-벤질옥시메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(2-피리딜메틸옥시)메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(3-피리딜메틸옥시)메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(4-피리딜메틸옥시)메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(5-테트라졸릴메틸)-1,4-피페리딘디일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 1,4-피페리딘디일기, 2-아자비시클로[2.2.2] 옥타-2,5-디일기, 4-메톡시카르보닐-1,4-피페리딘디일기, 3-메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(메틸술포닐아미노)메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(아미노술포닐아미노)메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(카르바모일아미노)메틸-1,4-피페리딘디일기, 2-히드록시메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-히드록시메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(1-히드록시에틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-(1-히드록시프로필)-1,4-피페리딘디일기, 3-(3-피리딜메틸옥시)메틸-1,4-피페리딘디일기 등이 바람직하다.
R1은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 혹은 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 의미한다.
R1의 저급알케닐기로서는, 예컨대 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기 등이 바람직하다.
R1의 저급알키닐기로서는, 예컨대 에티닐기, 2-프로피닐기 등이 바람직하다.
R1의 시클로저급알킬기로서는, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 등이 바람직하다.
R1의 저급알킬아미노기로서는, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기 등이 바람직하다.
R1의 디저급알킬아미노기로서는, 예컨대 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등이 바람직하다.
R1의 저급알콕시기로서는, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시기 등이 바람직하다.
R1의 저급알콕시카르보닐기로서는, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등이 바람직하다.
R1의 저급알킬카르바모일기로서는, 예컨대 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기 등이 바람직하다.
R1의 디저급알킬카르바모일기로서는, 예컨대 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기 등이 바람직하다.
「할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기」란, 무치환의 상기 저급알킬기 또는 치환가능한 임의의 위치에 치환기를 갖는 상기 저급알킬기를 의미하며, 상기 치환기는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서, 동일 또는 상이하게 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2 선택할 수 있다.
상기 치환기의 할로겐원자로서는, 예컨대 불소원자 등이 바람직하다.
상기 치환기의 시클로 저급알킬기로서는, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬아미노기로서는, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬아미노기로서는, 예컨대 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬술포닐아미노기로서는, 예컨대 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 (저급알킬아미노) 술포닐아미노기로서는, 예컨대 (메틸아미노)술포닐아미노기, (에틸아미노)술포닐아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 (디저급알킬아미노)술포닐아미노기로서는, 예컨대 (디메틸아미노)술포닐아미노기, (디에틸아미노)술포닐아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 (저급알킬카르바모일)아미노기로서는, 예컨대 (메틸카르바모일)아미노기, (에틸카르바모일)아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 (디저급알킬카르바모일)아미노기로서는, 예컨대(디메틸카르바모일)아미노기, (디에틸카르바모일)아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알콕시기로서는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬카르바모일옥시기로서는, 예컨대 메틸카르바모일옥시기, 에틸카르바모일옥시기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬카르바모일옥시기로서는, 예컨대 디메틸카르바모일옥시기, 디에틸카르바모일옥시기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알콕시카르보닐기로서는, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬카르바모일기로서는, 예컨대 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬카르바모일기로서는, 예컨대 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기 등이 바람직하다.
Ar2는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족탄소 또는 복소고리기를 의미한다.
「할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족탄소 또는 복소고리기」란, 무치환의 상기 방향족탄소고리기 혹은 상기 방향족복소고리기, 또는 치환가능한 임의의 위치에 치환기를 갖는 상기 방향족탄소고리기 혹은 상기 방향족복소고리기를 의미하며, 상기 치환기는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터, 동일 또는 상이하게 1 또는 2 이상, 바람직하게는 1 또는 2 선택할 수 있다.
상기 치환기의 할로겐원자로서는, 예컨대 불소원자, 염소원자 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알킬아미노기로서는, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 디저급알킬아미노기로서는, 예컨대 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등이 바람직하다.
상기 치환기의 저급알콕시기로서는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등이 바람직하다.
상기 치환기로서는, 할로겐원자, 저급알킬기 등이 바람직하다.
Ar2의 방향족탄소고리기로서는, 예컨대 페닐기등이, 방향족복소고리기로서는, 예컨대 피리딜기 등이 바람직하다.
따라서, Ar2로서는, 예컨대 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-메틸아미노페닐기, 3-메틸아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 2-디메틸아미노페닐기, 3-디메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 페닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기 등이 바람직하다.
R1의 저급알킬기의 치환기로는, 예컨대 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, -Ar2로 표시되는 기 등이 바람직하다.
R1의 저급알킬기로는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기 등이 바람직하다.
따라서, R1의 상기 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기로는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 시클로프로필메틸기, 2-아미노에틸기, 2-메틸아미노에틸기, 2-디메틸아미노에틸기, 2-디에틸아미노에틸기, 2-(메틸술포닐아미노)에틸기, 2-(아미노술포닐아미노)에틸기, 2-[(디메틸아미노술포닐)아미노]에틸기, 2-(카르바모일아미노)에틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-(카르바모일옥시)에틸기, 카르복실메틸기, 벤질기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 시클로프로필메틸기, 2-아미노에틸기, 2-메틸아미노에틸기, 2-디메틸아미노에틸기, 2-히드록시에틸기 등이 바람직하다.
R1으로는 예컨대 수소원자 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기 등이 바람직하다.
따라서, R1으로는 예컨대 수소원자, 2-프로페닐기, 2-프로피닐기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 디메틸아미노기, 수산기, 메톡시기, 에톡시카르보닐기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 시클로프로필메틸기, 2-아미노에틸기, 2-메틸아미노에틸기, 2-디메틸아미노에틸기, 2-디에틸아미노에틸기, 2-(메틸술포닐아미노)에틸기, 2-(아미노술포닐아미노)에틸기, 2-[(디메틸아미노술포닐)아미노]에틸기, 2-(카르바모일아미노)에틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-(카르바모일옥시)에틸기, 카르복시메틸기, 벤질기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 수소원자, 2-프로피닐기, 수산기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 시클로프로필메틸기, 2-아미노에틸기, 2-메틸아미노에틸기, 2-디메틸아미노에틸기, 2-히드록시에틸기 등이 바람직하다.
R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미한다.
R2로는 예컨대 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기 등 보다 바람직하게는 수소원자, 메틸기 등이 바람직하다.
다음으로 본 발명 화합물의 제조법에 대하여 설명한다.
화학식 Ⅰ로 표시되는 본 발명 화합물은 예컨대 하기 화학식의 제조법 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
제조법 1
하기 화학식 Ⅱ :
[식중,
는 할로겐원자, 저급알킬기, 디저급알킬아미노기 및 저급알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 ; Ar2p는 할로겐원자, 저급알킬기, 디저급알킬아미노기 및 저급알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 ;
는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 ; R1p는 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기 또는 디저급알킬카르바모일기 또는 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기, 카르복실기, 카르바모일기 또는 저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 ; R3p는 디저급알킬카르바모일옥시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족 복소고리기 및 -R5p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 ; R5p는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 갖고 있어도 되며, 보호되어 있어도 되는 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미한다]로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 Ⅲ :
[식중, Cyp는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기 및 저급알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 ; L1은 이탈기를 의미하고, R2및 R4는 상기 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물을 반응시키고, 하기 화학식 Ⅳ
[식중,
,,
Cyp, R1p및 R2는 상기 의미를 갖는다]으로 표시되는 화합물로 하고, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
L1으로 표시되는 이탈기로는 예컨대 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자 등의 할로겐원자, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 벤젠술포닐기 등의 유기술포닐기 또는 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 유기술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
상기 반응에 있어서, 반응물질 중에 반응에 관여하지 않는 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이 존재하는 경우, 상기 아미노기, 수산기, 카르복실기는 적절하게 아미노기의 보호기, 수산기의 보호기 또는 카르복실기의 보호기로 보호한 후에 반응시키고, 반응 후에 상기 보호기를 제거하는 것이 바람직하다.
아미노기의 보호기로는 예컨대 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등의 아르알킬기 ; 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기 등의 저급알카노일기 ; 예컨대 벤조일기 ; 예컨대 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴알카노일기 ; 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급알콕시카르보닐기 ; 예컨대 벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기 ; 예컨대 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급알킬실릴기 ; 예컨대 부탈로일기 ; 예컨대 벤질리덴기, p-클로로벤질리덴기, o-니트로벤질리덴기 등의 아르알킬리덴기 등을 들 수 있고, 특히 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등이 바람직하다.
수산기의 보호기로는 예컨대 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급알킬실릴기 ; 예컨대 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급알콕시메틸기 ; 예컨대 테트라히드로피라닐기 ; 예컨대 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 예컨대 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기 ; 예컨대 포르밀기, 아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 트리틸기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 아세틸기 등이 바람직하다.
카르복실기의 보호기로는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급알킬기 ; 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 저급할로알킬기 ; 예컨대 2-프로페닐기 등의 저급알케닐기 ; 예컨대 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등의 아르알킬기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 2-프로페닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 벤즈히드릴기 등이 바람직하다.
화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물과의 반응은, 화합물 [Ⅱ]와 화합물 [Ⅲ]의 양자를 등몰 또는 어느 한 쪽을 소과잉 몰로 사용하여 통상적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 불활성 용매 중에서 이루어진다.
상기 불활성 용매로는, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등의 비양성자성 극성용매 등이 바람직하다.
또한, 상기 반응은 염기의 존재하에서 행하는 것이 바람직하고, 상기 염소로는 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 리튬디이소프로필아미드 등의 유기염기 또는 예컨대 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기가 바람직하다.
상기 염기의 사용량은 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 1 몰 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰 이다.
반응온도는 통상적으로 -78 ℃ ∼ 150 ℃, 바람직하게는 실온 ∼ 120 ℃ 이다.
반응시간은 통상적으로 5 분간 ∼ 7 일간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 24 시간이다.
반응종료 후, 통상적인 처리를 행하여 화학식 Ⅳ 로 표시되는 화합물의 조생성물을 얻을 수 있다. 이렇게 하여 얻은 화학식 Ⅳ 로 표시되는 화합물을 통상적인 방법에 따라서 정제하거나, 또는 정제하지 않고 필요에 따라서 아미노기, 수산기 및 카르복실기의 보호기 제거반응을 적절히 조합하여 행함으로써 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거법은 상기 보호기의 종류 및 목적화합물 [Ⅰ]의 안정성 등에 따라서 상이한데, 예컨대 문헌기재의 방법[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene 저, John Wiley ＆ Sons 사 (1981 년) (이하, 문헌 P 라고 함) 참조]또는 그에 준하는 방법에 따라서, 예컨대 산 또는 염기를 사용하는 가용매분해, 즉 예컨대 1 몰 ∼ 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등 또는 등 몰 ∼ 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법 ; 수소화금속착제 등을 사용하는 화학적 환원 또는 팔라듐-탄소촉매, 라니-니켈촉매 등을 사용하는 촉매환원 등에 의하여 이루어진다.
제조법 2
하기 화학식 Ⅱ :
[화학식 Ⅱ]
[식중,
,
및 R1p는 상기 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 Ⅴ :
OHC-Cyp
[식중, Cyp는 상기 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 반응시키고, 하기 화학식 Ⅵ :
[식중,
,,
Cyp및 R1p는 상기 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 화합물[Ⅵ]을 환원시킨 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 하기 화학식 Ⅰ-1 :
[식중,
,,
Cy 및 R1는 상기 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제조법 2 는 화학식 Ⅰ 로 표시되는 본 발명 화합물 중, 식중의 R2가 수소원자인 화합물, 즉 화학식 Ⅰ-1로 표시되는 화합물의 제조법이다.
화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물의 반응은, 통상 양쪽을 등몰 또는 어느 한쪽을 소과잉몰 사용하여 이루어진다.
반응은 통상적으로 불활성 용매 중에서 이루어지고, 상기 불활성 용매로는 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류 ; 예컨대 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 예컨대 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 예컨대 디메틸포름아미드, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성용매, 또는 그 혼합용매 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상적으로 0 ℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비등점, 바람직하게는 실온 ∼ 100 ℃ 이다.
반응시간은 통상적으로 0 ℃ 5 분간 ∼ 48 시간, 바람직하게는 10 분간 ∼ 24 시간이다.
상기 반응종료 후, 반응액을 그대로 다음 공정의 환원반응에 사용되거나, 또는 반응액을 증류 제거시키거나, 또는 통상의 분리수단을 사용하여 화학식 Ⅵ 로 표시되는 화합물을 단리하고, 이후의 환원반응에 사용할 수 있다.
상기 환원반응은 예컨대 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 등의 수소화금속착체 등을 사용하거나, 또는 예컨대 팔라듐-탄소촉매, 라니-니켈 촉매 등을 사용한 촉매환원에 의하여 행할 수 있다.
특히, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 우선적으로 이민을 환원하는 환원제를 사용할 경우, 화학식 Ⅵ 로 표시되는 화합물을 단리하지 않고 그대로 환원반응에 사용할 수 있다.
환원제로서 수소화금속착체를 사용하는 경우, 환원제의 사용량은 통상적으로 상기 이민 1 몰에 대하여 1 몰 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
상기 환원반응에 있어서는 환원제의 종류에 따라서 적절한 용매로서, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 ; 예컨대 디메틸에테르, 에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임 등의 에테르류 ; 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 예컨대 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등의 불활성 용매 또는 그 혼합용매를 사용할 수 있다.
반응온도는 통상적으로 -20 ℃ ∼ 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 실온이다.
반응시간은 통상적으로 5 분간 ∼ 7 일간, 바람직하게는 1 시간 ∼ 6 시간이다.
또한, 접촉환원반응에 있어서의 수소압은 통상적으로 상압∼ 5 기압이 바람직하고, 또한 촉매의 사용량은 원료화합물[Ⅵ]의 중량 1 에 대하여 통상적으로 1/100 ∼ 1 배량, 바람직하게는 1/100 ∼ 1/10 배량이다.
반응종료 후, 생성물에 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기를 제거한 후에 또는 생성물에 보호기가 존재하지 않는 경우에는 그대로 통상적인 처리를 행하여 화학식 Ⅰ-1의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리 등은 상기 제조법 1 에 기재된 방법을 그대로 적용할 수 있다.
제조법 3
하기 화학식 Ⅶ :
[식중,
,,
Cyp, R1p및 R2는 상기 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 Ⅷ :
X1-CO-X2
[식중, X1및 X2는 동일하거나 상이하고, 이미다졸릴기, 메톡시기 또는 에톡시기를 의미한다]로 표시되는 화합물을 반응시키고, 하기 화학식 Ⅸ :
[식중,
,,
Cyp, R1p및 R2는 상기 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물로 하고, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물의 반응은, 통상적으로 화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여, 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물을 1 몰 ∼ 과잉 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰 사용하여 이루어진다.
반응은 통상적으로 불활성 용매 중에서 이루어지고, 상기 불활성 용매로는 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등, 또는 그 혼합용매 등이 적절하다.
반응온도는 통상적으로 -78 ℃ ∼ 100 ℃, 바람직하게는 실온 ∼ 80 ℃ 이다.
반응시간은 통상적으로 5 분간 ∼ 7 일간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 24 시간이다.
또한, 상기 반응은 필요에 따라서 염기의 존재하에 행할 수 있고, 상기 염기로는 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 리튬디이소프로필아미드 등의 유기염기 또는 예컨대 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기가 바람직하다.
상기 염기의 사용량은 화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 2 몰 ∼ 과잉 몰, 바람직하게는 2 ∼ 3 몰이다.
반응종료후, 생성물에 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기를 제거한 후에, 또는 생성물에 보호기가 존재하지 않는 경우에는 그대로 통상적인 처리를 행하여 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리 등은, 상기 제조법 1 에 기재한 방법을 그대로 적용할 수 있다.
제조법 4
하기 화학식 Ⅸ :
[화학식 Ⅸ]
[식중, Cyap는 할로겐원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는, 아미노기 및 저급알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 의미하고,
,,
R1p, R2및 R4는 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 Ⅹ :
Ra- Mg - X3
[식중, Ra은 저급알킬기를 ; X3은 할로겐원자를 의미한다] 로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 XI:
Ra- Li
[식중, Ra는 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 XII :
[식중,
,,
Cyap,Ra,R1p및 R2는 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 이 화합물 [XII] 를 탈수반응에 사용함으로써, 하기 화학식 IV-2 :
[식중, Raa는 Ra의 Cyap에 결합하는 탄소원자가 2가기로 된 저급알킬리덴기를 의미하고,
,,
Cyap,R1p및 R2는 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 IV-3 :
[식중, Cybp는 할로겐원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는, 아미노기 및 저급알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기로, Ra가 결합하는 고리탄소원자와 이 원자에 인접하는 어느 하나 일방의 고리탄소원자가 이중결합을 형성하는 기를 의미하며,
,,
Ra, R1p, R2및 R4은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물로 하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 하기 화학식 I-2 :
[식중, Cya는 할로겐원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 의미하고,
,,
Raa, R1, R2및 R4은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 I-3
[식중, Cyb는 할로겐원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기로, Ra가 결합하는 고리탄소원자와 이 원자에 인접하는 어느 하나 일방의 고리탄소원자가 이중결합을 형성하는 기를 의미하고,
,,
Ra, R1, R2및 R4은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제조법 4 는, 화학식 I 로 표시되는 본 발명 화합물 중, 식중의 Cy 상에 치환기로서 저급알킬리덴기를 갖는 화합물 또는 식중의 Cy 상에 적어도 하나의 이중결합을 갖는 화합물, 즉, 화학식 I-2 로 표시되는 화합물 또는 화학식 I-3 으로 표시되는 화합물의 제조법이다.
화학식 IX 로 표시되는 화합물과 화학식 X 또는 화학식 XI 로 표시되는 화합물과의 반응은, 통상, 양자를 등몰 또는 어느하나의 일방을 소과잉몰 사용하여, 반응에 악영향을 미치지않는 불활성용매 중에서 실시된다.
상기 불활성용매로서는, 예를 들면, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류가 바람직하다.
반응온도는, 통상, -100 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 -70℃ ∼ 50 ℃ 이다.
반응시간은, 통상, 5 분간 ∼ 7 일간, 바람직하게는 10 분간 ∼ 24 시간이다.
화합물 [XII] 의 탈수반응은, 예를 들면, 아세트산에틸 등의 불활성용매중, 화합물 [XII] 에, 트리에틸아민의 존재하, 염화메탄술포닐을 작용시켜, 대응하는 메실라이트로 한 후, 트리에틸아민, 1,8-다아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기를 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 등의 불활성용매 중에서 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
반응종료후, 생성물에 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기를 제거한 후에, 또는 생성물에 보호기가 존재하지 않는 경우에는 그대로 통상의 처리를 실시하고, 화학식 I-2 의 화합물 또는 화학식 I-3 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리 등은, 상기 제조법 1 에 기재한 방법을 그대로 적용할 수 있다.
제조법 5
하기 화학식 Ⅳ-2 :
[화학식 Ⅳ-2]
[식중,
,,
Cyap, Raa, R1p및 R2은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물 또는 화학식 Ⅳ-3
[식중,
,,
Cybp, Ra, R1p및 R2은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 환원하고, 하기 화학식 Ⅳ-4 :
[식중, Cyaap는 할로겐원자, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는, 아미노기 및 저급알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 의미하고,
,,
Ra, R1p, R2및 R4은 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물로 하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 하기 화학식 I-4 :
[식중, Cyaa는 할로겐원자, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 의미하고,
,,
Ra, R1, R2및 R4은 상기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제조법 5 는, 화학식 I 로 표시되는 본 발명 화합물 중, 식중의 Cy 상에 치환기로서 적어도 하나의 저급알킬기를 갖는 화합물, 즉, 화학식 I-4 로 표시되는 화합물의 제조법이다.
화학식 Ⅳ-2 로 표시되는 화합물 또는 화학식 Ⅳ-3 으로 표시되는 화합물을 환원하는 반응은, 통상, 불활성용매중, 팔라듐-탄소촉매, 라니-니켈촉매 또는 백금촉매 등을 사용하는 접촉환원에 의해 실시할 수 있다.
상기 불활성촉매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 아세트산, 또는 그 혼합용매 등을 들 수 있다.
반응온도는, 통상, -20℃ ∼ 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ ∼ 실온이다.
반응시간은, 통상, 5 분간 ∼ 7 일간, 바람직하게는 10 분간 ∼ 24 시간이다.
또한, 접촉환원반응에서의 수소압은, 통상, 상압 ∼ 5 기압이 바람직하고, 또 촉매의 사용량은, 원료의 화합물 [Ⅳ-2] 또는 [Ⅳ-3] 1g 에 대하여, 통상, 0.01 ∼ 1 g, 바람직하게는 0.05 ∼ 0.2g 이다.
반응종료후, 생성물에 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기를 제거한 후에, 또는 생성물에 보호기가 존재하지 않는 경우에는 그대로 통상적인 처리를 실시하고, 화학식 I-4 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리 등은, 상기 제조법 1 에 기재한 방법을 그대로 적용할 수 있다.
제조법 6
하기 화학식 Ⅳ-5 :
[식중,
,,
Cyp및 R2은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XIII :
R1ap- L2
[식중, R1ap는 알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 저급알콕시카르보닐기 또는 디저급알킬카르바모일기 또는 보호되어 있어도 되는, 카르복실기, 카르바모일기 또는 저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는, 아미노기, 저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 ; L2은 이탈기를 의미하고, Ar2p은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 Ⅳ-6 :
[식중,
,,
Cyp, R1ap및 R2은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물로 하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 하기 화학식 I-5 :
[식중, R1a은 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 의미하고,
,,
Ar2, Cy 및 R2은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제조법 6 은 화학식 I 로 표시되는 본 발명 화합물중, 식중의 R1이 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기인 화합물, 즉, 화학식 I-5 로 표시되는 화합물의 제조법이다.
L2로 표시되는 이탈기로서는, 상기 L1과 동일한 이탈기를 들 수 있다.
화학식 Ⅳ-5 로 표시되는 화합물과 화학식 XIII 로 표시되는 화합물과의 반응은, 상기 제조법 1 에서의 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 로 표시되는 화합물의 반응에 준하여 실시할 수 있다.
반응종료후, 생성물에 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기를 제거한 후에, 또는 생성물에 보호기가 존재하지 않는 경우에는 그 대로 통상의 처리를 실시하여, 화학식 I-5 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리 등은, 상기 제조법 1 에 기재한 방법을 그대로 적용할 수 있다.
제조법 7
하기 화학식 XIV :
[식중,
,,
Cyp, R1p및 R2는 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 가수분해하여, 하기 화학식 Ⅳ-7 :
[식중, R3a은 카르바모일기 또는 카르복실기를 의미하고.
,,
Cyp, R1p및 R2은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물로 하고, 필요에 따라, R3a가 카르복실기일 때에는, 이 카르복실기를 저급알콕시카르보닐기로 변환한 후, 보호기를 제거함으로써, 하기 화학식 I-6 :
[식중, R3b은 카르바모일기, 카르복실기 또는 저급알콕시카르보닐기를 의미하고,
,,
Cy, R1및 R2는 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
제조법 7 은 화학식 I 로 표시되는 본 발명 화합물 중,
으로 표시되는 기와
로 표시되는 기가 결합하는 동일한 고리탄소원자상에 치환기로서 카르바모일기, 카르복실기 또는 저급알콕시카르보닐기를 갖는 화합물, 즉, 화학식 I-6 으로 표시되는 화합물의 제조법이다.
화학식 XIV 로 표시되는 화합물의 가수분해반응은, 통상, 예를 들면 물, 수분함유 메탄올, 수분함유 메탄올, 수분함유 디옥산 등의 용매중, 이 화합물에, 과잉량의, 예를들면, 염산, 황산 등의 산, 또는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
반응온도는, 통상, 실온 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 50 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점이다.
반응시간은, R3a이 카르바모일기의 화합물을 제조하는 경우, 통상, 10 분간 ∼ 24 시간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 8 시간으로, R3a가 카르복실기의 화합물을 제조하는 경우, 통상, 1 시간 ∼ 7 일간, 바람직하게는 8 시간 ∼ 3 일간이다.
반응종료후, 생성물에 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기를 제거한 후에, 또는 생성물에 보호기가 존재하지 않는 경우에는 그대로 통상의 처리를 실시하거나, R3a가 카르복실기인 경우, 유기화학의 분야에서 잘 알려진 방법으로 이 카르복실기를 저급알콕시카르보닐기로 변환한 후, 상기와 동일하게 처리하여 화학식 I-6 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리 등은, 상기 제조법 1 에 기재한 방법을 그대로 적용할 수 있다.
제조법 8
하기 화학식 Ⅱ :
[화학식 Ⅱ]
[식중,
,,
및 R1p은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XV :
HOOC - Cyp
[식중, Cyp은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 카르본산 또는 그 반응성 유도체를 반응시켜, 하기 화학식 XVI :
[식중,
,,
Cyp및 R1p은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 화합물 [XVI] 을 환원후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 하기 화학식 I-1
[화학식 I-1]
[식중,
,,
Cy 및 R1은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제조법 8 은 화학식 I 로 표시되는 본 발명 화합물중, 식중의 R2가 수소원자인 화합물, 즉, 화학식 I-1 로 표시되는 화합물의 제조법이다.
화학식 XV 로 표시되는 카르본산의 반응성유도체로서는, 예를 들면 산할로겐화물, 혼합산무수물, 활성에스테르, 활성아미드 등이 사용된다.
또, 화학식 XV 의 카르본산을 사용하는 경우에는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸릴클로리드 등의 축합제의 존재하, 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 XV 의 카르본산 또는 그 반응성유도체와의 반응은, 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여, 화학식 XV 의 카르본산 또는 그 반응성유도체를 1 몰 내지 과잉몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰 사용하여 실시된다.
반응은, 통상, 불활성용매중에서 실시되고, 상기 불활성용매로서는, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 예를 들면 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 아세트산에틸, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성용매, 또는 그 혼합용매 등을 들 수 있다.
반응온도는, 통상, -70 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 -20℃ ∼ 100℃ 이다.
반응시간은, 통상, 5 분간 ∼ 7 일간, 바람직하게는 10 분간 ∼ 24 시간이다.
또, 상기 반응은 반응을 원할하게 진행하기 위해 염기의 존재하에 실시할 수도 있다.
상기 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 또는 예를 들면 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 유기염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.
상기 염기의 사용량은, 화학식 XV 의 카르본산의 반응성유도체 1 몰에 대하여, 1 몰 내지 과잉몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
화학식 XV 의 화합물의 산할로겐화물은, 화학식 XV 의 카르본산을 통상적인 방법에 따라 할로겐화제와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 할로겐화제로서는, 예를들면 염화티오닐, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 삼브롬화인, 옥살릴클로리드, 포스겐 등이 사용된다.
화학식 XV 의 화합물의 혼합산무수물은, 화학식 XV 의 카르본산을 통상적인 방법에 따라, 예를들면 클로로탄산에틸 등의 클로로탄산알킬 ; 아세틸클로리드 등의 지방족 카르본산클로리드 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 XV 의 화합물의 활성에스테르는, 화학식 XV 의 카르본산을 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 축합제의 존재하, 예를 들면, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등의 N-히드록시화합물 ; 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 2,4,5-트리플루오로페놀, 펜타플루오로페놀 등의 페놀화합물 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 XV 의 화합물의 활성아미드는, 화학식 XV 의 카르본산을 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,1'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸) 등과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 반응의 종료후, 반응액을 그대로 다음공정의 환원반응에 이용하거나, 또는 반응액을 증류 제거하거나, 또는 통상적인 분리수단을 사용하여 화학식 XVI 로 표시되는 화합물을 단리하여, 이후의 환원반응에 사용할 수 있다.
상기 환원반응은, 환원제로서, 예를 들면 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄, 보란-트리에틸아민 착물, 보란-황화디메틸 착물, 보란-디메틸아민 착물 등의 수소화금속 착물 등을 사용하여 실시할 수 있다.
환원제의 사용량은, 통상, 화학식 XVI 로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여, 1 몰 내지 과잉몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.
상기 환원반응에 있어서는, 환원제의 종류에 따라, 적당히 용매로서, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 ; 예를 들면 디메틸에테르, 에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임 등의 에테르류 ; 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 예를 들면 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류 ; 예를들면 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등의 불활성용매 또는 그 혼합용매를 사용할 수 있다.
반응온도는, 통상, 0 ℃ ∼ 100 ℃, 바람직하게는 실온 ∼ 80 ℃ 이다.
반응시간은, 통상, 10 분간 ∼ 2 일간, 바람직하게는 30분간 ∼ 8 시간이다.
반응종료후, 생성물에 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기를 제거한 후에, 또는 생성물에 보호기가 존재하지 않는 경우에는 그대로 통상의 처리를 실시하여, 화학식 I-1 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리등은, 상기 제조법 1 에 기재한 방법을 그대로 적용할 수 있다.
제조법 9
하기 화학식 XVII :
[식중,
및 R1p은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XVIII :
[식중,
,
Cyp, L1및 R2은 상기의 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 IV :
[화학식 IV]
[식중,
,,
Cyp, R1p및 R2는 상기 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 만들고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 ⅩⅦ 로 표시되는 화합물과 화학식 ⅩⅧ 로 표시되는 화합물의 반응은, 상기 제조법 1 에 있어서의 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물의 반응에 따라 실시할 수 있다.
반응종료후, 생성물에 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기를 제거한 후에, 또는 생성물에 보호기가 존재하지 않는 경우는 그대로 통상의 처리를 하고, 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리 등은, 상기 제조법 1 에 기재된 방법을 그대로 적용할 수 있다.
제조법 10
하기 화학식 Ⅳ-8 :
[식 중, R3aa는 저급 알콕시카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 가진 저급 알킬기를 의미하고,
,,
Cyp, R1p및 R2는 상기 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 환원하고, 하기 화학식 Ⅳ-9 :
[식 중, R3bb는 히드록시메틸기 또는 히드록시메틸기를 가진 저급 알킬기를 의미하고,
,,
Cyp, R1p및 R2는 상기 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 만들고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 하기 화학식 Ⅰ-7 :
[식 중,
,,
Cy, R1,R2및 R3bb는 상기 의미를 갖는다] 로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제조법 10 은, 화학식 Ⅰ 로 표시되는 본 발명 화합물 중,
로 표시되는 기 상에 치환기로서 적어도 하나 존재하는 저급 알콕시카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 가진 저급 알킬기를 환원하여, 상기 기를 히드록시메틸기 또는 히드록시메틸기를 가진 저급 알킬기로 변환하는 방법, 즉 화학식 Ⅰ-7 로 표시되는 화합물의 제조법이다.
화학식 Ⅳ-8 로 표시되는 화합물의 환원반응은, 환원제로서, 예를 들면 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소트리에틸리튬, 수소화붕소트리sec-부틸리튬, 수소화붕소트리sec-부틸칼륨, 수소화리튬알루미늄, 수소화알루미늄디이소부틸, 보란-황화디메틸착체 등, 바람직하게는 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄, 수소화알루미늄디이소부틸 등의 수소화금속착체 등을 사용하여 실시할 수 있다.
환원제의 사용량은, 통상 화학식 Ⅳ-8 로 표시되는 화합물 1 몰에 대해 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰이다.
상기 환원반응에 있어서는, 환원제의 종류에 따라 적절히 용매로서, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 ; 예를 들면 디메틸에테르, 에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임 등의 에테르류 ; 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 예를 들면, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류 ; 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등의 불활성 용매 또는 그 혼합용매를 사용할 수 있다.
반응온도는, 통상 -78 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온이다.
반응시간은, 통상 10 분간 ∼ 24 시간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 2 시간이다.
반응종료후, 생성물에 보호기가 존재하는 경우, 상기 보호기를 제거한 후에, 또는 생성물에 보호기가 존재하지 않는 경우는 그대로 통상의 처리를 하고, 화학식 Ⅰ-7 의 화합물을 제조할 수 있다.
보호기의 제거 및 후처리 등은, 상기 제조법 1 에 기재한 방법을 그대로 적용할 수 있다.
상기 방법에 따라 수득된 화학식 Ⅰ, Ⅰ-2, Ⅰ-3, Ⅰ-4, Ⅰ-5, Ⅰ-6 또는 Ⅰ-7 의 화합물의 단리 ·정제는, 예를 들면 실리카겔, 흡착수지 등을 사용한 컬럼 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 용매유출 또는 재결정 ·재침전 등의 상용의 분리수단을 단독 또는 적절히 조합하여 실시함으로써 달성된다.
화학식 Ⅰ, Ⅰ-2, Ⅰ-3, Ⅰ-4, Ⅰ-5, Ⅰ-6 또는 Ⅰ-7 의 화합물은, 통상적인 방법에 따라 의약으로서 허용가능한 염 또는 에스테르로 할 수 있고, 또는 반대로 염 또는 에스테르에서 유리화합물로의 변환도 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅴ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ, Ⅹ, ⅩⅠ, ⅩⅢ, ⅩⅣ, ⅩⅤ, ⅩⅦ 또는 ⅩⅧ 로 표시되는 화합물은, 예를 들면 시판품을 사용하거나, 문헌기재의 방법 [국제공개 WO96/13262 호 공보 ; 저널 ·오브 ·오거닉 ·케미스트리 (J.Org.Chem), 33 권, 2157 페이지 (1968 년) ; 동 43 권, 147 페이지 (1978 년) ; 오거닉 ·리액션스 (Organic Reactions), 405 페이지 (1975 년) 등 참조] 또는 이들의 방법에 준하는 방법, 혹은 이하의 방법 또는 참고예에 기재된 방법 등에 따라 제조할 수 있다.
제조법 A
[식 중, L3은 이탈기를 ; Rpp는 아미노기의 보호기를 의미하고 ;
,,
L2, Rlap, X1및 X2는 상기 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 8 또는 9 로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 1 로 표시되는 화합물에 화학식 2 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 3 으로 표시되는 화합물을 만들고, 이어서 상기 화합물 3 의 니트로기를 환원함으로써, 화학식 6 으로 표시되는 화합물을 제조하고, 계속해서, (1) 상기 화합물 6 에 화학식 ⅩⅢ 으로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 7 로 표시되는 화합물을 만든 후, 상기 화합물 7 에 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 9 로 표시되는 화합물을 제조하거나, 또는 (2) 상기 화합물 6 에 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 8 로 표시되는 화합물을 만든 후, 상기 화합물 8 에 화학식 ⅩⅢ 으로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 9 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
그리고, 화학식 6 으로 표시되는 화합물은, 화학식 4 로 표시되는 화합물에 화학식 5 로 표시되는 화합물을 작용시켜 이민을 형성하고, 이어서 그것을 환원함으로써도 제조할 수 있다.
L3으로 표시되는 이탈기로는, 예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자 등의 할로겐원자, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 벤젠술포닐기 등의 유기술포닐기 또는 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 유기술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
Rpp로 표시되는 아미노기의 보호기로는, 상기 제조법 1 에 기재한 아미노기의 보호기를 들 수 있는데, 그 중에서도 t-부톡시카르보닐기, 벤질기 등이 바람직하다.
화합물 1 로부터 화합물 3 을 제조하는 공정은, 상기 제조법 1 에서 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화합물 3 으로부터 화합물 6 을 제조하는 공정은, 예를 들면 물함유 메탄올, 물함유 에탄올, 물함유 디옥산 등의 용매중, 화합물 3 에 철분 및 염화암모늄을 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
반응온도는, 통상 실온 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 50 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점이다.
반응시간은, 통상 10 분간 ∼ 24 시간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 8 시간이다. 화합물 6 으로부터 화합물 7 을 제조하는 공정 및 화합물 8 로부터 화합물 9 를 제조하는 공정은, 각각 상기 제조법 1 에서 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화합물 6 으로부터 화합물 8 을 제조하는 공정 및 화합물 7 로부터 화합물 9 를 제조하는 공정은, 각각 상기 제조법 3 에서 화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화합물 4 로부터 화합물 6 을 제조하는 공정은, 상기 제조법 2 에서 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅴ 로 표시되는 화합물을 반응시킨 후, 수득된 화합물을 환원반응을 거치는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화학식 8 또는 9 로 표시되는 화합물은, 상기 화합물의 보호기 Rpp를 탈보호함으로써, 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다.
상기 보호기의 제거는 상기 문헌 P 에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
그리고, 화학식 1, 2 또는 4 로 표시되는 화합물은 시판품을 사용하거나, 공지의 방법 또는 참고예 기재의 방법 또는 그들에 준하는 방법을 필요에 따라 적절히 조합함으로써 제조할 수 있다.
제조법 B
[식 중, Ac 는 아세틸기를 ; L4는 이탈기를 ; Rb는 저급 알킬기를 의미하고 ;
,,
Rpp, X1및 X2는 상기 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 11 또는 13 으로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 3 으로 표시되는 화합물의 니트로기를, 라니-니켈의 존재하 히드라진으로 환원하고, 화학식 10 으로 표시되는 화합물을 만들고, 이어서 상기 화합물 10 에 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 11 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있고, 또한 상기 화합물 11 에, 염기의 존재하 화학식 12 로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써, 화학식 13 으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
그리고, 화학식 11 로 표시되는 화합물은, 화학식 3 으로 표시되는 화합물에 파라포름알데히드 및 시안화물을 작용시켜 화학식 21 로 표시되는 화합물을 만들고, 이어서 상기 화합물 21 에 염기를 작용시킴로써도 제조할 수 있다.
L4로 표시되는 이탈기로는, 상기 L1과 같은 이탈기를 들 수 있다.
화합물 3 으로부터 화합물 10 을 제조하는 공정은, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 그 혼합용매 등의 용매중, 라니-니켈촉매의 존재하, 화합물 3 에 히드라진을 병용시킴으로써 실시할 수 있다.
라니-니켈촉매의 사용량은 화합물 3 의 중량 1 에 대해, 1/100 ∼ 1 배량, 바람직하게는 1/100 ∼ 1/10 배량이고, 히드라진의 사용량은 화합물 3 의 1 몰에 대해, 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 2 ∼ 3 몰이다.
반응온도는, 통상 0 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
반응시간은, 통상 10 분간 ∼ 24 시간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 8 시간이다. 화합물 10 으로부터 화합물 11 을 제조하는 공정은, 상기 제조법 3 에서 화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다
화합물 11 로부터 화합물 13 을 제조하는 공정은, 상기 제조법 1 에서 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다. 또한, 화합물 12 대신에, 예를 들면 디아조메탄 등의 디아조 화합물을 사용하여, 통상적인 방법에 따라 화합물 11 의 수산기를 알킬화하는 것도 가능하다.
화합물 3 으로부터 화합물 21 을 제조하는 공정은, 예를 들면 아세트산, 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등 또는 그 혼합용매중, 염화아연 등의 루이스산의 존재하 파라포름알데히드, 및 예를 들면 시안화 칼륨, 시안화 나트륨 등의 시안화물을 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
루이스산, 파라포름알데히드 또는 시안화 칼륨의 사용량은, 각각 화합물 3 의 1 몰에 대해, 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 2 ∼ 3 몰이다.
반응온도는, 통상 0 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 이다.
반응시간은, 통상 15 분간 ∼ 3 일간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 24 시간이다. 화합물 21 로부터 화합물 11 을 제조하는 공정은, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 디메틸포름아미드 등 또는 그 혼합용매중, 화합물 21 에 염기를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
상기 염기로는, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기 또는 예를 들면 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기가 바람직하다.
상기 염기의 사용량은, 화합물 21 의 1 몰에 대해 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 2 ∼ 3 몰이다.
반응온도는, 통상 0 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 반응에 사용하는 용매의 비점이다.
반응시간은, 통상 15 분간 ∼ 2 일간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 8 시간이다.
화학식 11 또는 13 으로 표시되는 화합물은, 상기 화합물의 보호기 Rpp를 탈보호함으로써, 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다.
상기 보호기의 제거는 상기 문헌 P 에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
제조법 C
[식 중,
,,
L4, Rb, Rpp, X1및 X2는 상기 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 15 또는 17 로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 6 으로 표시되는 화합물에 클로로아민을 작용시켜 화학식 14 로 표시되는 화합물을 만들고, 이어서 상기 화합물 14 에 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 15 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있고, 또한 상기 화합물 15 에 염기의 존재하, 화학식 12 또는 16 으로 표시되는 화합물을 작용시킴으로서 화학식 17 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 6 으로부터 화합물 14 를 제조하는 공정은, 예를 들면 젤라틴의 존재하, 화합물 3 에 클로로아민 수용액을 작용시키는, 소위 랫싱 (Rasching) 반응 [베리히테 (Ber.), 40 권, 4580 페이지 (1907 년) 참조] 을 응용함으로써 실시할 수 있다.
클로로아민의 사용량은 화합물 6 의 1 몰에 대해, 0.1 ∼ 2 몰, 바람직하게는 0.2 ∼ 0.8 몰이다.
반응온도는, 통상 0 ℃ ∼ 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다. 반응시간은, 통상 10 분간 ∼ 24 시간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 8 시간이다.
화합물 14 로부터 화합물 15 를 제조하는 공정은, 상기 제조법 3 에서 화학식 Ⅶ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅷ 로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화합물 15 로부터 화합물 17 을 제조하는 공정은, 상기 제조법 1 에서 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화학식 15 또는 17 로 표시되는 화합물은, 상기 화합물의 보호기 Rpp를 탈보호함으로써, 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다.
상기 보호기의 제거는 상기 문헌 P 에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
제조법 D
[식 중,
,,
L2, L3, Rlap, R2및 Cyp는 상기 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 Ⅶ-a 또는 Ⅶ-b 로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 1 로 표시되는 화합물에 화학식 18 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 19 로 표시되는 화합물을 만들고, 이어서 상기 화합물 19 의 니트로기를 환원함으로써, 화학식 Ⅶ-a 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있고, 또한 상기 화합물 [Ⅶ-a] 에 화학식 ⅩⅢ 으로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 화학식 Ⅶ-b 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 1 로부터 화합물 19 를 제조하는 공정은, 상기 제조법 1 에서 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화합물 19 로부터 화합물 [Ⅶ-a] 를 제조하는 공정은, 상기 제조법 A 에서 화합물 3 으로부터 화합물 6 을 제조하는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화합물 [Ⅶ-a] 로부터 화합물 [Ⅶ-b] 를 제조하는 공정은, 상기 제조법 1 에서 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
그리고, 화학식 18 로 표시되는 화합물은 시판품을 사용하거나, 공지의 방법 또는 참고예 기재의 방법 또는 그들에 준하는 방법을 필요에 따라 적절히 조합함으로써 제조할 수 있다.
제조법 E
[식 중,
,,
R2및 Cyp는 상기 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 Ⅶ-c 로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 19 로 표시되는 화합물의 니트로기를, 라니-니켈의 존재하 히드라진으로 환원함으로써, 화학식 Ⅶ-c 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 공정은, 상기 제조법 B 에서 화합물 3 으로부터 화합물 10 을 제조하는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
제조법 F
[식 중,
,,
R2및 Cyp는 상기 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 Ⅶ-d 로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 Ⅶ-a 로 표시되는 화합물에 클로로아민을 작용시킴으로써, 화학식 Ⅶ-d 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 공정은, 상기 제조법 C 에서 화합물 6 으로부터 화합물 14 를 제조하는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
제조법 G
[식 중,
,,
R1p및 Cyap는 상기 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 Ⅸ-a 로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물에 파라포름알데히드 및 화학식 20 으로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써, 화학식 Ⅸ-a 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 공정은, 유기합성화학분야에서 잘 알려진, 소위 만니치 (Mannich) 반응을 응용할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 일반적인 만니치 반응의 조건을 적용할 수 있다.
예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등의 용매중, 아세트산, 염산 등을 첨가하여 산성하, 화합물 [Ⅱ] 에 파라포름알데히드 및 화학식 20 으로 표시되는 케톤을 작용시킴으로써 화학식 Ⅸ-a 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
파라포름알데히드의 사용량은, 화합물[Ⅱ] 의 1 몰에 대해 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰이고, 화학식 20 으로 표시되는 케톤은, 화합물 [Ⅱ] 의 1 몰에 대해 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰이 사용된다.
반응온도는, 통상 실온 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 50 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점이다.
반응시간은, 통상 10 분간 ∼ 24 시간, 바람직하게는 30 분간 ∼ 8 시간이다.
그리고, 화학식 20 으로 표시되는 화합물을 시판품을 사용하거나, 공지의 방법 또는 참고예 기재의 방법 혹은 그들에 준하는 방법을 필요에 따라 적절히 조합함으로써 제조할 수 있다.
제조법 H
[식 중,
,,
RPP, R2및 CyP는 상기의 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 VII-e 로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 22 로 표시되는 화합물의 니트로기를 환원함으로써 화학식 23 으로 표시되는 화합물을 제조하고, 그 화합물 23 에 화학식 24 로 표시되는 화합물을 작용시켜 이민을 형성하고, 이어서 이를 환원함으로써 화학식 VII-e 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
화합물 22 로부터 화합물 23 을 제조하는 공정은, 상기 제조법 A 에서 화합물 3 으로부터 화합물 6 을 제조하는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서, 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화합물 23 으로부터 화학식 VII-e 로 표시되는 화합물을 제조하는 공정은, 상기 제조법 2 에서 화학식 II 로 표시되는 화합물과 화학식 V 로 표시되는 화합물을 반응시킨 후, 얻은 화합물을 환원반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
그리고, 화학식 22 또는 24 로 표시되는 화합물은 시판품을 사용하거나 공지의 방법 혹은 참고예 기재의 방법 또는 이들에 준하는 방법을 필요에 따라 적절히 조합시킴으로써 제조할 수 있다.
제조법 I
[식중,
,,
L2, L3, Rlap, RPP, R2, CyP, X1및 X2는 상기의 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 XIV-a 또는 XIV-b 로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 24 로 표시되는 화합물에 화학식 25 로 표시되는 화합물 및 시안화물을 작용시켜 화학식 26 으로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 그 화합물 26 의 보호기 RPP를 제거함으로써, 화학식 28 로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어서 (1) 그 화합물 28 에 화학식 XIII 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 29 로 표시되는 화합물로 한 후, 그 화합물 29 에 화학식 VIII 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 XIV-b 로 표시되는 화합물을 제조하거나, 또는 (2) 그 화합물 28 에 화학식 VIII 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 XIV-a 로 표시되는 화합물로 한 후, 그 화합물 [XIV-a] 에 화학식 XIII 로 표시되는 화합물을 작용시켜 화학식 XIV-b 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
그리고, 화학식 28 로 표시되는 화합물은, 화학식 24 로 표시되는 화합물에 염화암모늄 및 시안화물을 작용시켜 화학식 27 로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 그 화합물 27 에 화학식 1 로 표시되는 화합물을 작용시킨 후, 얻은 화합물의 니트로기를 환원함으써도 제조할 수가 있다.
화합물 24 로부터 화합물 26 또는 27 을 제조하는 공정은, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등의 용매중, 아세트산, 아황산수소나트륨, 염산 등의 존재하, 화합물 24 에, 시안화칼륨, 시안화나트륨, 트리메틸시릴시아니드 등의 시안화물 및 화합물 25 또는 염화암모늄을 작용시키는, 소위 스트레커 (Strecker) 반응을 응용함으로써 실시할 수 있다.
시안화물의 사용량은, 화합물 24 의 1 몰에 대해, 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 2 ∼ 3 몰이다.
화합물 25 또는 염화암모늄의 사용량은, 각각 화합물 24 의 1 몰에 대해, 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰이다.
반응온도는, 통상 0 ℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온이다.
반응시간은, 통상 30 분간 ∼ 5 일간, 바람직하게는 1 시간 ∼ 24 시간이다.
화합물 26 으로부터 화합물 28 을 제조하는 공정은, 상기 문헌 P 기재의 방법에 따라 보호기 RPP를 탈보호함으로써 실시할 수 있다.
화합물 27 로부터 화합물 28 을 제조하는 공정은, 상기 제조법 A 에서 화합물 1 로부터 화합물 3 을 경유하여 화합물 6 을 제조하는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화합물 28 로부터 화합물 29 를 제조하는 공정 및 화합물 [XIV-a] 로부터 화합물 [XIV-b] 를 제조하는 공정은, 각각 상기 제조법 1 에서 화학식 II 로 표시되는 화합물과 화학식 III 으로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
화합물 28 로부터 화합물 [XIV-a] 를 제조하는 공정 및 화합물 29 로부터 화합물 [XIV-b] 를 제조하는 공정은, 각각 상기 제조법 3 에서 화학식 VII 로 표시되는 화합물과 화학식 VIII 로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
그리고, 화학식 25 로 표시되는 화합물은 시판품을 사용하거나, 공지의 방법 또는 참고예 기재의 방법 또는 이들에 준하는 방법을 필요에 따라 적절하게 조합함으로써 제조할 수 있다.
제조법 J
[식중,
,
Rlp, X1및 X2는 상기의 의미를 갖는다].
본 제조법은 화학식 XVII 로 표시되는 화합물의 제조법이다. 본 제조법에 따르면, 화학식 30 으로 표시되는 화합물에 화학식 VIII 로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 화학식 XVII 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 공정은, 상기 제조법 3 에서 화학식 VII 로 표시되는 화합물과 화학식 VIII 로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정과 동일하게 실시할 수 있고, 따라서 반응조건 등도 동일한 조건을 적용할 수 있다.
그리고, 화학식 30 으로 표시되는 화합물은 시판품을 사용하거나, 공지의 방법 또는 참고예 기재의 방법 또는 이들에 준하는 방법을 필요에 따라 적절하게 조합함으로써 제조할 수 있다.
이상의 제조법 1 내지 10 및 A 내지 J 에서 얻은 화합물의 치환기는, 필요에 따라 그 자체 유기화학의 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 화학적 수식을 실시함으로써, 다른 치환기로 유도할 수 있고, 이로서 다른 원하는 화합물을 제조할 수도 있다.
예컨대, 치환기로서 수산기가 존재하는 경우, 그 수산기를 예컨대 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 아미노기, 치환기를 가질 수 있는 저급알콕시기 등으로 변환할 수 있다. 또, 수산기를 산화하여 포르밀기를 형성한 후, 그 포르밀기를 갖는 화합물을 각종 증탄반응시키거나, 또는 환원적 아미노화 반응시킬 수도 있다.
수산기의 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기 또는 디저급알킬카르바모일옥시기로의 변환은, 그 수산기를 갖는 화합물과, 예컨대, 포스겐과, 예컨대 암모니아, 메틸아민 등의 저급알킬아민 또는 디메틸아민 등의 디저급알킬아민을 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
수산기의 아미노기로의 변환은 예컨대, 아지드기, 할로겐원자 등을 경유함으로써 실시할 수 있다.
아지드기의 아미노기로의 변환은 예컨대, 팔라듐-탄소촉매 등의 금속촉매를 사용하는 촉매환원, 포스핀 환원, 또는 수소화 금속착체를 사용하는 환원 등으로 실시할 수 있다.
할로겐원자의 아미노기로의 변환은, 예컨대 아미노기에 의한 치환을 실시하거나, 또는 아지드기로 변환한 후, 상기의 방법을 사용하는 등으로 실시할 수 있다.
수산기의 치환기를 가질 수 있는 저급알콕시기로의 변환은, 예컨대 윌리암슨 (Williamson) 에테르 합성법 등을 사용하여 실시할 수 있다.
수산기의 포르밀기로의 산화는 예컨대, 스완 (Swern) 산화법, 피리디늄클로로클로메이트 (PCC) 산화법, 피리디늄디클로메이트 (PDC) 산화법 등을 사용하여 실시할 수 있다.
증탄반응은, 통상 유기화학의 분야에서 잘 알려진 탄소-탄소결합형성반응을 사용하여 실시할 수 있고, 그 탄소-탄소결합형성반응으로는, 예컨대 염기의 존재하에 실시되는 치환반응 또는 부가반응; 유기금속시약을 작용시킴에 의한 부가반응; 마이클형 부가반응; 염기존재하에서의 포스포늄염 또는 포스포나트와의 반응; 텟베형 시약, 노자끼-롬발트형 시약 또는 금속알킬리덴카르벤 착체 등을 사용하는 위티히 상당반응; 할로겐화물 등으로 변환후, 할로겐-금속교환 등을 실시하거나, 또는 토실히드라존으로 변환후, n-부틸리튬 등의 알칼리금속염기 등을 작용시킴으로써 음이온종을 발생시킴에 의한 부가반응; 또는 시몬즈-스미스반응 등을 들 수 있다.
또, 예컨대 치환기로서 아미노기가 존재하는 경우, 그 아미노기를 예컨대 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기 등으로 변환할 수 있다.
아미노기의 저급알킬술포닐아미노기로의 변환은, 그 아미노기를 갖는 화합물과, 예컨대 염화메탄술포닐 등의 저급알킬술포닐클로리드을 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
아미노기의 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기 또는 (디저급알킬아미노)술포닐아미노기로의 변환은, 그 아미노기를 갖는 화합물과, 예컨대, 술파모일클로리드, 메틸술파모일클로리드 등의 저급알킬술파모일클로리드 또는 디메틸술파모일클로리드 등의 디저급알킬술파모일클로리드 등을 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
아미노기의 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기 또는 (디저급알킬카르바모일)아미노기로의 변환은, 그 아미노기를 갖는 화합물과, 예컨대 포스겐과, 예컨대 암모니아, 메틸아민 등의 저급알킬아민 또는 디메틸아민 등의 디저급알킬아민을 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
상기 치환기의 변환반응을 실시하는 경우, 반응에 관여하지 않는 관능기는, 필요에 따라 적절히 보호한 후 반응을 실시하여, 반응종료후, 상기 보호기를 제거하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 의약으로서의 유용성은, 예컨대 하기의 약리시험예로써 증명된다.
약리시험예 1 (노시셉틴 수용체 결합저해 실험)
인체 노시셉틴 수용체 유전자를 코드하는 cDNA 를 발현벡터 pCR3 (Invitrogen) 에 삽입하여, pCR3/ORL1 을 제작한다. 다음에 pCR3/ORL1 을 트랜스펙텀 (Nippongene) 을 이용하여 CHO 세포에 도입하고, 1mg/ml G418 에 내성의 안정발현주 (CHO/ORL1 세포) 를 얻는다. 이 안정발현주로부터 막 분획을 조제하여, 수용체 결합실험을 실시하였다.
막 분획 11㎍, 50pM[125I]Tyr14-Nociceptin (Amersham), 1mgSPA (Amersham) 및 피험화합물을 NC buffer (50mM Hepes, 10mM 염화나트륨, 1mM 염화마그네슘, 2.5mM 염화칼슘, 0.1% BSA, 0.025% 바시트라신(bacitracin), pH7.4) 에 현탁하고, 37℃ 에서 60 분간 인큐베이션한 후, 방사활성을 측정한다. 노시셉틴 수용체에 대한 결합활성은 다양한 농도의 본 발명 화합물에 의한 [125I]Tyr14-Nociceptin 결합의 50% 저해농도 (IC50값) 로 표시하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
노시셉틴 수용체 결합저해작용
화합물 IC50값 (nM)
실시예 6실시예 24실시예 42 의 (3S*, 4S*) 체실시예 68실시예 95실시예 102 8.06.11.83.02.31.9
약리시험예 2 (노시셉틴 유도 G 단백질 활성화에 대한 길항작용)
노시셉틴 수용체 ORL1 을 안정발현한 CHO 세포를 사용하여, 노시셉틴 유도 G 단백질 활성화에 대한 피험화합물의 작용을 검토한다. CHO/ORL1 세포로부터 제조한 막 분획, 50nM 노시셉틴, 200pM GTPγ[35S](NEN), 1.5mg SPA (Amersham) 및 피험화합물을 GDP buffer (20mM) Hepes, 100mM 염화나트륨, 10mM 염화마그네슘, 1mM EDTA, 5μM GDP, pH7.4) 중에서 혼합하고, 25℃ 에서 150 분간 인큐베이트한 후, 방사활성을 측정하였다. 노시셉틴 유도 G 단백질 활성화에 대한 길항작용은, 다양한 농도의 본 발명 화합물에 의한 GTPγ[35S] 결합의 50% 저해농도 (IC50값) 로 표시하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다. 여기서 본 발명 화합물은 노시셉틴에 의한 G 단백질 활성화에 대해 길항작용을 갖는 것이 나타났다.
노시셉틴 유도 G 단백질 활성화에 대한 길항작용
화합물 IC50값 (nM)
실시예 6실시예 24실시예 42 의 (3S*, 4S*) 체실시예 68실시예 95실시예 102 670181827125.8
이상의 결과에서, 본 발명 화합물은 노시셉틴 수용체 ORL1 에의 노시셉틴의 결합을 특이적으로 저해하기 때문에, 암성 동통, 수술후 동통, 편두통, 통풍(痛風), 만성 류마티스, 만성 동통, 신경통 등의 통증을 수반하는 질환에 대한 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약으로써 유용하다.
화학식 I 로 표시되는 화합물은, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있고, 이와 같은 투여에 적합한 형태로 제제화함으로써, 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약으로써 사용할 수 있다. 본 발명 화합물을 임상적으로 사용함에 있어서, 그 투여형태에 맞춰, 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 각종 제제화 후 투여하는 것도 가능하다. 그 때의 첨가제로서는, 제제분야에 있어서 통상 사용되는 각종 첨가제가 사용가능한데, 예컨대 젤라틴, 젖당, 백당, 산화티탄, 전분, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 옥수수전분, 마이크로크리스탈린왁스, 백색 와셀린, 메타규산알루민산마그네슘, 무수인산칼슘, 시트르산, 시트르산삼나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 솔비톨, 솔비탄지방산에스테르, 폴리솔베이트, 자당지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌, 경화피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 스테아린산마그네슘, 경질무수규산, 탈크, 식물유, 벤질알콜, 아라비아고무, 프로필렌글리콜, 폴리알킬렌글리콜, 시클로덱스트린 또는 히드록시프로필시클로브로마이드린 등을 들 수 있다.
이들 첨가제와의 혼합물로서 제제화되는 제형으로는, 예컨대 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 또는 좌제 등의 고형제제; 또는 예컨대 시럽제, 일릭서(elixir)제 또는 주사제 등의 액체제제 등이 있고, 이들은 제제분야에 있어서의 통상의 방법에 따라 조제할 수 있다. 그리고, 액체제제에 있어서는, 사용시에 물 또는 다른 적당한 용체에 용해 또는 현탁시키는 형태라도 된다. 또, 특히 주사제의 경우, 필요에 따라 생리식염수 또는 포도당액에 용해 또는 현탁시켜도 되고, 또한 완충제나 보존제를 첨가해도 된다.
이들 제제는, 본 발명 화합물을 전 약제의 1.0 ∼ 100 중량%, 바람직하게는 1.0 ∼ 60 중량% 의 비율로 함유할 수 있다. 이들 제제는, 또 치료상 유효한 다른 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약으로써 사용하는 경우, 그 투여량 및 투여회수는, 환자의 성별, 연령, 체중, 증상의 정도 및 목적으로 하는 치료효과의 종류와 범위 등에 의해 달라지는데, 일반적으로 경구투여의 경우, 성인 1 일당 0.01 ∼ 20mg/kg 을 1 ∼ 수회로 나누어, 또 비경구투여의 경우는, 0.002 ∼ 10mg/kg 을 1 ∼ 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 또, 증상에 따라서는 예방적으로 투여하는 것도 가능하다.
실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 1-(1-시클로헥실메틸-4-피페리딜)-5-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-5-메틸-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘 50 ㎎ 및 탄산칼륨 48 ㎎ 의 디메틸포름아미드 3 ㎖ 현탁액에, 실온하 시클로헥실메틸브로마이드브로마이드첨가하고 80℃ 에서 가열하여 2 시간 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올= 20/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 27 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 2 1-(1-시클로프로필메틸-4-피페리딜)-5-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
시클로프로필메틸브로마이드를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 3 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-5-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸 -2-온의 제조
4-(2-케토-5-메틸-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘 50 ㎎ 및 시클로옥탄카르발데히드 62 ㎎ 의 테트라히드로푸란 3 ㎖ 용액에 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨 93 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다.
반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 3/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 43 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 4 1-[1-(비시클로[4.4.0]데카-3-일메틸)-4-피페리딜]-5-메틸-1,3-디히드로 -2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
비시클로[4.4.0]데칸-3-카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 5 1-[1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-4-피페리딜]-5-메틸-1,3-디히드로 -2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
비시클로[4.4.0]데칸-2-카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 6 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 7 1-[1-(1-시클로헥실에틸)-4-피페리딜]-5-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-시클로헥실에틸p-톨루엔술포네이트를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 8 1-[1-(1-시클로헥실에틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 1-시클로헥실에틸p-톨루엔술포네이트를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 9 1-[1-(트리시클로[3.3.1.13,7]데카-1-일메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 10 1-[1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 비시클로[4.4.0]데칸-2-카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 11 1-(1-시클로노닐메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸 -2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 시클로노난카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 12 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-(3-히드록시프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 6 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 t-부틸디메틸실릴옥시프로필브로마이드를 사용하여 실시예 30 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 13 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-프로파질-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 6 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 30 ㎎ 의 디메틸포름아미드 3 ㎖ 용액에 60 % 수소화 나트륨 6 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하고, 이어서 프로파질브로마이드 22 ㎎ 을 첨가하고, 추가로 실온에서 30 분간 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 1/2) 로 분리 정제하여 표제화합물 29 ㎎ 을 무색 액체로서 얻는다.
실시예 14 1-(1-시클로데실메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 시클로데칸카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 15 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-(4-피리딜메틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 염산염의 제조
실시예 6 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 30 ㎎ 의 디메틸포름아미드 3 ㎖ 용액에 60 % 수소화 나트륨 9 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하고, 이어서 4-피리딜메틸클로리드 46 ㎎ 의 디메틸포름아미드 1 ㎖ 용액을 첨가하고, 추가로 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/1) 로 분리 정제하여 10 % 염화수소-메탄올에 용해후, 용매를 증류 제거하여 표제화합물 32 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 16 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
요오드화메탄을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 17 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-(3-피리딜메틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 염산염의 제조
3-피리딜메틸클로리드를 사용하여 실시예 15 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 18 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-(2-피리딜메틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 염산염의 제조
2-피리딜메틸클로리드를 사용하여 실시예 15 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 19 1-(1-시클로헵틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 시클로헵틸메틸메탄술포네이트를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 20 1-[1-(비시클로[3.2.1]옥타-3-일메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 21 1-[1-(1-시클로옥테닐메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸 -2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 1-시클로옥텐카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 22 1-[1-(1-시클로데세닐메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸 -2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 1-시클로데세닐메틸메탄술포네이트를 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 23 1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 4-(2-니트로페닐아미노)-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)피페리딘의 제조
4-아미노-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)피페리딘 100 ㎎ 및 2-플루오로니트로벤젠 57 ㎎ 의 시클로헥산올 2 ㎖ 용액에 탄산 나트륨 43 ㎎ 및 요오드화 칼륨 40 ㎎ 을 첨가하여 150 ℃ 에서 3 시간 가열 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 1/10) 로 분리 정제하여 표제화합물 140 ㎎ 을 황색 오일로서 얻는다.
(2) 1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-니트로페닐아미노)-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)피페리딘 140 ㎎ 을 메탄올 10 ㎖-클로로포름 5 ㎖ 혼합 용매에 용해시키고 10 % 팔라듐-탄소 50 ㎎ 을 첨가하여 수소 분위기하, 상압, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응용액을 셀라이트 여과 후 여과액을 농축한다. 이어서, 얻은 잔류물을 클로로포름 10 ㎖ 에 용해시키고 카르보닐디이미다졸 130 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 반응용액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 1/3) 로 분리 정제하여 표제화합물 123 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 24 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
요오드화에탄을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 25 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-이소프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
이소프로필브로마이드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 26 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-이소부틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
이소부틸요지드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 27 1-[1-(2-메틸렌시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[1-(2-옥소시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘 218 ㎎ 의 에탄올 3 ㎖ 용액에 빙냉하 1N 염산 1 ㎖ 및 파라포름알데히드 40 ㎎ 을 첨가하여 실온으로 한다. 여기에 시클로옥타논 155 ㎎ 의 에탄올 2 ㎖ 용액을 첨가한 후, 55 ℃ 로 가열하여 2 시간, 추가로 75 ℃ 에서 16 시간 교반한다. 반응액을 농축하고 포화 중조수 10 ㎖ 를 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 표제화합물 330 ㎎ 을 황색 오일서 얻는다.
(2) 1-[1-(2-히드록시-2-메틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[1-(2-옥소시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 27 ㎎ 의 테트라히드로푸란 2 ㎖ 용액을 -76 ℃ 로 냉각시키고, 메틸리튬, 브롬화 리튬착염의 에테르 용액 (1.5M) 0.15 ㎖ 를 첨가하여 40 분간 교반한다. 물 5 ㎖ 를 첨가하여 실온으로 되돌리고, 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축한다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 23 ㎎ 을 황색 오일로서 얻는다.
(3) 1-[1-(2-메틸렌시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[1-(2-히드록시-2-메틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 29 ㎎ 의 아세트산 에틸 0.5 ㎖ 용액에 트리에틸아민 0.02 ㎖ 및 메탄술포닐클로리드 0.5 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 40 분 교반한다. 생성된 불용물을 여과 제거하고 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 아세토니트릴 0.5 ㎖ 에 용해시켰다. 여기에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 20 ㎎ 의 테트라히드로푸란 0.5 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 13.5 시간 교반한다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 분리 정제하여 표제화합물 16 ㎎ 을 황색 오일로서 얻는다.
실시예 28 1-[1-(2-메틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[1-(2-메틸렌시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 7 ㎎ 의 아세트산 에틸 5 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐-탄소 7 ㎎ 을 첨가하여 수소 기류하 21.5 시간 교반한다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 로 분리 정제하여 표제화합물 2.5 ㎎ 을 오일로서 얻는다.
실시예 29 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
프로필요지드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 30 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-(2-히드록시에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 6 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 30 ㎎ 의 디메틸포름아미드 3 ㎖ 용액에 60 % 수소화 나트륨 9 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하고, 이어서 t-부틸디메틸실릴옥시에틸브로마이드 69 ㎎ 의 디메틸포름아미드 1 ㎖ 용액을 첨가하고, 추가로 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 클로로포름 3 ㎖ 를 첨가하고, 이어서 실온에서 1M 불소화 테트라부틸암모늄-테트라히드로푸란 용액 0.35 ㎖ 를 첨가하여 1 시간 교반한다. 반응용액을 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 15 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 31 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-메톡시메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
메톡시메틸클로리드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 32 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
메톡시에틸브로마이드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 33 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 2 염산염의 제조
디메틸아미노에틸클로리드 염산염을 사용하여 실시예 15 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 34 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-(2-디에틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 2 염산염의 제조
디에틸아미노에틸브로마이드 브롬화 수소산염을 사용하여 실시예 15 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 35 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-벤질-3-메틸-4-아미노피페리딘의 제조
1-벤질-3-메틸-4-피페리돈 500 ㎎ 의 메탄올 20 ㎖ 용액에 아세트산 암모늄 1.9 g 및 시아노 수소화 붕소나트륨 310 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 1N 수산화 나트륨으로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표제화합물 470 ㎎ 을 오일로서 얻는다.
(2) (3RS,4RS)-3-메틸-4-(2-니트로페닐아미노)-1-벤질피페리딘의 제조
1-벤질-3-메틸-4-아미노피페리딘 470 ㎎ 및 2-플루오로니트로벤젠 325 ㎎ 의 시클로헥산올 5 ㎖ 용액에 탄산 나트륨 245 ㎎ 및 요오드화 칼륨 20 ㎎ 을 첨가하여 150 ℃ 에서 4 시간 가열 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 1/10) 로 분리 정제하여 표제화합물 (3RS,4RS)-3-메틸-4-(2-니트로페닐아미노)-1-벤질피페리딘 287 ㎎ 을 황색 오일로서, 또 (3RS,4SR)-3-메틸-4-(2-니트로페닐아미노)-1-벤질피페리딘 218 ㎎ 을 황색 오일로서 얻는다.
(3) 1-[(3RS,4RS)-1-벤질-3-메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(3RS,4RS)-3-메틸-4-(2-니트로페닐아미노)-1-벤질피페리딘 285 ㎎ 을 메탄올 10 ㎖-클로로포름 1 ㎖ 혼합 용매에 용해시키고 10 % 팔라듐-탄소 80 ㎎ 을 첨가하여 수소 분위기하, 상압, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응용액을 셀라이트 여과후 여과액을 농축한다. 이어서, 얻은 잔류물을 클로로포름 10 ㎖ 에 용해시키고 카르보닐디이미다졸 220 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반한다. 반응용액을 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 155 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
(4) (3RS,4RS)-4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)-3-메틸피페리딘의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-벤질-3-메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 150 ㎎ 을 메탄올 5 ㎖ 및 클로로포름 3 ㎖ 의 혼합 용매에 용해시키고 20 % 수산화 팔라듐 50 ㎎ 을 첨가하여 3 기압의 수소 분위기하 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액의 용매를 증류 제거하여 표제화합물 140 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
(5) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(3RS,4RS)-4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)-3-메틸피페리딘 및 시클로옥탄카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 36 1-[(3RS,4SR)-1-시클로옥틸메틸-3-메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 35 (2) 에서 얻은 (3RS,4SR)-3-메틸-4-(2-니트로페닐아미노)-1-벤질피페리딘을 사용하여 실시예 35 (3), (4) 및 (5) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 37 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리돈의 제조
3-에톡시카르보닐-4-피페리돈 염산염 500 ㎎ 및 시클로옥탄카르발데히드 420 ㎎ 의 테트라히드로푸란 25 ㎖ 용액에 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨 1000 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 13 시간 교반한다.
반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 30/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 325 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
(2) (3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘의 제조
1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리돈 200 ㎎ 의 메탄올 10 ㎖ 용액에 아세트산 암모늄 523 ㎎ 및 시아노 수소화 나트륨 85 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 1N 수산화 나트륨으로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거한다. 얻은 잔류물을 시클로헥산올 1 ㎖ 에 용해시키고 2-플루오로니트로벤젠 116 ㎎, 탄산 나트륨 88 ㎎ 및 요오드화 칼륨 10 ㎎ 을 첨가하여 150 ℃ 에서 17 시간 가열 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헥산 = 10/1) 및 분취용 박층 크로마토그래피 (KieselgelTM60F254, Art5744 (머크사 제조) ; 아세트산 에틸/헥산 = 2/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 67 ㎎ 을 황색 오일로서, 또 이성체 (3RS,4SR)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘 30 ㎎ 을 황색 오일로서 얻는다.
(3) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘을 사용하여 실시예 35 (3) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 38 1-[(3RS,4SR)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 37 (2) 에서 얻은 (3RS,4SR)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘을 사용하여 실시예 35 (3) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 39 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 12 ㎎ 의 테트라히드로푸란 2 ㎖ 용액에 수소화 리튬 알루미늄 3 ㎎ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액에 아세트산 에틸 1 ㎖ 를 첨가하여 5 분간 교반한 후, 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 5 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 40 1-[(3RS,4SR)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4SR)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 41 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 요오드화에탄을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 42 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
상기에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 광학 활성 컬럼 (다이셀사 제조 CHIRALPAKAD 컬럼 ; 0.1 % 디에틸아민, 헥산/이소프로필알콜 = 800/200) 으로 광학 분할하고, 선행 분획에서 편의상 표제화합물의 (3R*,4R*)체, [α]20 D-6.20°(c = 1.000, 0.1N HCl) (염산염으로서) 라고 칭하는 화합물을, 후 분획에서 편의상 표제화합물의 (3S*,4S*)체, [α]20 D+6.40°(c = 1.000, 0.1N HCl) (염산염으로서) 라고 칭하는 화합물을 얻는다.
실시예 43 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-3-프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 요오드프로필을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 44 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-3-프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
상기에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 광학활성컬럼 (다이셀사 제조 CHIRALPAK AD 컬럼 ; 0.1 % 디에틸아민, 헥산/이소프로필알코올 = 800/200) 으로 광학분할하고, 선행 분획에서 편의상 표제화합물의 (3R＊,4R＊) 체라고 하는 화합물을, 후 분획에서 편의상 표제화합물의 (3S＊,4S＊) 체라고 하는 화합물을 얻는다.
실시예 45 1-[(3RS,4RS)-1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-1-벤질-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-벤질-3-에톡시카르보닐-4-피페리돈을 사용하여 실시예 37 (2) 및 (3) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-벤질-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 참고예 2 (3) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(3) 1-[(3RS,4RS)-1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 및 비시클로[4.4.0]데칸-2-카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(4) 1-[(3RS,4RS)-1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 46 1-[(3RS,4RS)-1-시클로노닐메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로노닐메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 45 (2) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 시클로노난카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로노닐메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로노닐메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 47 1-[1-시클로옥틸메틸-3,3-비스(히드록시메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 염산염의 제조
(1) 1-벤질-3,3-비스(히드록시메틸)-4-피페리돈의 제조
1-벤질-4-피페리돈 0.96 g 을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 용해시키고 35 % 포름알데히드 0.6 ㎖ 를 첨가한다. 이것을 빙냉하고, 탄산칼륨 104 ㎎ 의 수용액 20 ㎖ 를 첨가하여 2.5 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 3/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 266 ㎎ 을 무색결정으로서 얻는다.
(2) 1-벤질-3,3-비스[(메톡시메틸옥시)메틸]-4-피페리돈의 제조
1-벤질-3,3-비스(히드록시메틸)-4-피페리돈 259 ㎎ 을 염화메틸렌 4 ㎖ 에 용해시키고 질소분위기하, 0 ℃ 에서 메톡시메틸클로리드 0.18 ㎖ 및 디이소프로필에틸아민 0.45 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 11 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/3) 로 분리 정제하여 표제화합물 236 ㎎ 을 무색오일로서 얻는다.
(3) 1-벤질-3,3-비스[(메톡시메틸옥시)메틸]-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘의 제조
1-벤질-3,3-비스[(메톡시메틸옥시)메틸]-4-피페리돈을 사용하여 실시예 35 (1) 및 (2) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(4) 1-[1-시클로옥틸메틸-3,3-비스[(메톡시메틸옥시)메틸]-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-벤질-3,3-비스[(메톡시메틸옥시)메틸]-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘을 사용하여 실시예 35 (3), (4) 및 (5) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(5) 1-[1-시클로옥틸메틸-3,3-비스(히드록시메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 염산염의 제조
1-[1-시클로옥틸메틸-3,3-비스[(메톡시메틸옥시)메틸]-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 7 ㎎ 을 테트라히드로푸란 0.2 ㎖ 에 용해시키고 6 N 염산 2 ㎖ 를 첨가하여 60 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응액을 농축하여 표제화합물 9 ㎎ 을 무색분말로서 얻는다.
실시예 48 1-[1-시클로옥틸메틸-3,3-비스(히드록시메틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[1-시클로옥틸메틸-3,3-비스[(메톡시메틸옥시)메틸]-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 47 (4) 에서 얻은 1-[1-시클로옥틸메틸-3,3-비스[(메톡시메틸옥시)메틸]-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 요오드화에탄을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 1-[1-시클로옥틸메틸-3,3-비스(히드록시메틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[1-시클로옥틸메틸-3,3-비스[(메톡시메틸옥시)메틸]-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 47 (5) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 49 1-[(2RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-2-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-벤질-6-메톡시카르보닐-1,6-디히드로-4(5H)-피리디논의 제조
질소분위기하, 2-히드록시-2-메톡시아세트산메틸에스테르 480 ㎎ 의 테트라히드로푸란 40 ㎖ 용액에 몰레큘라시브 3A 4 g 을 첨가하고, 벤질아민 0.44 ㎖ 를 더 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액에서 불용물을 여과제거하고, 여과액에 트랜스-1-메톡시-3-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔 2.6 ㎖ 를 첨가하고, 이어서 1.0 M 염화아연-에테르용액 4.0 ㎖ 를 적가하여 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/3 내지 2/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 422 ㎎ 을 황색오일로서 얻는다.
(2) 1-벤질-4-히드록시-2-히드록시메틸피페리딘의 제조
1-벤질-6-메톡시카르보닐-1,6-디히드로-4(5H)-피리디논 212 ㎎ 의 메탄올-테트라히드로푸란 (1 : 1) 6 ㎖ 용액을 질소분위기하에서 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 342 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 14 시간 교반한다. 반응액에 염화리튬 175 ㎎ 을 첨가하고, 6 시간 후, 염화리튬 125 ㎎ 을 추가하여 3 일 동안 더 교반한다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 표제화합물의 조생성물 204 ㎎ 을 얻는다.
(3) 1-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-히드록시피페리딘의 제조
상기 반응에서 얻은 1-벤질-4-히드록시-2-히드록시메틸피페리딘의 조생성물 204 ㎎ 을 염화메틸렌 4 ㎖ 에 용해시키고 tert-부틸디메틸실릴클로리드 149 ㎎, 트리에틸아민 0.14 ㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 11 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/2 내지 2/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 126 ㎎ 을 무색오일로서 얻는다.
(4) (2RS,4RS)-및(2RS,4SR)-4-아지드-1-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)피페리딘의 제조
1-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-히드록시피페리딘 123 ㎎ 의 테트라히드로푸란 4 ㎖ 용액을 빙냉하고, 질소분위기하, 트리페닐포스핀 146 ㎎, 디페닐인산아지드 0.12 ㎖ 및 디이소프로필아조카르복실레이트 0.12 ㎖ 를 순차적으로 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 빙냉하고, 포화 중조수 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/6) 로 분리 정제하여 표제화합물의 (2RS,4SR) 체 40 ㎎ 을 무색오일로서, 표제화합물의 (2RS,4RS) 체 85 ㎎ 을 황색오일로서 얻는다.
(5) (2RS,4RS)-1-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘의 제조
(2RS,4RS)-4-아지드-1-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)피페리딘 82 ㎎ 을 물-테트라히드로푸란 (1 : 10) 3 ㎖ 에 용해시키고 트리페닐포스핀 61 ㎎ 을 첨가하여 85 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 사용하여 실시예 35 (2) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(6) 1-[(2RS,4RS)-1-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(2RS,4RS)-1-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘을 사용하여 실시예 35 (3) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(7) 1-[(2RS,4RS)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딘] -1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(2RS,4RS)-1-벤질-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시디메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 22 ㎎ 을 메탄올 20 ㎎ 에 용해시키고, 10 % 팔라듐-탄소를 첨가하여 수소압 4 ㎏/㎠ 으로 22 시간 반응시킨다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축하여 얻은 잔류물을 사용하여 실시예 35 (5) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(8) 1-[(2RS,4RS)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-시클로옥틸메틸-4-피페리 딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(2RS,4RS)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 요오드화에탄을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(9) 1-[(2RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-2-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(2RS,4RS)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 2 ㎎ 의 테트라히드로푸란 2 ㎖ 용액에 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오리드-테트라히드로푸란 용액 0.05 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (KieselgelTM60F254, Art5744 (머크사 제조) ; 클로로포름 / 메탄올 = 20/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 1.3 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 50 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-메톡시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 28 ㎎ 의 디메틸포름아미드 용액에 60 % 수소화나트륨 4 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 요오드화메탄 45 ㎕ 를 첨가하여 실온에서 2 시간 더 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/4) 로 분리 정제하여 표제화합물 4 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 51 1-[(3RS,4RS)-3-벤질옥시메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
벤질브로마이드를 사용하여 실시예 50 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 52 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 디메틸아미노에틸클로리드 염산염을 사용하여 실시예 13, 이어서 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
상기에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 광학활성컬럼 (다이셀사 제조 CHIRALPAK AD 컬럼 ; 0.1 % 디에틸아민, 헥산/이소프로필알코올 = 400/200) 으로 광학분할하고, 선행 분획에서 편의상 표제화합물의 (3R＊,4R＊) 체, [α]20 D-18.8 °(c = 1.000, CHCl3) (이염산염으로서) 라고 하는 화합물을, 후 분획에서 편의상 표제화합물의 (3S＊,4S＊) 체, [α]20 D+13.4 °(c = 1.000, CHCl3) (이염산염으로서) 라고 하는 화합물을 얻는다.
실시예 53 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-이소프로필-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 이소프로필브로마이드를 사용하여 실시예 13, 이어서 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 54 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-(2-메톡시에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 메톡시에틸브로마이드를 사용하여 실시예 13, 이어서 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 55 1-[1-(1-메틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-3-프로파르길-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 1-메틸시클로옥탄-1-카르발데히드를 사용하여 실시예 3, 이어서 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 56 1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-3-프로파르길-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 23 에서 얻은 1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 57 1-[1-(1-프로필시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-3-프로파르길-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 1-프로필시클로옥탄-1-카르발데히드를 사용하여 실시예 3, 이어서 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 58 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-디메틸아미노메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 42 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 480 ㎎ 및 트리에틸아민 1.0 ㎖ 의 디메틸술폭시드 10 ㎖ 용액에, 실온하, 삼산화황·피리딘착물 570 ㎎ 의 디메틸술폭시드 10 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/3) 로 분리 정제하여 표제화합물 253 ㎎ 을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-디메틸아미노메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 디메틸아민의 테트라히드로푸란 용액을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 59 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-메틸아미노메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 58 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 디메틸아민 염산염을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 60 1-[(3S＊,4S＊)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3S＊,4S＊)-3-아지도메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 42 에서 얻은 1-[(3S＊,4S＊)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 99 ㎎ 의 아세트산에틸 7 ㎖ 용액에, 실온하, 트리에틸아민 86 ㎕, 이어서 메탄술포닐클로리드 30 ㎕ 을 첨가하여 30 분 동안 실온에서 교반한다. 반응액중의 불용물을 여과제거하고, 여과액을 증류 제거한다. 얻은 잔류물을 디메틸포름아미드 2.5 ㎖ 에 용해시키고 아지화나트륨 48 ㎖ 를 첨가하여 80 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려서 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 75 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
(2) 1-[(3S＊,4S＊)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3S＊,4S＊)-3-아지도메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 350 ㎎ 을 메탄올 35 ㎖ 에 용해시키고 20 % 수산화팔라듐 150 ㎎ 및 10 % 염화수소-메탄올 5 ㎖ 를 첨가하고, 수소분위기하, 상압, 실온에서 15 시간 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과후, 여과액을 농축한다. 이어서, 얻은 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 50/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 223 ㎎ 을 얻는다.
[α]20 D+ 10.8。 (c = 0.5, CHCl3)
실시예 61 3-(2-아미노에틸)-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 6 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 360 ㎎ 의 디메틸포름아미드 8 ㎖ 용액에 60 % 수소화나트륨 64 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하고, 이어서 비스(tert-부톡시카르보닐)아미노에틸브로마이드 515 ㎎ 을 첨가하여 80℃ 에서 15 시간 더 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려서 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 10 % 염화수소-메탄올에 용해시키고 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 농축후, 아세트산에틸로 희석하고, 2 N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 40/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 307 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 62 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-온의 제조
4-클로로-3-니트로피리딘과 4-아미노-1-시클로옥틸메틸피페리딘을 사용하여 실시예 23 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 63 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-에톡시카르보닐에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 58 (1) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 60 ㎎ 의 테트라히드로푸란 1.5 ㎖ 용액에, 빙냉하, 트리에틸포스포노아세테이트 45 ㎕, 이어서 60% 수소화나트륨 9 ㎎ 을 첨가하여 빙냉하에서 1 시간 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려서 아세트산으로 희석하고, 1 N 황산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 메탄올 5 ㎖ 에 용해시키고 10 % 팔라듐-탄소 50 ㎎ 을 첨가하여 수소분위기하, 상압, 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과후, 여과액을 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 26 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 64 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(3-히드록시프로필)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 63 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-에톡시카르보닐에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 65 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 400 ㎎ 의 테트라히드로푸란 7 ㎖ 용액에, 빙냉하 칼륨 tert-부톡시드 127 ㎎ 을 첨가하여 30 분 동안 교반하고, 이어서 실시예 58 (1) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀-4-피페리딜]-3-에틸 -1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 60 ㎎ 의 테트라히드로푸란 8 ㎖ 용액을 첨가하여 빙냉하에서 30 분 동안 더 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 메탄올 10 ㎖ 에 용해시키고 10 % 팔라듐-탄소 100 ㎎ 을 첨가하여 수소분위기하, 상압, 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과후, 여과액을 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 65 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 66 1-[(3RS,4RS)-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-3-에톡시카르보닐-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 1-에틸시클로옥탄-1-카르발프로파질 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 67 1-[(3RS,4RS)-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-프로파르길-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-3-에톡시카르보닐-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-3-프로파르길-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 66 (1) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-3-에톡시카르보닐-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-프로파르길-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-3-에톡시카르보닐-1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-3-프로파르길-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 68 3-(2-아미노에틸)-1-[(3S＊,4S＊)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-1-[(3S＊,4S＊)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 및 3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-1-[(3R＊,4R＊)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 37 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 61 과 동일한 방법으로 3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.
상기에서 얻은 화합물을 광학활성컬럼 (다이셀사 제조 CHIRALPAK AD 컬럼 ; 0.1 % 디에틸아민, 헥산/이소프로필알코올 = 800/200) 으로 광학분할하고, 선행 분획에서 편의상 표제화합물의 (3S＊,4S＊) 체라고 하는 화합물을, 후 분획에서 편의상 표제화합물의 (3R＊,4R＊) 체라고 하는 화합물을 얻는다.
(2) 3-(2-아미노에틸)-1-[(3S＊,4S＊)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-1-[(3S＊,4S＊)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 10 % 염화수소-메탄올로 탈보호한 후, 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
[α]20 D+2.40°(c = 0.500, DMSO) (이염산염으로서)
실시예 69 1-[1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-4-피페리딜]-3-프로파르길-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 10 에서 얻은 1-[1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 70 3-벤질-1-[1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 10 에서 얻은 1-[1-(비시클로[4.4.0]데카-2-일메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 벤질브로마이드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 71 3-에틸-1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 23 에서 얻은 1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 요오드화에탄을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 72 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-히드록시에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 400 ㎎ 의 테트라히드로푸란 7 ㎖ 용액에, 빙냉하, 칼륨 tert-부톡시드 127 ㎎ 을 첨가하여 30 분 동안 교반하고, 이어서 실시예 58 (1) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 157 ㎎ 의 테트라히드로푸란 8 ㎖ 용액을 첨가하여 빙냉하에서 30 분 동안 더 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 테트라히드로푸란 3 ㎖ 에 용해시키고 빙냉하, 9-보라비시클로[3.3.1]노난 173 ㎎ 을 첨가하여 1 시간 교반한다. 물 100 ㎕, 3N 수산화나트륨 수용액 3 ㎖, 30 % 과산화수소수 3 ㎖ 를 첨가하여 다시 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 57 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 73 3-시클로프로필메틸-1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 23 에서 얻은 1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 시클로프로필메틸브로마이드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 74 1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-3-(2-히드록시에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 23 에서 얻은 1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 25 ㎎ 의 디메틸포름아미드 1.5 ㎖ 용액에 실온하 60 % 수소화나트륨 5.5 ㎎ 을 첨가하여 30 분간 교반한다. 반응액에 2-트리메틸실릴옥시에틸브로마이드 60 ㎎ 의 디메틸포름아미드 0.5 ㎖ 용액을 첨가하여 다시 10 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 클로로포름 1 ㎖ 에 용해시키고 1M 테트라부틸암모늄플루오리드-테트라히드로푸란 용액 1.0 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 7 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 75 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(1,2-디히드록시에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 400 ㎎ 의 테트라히드로푸란 7 ㎖ 용액에 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 127 ㎎ 을 첨가하여 30 분간 교반하고, 이어서 실시예 58(1) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 157 ㎎ 의 테트라히드로푸란 8 ㎖ 용액을 첨가하여 다시 빙냉하에서 30 분간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 아세토니트릴 4 ㎖ 및 물 2 ㎖ 의 혼합용매에 용해시키고 빙냉하 N-메틸모르포린-N-옥시드 83 ㎎, 이어서 4 염화오스뮴 (5 ㎎/㎖ tert-부탄올 용액) 3 ㎖ 를 첨가하여 서서히 실온까지 승온시키면서 12 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 43 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 76 3-(2-아미노에틸)-1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 23 에서 얻은 1-[1-(1-에틸시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 61 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 77 1-[(3RS,4RS)-3-카르복실-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 37 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 50 ㎎ 의 테트라히드로푸란 2 ㎖ 용액에 실온하 2N 수산화나트륨 수용액 0.5 ㎖ 를 첨가하여 2 일간 교반한다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올= 10/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 32 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 78 1-[(3RS,4RS)-3-카르바모일-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 77 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-3-카르복실-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 10 ㎎ 을 염화티오닐 0.5 ㎖ 에 용해시키고 실온하 1 시간 교반한다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올= 10/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 5 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 79 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-[2-(트리플루오로아세틸아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 61 에서 얻은 3-(2-아미노에틸)-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 65 ㎎ 의 피리딘 2 ㎖ 용액에 트리플루오로아세트산무수물 0.5 ㎖ 를 첨가하여 실온하 12 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 33 ㎎ 을 얻는다.
(2) 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-[2-(메틸아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-[2-(트리플루오로아세틸아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 33 ㎎ 의 디메틸포름아미드 2 ㎖ 용액에 60 % 수소화나트륨 6 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하고, 이어서 요오드화메탄 20 ㎕ 을 첨가하여 다시 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 물-메탄올 (1/10) 2 ㎖ 에 용해시키고 탄산칼륨 30 ㎎ 을 첨가하여 실온하 6 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 3 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 80 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-디메틸아미노에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 72 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-히드록시에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 35 ㎎ 의 디메틸술폭시드 1 ㎖ 용액에 트리에틸아민 72 ㎕ 및 3 산화 황·피리딘 착체 41 ㎎ 의 디메틸술폭시드 0.5 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/3) 로 분리 정제하여 표제화합물 6 ㎎ 을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-디메틸아미노에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 2M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 81 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-포르밀에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 64 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(3-히드록시프로필)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 80(1) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-포르밀메틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 2M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 82 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-프로파르길-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 37 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 13, 이어서 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 83 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(1-히드록시에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 58(1) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 34 ㎎ 의 테트라히드로푸란 1 ㎖ 용액에 빙냉하 0.87 M 메틸마그네슘브로마이드-테트라히드로푸란 용액 120 ㎕ 을 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 3/1) 로 분리 정제하여 선행 분획에서 편의상 표제화합물의 (3R*, 4R*) 체라고 칭하는 화합물 4 ㎎ 을, 후 분획에서 편의상 표제화합물의 (3S*, 4S*) 체라고 칭하는 화합물 5 ㎎ 을 얻는다.
(3R*, 4R*) 체
(3S*, 4S*) 체
실시예 84 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(1-히드록시프로필)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1.0M 에틸마그네슘브로마이드-테트라히드로푸란 용액을 사용하여 실시예 83 과 동일한 방법으로 선행 분획에서 편의상 표제화합물의 (3R*, 4R*) 체라고 칭하는 화합물을, 후 분획에서 편의상 표제화합물 의 (3S*, 4S*) 체라고 칭하는 화합물을 얻는다.
(3R*, 4R*) 체
(3S*, 4S*) 체
실시예 85 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-[2-(메틸술포닐아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 61 에서 얻은 3-(2-아미노에틸)-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 50 ㎎ 의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에 트리에틸아민 60 ㎕ 및 메탄술포닐클로리드 17 ㎕ 을 첨가하여 실온하 30 분간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 47 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 86 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-[2-(술파모일아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 61 에서 얻은 3-(2-아미노에틸)-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 50 ㎎ 의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에 트리에틸아민 92 ㎕, tert-부탄올 400 ㎕ 및 클로로술포닐이소시아네이트 170 ㎕ 의 염화메틸렌 3.5 ㎖ 용액 250 ㎕ 을 첨가하여 실온하 30 분간 교반한다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 10 % 염화수소-메탄올 1 ㎖ 에 용해시키고 실온하 2 시간 교반한다. 반응액을 다시 농축한 후 아세트산 에틸로 희석하고 2N 수산화나트륨 수용액으로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 41 ㎎ 을 얻는다.
실시예 87 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-[2-(디메틸술파모일아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 61 에서 얻은 3-(2-아미노에틸)-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 50 ㎎ 의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에 트리에틸아민 60 ㎕, 이어서 디메틸술파모일클로리드 24 ㎕ 을 첨가하여 실온하 1 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 32 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 88 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(3-메틸아미노프로필)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 81 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-포르밀에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 메틸아민 염산염을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 89 1-[(3S*, 4S*)-1-시클로옥틸메틸-3-(메틸술포닐아미노)메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 60 에서 얻은 1-[(3S*, 4S*)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 85 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 90 1-[(3RS,4RS)-3-(3-아미노프로필)-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 64 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(3-히드록시프로필)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 60 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
[α]20 D-42.0。 (c = 0.5, CHCl3) (염산염으로서)
실시예 91 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-비닐-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 400 ㎎ 의 테트라히드로푸란 7 ㎖ 용액에 빙냉하 칼륨 tert-부톡시드 127 ㎎ 을 첨가하여 30 분간 교반하고, 이어서 실시예 58(1) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-포르밀-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 157 ㎎ 의 테트라히드로푸란 8 ㎖ 용액을 첨가하여 다시 빙냉하에서 30 분간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 141 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 92 1-(1-시클로옥틸메틸-3-메틸렌-4-피페리딜)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-3-브로모메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 42 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 49 ㎎ 의 클로로포름 2.5 ㎖ 용액에 트리페닐포스핀 39 ㎎ 및 4 브롬화탄소 81 ㎎ 을 첨가하여 실온하 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 30 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
(2) 1-(1-시클로옥틸메틸-3-메틸렌-4-피페리딜)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-1-브로모메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 15 ㎎ 의 톨루엔 1.5 ㎖ 용액에 요오드화나트륨 24 ㎎ 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 49 ㎕ 을 첨가하여 110 ℃ 에서 16 시간 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/2) 로 분리 정제하여 표제화합물 2 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 93 1-[(3RS,4RS)-3-(2-아미노에틸)-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 72 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-히드록시에틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 60 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 94 1-[(3S*, 4S*)-1-시클로옥틸메틸-3-(디메틸술파모일)아미노-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 60 에서 얻은 1-[(3S*, 4S*)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 87 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 95 1-[(3S*, 4S*)-1-시클로옥틸메틸-3-술파모일아미노-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 60 에서 얻은 1-[(3S*, 4S*)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 86 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
[α]20 D-30.4。 (c = 0.5, CHCl3) (염산염으로서)
실시예 96 5-브로모-1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 5-브로모-1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
5-브로모-2-플루오로니트로벤젠을 사용하여 실시예 37(2), 이어서 실시예 35(3) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 5-브로모-1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
5-브로모-1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 요오드화에탄을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(3) 5-브로모-1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
5-브로모-1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 97 1-[(3RS,4RS)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-3-아지도메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 39 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 60(1) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-3-아지도메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-3-아지도메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 디메틸아미노에틸클로리드 염산염을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(3) 1-[(3RS,4RS)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-3-아지도메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 60(2) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 98 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(메틸술포닐아미노)메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 97 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 85 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 99 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(술파모일아미노)메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 97 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-(2-디메틸아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 86 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 100 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(메틸술포닐아미노)메틸-4-피페리딜]-3-(2-아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-3-아지도메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 97(1) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-3-아지도메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-3-아지도메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 39 ㎎ 의 테트라히드로푸란-물(10:1) 3.3 ㎖ 용액에 트리페닐포스핀 18 ㎎ 을 첨가하여 2 시간 가열 환류시킨다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 25 ㎎ 을 얻는다.
(3) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(메틸술포닐아미노)메틸-4-피페리딜]-3-(2-아미노에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 13 ㎎ 의 염화메틸렌 1 ㎖ 용액에 트리에틸아민 18 ㎕ 및 메탄술포닐클로리드 3 ㎕ 를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 10 % 염화수소-메탄올에 용해시키고 다시 실온하 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 2N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1, 0.1 % 암모니아수) 로 분리 정제하여 표제화합물 2 ㎎ 을 무색 액체로서 얻는다.
실시예 101 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-(2-플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 37 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 2-플루오로에틸브로마이드를 사용하여 실시예 13, 이어서 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 102 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-(2,2-디플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 37 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 2,2-디플루오로에틸브로마이드를 사용하여 실시예 13, 이어서 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 103 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 37 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 2,2,2-트리플루오로에틸요지드를 사용하여 실시예 13, 이어서 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 104 1-[1-(5,5-디플루오로시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘과 5,5-디플루오로시클로옥탄-1-카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 105 1-(1-시클로옥틸메틸-3-피롤리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-(3-피롤리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 시클로옥탄카르발데히드를 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 106 1-(1-시클로옥틸메틸-3-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-(3-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 시클로옥탄카르발데히드발데히드 실시예 3 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 107 3-(2-아미노에틸)-1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(술파모일아미노)메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 100(2) 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-[2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 86 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 108 3-카르복시메틸-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-에톡시카르보닐메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 6 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 브로모아세트산에틸을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 3-카르복시메틸-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-에톡시카르보닐메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 3 ㎎ 의 테트라히드로푸란 1 ㎖ 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 100 ㎕ 을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 5/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 2 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 109 1-[(3RS,4RS)-3-아미노-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 77 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-3-카르복실-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 10 ㎎ 의 벤젠 1.5 ㎖ 용액에 트리에틸아민 4 ㎕ 및 디페닐인산아지드 6 ㎕ 을 첨가하여 4 시간 가열 환류시킨다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 1 ㎎ 을 백색 액체로서 얻는다.
실시예 110 1-(2-시클로옥틸메틸-2-아자비시클로[2.2.2]옥타-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 2-벤질-5-(2-니트로페닐아미노)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 제조
2-벤질-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-온 옥슘 150 ㎎ 의 테트라히드로푸란 10 ㎎ 용액에 수소화알루미늄리튬 100 ㎎ 을 첨가하여 2 시간 가열 환류시킨다. 반응액을 실온으로 되돌려 황산나트륨·10 수화물 10 g 을 첨가하여 10 분간 실온에서 교반한 후 여과하고 용매를 증류 제거한다. 얻은 잔류물을 n-부탄올 4 ㎖ 에 용해시키고 2-플루오로니트로벤젠 92 ㎎ 및 탄산나트륨 138 ㎎ 을 첨가하여 14 시간 가열 환류시킨다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석하고 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/4) 로 분리 정제하여 표제화합물의 액셜체 40 ㎎ 및 표제화합물의 에크아트리얼체 80 ㎎ 을 얻는다.
(2) 1-(2-시클로옥틸메틸-2-아자비시클로[2.2.2]옥타-5-일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
2-벤질-5-(2-니트로페닐아미노)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 에크아트리얼체 및 액셜체를 사용하여 각각 실시예 35(3), (4) 및 (5) 와 동일한 방법으로 표제화합물의 에크아트리얼체 및 액셜체를 얻는다.
에크아트리얼체
액셜체
실시예 111 1-(8-시클로옥틸메틸-8-아자비시클로[4.3.0]노나-2-일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
2-아미노-8-벤질-8-아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예 35(3), (4) 및 (5) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 112 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(2-피리딜메틸)옥시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
2-클로로메틸피리딘 염산염을 사용하여 실시예 50 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 113 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(4-피리딜메틸)옥시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-클로로메틸피리딘 염산염을 사용하여 실시예 50 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 114 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(3-피리딜메틸)옥시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
3-클로로메틸피리딘 염산염을 사용하여 실시예 50 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 115 1-[(3RS,4RS)-3-(카르바모일아미노)메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 60 에서 얻은 1-[(3S*, 4S*)-3-아미노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 10 ㎎ 의 테트라히드로푸란 용액에 카르보닐디이미다졸 20 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 25 % 암모니아수-테트라히드로푸란 (5:1) 2 ㎖ 에 용해시키고 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 암모니아수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 4 ㎎ 을 얻는다.
실시예 116 1-[(3RS,4RS)-3-카르바모일옥시메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 41 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-에톡시카르보닐-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 30 ㎎ 의 톨루엔 1 ㎖ 용액에 클로로술포닐이소시아네이트 9 ㎕ 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하고, 이어서 물 1 ㎖ 을 첨가하여 다시 실온에서 30 분간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 중조수 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 18 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 117 3-[2-(카르바모일아미노)에틸]-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 61 에서 얻은 3-(2-아미노에틸)-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 115 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 118 1-(1-시클로옥틸메틸-3,3-디메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-시클로옥틸메틸-3,3-디메틸-4-피페리돈의 제조
1-시클로옥틸메틸-4-피페리돈 300 ㎎ 의 디메틸포름아미드 6 ㎖ 용액에 60 % 수소화나트륨 105 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하고, 이어서 요오드화메탄 160 ㎕ 을 첨가하여 다시 8 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/20) 로 분리 정제하여 표제화합물 45 ㎎ 을 무색 액체로서 얻는다. 또한, 1-시클로옥틸메틸-3,5-디메틸-4-피페리돈 42 ㎎ 을 무색 액체로서 얻는다.
(2) 1-(1-시클로옥틸메틸-3,3-디메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-시클로옥틸메틸-3,3-디메틸-4-피페리돈을 사용하여 실시예 35(1), (2) 및 (3) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 119 1-(1-시클로옥틸메틸-r-3,c-5-디메틸-t-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-시클로옥틸메틸-r-3,c-5-디메틸-t-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘의 제조
실시예 118(1) 에서 얻은 1-시클로옥틸메틸-3,5-디메틸-4-피페리돈을 사용하여 실시예 35(1) 및 (2) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다. 또한, 1-시클로옥틸메틸-r-3,c-5-디메틸-c-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘도 얻는다.
(2) 1-(1-시클로옥틸메틸-r-3,c-5-디메틸-t-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-시클로옥틸메틸-r-3,c-5-디메틸-t-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘을 사용하여 실시예 35(3) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 120 1-(1-시클로옥틸메틸-r-3,c-5-디메틸-c-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 119(1) 에서 얻은 1-시클로옥틸메틸-r-3,c-5-디메틸-c-4-(2-니트로페닐아미노)피페리딘을 사용하여 실시예 35(3) 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 121 1-[1-(5,5-디플루오로시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 104 에서 얻은 1-[1-(5,5-디플루오로시클로옥틸메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 디메틸아미노에틸클로리드 염산염을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 122 3-알릴-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 6 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 알릴브로마이드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 123 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-시클로펜틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 6 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 시클로펜틸브로마이드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 124 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 4-(2-니트로페닐아미노)-1-시클로옥틸메틸피페리딘의 제조
1-시클로옥틸메틸-4-피페리돈을 사용하여 실시예 35(1) 및 (2) 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
(2) 4-[N-(시아노메틸)-2-니트로페닐아미노]-1-시클로옥틸메틸피페리딘의 제조
4-(2-니트로페닐아미노)-1-시클로옥틸메틸피페리딘 100 ㎎ 의 아세트산 2 ㎖ 용액에 시안화칼륨 60 ㎎, 염화아연 100 ㎎ 및 파라포름알데히드 27 ㎎ 을 첨가하여 60 ℃ 에서 18 시간 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고 2N 수산화칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/2) 로 분리 정제하여 표제화합물 13 ㎎ 을 얻는다.
(3) 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-[N-(시아노메틸)-2-니트로페닐아미노]-1-시클로옥틸메틸피페리딘 13 ㎎ 을 90 % 에탄올-물 1 ㎖ 에 용해시키고 탄산나트륨 10 ㎎ 을 첨가하여 80 ℃ 에서 12 시간 교반한다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 6 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 125 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-메톡시-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 124 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-히드록시-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 4 ㎎ 을 클로로포름 1 ㎖ 에 용해시키고 디아조메탄-디에틸에테르 용액 0.5 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 15 시간 교반한다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 40/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 3 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 126 1-[1-[1-(시클로헥실메틸)시클로옥틸]메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-시클로헥실메틸-1-시클로옥탄카르복실산 125 ㎎ 을 염화티오닐 6 ㎖ 에 용해시키고 피리딘 6 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 테트라히드로푸란 1.5 ㎖ 에 용해시키고 수소화 알루미늄리튬 5 ㎎ 을 첨가하여 50 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액으로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/4) 로 분리 정제하여 표제화합물 10 ㎎ 을 무색 오일로서 얻는다.
실시에 127 1-[1-(1-벤질시클로옥틸)메틸-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-벤질-1-시클로옥탄카르복실산을 사용하여 실시예 126 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 128 1-[1-(트리시클로[3.2.1.13,7]노나-1-일메틸)-4-피페리딜]-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
3-노르아다만탄카르복실산을 사용하여 실시예 126 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 129 1-(1-시클로옥틸메틸-4-메톡시카르보닐-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-(4-시아노-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1,2-페닐렌디아민 620 ㎎, 1-시클로옥틸메틸-4-피페리돈 1.3 g 및 시안화칼륨 370 ㎎ 을 50 % 물함유 메탄올 4 ㎖ 에 용해시키고 10 % 염화수소-메탄올 1 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 클로로포름 8 ㎖ 에 용해시키고 트리에틸아민 390 ㎕ 및 카르보닐디이미다졸 690 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액으로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 광학활성컬럼 (다이셀사 제조 CHIRALPAK AD 컬럼 ; 0.1 % 디에틸아민, 헥산/이소프로필알코올 = 400/100) 으로 분리 정제하여 표제화합물 352 ㎎ 을 얻는다.
(2) 1-(1-시클로옥틸메틸-4-메톡시카르보닐-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-(4-시아노-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 9 ㎎ 을 메탄올 1 ㎖ 에 용해시키고 6N 수산화나트륨 수용액 300 ㎕ 을 첨가하여 3 일간 가열 환류시킨다. 반응액을 되돌려 10 % 염화수소-메탄올을 첨가하여 pH 를 약 8 로 한 후 불용물을 여과 제거, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 염화티오닐 1 ㎖ 에 용해시키고 실온에서 5 분간 교반한다. 염화티오닐을 증류 제거하여 얻은 잔류물에 메탄올 5 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 10 분간 교반한 후 용매를 증류 제거한다. 얻은 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/2) 로 분리 정제하여 표제화합물 3 ㎎ 을 얻는다.
실시예 130 3-시클로부틸-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
시클로부틸브로마이드를 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 131 1-(1-시클로옥틸메틸-4-메톡시카르보닐-4-피페리딜)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 129 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-메톡시카르보닐-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-온과 요오드화에탄을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 132 1-(1-시클로옥틸메틸-4-히드록시메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 129 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-메톡시카르보닐-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 133 1-(1-시클로옥틸메틸-4-히드록시메틸-4-피페리딜)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 131 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-메톡시카르보닐-4-피페리딜)-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 39 와 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 134 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-디메틸아미노-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조의 제조
1-디메틸아미노-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 11.2 ㎎, 60 % 수소화나트륨 7.6 ㎎ 및 요오드화칼륨 108 ㎎ 의 디메틸포름아미드 1.0 ㎖ 현탁액에 실온하 4-브로모-1-시클로옥틸메틸피페리딘 36.8 ㎎ 의 디메틸포름아미드 0.5 ㎖ 용액을 첨가하여 150 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 1N 수산화나트륨 수용액으로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (KieselgelTM60F254, Art5744 (머크사 제조) ; 아세트산에틸/헥산 = 1/2) 로 분리 정제하여 표제화합물 0.7 ㎎ 을 무색 액체로서 얻는다.
실시예 135 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(5-테트라졸릴메틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-[(3RS,4RS)-3-시아노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 42 에서 얻은 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-히드록시메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 0.3 g 의 아세트산에틸 10 ㎖ 용액에 트리에틸아민 0.26 및 메탄술포닐클로리드 87 ㎕ 을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한다. 반응액에서 불용물을 여과 제거하고, 용매를 증류 제거한다. 얻은 잔류물을 디메틸포름아미드 6 ㎖ 에 용해시키고 시안화나트륨 0.11 g 을 첨가하여 60 ℃ 에서 13 시간 가열 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 30/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 301 ㎎ 을 얻는다.
(2) 1-[(3RS,4RS)-1-시클로옥틸메틸-3-(5-테트라졸릴메틸)-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-[(3RS,4RS)-3-시아노메틸-1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜]-3-에틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 49 ㎎ 의 테트라히드로푸란 2 ㎖ 용액에 염화알루미늄 32 ㎎ 및 아지화나트륨 70 ㎎ 을 첨가하여 10 시간 가열 환류시킨다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 50/1) 로 분리 정제하여 표제화합물 5 ㎎ 을 무색 고체로서 얻는다.
실시예 136 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-에톡시카르보닐-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
클로로포름산에틸을 사용하여 실시예 13 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
실시예 137 3-(2-카르바모일옥시에틸)-1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
실시예 30 에서 얻은 1-(1-시클로옥틸메틸-4-피페리딜)-3-(2-히드록시에틸)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 실시예 116 과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻는다.
참고예 1 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘의 제조
(1) 4-(2-니트로페닐아미노)-1-벤질피페리딘의 제조
4-아미노-1-벤질피페리딘 2.0 g 및 2-클로로니트로벤젠 2.4 g 의 시클로헥산올 10 ㎖ 용액에 탄산나트륨 1.4 g 및 요오드화칼륨 20 ㎎ 을 첨가하여 150 ℃ 에서 24 시간 가열 교반한다. 반응액을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/10) 로 분리 정제하여 표제화합물 2.77 g 을 황색오일로서 얻는다.
(2) 1-(1-벤질-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-니트로페닐아미노)-1-벤질피페리딘 2.77 g 을 메탄올 60 ㎖ 에 용해시키고 10 % 팔라듐-탄소 500 ㎎ 을 첨가하여 수소분위기하, 상압, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응용액을 셀라이트 여과 후 여과액을 농축한다. 계속해서 얻은 잔류물을 클로로포름 50 ㎖ 에 용해시키고 카르보닐디이미다졸 2.2 g 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 반응용액을 아세트산에틸로 희석하고 물, 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/3) 로 분리 정제하여 표제화합물 1.29 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
(3) 4-(2-케토-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘의 제조
1-(1-벤질-4-피페리딜)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 1.2 g 을 메탄올 50 ㎖ 에 용해시키고 20 % 수산화팔라듐 400 ㎎ 을 첨가하여 3 기압의 수소분위기하 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하고 여과액의 용매를 증류 제거하여 표제화합물 1.0g 을 백색 고체로서 얻는다.
참고예 2 4-(2-케토-5-메틸-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘의 제조
(1) 4-(2-니트로-4-메틸페닐아미노)-1-벤질피페리딘의 제조
4-아미노-1-벤질피페리딘 11.0 g 및 4-클로로-3-니트로톨루엔 10.0 g 의 시클로헥산올 50 ㎖ 용액에 탄산나트륨 6.2 g 및 요오드화칼륨 50 ㎎ 을 첨가하여 150 ℃ 에서 41 시간 가열 교반한다. 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/3) 로 분리 정제하여 표제화합물 6.2 g 을 황색 오일로서 얻는다.
(2) 1-(1-벤질-4-피페리딜)-5-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
4-(2-니트로-4-메틸페닐아미노)-1-벤질피페리딘 6.2 g 을 메탄올 60 ㎖ - 테트라히드로푸란 15 ㎖ 의 혼합 용매에 용해시키고 10 % 팔라듐-탄소 1.5 g 을 첨가하여 수소분위기하, 상압, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응용액을 셀라이트 여과 후 여과액을 농축한다. 계속해서 얻은 잔류물을 클로로포름 100 ㎖ 에 용해시키고 카르보닐디이미다졸 4.6 g 을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반한다. 반응용액을 아세트산에틸로 희석하고 물, 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/3) 로 분리 정제하여 표제화합물 3.6 g 을 백색 고체로서 얻는다.
(3) 4-(2-케토-5-메틸-1-벤즈이미다졸리닐)피페리딘의 제조
1-(1-벤질-4-피페리딜)-5-메틸-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 2.5 g 을 에탄올 100 ㎖ 에 용해시키고 20 % 수산화팔라듐 800 ㎎ 을 첨가하여 3 기압의 수소분위기하 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하고 여과액의 용매를 증류 제거하여 표제화합물 1.6 g 을 백색 고체로서 얻는다.
참고예 3 1-디메틸아미노-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
(1) 1-아세트아미드-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
N'-(2-아미노페닐)아세토히드라지드 450 ㎎ 의 피리딘 5 ㎖ 용액에 클로로포름산에틸 286 ㎕ 을 적하하고 실온하 1 시간 교반한 후 14 시간 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 클로로포름 및 물로 희석하고 수층을 클로로포름으로 세정하고 수층에서 얻은 결정을 여과하고 감압하 건조시켜 표제화합물 167 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
(2) 1-아미노-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 염산염의 제조
1-아세트아미드-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 200 ㎎ 을 진한 염산 5 ㎖ 에 현탁시키고 120 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 반응액을 농축하여 표제화합물을 167 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
(3) 1-디메틸아미노-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 제조
1-아미노-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 염산염 10 ㎎, 35 % 포르말린 20 ㎕ 및 10 % 팔라듐 - 탄소의 아세트산 1 ㎖ 현탁액을 수소분위기하, 상압, 실온에서 30 분간 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과 후 아세트산에틸로 희석하고 2N 수산화나트륨 수용액으로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여 표제화합물을 11.2 ㎎ 을 백색 고체로서 얻는다.
1H-NMR(CD3OD)δ:2.98(6H,s), 6.98-7.21(4H,m)
본 발명의 화합물은 노시셉틴 수용체 ORL1 에 대한 노시셉틴의 결합을 특이적으로 저해하기 때문에, 암성 동통, 수술후 동통, 편두통, 통풍, 만성 류머티즘, 만성 동통, 신경통 등의 통증을 수반하는 질환에 대한 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약으로 유용하다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 에스테르 :
    [화학식 Ⅰ]
    [식중,
    는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 나타내고 ; Ar2는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 나타내고 ; Cy 는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 나타내고 ;
    는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3으로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 나타내고 ; R1은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고 ; R3은 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족 복소고리기 및 -R5로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R4는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 및 방향족 탄소 또는 복소고리기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R5는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 가질 수 있는 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미한다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ-a 로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 :
    [화학식 Ⅰ-a]
    [식 중,
    는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족탄소 또는 복소고리기를 나타내고 ; Ar2는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족탄소 또는 복소고리기를 나타내고 ; Cy10은 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 및 저급알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 나타내고 ;
    는 할로겐원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R30로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 나타내고 ; R10은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R2은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고 ; R30은 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 및 디저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 의미한다].
  3. 제 1 항에 있어서, Cy 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기의 탄소수가 6 내지 20 인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, Cy 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기의 탄소수가 8 내지 12 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    이 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족탄소고리인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    의 방향족탄소고리가 벤젠고리인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, Cy 의 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기가 시클로헥실기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Cy 의 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기가 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클노닐기, 시클로데실기, 1-시클로옥테닐기, 1-시클로노네닐기, 1-시클로데세닐기, 비시클로[3.2.1]옥타-3-일기, 비시클로[4.4.0]데카-2-일기, 비시클로[4.4.0]데카-3-일기, 트리시클로[3.2.1.13,7] 노나-1-일기 또는 트리시클로[3.3.1.13,7]데카-1-일기인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, Cy 의 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기가 시클로옥틸기인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    이 1,4-피페리딘디일기, 2-아자비시클로[2.2.2] 옥타-2,5-디일기, 4-메톡시카르보닐-1,4-피페리딘디일기, 3-메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(메틸술포닐아미노)메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(아미노술포닐아미노)메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(카르바모일아미노)메틸-1,4-피페리딘디일기, 2-히드록시메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-히드록시메틸-1,4-피페리딘디일기, 3-(1-히드록시에틸)-1,4-피페리딘디일기, 3-(1-히드록시프로필)-1,4-피페리딘디일기 또는 3-(3-피리딜메틸옥시)메틸-1,4-피페리딘디일기인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    이 1,4-피페리딘디일기인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    이 3-메틸-1,4-피페리딘디일기 또는 3-히드록시메틸-1,4-피페리딘디일기인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R2가 수소원자 또는 메틸기인 화합물.
  15. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 에스테르의 제조 방법으로서, 하기 화학식 Ⅱ 로 표시되는 화합물과, 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물을 반응시키고, 화학식 Ⅳ 로 표시되는 화합물로 하고, 필요에 따라서 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 방법 :
    [화학식 Ⅰ]
    [식중,
    는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 나타내고 ; Ar2는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 나타내고 ; Cy 는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 나타내고 ;
    는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3으로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 나타내고 ; R1은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기를 나타내고 ; R3은 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족 복소고리기 및 -R5로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R5는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 가질 수 있는 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미하고, R2및 R4는 상기 의미를 갖는다];
    [화학식 Ⅱ]
    [식중,
    는 할로겐원자, 저급알킬기, 디저급알킬아미노기 및 저급알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 나타내고 ; Ar2p는 할로겐원자, 저급알킬기, 디저급알킬아미노기 및 저급알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 나타내고 ;
    는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 나타내고 ; R1p는 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기 또는 디저급알킬카르바모일기 또는 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기, 카르복실기, 카르바모일기 또는 저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R3p는 디저급알킬카르바모일옥시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족 복소고리기 및 -R5p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R5p는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 갖고 있어도 되며 보호되어 있어도 되는 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미한다];
    [화학식 Ⅲ]
    [식중, Cyp는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기 및 저급알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 나타내고 ; L1은 이탈기 ; R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고 ; R4는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 및 방향족 탄소 또는 복소고리기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 의미한다];
    [화학식 Ⅳ]
    [식중,
    ,,
    Cyp, R1p및 R2는 상기 의미를 갖는다].
  16. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 에스테르의 제조 방법으로서, 하기 화학식 XVII 로 표시되는 화합물과, 화학식 XVIII 로 표시되는 화합물을 반응시키고, 화학식 Ⅳ 로 표시되는 화합물로 하고, 필요에 따라서 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 방법 :
    [화학식 Ⅰ]
    [식중,
    는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 나타내고 ; Ar2는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 나타내고 ; Cy 는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 나타내고 ;
    는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3으로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 나타내고 ; R1은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기를 나타내고 ; R3은 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족 복소고리기 및 -R5로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R5는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 가질 수 있는 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미하고, R2및 R4는 상기 의미를 갖는다];
    [화학식 XVII]
    [식중,
    는 할로겐원자, 저급알킬기, 디저급알킬아미노기 및 저급알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 나타내고 ; Ar2p는 할로겐원자, 저급알킬기, 디저급알킬아미노기 및 저급알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 나타내고 ; R1p는 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기 또는 디저급알킬카르바모일기 또는 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기, 카르복실기, 카르바모일기 또는 저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 의미한다];
    [화학식 XVIII]
    [식중, Cyp는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기 및 저급알킬아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 나타내고 ; L1은 이탈기를 나타내고 ;
    는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬아미노기, 수산기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고 ; R3p는 디저급알킬카르바모일옥시기, 저급알콕시카르보닐기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족 복소고리기 및 -R5p로 표시되는 기 및 보호되어 있어도 되는 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 카르바모일기 및 저급알킬카르바모일기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R4는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 및 방향족 탄소 또는 복소고리기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R5p는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 갖고 있어도 되며 보호되어 있어도 되는 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미한다];
    [화학식 Ⅳ]
    [식중,
    ,,
    Cyp, R1p및 R2는 상기 의미를 갖는다].
  17. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 에스테르를 유효성분으로 하는 노시셉틴 수용체 길항약 :
    [화학식 Ⅰ]
    [식중,
    는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 나타내고 ; Ar2는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 나타내고 ; Cy 는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 나타내고 ;
    는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3으로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 나타내고 ; R1은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고 ; R3은 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족 복소고리기 및 -R5로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R4는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 및 방향족 탄소 또는 복소고리기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R5는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 가질 수 있는 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미한다].
  18. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 에스테르를 유효성분으로 하는 진통약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 내성 극복약, 모르핀으로 대표되는 마약성 진통약 의존성 극복약, 진통작용 증강약, 항비만약, 뇌기능 개선약, 정신분열증 치료약, 퍼킨슨병 치료약, 무도병 치료약, 항우울증약, 요붕증 치료약, 다뇨증 치료약 또는 저혈압 치료약 :
    [화학식 Ⅰ]
    [식중,
    는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리를 나타내고 ; Ar2는 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 나타내고 ; Cy 는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 -R4로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 20 의 1, 2 또는 3 고리성 지방족 탄소고리기를 나타내고 ;
    는 할로겐원자, 저급알킬리덴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -R3으로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 14 의 1 또는 2 고리성 지방족 질소함유 복소고리기를 나타내고 ; R1은 수소원자, 저급알케닐기, 저급알키닐기, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 또는 디저급알킬카르바모일기를 의미하거나, 또는 할로겐원자, 시클로저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 저급알콕시기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기 및 -Ar2로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬기를 나타내고 ; R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고 ; R3은 아미노기, 저급알킬술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, (저급알킬아미노)술포닐아미노기, (디저급알킬아미노)술포닐아미노기, 카르바모일아미노기, (저급알킬카르바모일)아미노기, (디저급알킬카르바모일)아미노기, 수산기, 카르바모일옥시기, 저급알킬카르바모일옥시기, 디저급알킬카르바모일옥시기, 카르복실기, 저급알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기, 디저급알킬카르바모일기, 방향족 복소고리기 및 -R5로 표시되는 기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R4는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기 및 방향족 탄소 또는 복소고리기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타내고 ; R5는 방향족 탄소 또는 복소고리기를 가질 수 있는 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기 또는 저급알콕시기를 의미한다].
KR1019997009740A 1997-05-30 1998-05-27 2-옥소이미다졸 유도체 KR20010020172A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15791397 1997-05-30
JP97-157913 1997-05-30
JP97-191859 1997-07-02
JP19185997 1997-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010020172A true KR20010020172A (ko) 2001-03-15

Family

ID=26485197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997009740A KR20010020172A (ko) 1997-05-30 1998-05-27 2-옥소이미다졸 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6258825B1 (ko)
EP (1) EP0990653B1 (ko)
JP (1) JP4366532B2 (ko)
KR (1) KR20010020172A (ko)
CN (1) CN1258294A (ko)
AT (1) ATE276242T1 (ko)
AU (1) AU732329B2 (ko)
CA (1) CA2291094C (ko)
DE (1) DE69826278T2 (ko)
ES (1) ES2226129T3 (ko)
WO (1) WO1998054168A1 (ko)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3342478B2 (ja) 1998-01-19 2002-11-11 ファイザー製薬株式会社 Ｏｒｌ１−レセプターアゴニストとしての４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン化合物
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
EP1537110B1 (en) 1999-12-06 2007-01-17 Euro-Celtique, S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
AU1816901A (en) 1999-12-06 2001-06-12 Euro-Celtique S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
WO2001039767A1 (en) 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Tertiary amino compounds having opioid receptor affinity
DE60023100T2 (de) 2000-01-05 2006-07-06 Pfizer Inc. Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als ORL1-Rezeptor-Antagonisten
AU3231901A (en) * 2000-02-18 2001-08-27 Meiji Seika Kaisha Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists
RU2268260C2 (ru) 2000-03-31 2006-01-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производные хиназолина или хинолина и лекарственные средства на их основе
AU2001288972A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
WO2002074341A1 (fr) * 2001-03-19 2002-09-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Antiprurigineux
EP1385515B1 (en) 2001-04-18 2008-08-06 Euro-Celtique S.A. Spiropyrazole compounds
US6828440B2 (en) 2001-04-18 2004-12-07 Euro-Celtique, S.A. Spiroindene and spiroindane compounds
SI1975164T1 (sl) 2001-04-18 2010-05-31 Euro Celtique Sa Oktahidrobenzimidazolonske spojine kot analgetiki
MXPA03009602A (es) 2001-04-18 2004-04-02 Euro Celtique Sa Analogos de nociceptina.
PT1598340E (pt) 2001-04-18 2009-04-13 Euro Celtique Sa Derivados de 1-(4-piperidinil)-1,3-di-hidro-2h-benzoxazole- 2-ona e compostos relacionados como análogos de nociceptina e ligandos orl1 para o tratamento da dor
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
JP4056977B2 (ja) * 2002-03-29 2008-03-05 田辺三菱製薬株式会社 睡眠障害治療薬
ITMI20031349A1 (it) * 2003-07-01 2005-01-02 Ufpeptides S R L Antagonisti del recettore nop e loro usi terapeutici.
US8067603B2 (en) 2003-09-25 2011-11-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. Benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors
AR045843A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Solvay Pharm Bv Derivados de bencimidazolonas y quinazolinonas sustituidas con hidronopol como agonistas en receptores orl 1 humanos
US20050228023A1 (en) * 2003-12-19 2005-10-13 Sri International Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor
US7300947B2 (en) * 2005-07-13 2007-11-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-dihydroxyalkyl-substituted 2-oxo-imidazole derivatives
AR054816A1 (es) * 2005-07-13 2007-07-18 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de n-dihidroxialquil 2-oxo- imidazol sustituidos
KR101020333B1 (ko) * 2005-09-30 2011-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｃｈ 수용체 길항제로서의 인단 유도체
WO2007085357A1 (en) 2006-01-30 2007-08-02 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
US8093245B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-1H-pyrimidin-2-one based compounds, compositions comprising them and methods of their use
CA2675419C (en) * 2007-01-16 2013-11-12 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic-substituted piperidine compounds and the uses thereof
ES2541133T3 (es) * 2007-03-01 2015-07-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuesto de bencimidazol y uso farmacéutico del mismo
EP2433936A1 (en) * 2007-08-31 2012-03-28 Purdue Pharma LP Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof
BRPI0911031B8 (pt) 2008-07-21 2021-05-25 Purdue Pharma Lp compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituídos e os usos destes
PL2326651T3 (pl) 2008-07-30 2014-05-30 Purdue Pharma Lp Analogi buprenorfiny
TW201016675A (en) * 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
EA201390422A1 (ru) 2010-09-21 2014-01-30 Пердью Фарма Л.П. Бупренорфиновые аналоги
AU2012324012A1 (en) 2011-12-08 2013-06-27 Purdue Pharma L.P. Quaternized buprenorphine analogs
WO2013167963A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan compounds as opioid receptors modulators
CA2890655A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and the use thereof
US8969358B2 (en) 2013-03-15 2015-03-03 Purdue Pharma L.P. Buprenorphine analogs
US9975854B2 (en) 2014-05-06 2018-05-22 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
CN116496270A (zh) * 2022-01-27 2023-07-28 四川大学华西医院 一类4-氨基哌啶衍生物及其制备方法和用途
CN115353437B (zh) * 2022-08-24 2024-01-12 南京蕃茂生物科技有限公司 一种顺-2-甲基-7-十八烯以及顺式-7,8-环氧-2-甲基十八烷的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080328A (en) 1971-07-13 1978-03-21 Sumitomo Chemical Company, Limited N-substituted heterocyclic derivatives and preparation thereof
US3989707A (en) 1974-06-21 1976-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolinone derivatives
JPS51128974A (en) 1975-05-01 1976-11-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Process for producing piperidylbenzimidazole derivatives
JPS5946218B2 (ja) 1976-06-26 1984-11-10 ウェルファイド株式会社 脂環式誘導体
DK8492D0 (da) 1992-01-23 1992-01-23 Lundbeck & Co As H Behandling af psykoser
JP2002515008A (ja) 1994-10-27 2002-05-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ムスカリン・アンタゴニスト
US6180649B1 (en) 1996-04-19 2001-01-30 Nerosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998054168A1 (fr) 1998-12-03
AU7453298A (en) 1998-12-30
EP0990653A4 (en) 2001-04-11
US6258825B1 (en) 2001-07-10
ES2226129T3 (es) 2005-03-16
CA2291094A1 (en) 1998-12-03
CN1258294A (zh) 2000-06-28
EP0990653B1 (en) 2004-09-15
JP4366532B2 (ja) 2009-11-18
EP0990653A1 (en) 2000-04-05
DE69826278D1 (de) 2004-10-21
AU732329B2 (en) 2001-04-12
CA2291094C (en) 2008-02-26
DE69826278T2 (de) 2005-11-10
ATE276242T1 (de) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010020172A (ko) 2-옥소이미다졸 유도체
US7164024B2 (en) Benzimidazolone derivatives
CN108368087B (zh) 作为apj激动剂的2，4-二羟基-烟酰胺
EP1221443B1 (en) Substituted imidazolidinone derivatives
KR102449652B1 (ko) Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아
CN107406426B (zh) 作为rock抑制剂的环状脲类
AU2001234128B2 (en) Novel imidazoline compounds
ES2459496T3 (es) Diaza-espiro[5.5]undecanos como antagonistas del receptor de orexina
JP3392402B2 (ja) Ｏｒｌ１−受容体アゴニストとしてのベンゾイミダゾール化合物
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
TW201125864A (en) Novel compounds as casein kinase inhibitors
TW200815351A (en) Novel compounds
CA2513631A1 (fr) Derives d&#39;uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
KR20190086537A (ko) 트리시클릭 Rho 키나제 억제제
WO2002040019A1 (fr) Derives benzimidazoles
US7125877B2 (en) Benzimidazole derivatives
US10106522B2 (en) Benzimidazole derivatives as antihistamine agents
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
WO2011019060A1 (ja) ヘッジホッグシグナル阻害剤
WO2002057265A1 (fr) Composes substitues avec des groupes amines bicycliques
JP2000169476A (ja) ４−オキソイミダゾリジン−５−スピロ−含窒素複素環式化合物
WO2000034280A1 (fr) Composes heterocycliques de 4-oxo-imidazolidine-2-spiro-azote
WO2000031061A1 (fr) Derives de 2-oxo-imidazole
JP2004099600A (ja) 二環性アミノ基置換化合物を含有する医薬組成物
EP1541571A1 (en) Bicyclic unsaturated tertiary amine compound

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid