WO1998054168A1

WO1998054168A1 - Derives de 2-0xoimidazole

Info

Publication number: WO1998054168A1
Application number: PCT/JP1998/002335
Authority: WO
Inventors: Satoshi Ozaki; Hiroshi Kawamoto; Yoshiki Ito; Kaori Hirano; Kyoko Hayashi; Yoshikazu Iwasawa
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-27
Publication date: 1998-12-03
Also published as: CN1258294A; JP4366532B2; AU7453298A; CA2291094A1; EP0990653A4; KR20010020172A; ATE276242T1; AU732329B2; CA2291094C; EP0990653A1; EP0990653B1; DE69826278D1; US6258825B1; DE69826278T2; ES2226129T3

Description

明細

2—ォキソイミダゾール誘導体

技術分野

本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の 2—才キソイミダゾ一ル誘導体は、ノシセプチン受容体〇RL1へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。背景技術

ノシセプチン（orphanin FQと同一物質）はオビオイドぺプチドと類似の構造を持つ 17ァミノ酸よりなるぺプチドである。ノシセプチンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オビエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体 ORL1を介して痛みや食欲の調節又は記憶 ·学習等に関与していると考えられている [ネイチヤー（Nature) . 377巻、 532頁 (1995年）；ソサイエティー · フォー ·ニューロサイエンス（Society for Ne roscience ) , 22巻、 455頁（ 1996年）；ニューロレポート (NeuroReport) , 8卷、 423頁（1997年）；ョ一口ビアン.ジャーナル'ォブ. ニューロサイエンス（Eur.J.Neuroscience)ヽ 9巻、 194頁（1997年）；ニュー口サイエンス（Neuroscience)、 75巻、 1頁及び 333頁（1996年）；ライフ . サイエンス（Life Sciences) , 60巻、 PL15頁及び PL141頁（1997年）等参照]。また、ノシセプチン受容体 0RL1の発現が阻止されたノックアウト . マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されることが知られている [ニュー口サイエンス . レターズ（Neuroscience Letters). 237卷、 136頁（1997 年）等参照]。

したがって、ノシセプチン受容体 ORL1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であることが期待できる。

本発明化合物と構造的に類似する化合物は、国際公開 W096Z13262号公報等に開示されている。し力、しな力ら、本発明化合物については何ら具体的に開示も示唆もされておらず、また、ノシセプチン受容体 ORL1へのノシセプチンの結合を阻害する作用についても全く記載されていない。発明の開示

本発明の目的は、ノシセプチン受容体 ORL1へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する新規な鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬を提供することである。

本発明者らは、一般式 [I]

[式中、

はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ t、芳香族炭素又は複素環を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ t、芳香族炭素又は複素環基を； Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び一 R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を；

はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び

—R³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R¹は水素原子、低級ァルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキン基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキン基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルノくモィル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R²は水素原子又は低級アルキル基を； R³はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、水酸基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び一 R⁵で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、低級アルキル基を； R⁴は炭素数 3ないし 10のシク口アルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R⁵は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基又は低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物がノシセプチン受容体に対して高い親和性を有し、ノシセプチンの作用を阻害することにより、例えば癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であることを見出し本発明を完成した。

本発明は、一般式 [I] で表される化合物、その塩又はエステル並びにその製造法及び用途に関する。

本明細書に記載された記号及び用語について説明する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

「低級アルキル基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1, 2 -ジメチルプロピル基、 1 一ェチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3— メチルペンチル基、 1, 1—ジメチルブチル基、 1. 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 1, 1， 2—トリメチルプロピル基、 1, 2, 2 -トリメチルプロピル基、 1 一ェチル—2—メチルプロピル基、 1ーェチル— 1―メチルプロピル基等が挙げられる。

「低級アルキルァミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたァミノ基を意味し、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルァミノ基、イソプロピルアミノ基、プチルァミノ基、 sec—プチルァミノ基、 tert—プチルァミノ基等が挙げられる。

「ジ低級アルキルァミノ基」とは、前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルァミノ基等が挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、即ち、炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキン基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert— ブトキシ基、ペンチルォキシ基等が挙げられる。

「芳香族炭素環」とは、ベンゼン環、ナフタレン環又はアントラセン環を意味する。

「芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、好ましくは 1ないし 3の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単璟式芳香族複素環又は該単環式芳香族複素環と前記芳香族炭素環が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環を意味し、例えばピロ一ル環、フラン環、チオフヱン環、イミダゾール璟、ピラゾール環、チァゾール環、イソチアゾール環、ォキサゾ一ル環、イソォキサゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ォキサジァゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ビラジン璟、ピリミジン環、ピリダジン環、ィンドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾィミダゾール環、ベンゾォキサゾ一ル環、ベンゾィソォキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾィソチアゾ一ル環、ィンダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環等が挙げられる。

「芳香族炭素環基」とは、前記芳香族炭素環から形成される基を意味し、フヱニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味する。

「芳香族複素環基」とは、前記芳香族複素環から形成される基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チェニル基、ィミダゾリル基、ビラゾリル基、チァゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ィンドリノレ基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリノレ基、ィンダゾリノレ基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられる。

「低級アルキリデン基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキリデン基を意味し、例えばメチレン基、ェチリデン基、プロピリデン基、ィソプロピリデン基、ブチリデン基等が挙げられる。

丁低級アルケニル基」とは、炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、 1 一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1ーブテニル基、 1ーメチノレ一 2—プロぺニル基、 1ーメチルー 1 —プロぺニル基、 1—ェチル— 1—ェテニル基、 2 —メチル— 2 —プロぺニル基、 2—メチル— 1 —プロぺニル基、 3—メチル—2—ブテニル基、 4 一ペンテニル基等が挙げられる。

「低級アルキニル基」とは、炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばェチニル基、 2—プロピニル基、 1ーメチルー 2—プロピニル基、 2 —プチ二ル基、 1 —メチルー 2—プチ二ル基、 2 —ペンチニル基等が挙げられる。

「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる。

「1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」とは、飽和又は不飽和の脂肪族炭素環基であって、 1、 2又は 3環性の環式基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、 1—シクロペンテニル基、 2—シクロペンテニル基、 3—シクロペンテニル基、 1ーシクロへキセニル基、 2 —シクロへキセニル基、 1, 3—シクロへキサジェニル基、 1—シクロヘプテニル基、 2—シクロへプテニル基、 1, 3—シクロへプタジェニル基、 1ーシクロォクテニル基、 2—シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1, 3—シクロォクタジェニル基、 1ーシクロノネニル基、 2—シクロノネニル基、 3— シクロノネニル基、 4ーシクロノネニル基、 1, 3 —シクロノナジェニル基、 1 —シクロデセニル基、 2—シクロデセニル基、 3—シクロデセニル基、 4—シクロデセニル基、 1, 3—シクロデカジエニル基、 1ーシクロウンデセニル基、 2—シクロウンデセニル基、 1， 3—シクロウンデカジェニル基、 1 —シクロドデセニル基、 2—シクロドデセニル基、 1， 3—シクロドデカジエニル基、ビシクロ [3.2.1] ォクター 1ーィル基、ビシクロ [3.2.1] ォクタ一 2—ィル基、ビシクロ [3.2.1] ォクタ一 3 —ィル基、ビシクロ [3.2.1] ォクター 6—ィル基、ビシクロ [3.2.1] ォクタ一 8—ィル基、ビシクロ [4.4.0] デカ一 1—ィル基、ビシクロ [4.4.0] デカー 2—ィル基、ビンクロ [4.4.0] デカ一 3—ィル基、トリシクロ [3.2.1.1³'⁷] ノナ一 1ーィル基、トリシクロ [3.3.1.1³'⁷] デカ一 1— ィル基、トリシクロ [3.3.1.1³'⁷] デカー 2—ィル基等が挙げられる。

「1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基」とは、環原子として少なくとも 1つの窒素原子を含有する飽和の脂肪族複素環基であって、 1又は 2環性の環式基を意味し、例えば

(ここにおいて、 mは 3ないし 9の整数を； q、 r及び tは同一又は異なって、 0 ないし 3の整数を； sは 1ないし 4の整数を意味する）で表わされる基が挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、即ち、炭素数 2ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ力ルポ二ル基、イソプロボキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基等が挙げられる。

「低級アルキル力ルバモイル基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、ブチルカルバモイル基、 sec—ブチルカルバモイル基、 tert—ブチルカルバモイル基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイル基」とは、前記低級アルキル基によりジ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジェチル力ルバモイル基、ェチルメチルカルバモイル基、ジプロピル力ルバモイル基、メチルプロピル力ルバモイル基、ジイソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニルァミノ基」とは、前記低級アルキル基を有するスルホニルァミノ基を意味し、例えばメチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、プチルスルホニルァミノ基、 sec—ブチルスルホニルァミノ基、 tert—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。

「(低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基」とは、前記低級アルキルァミノ基を有するスルホニルァミノ基を意味し、例えば（メチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ェチルァミノ）スルホニルァミノ基、（プロピルァミノ）スルホニルァミノ基、（ィソプロピルァミノ）スルホニルァミノ基、（プチルァミノ）スルホニルァミノ基、（sec —ブチルァミノ）スルホニルァミノ基、 (tert—ブチルァミノ）スルホニルァミノ基等が挙げられる。

「（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基」とは、前記ジ低級アルキルァミノ基を有するスルホニルァミノ基を意味し、例えば（ジメチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジェチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ェチルメチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジプロピルアミノ）スルホニルァミノ基、 (メチルプロピルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジイソプロピルァミノ）スルホニルァミノ基等が挙げられる。

「（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基」とは、前記低級アルキル力ルバモイル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（メチルカルバモィル）アミノ基、（ェチルカルバモイル）アミノ基、（プロピル力ルバモイル）アミノ基、（イソプロピル力ルバモイル）アミノ基、（ブチルカルバモイル）ァミノ基、（sec—ブチルカルバモイル）ァミノ基、（tert—ブチルカルバモイル）アミノ基等が挙げられる。

「（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基」とは、前記ジ低級アルキル力ルバモイル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジェチルカルバモイル）アミノ基、（ェチルメチル力ルバモイル）アミノ基、（ジプロピル力ルバモイル）アミノ基、（メチルプ口ピル力ルバモイル）アミノ基、（ジイソプロピル力ルバモイル）アミノ基等が挙げられる。

「低級アルキル力ルバモイルォキシ基」とは、前記低級アルキル力ルバモイル基を有するォキシ基を意味し、例えばメチルカルバモイルォキン基、ェチルカルバモイルォキシ基、プロピル力ルバモイルォキシ基、イソプロピル力ルバモイルォキシ基、ブチルカルバモイルォキシ基、 sec—ブチルカルバモイルォキシ基、 tert—プチルカルバモイルォキン基等が挙げられる。

「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」とは、前記ジ低級アルキル力ルバモイル基を有するォキシ基を意味し、例えばジメチルカルバモイルォキシ基、ジェチルカルバモイルォキシ基、ェチルメチルカルバモイルォキシ基、ジプ口ピル力ルバモイルォキシ基、メチルプロピル力ルバモイルォキシ基、ジィソプロピル力ルノくモィルォキシ基等が挙げられる。

「炭素数 3ないし 10のシクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げられる。

一般式 [I] で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はァミノ基を有する場合の当該ァミノ基若しくは塩基性の複素環を有する場合の当該塩基性複素環における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、力リウム塩等のアル力リ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；例えばァンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールァミン塩、プロ力イン塩、 N, N' 一ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機ァミン塩等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 P - トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

一般式 [I] で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フヱネチル基等のァラルキル基とのエステル、ァリル基、 2 -ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキシェチル基等の低級アルコキシアルキル基とのエステル、ァセトキシメチル基、ピバロィルォキシメチル基、 1一ビバロイルォキンェチル基等の低級アルカノィルォキシアルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシ力ルポニルメチル基等の低級アルコキシ力ルポニルァルキル基とのエステノレ、カルボキシメチル基等の低級カルボキシアルキル基とのエステル、 1 一 (エトキシカルボニルォキシ）ェチル基、 1 一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル基等の低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基とのエステル、力ルバモイルォキシメチル基等の低級力ルバモイルォキシアルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（5—メチルー 2—ォキソ— 1, 3—ジォキソ一ルー 4—ィル）メチル基等の（5—置換— 2—ォキソ一 1， 3 -ジォキソールー 4—ィル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

前記一般式 [I] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式 [I] において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

本発明の一般式 [I] の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジァステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の一般式 [I] の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。

なお、本明細書では不必要な混乱を避けるため、本発明化合物の 2 -ォキソィミダゾール環部の位置番号を、便宜上、下記式 [a]

のとおり定め、

で表される芳香族炭素又は複素環の環原子についても、 2以上の環に共有されない該環原子に対し、上記 2 -ォキソイミダゾール環部に続けて右回りで順次番号を付けるものとする。したがって、例えば、式 [a] で表される基において、

で表される芳香族炭素又は複素環がベンゼン環の場合、該基の位置番号は式 [a ]

のとおりとなる。

一般式 [I一 a]

[式中、

はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を； Cy^1Q はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を； a N はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルノ <モイル基、ジ低級アルキル力ルノくモィル基及び一 R³°で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R^1Qは水素原子、低級アルケニル基、低級ァルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はシクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び— Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ L、低級アルキル基を； R²は水素原子又は低級アルキル基を； R³°はァミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表される化合物は、一般式 [I] で表される化合物に包含される。

はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を意味し、隣接する 2—ォキソイミダゾール環とオルト縮合して縮合環を形成する。「ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環」とは、無置換の前記芳香族炭素環若しくは前記芳香族複素環、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記芳香族炭素環若しくは前記芳香族複素環を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2 選択することができる。

該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。

該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

該置換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキルァミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、ェトキシ基、プ口ポキシ基等が好適である。

該置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基等が好適である。

の芳香族炭素環としては、例えばベンゼン環等が、芳香族複素環としては、例えばチオフェン環、ピリジン環等が好適である。

としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素環が好適でめる。

したがって、

としては、例えばベンゼン環、 4一フルォロベンゼン環、 5—フルォロベンゼン環、 6—フルォロベンゼン環、 7—フルォロベンゼン環、 4—クロ口べンゼン環、 5—クロ口ベンゼン環、 6—クロ口ベンゼン環、 7—クロ口ベンゼン環、 —メチルベンゼン環、 5—メチルベンゼン環、 6—メチルベンゼン環、 7—メチルベンゼン環、 4—メチルァミノベンゼン環、 5—メチルァミノベンゼン環、 6—メチルアミノベンゼン環、 7—メチルァミノベンゼン環、 4—ジメチルァミノベンゼン環、 5—ジメチルァミノベンゼン環、 6—ジメチルァミノべンゼン環、 7—ジメチルァミノベンゼン環、 4—メトキシベンゼン環、 5—メトキシベンゼン環、 6—メトキシベンゼン環、 7—メトキシベンゼン環、ピリジン環等が挙げられ、中でもベンゼン環、 4—フルォロベンゼン環等が好適である o

なお、ここにおいて位置番号は、当該芳香族炭素又は複素環が 2—才キソィミダゾ一ル環と縮合した際の当該芳香族炭素又は複素環の環原子の位置番号を示す。

Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び— R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味する。「ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルコキシ基及び一で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」とは、無置換の炭素数 3ないし 20の前記 1、 2若しくは 3環性脂肪族炭素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭素数 3ないし 20の前記 1、 2若しくは 3環性脂肪族炭素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び一 R⁴で表される基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することがでさる。

該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適あな。

該置換基の低級アルキリデン基としては、例えばメチレン基、ェチリデン基等が好適である。

該置換基の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、 1一プロぺニル基、 2 -プロぺニル基等が好適である。

該置換基の低級アルキニル基としては、例えばェチニル基、 2—プロピニル基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキルアミ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ口ポキシ基等が好適である。

R⁴は炭素数 3ないし 10のシク口アルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味す

「炭素数 3ないし 10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する低級アルキノレ基を意味し、該置換基は炭素数 3ないし 10のシク口アルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1選択することができる。

該置換基の炭素数 3ないし 10のシクロアルキル基としては、例えばシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が好適である。

該置換基の芳香族炭素環基としては、例えばフェニル基等が好適である。該置換基の芳香族複素環基としては、例えばフリル基、チェニル基、ピリジル基等が好適である。

R⁴の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチル基、 sec—プチノレ基、 tert—ブチル基、ペンチル基等が好適である。

したがって、 R⁴としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec—ブチル基、 tert -ブチル基、ペンチル基、シク口へキシルメチル基、ベンジル基、ピリジルメチル基等が挙げられ、中でもメチル基、ェチル基、プロピル基等が好適である。

Cyの置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキリデン基、 — R⁴で表される基等が好適である。

Cyの炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基としては、該脂肪族炭素環基の構成単位としてベンゼン環を含まないものが好ましく、また、炭素数が 6ないし 20、より好ましくは 8ないし 12の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基が好適である。より具体的には、例えばシクロへキシル基の他、シク口へプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、 1—シクロォクテニル基、 1—シクロノネニル基、 1—シクロデセニル基、ビシクロ [3.2.1] ォクター 3—ィノレ基、ビシクロ [4.4.0] デカ一 2—ィル基、ビシクロ

[4.4.0] デカ— 3—ィル基、トリシクロ [3.2.1.1³'⁷] ノナ— 1ーィル基、トリシクロ [3.3.1.1³'⁷] デカー 1 —ィル基等が好適であり、特にシクロォクチル基等が好ましい。

したがって、 Cyとしては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチノレ基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、 1ーシクロペンテニル基、 2—シクロペンテニル基、 3—シクロペンテニル基、

1—シクロへキセニル基、 2—シクロへキセニル基、 1， 3—シクロへキサジェニル基、 1ーシクロヘプテニル基、 2—シクロヘプテニル基、 1, 3—シクロへプタジェニル基、 1 —シクロォクテニル基、 2—シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4 —シクロォクテニル基、 1， 3 —シクロォクタジェニル基、 1ーシクロノネニル基、 2 —シクロノネニル基、 3 —シクロノネニル基、 4ーシクロノネニル基、 1, 3—シクロノナジェニル基、 1ーシクロデセニル基、

2—シクロデセニル基、 3—シクロデセニル基、 4ーシクロデセニル基、 1， 3— シクロデカジエニル基、 1ーシクロウンデセニル基、 2—シクロウンデセニル基、 1, 3—シクロウンデカジェニル基、 1ーシクロドデセニル基、 2—シクロドデセニル基、 1， 3—シクロドデカジエニル基、ビンクロ [3.2.1] ォクター 1ーィル基、ビシクロ [3.2.1] ォクター 2—ィル基、ビシクロ [3.2.1] ォクター 3—ィル基、ビシクロ [3.2.1] ォクター 6—ィル基、ビシクロ [3.2.1]ォクタ一 8—ィル基、ビンクロ [4.4.0] デカー 1—ィル基、ビシクロ [4.4.0] デ力一 2—ィル基、ビシクロ [4.4.0] デカ一 3—ィル基、トリンクロ [3.2.1.1³'⁷] ノナ一 1—ィル基、トリシクロ [3.3.1.1³'⁷] デカ一 1—ィノレ基、トリシクロ [3. 3.1.1³'⁷] デカ— 2—ィル基、 5, 5—ジフルォロシクロォクチル基、 1—メチルシクロォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1ーェチルシクロォクチル基、 1 一プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1—シクロへキシルメチルシクロォクチル基、 1一ベンジルシクロォクチル基等が挙げられ、中でもシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、 1ーシクロォクテ二ノレ基、 1ーシクロノネ二ル基、 1—シクロデセニル基、ビシクロ [3.2.1] ォクタ一 3—ィル基、ビシク口 [4.4.0] デカー 2—ィル基、ビシクロ [4.4.0] デカ— 3—ィル基、トリシクロ [3.2.1.1³'⁷] ノナー 1ーィル基、トリシクロ [3.3.1.1³'⁷] デカー 1ーィル基、 1ーメチルシクロォクチル基、 2—メチルンクロォクチル基、 1 一ェチルシクロォクチル基、 1 一プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基等が好適である。

はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数

3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し、隣接する

(ここにおいて、

及び R¹は前記の意味を有する）で表わされる基とは置換可能な任意の環炭素原子上で結合し、

(ここにおいて、 Cy及び R²は前記の意味を有する）で表わされる基とは環窒素原子上で結合する。

「ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基」とは、無置換の炭素数 3ないし 14の前記 1若しくは 2環性脂肪族含窒素複素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭素数 3ないし 14の前記 1若しくは 2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級ァルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルノくモィル基及び一 R³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2 選択することができる。該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。

該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基等が好適である。

該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばメチルカルバモィル基、ェチルカルバモイル基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基等が好適である。

R³はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び一 R⁵で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。

「ァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び一 R⁵で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキノレアミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び

—R⁵で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級ァルキル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、例えばメチルスルホニルアミノ基、ェチルスルホニルァミノ基等が好適である。

該置換基の（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基としては、例えば (メチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ェチルァミノ）スルホニルァミノ基等が好適である。

該置換基の（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基としては、例えば（ジメチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジェチルァミノ）スルホニルァミノ基等が好適である。

該置換基の（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基としては、例えば（メチルカルバモイル）アミノ基、（ェチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。該置換基の（ジ低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基としては、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジェチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、例えばメチルカルバモイルォキシ基、ェチルカルバモイルォキン基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、例えばジメチルカルバモイルォキシ基、ジェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が好適である。

該置換基の芳香族複素環基としては、例えばトリァゾリル基、テトラゾリル基等が好適である。

R⁵は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基を意味する。

「芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基」とは、無置換の前記低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基若しくは低級アルコキシ基又は置換可能な任意の位置に芳香族炭素若しくは複素環基を置換基として有する前記低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基若しくは低級アルコキシ基を意味する。

該置換基の芳香族炭素環基としては、フエニル基等が、芳香族複素環基としては、ピリジル基等が好適である。

R⁵の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルァミノ基、ェチルアミノ基等が好適である。

R⁵のジ低級アルキルァミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が好適である。

R⁵の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキン基、プロボキシ基等が好適である。

R⁵としては、置換可能な任意の位置に芳香族炭素又は複素環基を置換基として有する前記低級アルコキシ基等が好適である。

したがって、 R⁵としては、例えばメチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ベンジルァミノ基、ベンジル（メチル）アミノ基、メトキシ基、ベンジルォキシ基、 2—ピリジルメチルァミノ基、 3—ピリジルメチルァミノ基、 4一ピリジルメチルァミノ基、 2—ピリジルメチルォキシ基、 3—ピリジルメチルォキシ基、 4一ピリジルメチルォキン基等が挙げられ、中でもメトキシ基、ベンジルォキシ基、 3—ピリジルメチルォキシ基等が好適である。

R³の置換基としては、アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、一 R⁵で表される基等、より好ましくは低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、水酸基、一 R⁵で表される基等が好適である。

R³の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、イソブチル基等が好適である。

したがって、 R³としては、例えばメチル基、ェチル基、アミノメチル基、 1ーァミノェチル基、 2—ァミノェチル基、 3—ァミノプロピル基、メチルァミノメチル基、 1一メチルァミノェチル基、 2—メチルァミノェチル基、ジメチルァミノメチル基、 1ージメチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 3—メチルァミノプロピル基、 3—ジメチルァミノプロピル基、（メチルスルホニルァミノ）メチル基、 2— （メチルスルホニルァミノ）ェチル基、（ァミノスルホニルァミノ）メチル基、 2— (ァミノスルホニルァミノ）ェチル基、 [ (ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] メチル基、 2— [(ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] ェチル基、（力ルバモイルァミノ）メチル基、 2— （カルバモイルァミノ）ェチル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1, 2 -ジヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、 1ーメトキシェチル基、 2—メトキシェチル基、力ルバモイルォキシメチル基、 2— （力ルバモイルォキシ）ェチル基、カルボキシメチル基、 1—カルボキシェチノレ基、 2—力ルポキンェチル基、メトキシカルボニルメチル基、 1ーメトキシカルボニルェチル基、 2—メトキシカルボニルェチル基、エトキシカルボニルメチル基、 1—ェトキシカルボニルェチル基、 2—ェトキシカルボニルェチル基、力ルバモイルメチル基、 1一力ルバモイルェチル基、 2—力ルバモイルェチル基、メチルカルバモイルメチル基、 1—メチルカルバモイルェチル基、 2—メチルカルバモイルェチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 1一ジメチルカルバモィルェチル基、 2—ジメチルカルバモイルェチル基、ベンジルォキシメチル基、（2 -ピリジルメチルォキシ）メチル基、（3 -ピリジルメチルォキシ）メチル基、（4—ピリジルメチルォキシ）メチル基等が挙げられ、中でもメチル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキンプロピル基、（メチルスルホニルァミノ）メチル基、（アミノスルホニルァミノ）メチル基、（力ルバモイルァミノ）メチル基、（3—ピリジルメチルォキシ）メチル基等が好適である。

の置換基としては、低級アルコキシカルボニル基、一 R³で表される基等が好適である。

の炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基としては、例えば

(ここにおいて、 m、 q、 r、 t及び sは前記の意味を有する）で表わされる基、より具体的には、例えば 1, 3—ピロリジンジィル基、 1, 3—ピペリジンジィル基、 1, 4 -ピぺリジンジィル基、 2—ァザビシクロ [2.2.2] ォクタ一 2, 5— ジィル基、 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ— 2， 8—ジィル基等が挙げられ、中でも 1， 4ーピペリジンジィル基、 2—ァザビシクロ [2.2.2] ォクター 2, 5— ジィル基等が好適である。

したがって、

としては、例えば 1, 3—ピロリジンジィル基、 1, 3—ピペリジンジィル基、 1, 4 -ピぺリジンジィル基、 2 -ァザビシクロ [2.2.2]ォクタ一 2， 5—ジィル基、 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナ一 2， 8—ジィル基、 3—メチレン一 1， 4ーピペリジンジィル基、 3 -ビニルー 1， 4—ピペリジンジィル基、 3—アミノー 1， 4 -ピぺリジンジィル基、 3—力ルボキシー 1， 4一ピぺリジンジィル基、 4一メトキシカルボ二ルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 2—エトキンカルボ二ルー 1, 4一ピぺリジンジィル基、 3—ェトキシカルボニル— 1， 4ーピペリジンジィル基、 4一エトキシカルボニル— 1, 4—ピぺリジンジィル基、 2， 3—ジェトキシカルボ二ルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 2， 4ージエトキンカルボ二ル一 1， 4ーピペリジンジィル基、 3， 4ージエトキンカルボニル一 1， 4—ピぺリジンジィル基、 3—力ルバモイルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 2—メチルー 1， 4—ピペリジンジィル基、 3 —メチルー 1， 4 —ピペリジンジィル基、 4—メチルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 2， 3—ジメチルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 2， 4一ジメチルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 3, 3—ジメチル一

1, 4一ピぺリジンジィル基、 3， 4—ジメチルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 3, 5—ジメチル一 1, 4ーピペリジンジィル基、 3—ェチルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 2—アミノメチルー 1, 4ーピペリジンジィル基、 3—アミノメチルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 4ーァミノメチルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 2， 3—ビス（アミノメチル）一 1， 4—ピぺリジンジィル基、 2, 4—ビス（ァミノメチル）一 1， 4—ピペリジンジィル基、 3, 4—ビス（ァミノメチル）一 1, 4 -ピぺリジンジィル基、 3— (2—ァミノェチル） — 1, 4一ピぺリジンジィル基、 3— （3—ァミノプロピル）一 1, 4—ピぺリジンジィル基、 3—メチルアミノメチル一 1， 4—ピぺリジンジィル基、 3—ジメチルァミノメチルー 1， 4—ピぺリジンジィノレ基、 3— (2—ジメチルァミノェチル）一 1, 4一ピぺリジンジィル基、 3— （3—メチルァミノプロピノレ） - 1, 4 -ピぺリジンジィル基、 3— (3—ジメチルァミノプロピル）一 1, 4ーピペリジンジィル基、 3— (メチルスルホニルァミノ）メチルー 1, 4ーピペリジンジィノレ基、 3— （アミノスルホニルァミノ）メチル— 1， 4ーピペリジンジィル基、 3— [ (ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] メチル— 1, 4ーピペリジンジィル基、 3— （カルバモイルァミノ）メチルー 1, 4ーピペリジンジィル基、 2—ヒドロキシメチルー 1, 4—ピぺリジンジィル基、 3—ヒドロキシメチルー 1, 4ーピペリジンジィル基、 4ーヒドロキシメチル— 1 , 4ーピペリジンジィル基、 2， 3—ビス (ヒドロキシメチル）一 1， 4ーピペリジンジィル基、 2, 4—ビス（ヒドロキシメチル）一 1， 4ーピペリジンジィル基、 3, 3—ビス（ヒドロキシメチル）一 1, 4一ピぺリジンジィル基、 3, 4—ビス（ヒドロキシメチル）一 1， 4ーピぺリジンジィル基、 3, 5—ビス（ヒドロキシメチル） — 1, 4—ピぺリジンジィル基、 3— (1—ヒドロキシェチル）一 1, 4—ピぺリジンジィル基、 3— （2— ヒドロキシェチル）一 1, 4—ピぺリジンジィル基、 3— (1, 2—ジヒドロキシェチル） — 1, 4ーピペリジンジィル基、 3— (1—ヒドロキシプロピル）一 1， 4一ピぺリジンジィル基、 3— (3—ヒドロキシプロピル）一 1, 4一ピぺリジンジィル基、 2—メトキシメチルー 1, 4—ピペリジンジィル基、 3—メトキシメチルー 1, 4ーピペリジンジィル基、 4ーメトキシメチルー 1， 4ーピペリジンジィル基、 2， 3—ビス（メトキシメチル） — 1， 4—ピぺリジンジィル基、 2， 4一ビス（メトキシメチル）一 1， 4—ピぺリジンジィル基、 3， 4—ビス（メトキシメチル） — 1, 4ーピペリジンジィル基、 3—力ルバモイルォキシメチルー 1, 4ーピペリジンジィル基、 3— （2—エトキンカルボニルェチル） — 1, 4ーピペリジンジィル基、 3—ベンジルォキシメチル一 1， 4—ピペリジンジィル基、 3— (2—ピリジルメチルォキシ）メチルー 1， 4—ピぺリジンジィル基、 3 - (3—ピリジルメチルォキシ）メチル— 1， 4—ピぺリジンジィル基、 3— (4一ピリジルメチルォキシ）メチル— 1， 4ーピぺリジンジィル基、 3— （5— テトラゾリルメチル） — 1, 4—ピぺリジンジィル基等が挙げられ、中でも 1, 4一ピぺリジンジィル基、 2—ァザビシクロ [2.2.2]ォクター 2, 5—ジィル基、 4ーメトキシカルボ二ルー 1， 4—ピペリジンジィル基、 3—メチル— 1， 4—ピペリジンジィル基、 3— （メチルスルホニルァミノ）メチル—1, 4—ピベリジンジィル基、 3— (ァミノスルホニルァミノ）メチルー 1, 4ーピペリジンジィノレ基、 3— （力ルバモイルァミノ）メチルー 1, 4—ピぺリジンジィル基、 2— ヒドロキシメチルー 1, 4—ピペリジンジィル基、 3—ヒドロキシメチル一 1, 4―ピぺリジンジィル基、 3 - (1ーヒドロキシェチル）一 1, 4一ピぺリジンジィル基、 3— (1—ヒドロキシプロピル）一 1， 4—ピぺリジンジィル基、 3 - (3一ピリジルメチルォキシ）メチル— 1, 4—ピぺリジンジィル基等が好適である。

R¹は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、

(低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。

R¹の低級アルケニル基としては、例えばビニル基、 1—プロぺニル基、 2— プロぺニル基等が好適である。

R¹の低級アルキニル基としては、例えばェチニル基、 2—プロピニル基等が好適である。

R¹のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が好適である。

R¹の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルァミノ基、ェチルアミノ基等が好適である。

R¹のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が好適である。

R¹の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロボキシ基等が好適である。

R¹の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキンカルボニル基等が好適である。

R¹の低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基等が好適である。

R¹のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばジメチルカルノモィル基、ジェチルカルバモイル基等が好適である。

「ハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルノくモィル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級ァルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキルカルバモィルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルノくモイル基及び— Ar²で表される基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子等が好適である。該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基等が好適である。

該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、例えばメチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基等が好適である。

該置換基の（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基としては、例えば

(メチルァミノ）スルホニルァミノ基、（ェチルァミノ）スルホニルァミノ基等が好適である。

該置換基の（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基としては、例えば（メチルカルバモイル）アミノ基、（ェチルカルバモイル）アミノ基等が好適であ。

該置換基の（ジ低級アルキル力ルバモイル）了ミノ基としては、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジェチルカルバモイル）アミノ基等が好適である。

該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジェチルカルノくモイル基等が好適である。

Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよし、芳香族炭素又は複素環基を意味する。

「ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基」とは、無置換の前記芳香族炭素環基若しくは前記芳香族複素環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記芳香族炭素璟基若しくは前記芳香族複素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

Ar²の芳香族炭素環基としては、例えばフエニル基等が、芳香族複素環基としては、例えばピリジル基等が好適である。

したがって、 Ar²としては、例えばフヱニル基、 2—フルオロフェニル基、 —フルオロフヱニル基、 4—フルオロフェニル基、 2—クロロフヱニル基、 —クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2—メチルフヱニル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 2—メチルァミノフヱニル基、 3— メチルアミノフヱニル基、 4—メチルァミノフエニル基、 2—ジメチルァミノフヱニル基、 3—ジメチルァミノフエ二ノレ基、 4—ジメチルァミノフヱニノレ基、 2—メトキシフヱニル基、 3—メトキシフヱニル基、 4ーメトキシフヱニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基等が挙げられ、中でもフヱニル基、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4—ピリジル基等が好適である。

R¹の低級アルキル基の置換基としては、例えばハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、 — Ar² で表される基等が好適である。

R¹の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ィソブチル基等が好適である。

したがって、 R¹の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピノレ基、ィソブチル基、 2 - フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチルァミノェチル基、 2—ジェチルァミノェチル基、 2— （メチルスルホニルァミノ）ェチル基、 2— （ァミノスルホニルァミノ）ェチル基、 2 - [(ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] ェチル基、 2— （力ルバモイルァミノ）ェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2— (力ルバモイルォキシ）ェチル基、カルボキシメチル基、ベンジル基、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチノレ基、 4—ピリジルメチル基等が挙げられ、中でもメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2—ヒドロキシェチル基等が好適である。

R¹としては、例えば水素原子又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、了ミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモィル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルノくモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルノくモイルォキン基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基等が好適である。

したがって、 R¹としては、例えば水素原子、 2—プロぺニル基、 2—プロピニル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、ジメチルァミノ基、水酸基、メトキシ基、エトキシカルボニル基、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、シクロプロピルメチル基、 2—ァミノェチル基、 2—メチルァミノェチル基、 2一ジメチルァミノェチル基、 2—ジェチルアミノエチル基、 2— （メチルスルホニルァミノ）ェチル基、 2— (ァミノスルホニルァミノ）ェチル基、 2— [ (ジメチルアミノスルホニル）アミノ] ェチル基、 2— （力ルバモイルァミノ）ェチル基、 2—ヒドロキンェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2 - (力ルバモイルォキシ）ェチル基、カルボキシメチル基、ベンジル基、 2— ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4一ピリジルメチル基等が挙げられ、中でも水素原子、 2 -プロピニル基、水酸基、メチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ィソブチル基、 2一フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、シクロプロピルメチノレ基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチルァミノェチル基、 2—ヒドロキシェチル基等が好適である。

R²は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R²としては、例えば水素原子、メチル基、ェチル基、プロピル基等、より好ましくは水素原子、メチル基等が好適である。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

一般式 [I] で表される本発明化合物は、例えば下記の製造法 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9又は 10に示す方法により製造することができる。

製造法 1

一般式 [Π]

[式中、

はハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を； Ar²¹¹はハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級ァルキルアミノ基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、ァミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を；

はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ二ル基、ジ低級アルキル力ルノくモイル基及び - R^3Pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、力ノレノくモイル基及び低級ァルキルカルノくモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ t、炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R^lpは水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基又は保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、力ルバモイル基若しくは低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び - ΑΓ²»で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級ァルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキン基、カルボキシル基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R^3Pはジ低級アルキルカルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び - R^5Pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、水酸基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、カル 'くモィル基及び低級アルキル力ルノくモィル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、低級アルキル基を； R^5Pは芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基又は低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物と、一般式

[III]

R²

, „ [ I I I ]

I^ Z \ Cy^p [式中、 Cy^pはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び— R⁴で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を； L¹は脱離基を意味し、 R²及び R⁴は前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [IV]

Cy^p、 R^lp及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [I] で表される化合物を得ることがでさる。

L¹で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の有機スルホニルォキシ基等が挙げられる。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、水酸基、力ルポキシル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カルボキシル基は、適宜、ァミノ基の保護基、水酸基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。ァミノ基の保護基としては、例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3, 4—ジメトキシベンジル基、 0—ニトロべンジル基、 p—ニトロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基：例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ビバロイル基等の低級アルカノィル基；例えばベンゾィル基；例えばフヱニルァセチル基、フヱノキシァセチル基等のァリールアルカノィル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキン力ルボニル基、プロピルォキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボ二ル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル基、フヱネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；例えばトリメチルンリル基、 tert—プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばフタロイル基；例えばベンジリデン基、 p—クロ口べンジリデン基、 o—二トロべンジリデン基等のァラルキリデン基等が挙げられ、特にァセチル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、エトキシカルポ二ル基、 tert一ブトキシカルポニル基等が好ましい。

水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、 tert一プチルジメチルシリル基等の低級アルキルンリル基；例えばメトキシメチル基、 2—メトキンエトキンメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキンメチル基；例えばべンジル基、 P—メトキシベンジル基、 2, 3—ジメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p—ニトロべンジル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロビラ二ル基、トリチル基、トリメチルシリルェトキシメチル基、 tert - プチルジメチルシリル基、ァセチル基等が好ましい。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2， 2, 2 - トリクロ口ェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2—プロぺニル基等の低級アルケニル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、ェチル基、 tert—ブチル基、 2—プロぺニル基、ベンジル基、 P—メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。

一般式 [II]で表される化合物と一般式 [III]で表される化合物との反応は、化合物 [Π] と化合物 [III] の両者を等モル又はどちらか一方を少過剰モル用いて、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。

当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルホルムァミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、ァセトニトリノレ等の非プロトン性極性溶媒等が好ましい。

また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が好ましい。

当該塩基の使用量は、一般式 [Π] で表される化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜2モルである。

反応温度は、通常、 — 78°C〜150°C、好ましくは室温ないし 120 °Cである。反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 30分間〜 24時間である。反応終了後、通常の処理を行い、一般式 [IV] で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式 [IV] で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、アミノ基、水酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式 [I] の化合物を製造することができる。

保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物 [I] の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ'グループス 'イン ·ォ一力ニック ·シンセンス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 T. W.グリーン（T.W.Greene) 著、 John Wiley & Sons社（1981年）（以下、文献 Pという）参照] 又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば 0.01モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム—炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

製造法 2

一般式 [Π]

ぼ中、

^r^) 、 ( P N 及び R^lpは前記の意味を有する] で表される化合物と、 -般式 [V]

OHC一 Cy^p [V]

[式中、 Cy^pは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [VI]

[式中、

CyP及び R'Pは前記の意味を有する] で表される化合物とし、次いで化合物 [VI] を還元後、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1— 1]

中、

Cy及び R¹は前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。製造法 2は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の R²が水素原子である化合物、即ち、一般式 [1 - 1] で表される化合物の製造法である。 —般式 [Π]で表される化合物と一般式 [V]で表される化合物との反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、酢酸ェチル、ァセトニトリル、へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常、 0°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温〜 100 °cである。

反応時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 10分間〜 24時間である。上記反応の終了後、反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、又は反応液を留去するか、若しくは通常の分離手段を用いて一般式 [VI] で表される化合物を単離し、以後の還元反応に付すことができる。

当該還元反応は、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニゥム等の水素化金属錯体等を用いるか、又は例えばパラジウム一炭素触媒、ラネ一ニッケル触媒等を用いた接触還元により行うことができる。

特に、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の優先的にィミンを還元する還元剤を用いる場合、一般式 [VI] で表される化合物を単離せず、そのまま還元反応に付すことができる。

還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、還元剤の使用量は、通常、前記ィミン 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルである。

当該還元反応においては、還元剤の種類により、適宜、溶媒として、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えば塩ィ匕メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばべンゼン、トルェン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。

反応温度は、通常、 — 20 °C〜100 °C、好ましくは 0 °C〜室温である。反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 1時間〜 6時間である。なお、接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜 5気圧が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物 [VI] の重量 1に対して、通常、 1/100〜 1倍量、好ましくは 1Z100~1/10倍量である。

反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [1 - 1] の化合物を製造することができる。

保護基の除去及び後処理等は、前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用できる。

製造法 3

一般式 [VII]

[式中、

(Ar^lp) 、 ( p N

Cy R^lp及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [VIII]

X¹— CO— X² [V I I I ]

[式中、 X¹及び X²は同一又は異なって、ィミダゾリル基、メトキシ基又はェトキシ基を意味する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [IV]

中、

一般式 [VII] で表される化合物と一般式 [VIII] で表される化合物との反応は、通常、一般式 [VII] で表される化合物 1モルに対して、一般式 [VIII] で表される化合物を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1~2モル用いて行われる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等、又はその混合溶媒等が好適であ。

反応温度は、通常、 —78°C〜100°C、好ましくは室温ないし 80 °Cである。反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 30分間〜 24時間である。また、上記反応は必要に応じて塩基の存在下に行うことができ、当該塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、リチウムジィソプロピルァミド等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基が好まし、。

当該塩基の使用量は、一般式 [VII] で表される化合物 1モルに対して、 2 モルないし過剰モル、好ましくは 2〜3モルである。

反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [I] の化合物を製造することができる。保護基の除去及び後処理等は、前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用できる。

製造法 4

—般式 [IX]

[式中、 Cy³¹⁵はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び - Rで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し、

R^lp、 R²及びは前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [X]

R^a- Mg― X³ [X]

[式中、 R^aは低級アルキル基を； X³はハロゲン原子を意味する]で表される化合物又は一般式 [XI]

R^a— Li [X I ]

[式中、 R^aは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [ΧΠ]

[式中、

Cy^ R^a、 R^lp及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物とし、次いで該化合物 [ΧΠ] を脱水反応に付すことにより、一般式 [IV - 2]

[式中、 R^aaはの Cy^apに結合する炭素原子が二価基になつた低級アルキリデン基を意味し、

、 ^N

び R²は前記の意味を有する]で表される化合物又は一般式 [IV— 3]

Cy^bp- R^a [ I V - 3 ]

[式中、 Cy^bpはハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルコキシ基及び一 R⁴で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルァミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもょ、炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基であつて、 R^aが結合する環炭素原子と該原子に隣接する、ずれか一方の環炭素原子とが二重結合を形成する基を意味し、

R^a、 R R²及び R⁴は前記の意味を有する]で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1— 2]

[式中、 Cy³はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ァミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び— R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し、

R^aa、 R R²及び R ま前記の意味を有する] で表される化合物又は一般式 [1 - 3]

[式中、 Cy^bはハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ァミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び— R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基であって、 R^aが結合する環炭素原子と該原子に隣接するいずれか一方の環炭素原子とが二重結合を形成する基を意味し、

R^a、 R¹, R²及び R⁴は前記の意味を有する] で表される化合物を得ることがでさる。

製造法 4は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Cy上に置換基として低級アルキリデン基を有する化合物又は式中の Cy上に少なくとも 1つの二重結合を有する化合物、即ち、一般式 [1 - 2] で表される化合物又は一般式 [1— 3] で表される化合物の製造法である。一般式 [IX] で表される化合物と一般式 [X] 又は一般式 [XI] で表される化合物との反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。

当該不活性溶媒としては、例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類が好ましい。

反応温度は、通常、一 100°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは一 70°C〜50°Cである。

反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 10分間〜 24時間である。化合物 [ΧΠ] の脱水反応は、例えば、酢酸ェチル等の不活性溶媒中、化合物 [XII] に、トリェチルァミンの存在下、塩化メタンスルホニルを作用させ、対応するメシラートとした後、トリェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4.0] 一 7—ゥンデセン、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、力リウム tert—ブトキシド等の塩基をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中で作用させることにより行うことができる。

反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [1 - 2] の化合物又は一般式 [1— 3] の化合物を製造することができる。保護基の除去及び後処理等は、前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用できる。

製造法 5

一般式 [IV— 2]

中、

(Ar^lp) P N

ノ

C^, R^aa、 R^lp及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物又は一般式 [IV - 3]

中、

Cy^bp、 R^a、 R'^p及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物を還元し、般式 [IV一 4]

_Cyaap__Ra [ I V— 4 ]

[式中、 Cy^aapはハロゲン原子、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルコキシ基及び一で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基及び低級アルキルァミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し、

R\ R R²及び R⁴は前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [I一 4]

[式中、 Cy^aaはハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキノレアミノ基、低級アルコキシ基及び一 R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し、

R^a、 R R²及び R⁴は前記の意味を有する] で表される化合物を得ることがでさる。

製造法 5は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の Cy上に置換基として少なくとも 1つの低級アルキル基を有する化合物、即ち、一般式 [1 - 4] で表される化合物の製造法である。

一般式 [IV— 2] で表わされる化合物又は一般式 [IV— 3] で表わされる化合物を還元する反応は、通常、不活性溶媒中、パラジウム一炭素触媒、ラネーニッケル触媒又は白金触媒等を用いる接触還元により行うことができ当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、酢酸、又はその混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、通常、 —20 °C~100 °C、好ましくは 0 °C〜室温である。反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 10分間〜 24時間である。なお、接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜 5気圧が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物 [IV - 2] 又は [IV - 3] lgに対して、通常、 0.01〜lg、好ましくは 0.05〜0.2gである。

反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式

[1 - 4] の化合物を製造することができる。

製造法 6

一般式 [IV一 5]

[式中、

(A?^) 、 ( p N

Cy^p及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [XIII]

R^lap― L² [X I I I ]

[式中、 R^lapは低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ二ル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基又は保護されていてもよい、カルボキシル基、力ルバモイル基若しくは低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 Ar²-で表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、 (低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； L²は脱離基を意味し、 Ar^2pは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [IV— 6]

[ I V— 6 ]

Cy R^lap及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [I一 5]

[式中、 R^laは低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級ァルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルノモィル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、低級アルキル基を意味し、

Ar², Cy及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができ。

製造法 6は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の R^]が低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、 (低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）了ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルォキン基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基である化合物、即ち、一般式 [1 - 5] で表される化合物の製造法である。

L²で示される脱離基としては、前記し'と同じ脱離基が挙げられる。

一般式 [IV— 5] で表される化合物と一般式 [XIII] で表される化合物との反応は、前記製造法 1における一般式 [II]で表される化合物と一般式 [III] で表される化合物との反応に準じて行うことができる。

反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [1 - 5] の化合物を製造することができる。

製造法 7

一般式 [XIV]

[式中、

Cy^p、 R^lp及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物を加水分解し、般式 [IV - 7]

[式中、 R^3aは力ルバモイル基又はカルボキシル基を意味し、 (Ar^lp) 、 ( p N

Cy^p、 R^lp及び R²は前記の意味を有する]で表される化合物とし、必要に応じ、 R^3aがカルボキシル基のときは、該カルボキシル基を低級アルコキシカルボ二ル基へと変換した後、保護基を除去することにより、一般式 [I一 6]

[式中、 R^3bは力ルバモイル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を意味し、

Cy、 R¹及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

製造法 7は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、

で表される基と

で表わされる基が結合する同一の環炭素原子上に置換基として力ルバモイル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボ二ノレ基を有する化合物、即ち、一般式 [1— 6] で表される化合物の製造法である。

一般式 [XIV] で表わされる化合物の加水分解反応は、通常、例えば水、含水メタノ一ル、含水エタノール、含水ジォキサン等の溶媒中、該化合物に、過剰量の、例えば塩酸、硫酸等の酸、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リウム等の塩基を作用させることにより行うことができる。

反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは 50°C ないし反応に用いる溶媒の沸点である。

反応時間は、 R^3aが力ルバモイル基の化合物を製造する場合、通常、 10分間〜 24時間、好ましくは 30分間〜 8時間であり、 R^3aがカルボキシル基の化合物を製造する場合、通常、 1時間〜 7日間、好ましくは 8時間〜 3日間であ。

反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行うか、 R^3aがカルボキシル基の場合、有機化学の分野でよく知られた方法で該カルボキシル基を低級アルコキシカルボニル基へと変換した後、上記と同様に処理して一般式 [1— 6] の化合物を製造することができる。

製造法 8

一般式 [Π]

[式中、

及び R^lpは前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [XV] HOOC一 Cy^p [X V]

[式中、 Cy^pは前記の意味を有する] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させ、一般式 [XVI]

[式中、

Cy^p及び R^lpは前記の意味を有する] で表される化合物とし、次いで化合物 [XVI] を還元後、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1—1]

[式中、

Cy及び R¹は前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。製造法 8は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、式中の R²が水素原子である化合物、即ち、一般式 [I一 1] で表される化合物の製造法である。

—般式 [XV] で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。また、一般式 [XV] のカルボン酸を用いる場合には、 N, N' —ジシクロへキシルカルボジイミド、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）力ルボジイミド、 2—クロ口— 1, 3—ジメチルイミダゾリノレクロリド等の縮合剤の存在下、反応を行うこと力好ましい。

一般式 [Π] で表される化合物と一般式 [XV] のカルボン酸又はその反応性誘導体との反応は、一般式 [Π] で表される化合物 1モルに対して、一般式 [XV] のカルボン酸又はその反応性誘導体を 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モル用いて行われる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩ィ匕メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、トリクロロェチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；例えばベンゼン、トルエン、クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、アセトン、酢酸ェチル、へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。

反応温度は、通常、一 70°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは— 20 °C〜100 °Cである。

反応時間は、通常、 5分間〜 7日間、好ましくは 10分間〜 24時間である。また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともでさる。

当該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化力ルシゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又は例えばトリェチルァミン、 N—ェチルジィソプロピルァミン、ピリジン、 4一ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァニリン等の有機塩基の存在下に行うことが好ましい。

当該塩基の使用量は、一般式 [XV] のカルボン酸の反応性誘導体 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルである。

一般式 [XV] の化合物の酸ハロゲン化物は、一般式 [XV] のカルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チォニル、三塩化りん、五塩化りん、ォキシ塩化りん、三臭化りん、ォキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。一般式 [XV] の化合物の混合酸無水物は、一般式 [XV] のカルボン酸を常法に従って、例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル；ァセチルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。一般式 [XV] の化合物の活性エステルは、一般式 [XV] のカルボン酸を常法に従って、例えば N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチル— 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド等の縮合剤の存在下、例えば N—ヒドロキシスクシンィミド、 N—ヒドロキシフタルイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル等の N—ヒドロキシ化合物； 4一二トロフヱノーノレ、 2, 4—ジニトロフヱノール、 2, 4, 5— トリフルオロフヱノール、ペン夕フルオロフヱノール等のフヱノール化合物等と反応させることにより得ることができる。

—般式 [XV] の化合物の活性アミドは、一般式 [XV] のカルボン酸を常法に従って、例えば 1, Γ —カルボ二ルジィミダゾール、 1， Γ —カルボニルビス（2—メチルイミダゾ一ル）等と反応させることにより得ることができる。

上記反応の終了後、反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、又は反応液を留去するか、若しくは通常の分離手段を用いて一般式 [XVI]で表される化合物を単離し、以後の還元反応に付すことができる。

当該還元反応は、還元剤として、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホゥ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ボラン— トリエチルアミン錯体、ボランー硫化ジメチル錯体、ボランージメチルァミン錯体等の水素化金属錯体等を用 t、て行うことができる。

還元剤の使用量は、通常、一般式 [XVI]で表される化合物 1モルに対して、

1モルないし過剰モル、好ましくは 1〜5モルである。

当該還元反応においては、還元剤の種類に応じて、適宜、溶媒として、例えばメ夕ノール、エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、ェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、ジブチルエーテル、ジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。

反応温度は、通常、 0 °C〜100°C、好ましくは室温〜 80 °Cである。反応時間は、通常、 10分間〜 2日間、好ましくは 30分間〜 8時間である。反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [1— 1] の化合物を製造することができる。

製造法 9

一般式 [XVII]

[式中、 (Ar^lp) 及び R'^pは前記の意味を有する] で表される化合物と、一般式 [XVIII]

[式中、

Cy^p、 L¹及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、般式 [IV]

[式中、

Cy^p、 R^lp及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [I] で表される化合物を得ることができる。

一般式 [XVII] で表される化合物と一般式 [XVIII] で表される化合物との反応は、前記製造法 1における一般式 [II]で表される化合物と一般式 [III] で表される化合物との反応に準じて行うことができる。

[I] の化合物を製造することができる。

製造法 10

一般式 [IV一 8]

[式中、 R^3aaは低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボ二ノレ基を有する低級アルキル基を意味し、

Cy R'P及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物を還元し、一般式 [IV一 9]

[式中、 R^3bbはヒドロキシメチル基又はヒドロキシメチル基を有する低級アルキル基を意味し、

Cy R^lp及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式 [1— 7]

[式中、

Cy、 R\ R²及び R^3bbは前記の意味を有する] で表される化合物を得ることができる。

製造法 10は、一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、

で表される基上に置換基として少なくとも 1つ存在する低級アルコキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボ二ル基を有する低級アルキル基を還元して、該基をヒドロキシメチル基又はヒドロキシメチル基を有する低級アルキル基へ変換する方法、即ち、一般式 [I - 7] で表される化合物の製造法である。

一般式 [IV— 8] で表される化合物の還元反応は、還元剤として、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリェチルリチウム、水素化ホゥ素トリ sec—ブチルリチウム、水素化ホゥ素トリ sec— ブチルカリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムジイソプチル、ボランー硫化ジメチル錯体等、好ましくは水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニゥムジイソブチル等の水素化金属錯体等を用いて行うことができる。

還元剤の使用量は、通常、一般式 [IV— 8] で表される化合物 1モルに対して、 1〜10モル、好ましくは 1〜3モルである。

当該還元反応においては、還元剤の種類に応じて、適宜、溶媒として、例えばメタノール、ェタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルェ一テル、ジメトキシェタン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができる。

反応温度は、通常、 —78°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは一 78 °Cないし室温である。

反応時間は、通常、 10分間〜 24時間、好ましくは 30分間〜 2時間である。反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式 [1 - 7] の化合物を製造することができる。

上記の方法により得られた一般式 [I]、 [I一 2]、 [1 - 3]、 [1— 4]、 [1 - 5] , [1 - 6] 又は [I一 7] の化合物の単離 ·精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。

一般式 [1]、 [1 - 2], [1 - 3], [1— 4]、 [1 - 5] , [1 - 6] 又は [I— 7] の化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。

一般式 [Π]ヽ [ΙΠ]、 [V]ヽ [VII]、 [VIII]、 [IX]、 [X]、 [XI]、 [XIII] _Λ [XIV]. [XV]. [XVII] 又は [XVIII] で表される化合物は例えば市販品を用いるか、文献記載の方法 [国際公開 W096/13262号公報；ジャーナル *ォブ.オーガニック.ケミストリー（J.Org.Chem.)ヽ 33巻、 2157頁（1968年）；同 43卷、 147頁（1978年）；オーガニック · リアクションズ（Organic Reactions)、 405頁（1975年）等参照] 又はこれらの方法に準ずる方法、あるいは以下の方法又は参考例に記載した方法等により製造することができる。

製造法 A

[式中、 L³は脱離基を； ITはァミノ基の保護基を意味し；

ΙΛ R^lap、 X¹及び X²は前記の意味を有する]

本製造法は一般式又はで表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式 iで表される化合物に一般式 2で表される化合物を作用させ一般式で表される化合物とし、次いで該化合物の二ト口基を還元することにより一般式 6で表される化合物を製造し、続いて、（1) 該化合物に一般式 [XIII] で表される化合物を作用させ一般式 Zで表される化合物とした後、該化合物 Zに一般式 [Vin] で表される化合物を作用させて一般式で表される化合物を製造するか、又は（2) 該化合物に一般式 [VIII] で表される化合物を作用させ一般式で表される化合物とした後、該化合物に一般式 [XIII] で表される化合物を作用させて一般式で表される化合物を製造することができる。

なお、一般式で表される化合物は、一般式で表される化合物に一般式 5 で表される化合物を作用させィミンを形成し、次いでこれを還元することによっても製造することができる。

L³で示される脱離基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルォキン基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の有機スルホニルォキシ基等が挙げられる。

R^ppで示されるァミノ基の保護基としては、前記製造法 1に記載したァミノ基の保護基を挙げることができる力中でも t一ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が好ましい。

化合物 iから化合物 3を製造する工程は、前記製造法 1で一般式 [Π] で表される化合物と一般式 [ΠΙ] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる G

化合物 3から化合物 6を製造する工程は、例えば、含水メタノール、含水ェタノール、含水ジォキサン等の溶媒中、化合物に鉄粉及び塩化アンモニゥムを作用させることにより行うことができる。

反応時間は、通常、 10分間〜 24時間、好ましくは 30分間〜 8時間である。化合物 6から化合物 Zを製造する工程及び化合物から化合物を製造する工程は、それぞれ前記製造法 1で一般式 [II]で表される化合物と一般式 [III] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

化合物 §から化合物を製造する工程及び化合物: から化合物を製造する工程は、それぞれ前記製造法 3で一般式 [VII] で表される化合物と一般式 [VIII] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

化合物 4から化合物を製造する工程は、前記製造法 2で一般式 [II] で表される化合物と一般式 [V]で表される化合物とを反応させた後、得られた化合物を還元反応に付す工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

一般式 8又はで表される化合物は、当該化合物の保護基 R^ppを脱保護することにより、一般式 [II] で表される化合物へ導くことができる。

当該保護基の除去は前記文献 P記載の方法に従って行うことができる。なお、一般式 1、 2又はで表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。製造法 B

R^b - L⁴ 12

base

[式中、 Acはァセチル基を； Ι Ίま脱離基を； R^bは低級アルキル基を意味し

R^pp、 X¹及び X²は前記の意味を有する]

本製造法は一般式 ϋ又は^で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式で表される化合物のニトロ基を、ラネーニッケルの存在下、ヒドラジンで還元し、一般式 10で表される化合物とし、次いで該化合物 Ifiに一般式 [νπι] で表される化合物を作用させ一般式 uで表される化合物を製造することができ、更に該化合物 Uに、塩基の存在下、一般式！^で表される化合物を作用させることにより一般式で表される化合物を製造することができる。

なお、一般式 11で表される化合物は、一般式で表される化合物にパラホルムアルデヒド及びシアン化物を作用させ一般式で表される化合物とし、次、で該化合物に塩基を作用させることによっても製造することができ

L⁴で示される脱離基としては、前記 L¹と同じ脱離基が挙げられる。

化合物 3から化合物！ ^を製造する工程は、例えば、メタノール、エタノーノレ、塩化メチレン、クロ口ホルム又はその混合溶媒等の溶媒中、ラネ一ニッゲル触媒の存在下、化合物 3にヒドラジンを作用させることにより行うことができる。

ラネーニッケル触媒の使用量は、化合物 3の重量 1に対して、 1ノ100~1倍量、好ましくは 1Z100〜1Z10倍量であり、ヒドラジンの使用量は、化合物 3の 1モルに対して、 1〜10モル、好ましくは 2〜3モルである。

反応温度は、通常、 0°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは 0°Cないし室温である。

反応時間は、通常、 10分間〜 24時間、好ましくは 30分間〜 8時間である。化合物から化合物 Uを製造する工程は、前記製造法 3で一般式 [VII]で表される化合物と一般式 [VIII]で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

化合物 Uから化合物を製造する工程は、前記製造法 1で一般式 [Π] で表される化合物と一般式 [III] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがつて反応条件等も同様な条件を適用することができる。また、化合物 I に替えて、例えばジァゾメタン等のジァゾ化合物を用い、常法に従って化合物 Uの水酸基をアルキル化することも可能である。化合物から化合物 iを製造する工程は、例えば、酢酸、水、メタノール、エタノール、ジォキサン等又はその混合溶媒中、塩化亜鉛等のルイス酸の存在下、パラホルムアルデヒド及び例えばシアン化力リゥム、シアン化ナトリゥム等のシアン化物を作用させることにより行うことができる。

ルイス酸、パラホルムアルデヒド又はシアン化カリウムの使用量は、それぞれ化合物 3の 1モルに対して、 1〜10モル、好ましくは 2〜3モルである。反応温度は、通常、 0°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温ないし 60 °Cである。

反応時間は、通常、 15分間〜 3日間、好ましくは 30分間〜 24時間である。化合物^ iから化合物 Uを製造する工程は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジォキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒中、化合物に塩基を作用させることにより行うことができる。

当該塩基としては、例えばトリェチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等の無機塩基が好ましい。

当該塩基の使用量は、化合物^ iの 1モルに対して、 1~10モル、好ましくは 2〜3モルである。

反応温度は、通常、 o°cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは室温ないし反応に用いる溶媒の沸点である。

反応時間は、通常、 15分間〜 2日間、好ましくは 30分間〜 8時間である。一般式 U又は 11で表される化合物は、当該化合物の保護基 R^ppを脱保護することにより、一般式 [Π] で表される化合物へ導くことができる。

当該保護基の除去は前記文献 P記載の方法に従つて行うことができる。

製造法 c

NH₂C1

x¹ - co-x² [vni]

H₂N— P N— R^PP 15

R^B - L⁴ or 2 o4

12 16 base R 17

[式中、

L R^b、 R^pp、 X¹及び X²は前記の意味を有する]

本製造法は一般式又は 1Zで表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式で表される化合物にクロラミンを作用させ一般式で表される化合物とし、次いで該化合物 14に一般式 [VIII] で表される化合物を作用させ一般式で表される化合物を製造することができ、更に該化合物に、塩基の存在下、一般式 1 ^又は^で表される化合物を作用させることにより一般式 IIで表される化合物を製造することができる。

化合物から化合物 ϋを製造する工程は、例えば、ゼラチンの存在下、化合物 3にクロラミン水溶液を作用させる、いわゆるラッシング（Rasching) 反応 [ベリヒテ（Ber.)、 40巻、 4580頁（1907年）参照] を応用することにより行うことができる。

クロラミンの使用量は、化合物の 1モルに対して、 0.1~2モル、好ましくは 0.2〜0.8モルである。

反応温度は、通常、 0 °C〜100 °C、好ましくは室温ないし 100°Cである。反応時間は、通常、 10分間〜 24時間、好ましくは 30分間〜 8時間である。化合物 ϋから化合物！^を製造する工程は、前記製造法 3で一般式 [VII]で表される化合物と一般式 [VIII]で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

化合物！^から化合物 IIを製造する工程は、前記製造法 1で一般式 [π] で表される化合物と一般式 [III] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することがでさる。

一般式^又は IIで表される化合物は、当該化合物の保護基 R^ppを脱保護することにより、一般式 [Π] で表される化合物へ導くことができる。

当該保護基の除去は前記文献 P記載の方法に従って行うことができる。

製造法 D

0₂ Cy^r 19

還兀

[VII - a]

_Rlap一 _L2 [XIII]

[式中、 © 、

L²、 L³、 R^lap、 R²及び Cy^pは前記の意味を有する]

本製造法は一般式 [VII - a] 又は [VII— b] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式 iで表される化合物に一般式で表される化合物を作用させ一般式 19で表される化合物とし、次いで該化合物の二ト口基を還元することにより一般式 [VII— a] で表される化合物を製造することができ、更に該化合物 [VII— a] に一般式 [XIII] で表される化合物を作用させることにより一般式 [VII— b] で表される化合物を製造することができる。

化合物 iから化合物を製造する工程は、前記製造法 1で一般式 [Π] で表される化合物と一般式 [III] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがつて反応条件等も同様な条件を適用することがでさる。

化合物！^から化合物 [VII a] を製造する工程は、前記製造法 Aで化合物 ¾から化合物を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

化合物 [VII - a] から化合物 [VII - b] を製造する工程は、前記製造法 1 で一般式 [Π] で表される化合物と一般式 [III]で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

なお、一般式^で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 E

II一 c]

ぼ中、

R²及び Cy^pは前記の意味を有する]

本製造法は一般式 [VII - c] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式で表される化合物のニトロ基を、ラネーニッケルの存在下、ヒドラジンで還元することにより一般式 [VII— c] で表される化合物を製造することができる。

本工程は、前記製造法 Bで化合物から化合物を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

製造法 F—

[VII一 a]

NH₂C1

[式中、

© 、

R²及び Cy^pは前記の意味を有する]

本製造法は一般式 [VII - d] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式 [VII— a] で表される化合物にクロラミンを作用させることにより一般式 [VII— d] で表される化合物を製造することができる。本工程は、前記製造法 cで化合物から化合物を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

製造法 G

[式中、

R'^p及び Cy³¹¹は前記の意味を有する ]

本製造法は一般式 [IX - a] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式 [Π]で表される化合物にパラホルムアルデヒド及び一般式で表される化合物を作用させることにより一般式 [IX— a] で表される化合物を製造することができる。

本工程は、有機合成化学の分野においてよく知られた、いわゆるマンニッヒ（Mannich) 反応を応用することができ、したがって反応条件等も一般的なマンニッヒ反応の条件を適用することができる。

例えば、水、メタノール、エタノール、ジォキサン等の溶媒中、酢酸、塩酸等を添加し酸性下、化合物 [Π] にパラホルムアルデヒド及び一般式^で表されるケトンを作用させることにより一般式 [IX— a] で表される化合物を製造することができる。

パラホルムアルデヒドの使用量は、化合物 [II] の 1モルに対して、 1〜10 モル、好ましくは 1〜3モルであり、一般式で表されるケトンは、化合物 [II] の 1モルに対して、 1〜10モル、好ましくは 1〜3モルが用いられる。反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは 50°C ないし反応に用いる溶媒の沸点である。

反応時間は、通常、 10分間〜 24時間、好ましくは 30分間〜 8時間である。なお、一般式^で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 H

還兀

2)還元

[VII一 e]

[式中、

R^pp、 R²及び Cy^pは前記の意味を有する]

本製造法は一般式 [VII - e] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式で表される化合物のニトロ基を還元することにより一般式^で表される化合物を製造し、該化合物^に一般式 ^で表される化合物を作用させィミンを形成し、次いでこれを還元することにより一般式 [VII— e] で表される化合物を製造することができる。

化合物から化合物を製造する工程は、前記製造法 Aで化合物から化合物を製造する工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

化合物から一般式 [VII— e] で表される化合物を製造する工程は、前記製造法 2で一般式 [Π] で表される化合物と一般式 [V] で表される化合物とを反応させた後、得られた化合物を還元反応に付す工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

なお、一般式又はで表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 I

[式中、

L²、 L³、 R^lap、 R^pp、 R²、 Cy X¹及び X²は前記の意味を有する]

本製造法は一般式 [XIV - a]又は [XIV - b] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式で表される化合物に一般式で表される化合物及びシアン化物を作用させ一般式で表される化合物とし、次いで該化合物の保護基 R^ppを除去することにより一般式^で表される化合物を製造し、続いて、（1) 該化合物に一般式 [XIII] で表される化合物を作用させ一般式^で表される化合物とした後、該化合物に一般式 [VIII]で表される化合物を作用させて一般式 [XIV— b] で表される化合物を製造するか、又は（2)該化合物^に一般式 [VIII] で表される化合物を作用させ一般式 [XIV— a] で表される化合物とした後、該化合物 [XIV— a] に一般式 [XIII] で表される化合物を作用させて一般式 [XIV— b] で表される化合物を製造することができる。

なお、一般式^で表される化合物は、一般式 ^で表される化合物に塩化ァンモニゥム及びシアン化物を作用させ一般式^で表される化合物とし、次いで該化合物に一般式 iで表される化合物を作用させた後、得られた化合物のニトロ基を還元することによつても製造することができる。

化合物から化合物又は？！を製造する工程は、例えば、水、メタノ一ノレ、エタノール、ジォキサン等の溶媒中、酢酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩酸等の存在下、化合物に、シアン化カリウム、シアンィヒナトリウム、トリメチルシリルシア二ド等のシアン化物及びィヒ合物 ¾又は塩化アンモニゥムを作用させる、いわゆるストレツ力一（Strecker) 反応を応用することにより行うことができる。

シアン化物の使用量は、化合物 21の 1モルに対して、 1〜10モル、好ましくは 2〜3モルである。

化合物又は塩化ァンモニゥムの使用量は、それぞれ化合物^ iの 1モルに対して、 1〜10モル、好ましくは 1〜3モルである。

反応温度は、通常、 0°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは 0 °Cないし室温である。反応時間は、通常、 30分間〜 5曰間、好ましくは 1時間〜 24時間である。化合物から化合物^を製造する工程は、前記文献 P記載の方法に従って保護基 R^ppを脱保護することにより行うことができる。

化合物から化合物 ^を製造する工程は、前記製造法 Aで化合物 iから化合物 3を経由して化合物を製造する工程と同様に行うことができ、したがつて反応条件等も同様な条件を適用することができる。

化合物から化合物^を製造する工程及び化合物 [XIV - a]から化合物 [XIV - b] を製造する工程は、それぞれ前記製造法 1で一般式 [Π] で表される化合物と一般式 [III] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。化合物から化合物 [XIV - a] を製造する工程及び化合物から化合物 [XIV - b] を製造する工程は、それぞれ前記製造法 3で一般式 [VII] で表される化合物と一般式 [VIII]で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。なお、一般式^で表される化合物は市販品を用いる力、、公知の方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 J

X¹- CO - x² [νιπ]

[式中、

R^lp、 X¹及び X²は前記の意味を有する]

本製造法は一般式 [XVII] で表される化合物の製造法である。本製造法によれば、一般式で表される化合物に一般式 [VIII] で表される化合物を作用させることにより一般式 [XVII] で表される化合物を製造することができ。

本工程は、前記製造法 3で一般式 [VII] で表される化合物と一般式 [VIII] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。

以上の製造法 1ないし 10及び Aないし Jで得られる化合物の置換基は、必要に応じ、それ自体有機化学の分野でよく知られた方法を用いて化学的修飾を施すことにより、他の置換基へ導くことができ、これにより他の所望の化合物を製造することも可能である。

例えば置換基として水酸基が存在する場合、該水酸基を例えば力ルバモイルォキン基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキルカルバモィルォキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基等へ変換することができる。また、水酸基を酸化してホルミル基を形成した後、該ホルミル基を有する化合物を各種増炭反応に付すか、又は還元的ァミノ化反応に付すこともできる。

水酸基の力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基又はジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基への変換は、該水酸基を有する化合物と、例えばホスゲンと、例えばアンモニア、メチルァミン等の低級アルキルアミン又はジメチルアミン等のジ低級アルキルアミンとを反応させることにより行うことができる。

水酸基のァミノ基への変換は、例えばアジド基、ハロゲン原子等を経由することにより行うことができる。アジド基のァミノ基への変換は、例えばパラジウム -炭素触媒等の金属触媒を用いる接触還元、ホスフィン還元、又は水素化金属錯体を用いる還元等により行うことができる。

ハロゲン原子のァミノ基への変換は、例えばァミノ基による置換を行う力、、又はアジド基へと変換した後、上記の方法を用いる等により行うことができる。

水酸基の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基への変換は、例えばウィリアムソン（Williamson) エーテル合成法等を用いて行うことができる。

水酸基のホルミル基への酸化は、例えばスヮ一ン（Swern) 酸化法、ピリジニゥムクロ口クロメイト（PCC) 酸化法、ピリジニゥムジクロメイト (PDC) 酸化法等を用いて行うことができる。

増炭反応は、通常、有機化学の分野でよく知られた炭素 -炭素結合形成反応を用いて行うことができ、該炭素—炭素結合形成反応としては、例えば塩基の存在下に行われる置換反応若しくは付加反応：有機金属試薬を作用させることによる付加反応；マイケル型付加反応；塩基存在下におけるホスホニゥム塩若しくはホスホナー卜との反応；テツべ型試薬、野崎一ロンバルド型試薬若しくは金属ァルキリデン力ルべン錯体等を用いるウィティッヒ相当反応；ハロゲン化物等へ変換後、ハロゲン一金属交換等を行うか、若しくはトシルヒドラゾンへ変換後、 n—ブチルリチウム等のアル力リ金属塩基等を作用させることによりァニォン種を発生させることによる付加反応；又はシモンズースミス反応等を挙げることができる。

また、例えば置換基としてァミノ基が存在する場合、該ァミノ基を例えば低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキノレアミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基等へ変換することができる。

ァミノ基の低級アルキルスルホニルァミノ基への変換は、該ァミノ基を有する化合物と、例えば塩化メタンスルホニル等の低級アルキルスルホニルクロリド等とを反応させることにより行うことができる。ァミノ基のアミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基又は（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基への変換は、該アミノ基を有する化合物と、例えばスルファモイルクロリド、メチルスルファモイルクロリド等の低級アルキルスルファモイルクロリド又はジメチルスルファモイルクロリド等のジ低級アルキルスルファモイルクロリド等とを反応させることにより行うことができる。

ァミノ基の力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基又は（ジ低級アルキル力ルバモイル）ァミノ基への変換は、該ァミノ基を有する化合物と、例えばホスゲンと、例えばアンモニア、メチルァミン等の低級アルキルァミン又はジメチルァミン等のジ低級アルキルァミンとを反応させることにより行うことができる。

上記置換基の変換反応を行う場合、反応に関与しない官能基は、必要に応じ、適宜、保護した後反応を行い、反応終了後、当該保護基を除去することが好ましい。

本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例により証明される。

薬理試験例 1 (ノシセプチン受容体結合阻害実験）

ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードする cDNAを発現べクタ一 pCR3 (Invitrogen)に組み込み、 pCR3/ORLlを作製した。次に pCR3/〇RLlをトランスフヱクタム（Nippongene) を用いて CHO細胞に導入し、 lmg/ml G418に耐性の安定発現株（CHOZORL1細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。

膜画分 11 / gヽ 50pM [¹²⁵I] Tyr"— Nociceptin (Amersham)ヽ lmgSPA (Amersham) 及び被験化合物を NC buffer (50m Hepes、 lOmM塩化ナトリウム、 ImM塩化マグネシウム、 2.5mM塩化カルシウム、 0.1 % BSA、 0.025 %バシトラシン、 ρΗ7·4) に懸濁し、 37 °Cで 60分間インキュべ一ションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、様々な濃度の本発明化合物による [¹²⁵I] Tyr'⁴ - Nociceptin結合の 50 %阻害濃度（IC₅。値）で表した。その結果を表 1に示す。卖c 1 ノ、ン+ ^プチン ^¾.-ti*^；枯阳 Kti宝作 1 Pr田n

化合物 IC₅₀値（nM) 実施例 6 8.0

実施例 24 6.1

実施例 42の（3S* 4S*) 体 1.8

実施例 68 3.0

実施例 95 2.3

実施例 102 1.9 薬理試験例 2 (ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用）ノシセプチン受容体 ORL1を安定発現した CHO細胞を用いて、ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。 CHO/ORL1 細胞より調製した膜画分、 50nMノシセプチン、 200pM GTP γ [³⁵S] (NEN)、 1.5mg SPA (Amersham)及び被験化合物を GDP buffer (20mM Hepes lOOmM塩化ナトリウム、 lOmM塩化マグネシウム、 lmM EDTA 5〃 M GDP pH7.4) 中で混合し、 25 °Cで 150分間ィンキュペートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用は、様々な濃度の本発明化合物による GTP r [³³S]結合の 50 %阻害濃度（IC₅。値）で表した。その結果を表 2に示す。このことから本発明化合物はノシセプチンによる G蛋白質活性化に対して拮抗作用を有することが示された。表 2 ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用化合物 IC₅₀値 (nM) 実施例 6 670

実施例 24 18

実施例 42の（3S* 4S*) 体 18

実施例 68 27

実施例 95 12

実施例 102 5.8

以上の結果より、本発明の化合物はノシセプチン受容体 0RL1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害するので、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。

一般式 [I]で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セル口一ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシェチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ゲイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロビルシクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤の 1.0〜100重量％、好ましくは 1.0〜60重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んで、てもよい。

本発明の化合物を鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人 1日あたり、 0.01〜20mgZkgを 1〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、 0.002〜10mgノ kgを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。また、症状によっては予防的に投与することも可能である。発明を実施するための最良の形態

実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例 1

1— (1 —シクロへキシルメチル一 4ーピペリジル）一 5—メチル一 1, 3— ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造

4— (2—ケトー 5—メチルー 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジン 50mg 及び炭酸力リウ厶 48mgのジメチルホルムァミド 3ml懸濁液に、室温下シク口へキシルメチルブロミド 58mgを加え、 80°Cに加熱し 2時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルムメタノール = 20 1) にて分離精製し、表題化合物 27mgを無色固体として得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ ： 0.80— 1.85 (13H, m), 2.06 (2H， m), 2.16 (2H, d, J = 7.5Hz), 2.36 (3H, s). 2.40 (2H, m)， 3.00 (2H, m), 4.32 (1H， m)， 6.87 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8Hz)

FAB - MS (M + H) ⁺： 328

実施例 2 1 - (1 —シクロプロピルメチルー 4ーピペリジル）一 5—メチルー 1, 3— ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

シクロプロピルメチルブ口ミドを用い、実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.13 (IH, m) , 0.54 (1H, m), 0.90 (1H, m) ,

1.25 (2H, s) , 1.81 (3H, m)， 2.18 (2H, m) , 2.30 - 2.58 (6H, m) , 3.25 (2H, m) , 4.36 (1H， m), 6.85 (IH, d， J = 8.1Hz), 6.91 (IH, s), 7.21 (IH, d, J = 8.1Hz) , 9.10 (1H， brs)

FAB - MS (M + H) ⁺： 286

実施例 3

1 - (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル） —5—メチルー 1, 3— ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾール— 2—オンの製造

4一（2—ケト— 5—メチルー 1一ベンズィミダゾリニル）ピぺリジン 50mg 及びシクロオクタンカルバルデヒド 62mgのテトラヒドロフラン 3ml溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 93mgを加え室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルノへキサン = 3Z1 ) にて分離精製し、表題化合物 43mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.25 (2Η, m) , 1.40 - 1.85 (15H, m) , 2.04 -

2.20 (4H, m)， 2.35 - 2.48 (5H, m)， 3.02 (2H， m)， 4.32 (1H， m)， 6.85 (IH, d, J = 8.1Hz), 6.90 (IH, s) , 7.15 (IH, d， J = 8.1Hz) , 8.66 (IH, brs)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 356

実施例 4

1 - 「1 一（ビシクロ [4.4.0]デカ— 3—ィルメチル） —4—ピペリジル] ―

5—メチル— 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造ビシクロ [4.4.0] デカン— 3—カルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή— NMR (CDCls) 6： 0.82 - 1.45 (10H, m)， 1.45 - 1.80 (8H, m)， 2.00 - 2.21 (5H， m)， 2.36 (3H, s)， 2.42 (2H， m) , 3.03 (2H， m) , 4.35 (IH, m)， 6.88 (2H， m)， 7.16 (1H， d, J = 7.8Hz), 8.31 (1H， brs)

FAB— MS (M + H) ⁺ ： 382

実施例 5

1一「1— (ビシクロ「4.4.0] デカー 2—ィルメチル）一 4ーピペリジル Ί 一 5—メチル— 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造ビシクロ [4.4.0] デカン— 2—カルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.68— 1.00 (4H， m), 1.09— 1.35 (5H， m), 1.40— 1.84 (9H, m), 2.00 (3H， m), 2.23 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.45 (2H, m), 3.04 (2H, m), 4.35 (IH, m), 6.86 (IH, d, J = 8.1Hz), 6.93 (IH, s)， 7.16 (IH, d, J = 8.1Hz), 9.23 (1H， brs)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 382

実施例 6

1— (1 —シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 1, 3—ジヒドロ一 2 H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

4一（2—ケトー 1 一ベンズィミダゾリニル）ピぺリジンを用い、実施例 3 と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.28 (5H， m) , 1.42 - 1.84 (12H, m)， 2.05 - 2.18 (4H, m)， 2.45 (2H, m)， 3.04 (2H, m) , 4.35 (IH, m). 7.06 (3H, m), 7.28 (1H， m), 9.10 (1H， br)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 342

実施例 7

1一「1一（1—シクロへキシルェチル）一 4—ピペリジル， —5—メチル— 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

1一シクロへキシルェチル p— トルエンスルホネ一トを用い、実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ ： 0.92 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.19 (2H, m), 1.25 (5H, m), 1.75 (5H， m), 2.10 (1H， m), 2.26 (3H, m)， 2.37 (3H, s)， 2.40 (IH, m), 2.64 (1H， m), 2.80 (2H, m)， 4.28 (IH, m), 6.87 (2H, m), 7.14 (IH, d, J = 8.1Hz), 8.52 (IH, br) FAB— MS (M + H) + : 342

実施例 8

1— ー（1ーシクロへキシルェチル）一4ーピペリジル 1 一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

4一（2—ケトー 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンと 1ーシクロへキシルェチル p—トルエンスルホネートを用い、実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDCla) δ ： 0.92 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.15- 1.40 (7H, m), 1.68— 1.89 (5H, m), 2.12 (IH, m), 2.20 2.50 (4H, m), 2.68 (IH, m), 2.84 (2H, m)， 4.33 (IH, m), 7.08 (3H， m), 7.32 (IH, m), 8.92 (IH, brs)

FAB - MS (M + H)⁺： 328

実施例 9

1— [1 - (トリシクロ「3.3.1.1³'⁷，デカ一 1一ィルメチル）一 4—ピペリジル] - 1, 3—ジヒドロ— 2Η—べンズイミダゾール— 2—オンの製造

4- (2—ケトー 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンとトリシクロ [3. 3.1.1³·⁷] デカン— 1一カルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.52 (4Η, m), 1.70 (9H， m), 1.96 (6H, m), 2.42 (4H， m)， 2.89 (2H, m), 4.29 (IH, m)， 7.08 (3H, m)， 7.28 (IH, m)， 8.76 (1H， brs)

FAB - MS (M + H)⁺： 366

実施例 10

1一 [1— (ビシクロ「4·4.0Ί デカー 2—ィルメチル）一4—ピベリジル:] - 1, 3—ジヒドロ— 2Η—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

4- (2—ケトー 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンとビシクロ [4.4. 0] デカン一 2—カルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) 6 : 0.80— 1.01 (4Η, m), 1.10- 1.32 (5H, m), 1.40- 1.85 (9H, m), 2.00 (3H, m), 2.22 (2H, m), 2.48 (2H, m), 3.04 (2H, m)， 4.38 (IH, m)， 7.06 (3H, m), 7.30 (IH, m), 9.19 (IH, br)

FAB - MS (M + H) ⁺ ： 368

実施例 11

1 - (1ーシクロノ二ルメチルー 4ーピペリジル）一 1, 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾ一ル— 2—オンの製造

4— (2—ケト一 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンとシクロノナン力ノレバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDCls) δ ： 1.25 (4Η, m), 1.34 (IH, m), 1.42 - 1.68 (9H, m), 1.79 (3H, m) , 2.14 - 2.20 (5H， m), 2.45 (2H, m), 2.64 (1H， s), 3.03 (2H, m), 4.35 (IH, m), 7.06 (3H, m), 7.34 (IH, m), 9.44 (IH, br)

FAB— MS (M + H) ⁺： 356

実施例 12

1一（1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 3— （3—ヒドロキシプロピル） —1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造実施例 6で得られた 1— (1—シクロォクチルメチル— 4ーピペリジル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンと tーブチルジメチルシリルォキシプロピルプロミドを用い、実施例 30と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.25 (2Η, m), 1.40 - 1.98 (18H, m)， 2.05 -

2.19 (4H, m)， 2.45 (2H, m)， 3.03 (2H, m), 3.54 (2H, m)， 4.07 (2H， t, J = 9.1Hz), 4.36 (IH, m)， 7.02 - 7.15 (3H， m), 7.32 (IH, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 400

実施例 13

1 - (1ーシクロォクチルメチル—4ーピペリジル） —3—プロパルギル一

1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 6で得られた 1一（1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾール—2—オン 30mgのジメチルホルムアミド 3ml溶液に 60 %水素化ナトリウム 6mgを加え、室温で 1時間撹拌し、次いでプロパルギルブ口ミド 22mgを加え、更に室温で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1ノ2) にて分離精製し、表題化合物 29mg を無色液体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.25 (1H， m), 1.40 - 1.85 (16H, m), 2.03—

2.18 (4H, m), 2.28 (1H， t, J = 2.7Hz), 2.42 (2H， m)， 3.00 (2H， m), 4.34 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 2.7Hz), 7.10 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.30 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ ： 380

実施例 14

1— (1—シクロデシルメチル一 4ーピペリジル）一 1， 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

4一（2—ケトー 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンとシクロデカン力ルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.38— 1.69 (18H, m), 1.80 (3H, m), 2.04 -

2.18 (4H, m), 2.45 (2H， m), 3.02 (2H, m), 4.35 (1H, m)， 7.07 (3H， m), 7.28 (1H， m), 9.19 (1H, brs)

FAB— MS (M + H) + : 370

実施例 15

1 - (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 3— (4—ピリジルメチル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オン塩酸塩の製造

実施例 6で得られた 1一（1 —シクロォクチルメチル— 4—ピペリジル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾールー 2—オン 30mgのジメチルホルムアミド 3ml溶液に 60 %水素化ナトリウム 9mgを加え、室温で 1時間撹拌し、次いで 4一ピリジルメチルクロリド 46mgのジメチルホルムアミド lml溶液を加え、更に室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルムメタノール二 100/1) にて分離精製し、 10 %塩化水素一メタノールに溶解後、溶媒を留去し、表題化合物 32mgを白色固体として得た。

Ή - NMR (DMSO— de) δ 1.28 - 2.12 (17H, m), 2.88— 3.08 (4H, m), 3.17 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.65 (IH, m), 5.38 (2H, s)， 7.10 (3H, m), 7.81 (IH, d， J = 4.8Hz), 7.86 (2H， d, J = 6.6Hz)， 8.82 (2H, d, J = 6.6Hz), 10.39 (IH, br)

FAB— MS (M + H) ⁺： 433

実施例 16

1— (1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 3—メチルー 1, 3— ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

ョードメタンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.24 (3Η, m), 1.40 - 1.80 (14H, m), 2.02 - 2.16 (4H， m), 2.42 (2H， m)， 2.99 (2H, m), 3.41 (3H, s), 4.35 (IH, m), 6.97 (IH, m), 7.07 (2H, m), 7.27 (IH, m)

FAB一 MS (M + H) ⁺： 356

実施例 17

1一（1 —シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル） —3— （3—ピリジルメチル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール— 2—オン塩酸塩の製造

3—ピリジルメチルクロリドを用い、実施例 15と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή— NMR (DMSO— d₆) δ ： 1.28 - 1.69 (12H, m)， 1.75 (2H, m), 1.90 (2H， m)， 2.04 (IH, m), 2.92 (4H, m), 3.15 (2H, m), 3.60 (2H， m), 4.64 (1H， m), 5.26 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.26 (IH, m), 7.87 (2H， m), 8.31 (1H， m)， 8.78 (IH, t, J = 5.1Hz), 8.88 (1H， d， J = 5.1Hz), 10.50 (IH, br)

FAB - MS (M + H) ⁺ ： 433

実施例 18

1一（1ーシクロォクチルメチル一4—ピペリジル） - 3 - (2—ピリジルメチル）一 1， 3—ジヒドロ— 2Η—ベンズィミダゾ一ルー 2—オン塩！^の製 2—ピリジルメチルク口リドを用い、実施例 15と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (DMSO - de) δ ： 1.20 - 1.68 (12H, m)， 1.75 (2H, m)， 1.90 (2H, m), 2.05 (IH, m)， 2.94 (4H, m), 3.15 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.63 (IH, m), 5.24 (2H， s), 7.06 (3H, m), 7.38 (IH, m), 7.46 (IH, m), 7.76 (IH, d, J = 7.2Hz), 7.95 (1H， m)， 8.60 (IH, m), 10.18 (IH, br)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 433

実施例 19

1 - (1 —シクロへプチル— 4—ピペリジル） — 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

4— (2—ケトー 1 —ベンズイミダゾリ二ル）ピぺリジンとシクロへプチルメチルメタンスルホネ一トを用い、実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) 5： 1.15 (2H, m) , 1.40 - 1.74 (9H, m)， 1.82 (4H， m), 2.05— 2.19 (4H, m), 2.45 (2H, m)， 3.01 (2H, m)， 4.35 (1H， m), 7.08 (3H, m), 7.28 (IH, m), 9.36 (1H， brs)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 328

実施例 20

1 一 [1— (ビシクロ「3.2.1] ォクタ一 3—ィルメチル）一 4—ピベリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オンの製造

4一（2—ケトー 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンとビシクロ [3.2· 1] オクタン一 3—カルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ ： 1.03 (2H， t, J = 12.0Hz), 1.25— 1.95 (11H, m), 2.04 - 2.25 (6H, m)， 2.42 (2H, m), 3.01 (2H, m)， 4.35 (IH, m)， 7.07 (3H, m), 7.28 (1H， m), 9.30 (IH, br)

FAB - MS (M + H) ⁺： 340

実施例 21

1ー「1— (1ーシクロォクテニルメチル) —4—ピペリジルュ一 1.一 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

4 - (2—ケト一 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンと 1ーシクロォクテンカルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή— NMR (CDCls) δ 1.45 - 1.68 (8Η, m), 1.79 (2H, m)， 2.00 - 2.15 (4H， m)， 2.25 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.88 (2H, s), 3.04 (2H， m), 4.35 (IH, m), 5.53 (IH, t, J = 7.8Hz), 7.07 (3H, m), 7.29 (1H， m)， 8.77 (1H， br)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 340

実施例 22

1 - 「1一（1 —シクロデセニルメチル）一 4ーピペリジル 1 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

4— (2—ケトー 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンと 1 —シクロデセニルメチルメタンスルホネートを用い、実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCls) δ： 1.15 - 1.84 (10H, m)， 2.02一 2.50 (10H, m),

2.89 (6/5H, s)， 2.96 (4/5H, s), 3.05 (4H, m), 3.44 (1H， m), 5.36 (2/5 H, t， J = 9.0Hz), 5.66 (3/5H, J = 7.8Hz), 7.06 (3H， m)， 7.28 (1H， m), 8.66 (1H， brs)

FAB - MS (M + H) ⁺： 368

実施例 23

1— [1— (1ーェチルシクロォクチルメチル）一 4ーピペリジル] — 1， 3— ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) - (2—二トロフエニルァミノ）一 1一（1ーェチルシクロォクチルメチル）ピぺリジンの製造

4—アミノー 1一（1—ェチルシクロォクチルメチル）ピぺリジン lOOmg及び 2—フルォロニトロベンゼン 57mgのシクロへキサノール 2ml溶液に炭酸ナトリウム 43mg及びヨウ化力リウム 40mgを加え、 150°Cで 3時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルへキサン = 1Z10) にて分離精製し、表題化合物 140m_gを黄色油状物質として得た。

(2) 1 - [1 - (1ーェチルシクロォクチルメチル）一 4ーピペリジル] —1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾールー 2—ォンの製造

4一（2—二トロフヱニルァミノ）一 1— (1 —ェチルシクロォクチルメチル）ピぺリジン 140mgをメタノール 1 Oml—クロ口ホルム 5ml混合溶媒に溶解し、 10 %パラジウム—炭素 50mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 3 時間撹拌した。反応溶液をセライ卜ろ過後、ろ液を濃縮した。続いて、得られた残渣をクロ口ホルム 10mlに溶解し、カルボ二ルジィミダゾール 130mg を加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1 3) にて分離精製し、表題化合物 123mgを白色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) <5 : 0.81 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.23 (2H, m), 1.36 (2H， q, J = 7.5Hz), 1.42 - 1.75 (12H, m)， 2.10 (2H, s), 2.42 (4H, m), 2.89 (2H， m)， 4.29 (1H， m)， 7.07 (3H， m)， 7.25 (IH, m), 8.25 (IH, br)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 370

実施例 24

1 - (1ーシクロォクチルメチル— 4—ピペリジル）一 3—ェチルー 1, 3— ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

ョードエタンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.26 (3Η, m), 1.34 (3H, t， J = 7.2Hz)， 1.40 - 1.80 (14H, m), 2.03 - 2.18 (4H, m), 2.42 (2H， m), 2.98 (2H， m) , 3.94 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.34 (IH, m), 7.00 (1H， m), 7.05 (2H, m), 7.28 (IH, m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 370

実施例 25

1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 3—イソプロピノレー 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

イソプロピルブロミドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。 Ή— NMR (CDCI3) δ： 1.25 (3Η, m), 1.43— 1.84 (20H, m), 2.02— 2.18 (4H, m)， 2.43 (2H, m), 2.99 (2H, m)， 4.36 (IH, m), 4.74 (IH, quintet, J = 6.9Hz), 7.05 (2H, m), 7.14 (IH, m), 7.28 (IH, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 384

実施例 26

1一（1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル） —3—イソブチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

イソブチルョージドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.96 (6Η, d, J = 6.6Hz), 1.26 (3H， m)， 1.42— 1.84 (14H, m), 2.02 - 2.28 (5H, m), 2.43 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.67 (2H, d, J = 6.9Hz), 3.34 (IH, m), 6.98 (1H， m)， 7.05 (2H, m)， 7.28 (IH, m) '

FAB— MS (M + H) ⁺ : 398

実施例 27

1— [1— (2—メチレンシクロォクチルメチル）一 4ーピペリジル] — 1,

3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1 一 [1— (2—才キソシクロォクチルメチル）一 4—ピペリジル] — 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

4一（2—ケト一 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジン 218mgのエタノール 3ml溶液に、氷冷下 1N塩酸 lml及びパラホルムアルデヒド 40mgを加え室温にした。ここヘシクロォクタノン 155mgのエタノール 2ml溶液を加えた後、 55°Cに加熱し 2時間、更に 75 °Cで 16時間撹拌した。反応液を濃縮し飽和重曹水 10mlを加えてアル力リ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、表題化合物 330mgを黄色油状物として得た。

Ή— NMR (CDC1₃) δ： 1.22 - 1.32 (IH, m)， 1.38 - 1.90 (11H, m)， 2.08— 2.23 (2H, m)， 2.31 - 2.47 (5H， m) , 2.78 (1H， dd, J = 12Hz， 8.9Hz), 2,91― 3.04 (2H， brm), 3.09 (1H， brd, J = 12Hz), 4.27一 4.38 (IH, m)， 7.01—7.07 (2H, m), 7.08 - 7.14 (IH, m), 7.18 - 7.24 (IH, m)， 9.84 (IH, brs) FAB - MS (M + H)+： 356

(2) 1— [1— (2—ヒドロキシ— 2—メチルシクロォクチルメチル）一 4一ピぺリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—ォンの製造

1 - [1 - (2—ォキソンク口才クチルメチル）一4—ピペリジル] ー1， 3— ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オン 27mgのテトラヒドロフラン

2ml溶液を— 76 °Cに冷却し、メチルリチウム、臭化リチウム錯塩のエーテル溶液（1.5M) 0.15mlを加え 40分間撹拌した。水 5mlを加えて室温に戻し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム Zメタノール =20 1) にて分離精製し、表題化合物 23mgを黄色油状物として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.34 (3H， s)， 1:38- 1.67 (顧, m), 1.76- 1.85 (3H， m), 1.91 - 2.03 (2H， m), 2.15-2.31 (2H， m), 2.34-2.51 (2H, m)， 2.65 (1H, dd, J = 13Hz, 4.6Hz), 2.78 (1H， dd, J = 13Hz, 5.1Hz), 3.12 (1H， brd, J = 11Hz), 3.29 (1H, brd, J = 11Hz), 4.35 - 4.46 (1H， m)， 5.9— 6.4 (1H, br), 6.98-7.10 (3H， m), 7.17-7.21 (1H， m), 9.2— 9.8 (1H， br)

HR - MS (M + H)⁺： 372.2633

(3) 1一 [1一（2—メチレンシクロォクチルメチル）一 4ーピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾ一ル— 2—オンの製造

1一 [1一（2—ヒドロキシ— 2—メチルシクロォクチルメチル）一 4—ピぺリジル] 一 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2―オン 29mgの酢酸ェチル 0.5ml溶液にトリェチルァミン 0.02ml及びメタンスルホニルク口リド 0.5mlを加え、室温で 1時間 40分撹拌した。生成した不溶物を濾去し瀘液を濃縮して得られた残渣をァセトニトリル 0.5mlに溶解した。ここへ 1， 8—ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデセン 20mgのテトラヒドロフラン 0.5ml溶液を加え、室温で 13.5時間撹拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて分離精製し、表題化合物 16mgを黄色油状物として得た。

Ή― NMR (CDC1₃) <5： 1.20一 1.90 (14H, m)， 2.03― 2.47 (7H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 4.30 - 4.40 (1H, m), 4.80 (1H， s), 4.87 (1H， s), 7.03— 7.11 (3H, m), 7.26 - 7.30 (1H， m)， 9.40 - 9.75 (1H, br)

FAB— MS (M + H) +： 354

実施例 28

1 - [1 - (2—メチルシクロォクチルメチル）一 4ーピペリジル" I 一 1, 3— ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

1— [1— (2—メチレンシクロォクチルメチル）一 4ーピペリジル] 一 1,

3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オン 7mgの酢酸ェチル 5ml溶液に 10 %パラジウム-炭素 7mgを加え、水素気流下 21.5時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて分離精製し、表題化合物 2.5mgを油状物として i^fナこ。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.81― 0.96 (3Η, m), 1.20一 1.50 (7H, m), 1.53 - 1.73 (3H, m), 1.77 - 2.0 (7H, m), 2.07 - 2.30 (3H, m)， 2.37 - 2.50 (2H， m), 4.27一 4.40 (1H, m), 7.04― 7.10 (2H， m), 7.26一 7.30 (2H, m), 8.59 (1H, brs)

FAB - MS (M + H) ⁺ ： 356

実施例 29

1— (1—シクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 3—プロピル一 1， 3— ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

プロピルョージドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.98 (3Η, t， J = 7.5Hz), 1.27 (3H， m), 1.44 - 1.80 (18H， m), 2.03— 2.15 (4H， m)， 2.42 (2H, m), 2.98 (2H， m), 3.84 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.36 (1H， m)， 6.99 (1H, m), 7.06 (2H， m)， 7.28 (1H， m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 384

実施例 30

1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 3— （2—ヒドロキシェチル）一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造実施例 6で得られた 1一（1 —シクロォクチルメチルー 4—ピペリジル） ― 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オン 30mgのジメチルホルムアミド 3ml溶液に 60 %水素化ナトリウム 9mgを加え、室温で 1時間撹拌し、次いで tーブチルジメチルシリルォキシェチルブロミド 69mgのジメチルホルムアミド lml溶液を加え、更に室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣にクロ口ホルム 3mlを加え、続いて室温で 1M フッ素化テトラブチルアンモニゥム―テトラヒドロフラン溶液 0.35mlを加え 1時間撐拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルムタノ一ル = 100ノ 1) にて分離精製し、表題化合物 15mgを白色固体として得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) 6： 1.25 (2Η, m) , 1.38 - 1.83 (15H, m)， 2.02 - 2.16 (4H, m) , 2.43 (2H， m) , 3.00 (2H, m), 3.97 (2H， t, J = 5.4Hz) , 4.05 (2H, t, J = 5.4Hz) , 4.35 (1H, m)， 7.18 (3H, m)， 7.20 (1H， m)

FAB一 MS (M + H) +： 386

実施例 31

1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一3—メトキシメチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ル— 2—オンの製造

メトキシメチルクロリドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ 1.26 (2H， m)， 1.40 - 1.82 (15H, m) , 2.04 -

2.18 (4H, m) , 2.44 (2H， m) , 3.00 (2H, m) , 3.37 (3H, s)， 3.46 (1H, m)， 5.29 (2H, s) , 7.07 - 7.18 (3H, m) , 7.29 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 386

実施例 32

1 - (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 3— （2—メトキンェチル）一 1. 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造メトキシェチルブロミドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.25 (2Η, m) , 1.40 - 1.82 (15H， m) , 2.02 - 2.18 (4H, m) , 2.43 (2H， m) , 3.00 (2H, m)， 3.34 (3H, s) , 3.68 (2H, t， J = 5.7Hz), 4.05 (2H, t, J = 5.7Hz), 4.35 (IH, m), 7.08 (3H, m), 7.28 (IH, m)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 400

実施例 33

1一（1 —シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル） - 3 - (2—ジメチルァミノエチル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オン二塩酸塩の製造

ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、実施例 15と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (DMSO — de) δ ： 1.30 - 1.92 (15H, m), 2.83 (3H, s),

2.85 (3H, s) , 2.95 (2H， m)， 2.34 (2H， m) , 3.40 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.56 - 3.72 (6H, m), 4.24 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.59 (IH, m), 7.10 (2H, m), 7.36 (IH, m), 7.82 (IH, m), 10.52 (2H, br)

FAB— MS (M + H) ⁺ ： 412

実施例 34

1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）ー3— （2 —ジェチル了ミノエチル）一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オン二塩酸塩の製造

ジェチルアミノエチルブ口ミド臭化水素酸塩を用い、実施例 15と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (DMSO - d₆) δ ： 1.21 (6H， t, J = 7.2Hz), 1.30 - 1.92 (15H, m), 2.92 (4H, m), 3.06 - 3.55 (10H, m), 3.60 (2H, m)， 4.27 (2H, t， J = 6.6Hz), 4.59 (IH, m), 7.10 (1H， m), 7.41 (1H， m) 7.80 (IH, m)， 10.46 (1H， br), 10.70 (IH, br)

FAB— MS (M + H) ⁺ ： 440

実施例 35

1— 「（3RS, 4RS) —1—シクロォクチルメチルー 3—メチル—4—ピペリジル] — 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造

(1) 1一べンジルー 3—メチルー 4—アミノピペリジンの製造

1 —ベンジルー 3—メチルー 4—ピペリドン 500mgのメタノール 20ml溶液に、酢酸アンモニゥム 1.9g及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム 310mgを加え、室温で 5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリゥムで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物 470mgを油状物質として得た。

(2) (3RS, 4RS) —3—メチル—4— (2—二トロフエニルァミノ） — 1 —ベンジルビペリジンの製造

1 一ベンジル一 3—メチルー 4—アミノピペリジン 470mg及び 2—フルォロニト口ベンゼン 325mgのシクロへキサノール 5ml溶液に炭酸ナトリウム 245mg及びヨウ化カリウム 20mgを加え、 150 °Cで 4時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し齚酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル /へキサン = 1Z10) にて分離精製し、表題化合物（3RS， 4RS) —3—メチル—4— (2—二トロフエニルアミノ） — 1一べンジルピペリジン 287mgを黄色油状物質として、また（3RS， 4SR) — 3— メチル一 4— (2—ニトロフエニルァミノ）一 1—ベンジルピペリジン 218mg を黄色油状物質として得た。

(3) 1 一 [(3RS, 4RS) - 1一べンジルー 3—メチルー 4―ピぺリジノレ] ― 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オンの製造

(3RS, 4RS) —3—メチル—4一（2—ニトロフエニルァミノ）一 1 一ベンジルピペリジン 285mgをメタノール 10ml—クロ口ホルム lml混合溶媒に溶解し、 10 %パラジウム一炭素 80mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 4 時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。続いて、得られた残渣をクロ口ホルム 10mlに溶解し、カルボ二ルジィミダゾール 220mg を加え、室温で 15時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/1) にて分離精製し、表題化合物 155m_gを白色固体として得た。

(4) (3RS, 4RS) — 4— (2—ケトー 1一べンズイミダゾリニル） — 3—メチルビペリジンの製造

1 - [(3RS, 4RS)— 1—ベンジルー 3—メチル— 4―ピぺリジル] 一 1, 3— ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オン 150mgをメタノール 5ml及びクロロホルム 3mlの混合溶媒に溶解し、 20 %水酸化パラジゥム 50mgを加え、 3気圧の水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライ卜ろ過し、濾液の溶媒を留去し、表題化合物 140mgを白色固体として得た。

(5) 1— [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(3RS, 4RS) 一 4— (2—ケト— 1 —ベンズイミダゾリニル）一 3—メチルピぺリジン及びシクロオクタンカルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.76 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.26 (2H, m). 1.45 - 1.82 (14H, m), 2.13 (4H， m), 2.42 (IH, m), 2.55 (IH, m), 2.99 (2H, m), 3.98 (IH, m), 7.07 (3H, m)， 7.25 (1H， m), 8.48 (IH, brs)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 355

実施例 36

1— [(3RS, 4SR) — 1 —シクロォクチルメチルー 3—メチルー 4—ピペリジル] — 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾール— 2—オンの製造

実施例 35 (2) で得られた（3RS， 4SR) — 3 -メチルー 4一（2—二トロフエニルァミノ）一 1 一ベンジルピペリジンを用い、実施例 35 (3)、（4) 及び（5) と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCls) δ： 1.16 (3H， d， J = 7.2Hz)， 1.45 - 1.80 (14H, m), 2.04 (3H, m), 2.28 (2H， m), 2.76 (IH, m), 3.03 (2H, m), 4.46 (IH, m), 7.05 (3H， m)， 7.20 (IH, m), 8.31 (IH, brs)

FAB - MS (M + H) ⁺： 355

実施例 37

1 - 「（3RS, 4RS) — 1 —シクロォクチルメチル— 3—エトキンカルボ二ルー 4 -ピぺリジル 1 一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾールー 2—ォンの製造

(1) 1ーシクロォクチルメチル— 3—エトキシカルボニル一 4—ピペリドンの製造

3—ェトキシカルボ二ルー 4ーピペリドン塩酸塩 500mg及びシクロォクタンカルバルデヒド 420mgのテトラヒドロフラン 25ml溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム lOOOmgを加え室温で 13時間撹拌した。

反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 30ノ1) にて分離精製し、表題化合物 325mgを無色固体として得た。

(2) (3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキンカルボ二ルー 4一（2—二トロフヱニルァミノ）ピぺリジンの製造

1ーシクロォクチルメチルー 3—ェトキシカルボ二ルー 4 一ピペリドン 200mgのメタノール 10ml溶液に酢酸ァンモニゥム 523mg及びシァノ水素化ナトリゥム 85mgを加え、室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリゥムで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシクロへキサノール lmlに溶解し、 2—フルォロニトロベンゼン 116mg、炭酸ナトリウム 88mg及びヨウ化力リウム 10mgを加え、 150 °Cで 17時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルへキサン - 10/1) 及び分取用薄層クロマトグラフィー（Kieselgel^TM60F₂ ， Art5744 (メルク社製）；酢酸ェチル Zへキサン = 2Z1) にて分離精製し、表題化合物 67mgを黄色油状物質として、また異性体（3RS， 4SR) 一 1 —シクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4ー（2—二トロフエニルァミノ）ピぺリジン 30mg を黄色油状物質として得た。

(3) 1 一 [(3RS, 4RS) 一 1 —シクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ノレ一 4一ピぺリジル] — 1， 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ル一 2—ォンの製造

(3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチル— 3—エトキシカルボ二ルー 4一

(2—二トロフヱニルァミノ）ピぺリジンを用い、実施例 35 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.96 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.25 (2H， m)， 1.44 - 1.83 (14H, m) , 2.16 (3H， m), 2.25 (1H， t, J = 11.7Hz), 2.56 (1H， m), 3.00 (1H， m)， 3.19 (1H， m) , 3.64 (1H, m), 3.90 (2H， m), 4.40 (1H, m), 7.05 (3H, m)， 7.16 (IH, m), 8.40 (IH, brs)

FAB— MS (M + H) + ： 414

実施例 38

1— 「（3RS， 4SR) — 1—シクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4一ピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾール— 2—ォンの製造

実施例 37 (2)で得られた（3RS， 4SR) 一 1ーシクロォクチルメチル— 3— エトキンカルボニル— 4一（2—二トロフヱニルァミノ）ピぺリジンを用い、実施例 35 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一画 R (CDC1₃) ： 1.09 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.21 (2H, m), 1.42 - 1.75 (14H， m)， 1.99 (IH, m), 2.10 (IH, m), 2.17 (2H, m)， 2.38 (1H， m), 3.06 (IH, m), 3.28 (1H， m), 3.34 (IH, m), 3.98 (2H, m), 4.36 (IH, m), 7.02 (3H, m), 7.53 (1H， m)， 8.10 (1H， brs)

FAB - MS (M + H) ⁺ ： 414

実施例 39

1 一 [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチル一 4ーピペリジル 1 一 1·_3—ジヒドロー 2Η—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの

1— [ (3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキンカルボ二ルー 4—ピぺリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2Η—べンズイミダゾ一ル一 2—ォン 12mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液に、水素化リチウムアルミニウム 3mgを加え室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル 1mlを加え 5分間撹捽した後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム Zメタノール = 30Z1) にて分離精製し、表題化合物 5mgを無色固体として得た。

Ή一画 R (CDC1₃) δ ： 1.25 (2Η, m) , 1.35 - 1.90 (15H, m), 2.05 - 2.30 (4H, m)， 2.36 (IH, m), 2.62 (IH, m)， 3.03 (2H， m)， 3.38 (2H， m), 4.38 (IH, m)， 7.08 (3H， m) , 7.30 (1H， m), 9.18 (1H， brs)

FAB— MS (M + H) ⁺ ： 372 実施例 40

1— [(3RS, 4SR) — 1 —シクロォクチルメチル一 3—ヒドロキシメチル一 4—ピペリジル 1 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造

1 一 [(3RS, 4SR) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル] — 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—ォンを用い、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.10— 1.90 (18H, m), 2.04 (IH, m), 2.15 (2H, m), 2.61 (IH, m), 3.15 (2H, m)， 3.38 (IH, m), 3.92 (IH, m), 4.70 (1H， m), 7.08 (3H， m)， 7.87 (IH, m)， 9.21 (1H， brs)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 372

実施例 41

1— 「（3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ノレ一 4ーピペリジル] 一 3—ェチル一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

1 一 [(3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチル— 3—エトキシカルボ二ノレ一 4ーピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—ォンとョ一ドエタンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ : 0.91 (3Η, t， J = 7.2Hz), 1.25 (2H， m) , 1.32 (3H, t， J = 7.2Hz), 1.42 - 1.80 (13H, m), 2.17 (4H， m)， 2.26 (IH, t，

J = 11.4Hz), 2.58 (IH, m)， 2.99 (1H， m), 3.18 (1H， m) , 3.66 (1H， m), 3.86 (2H， q, J = 7.2Hz), 3.91 (2H, q, J二 7.2Hz)' 4.39 (IH, m), 6.98 (IH, m), 7.06 (2H， m), 7.16 (IH, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 442

実施例 42

1一「(3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチル一 3—ヒドロキシメチルー 4 -ピぺリジル， - 3 -ェチル— 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造

1— [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—オンを用い、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.24 (2Η, m), 1.34 (3H, t， J = 7.2Hz)， 1.40 - 1.78 (13H， m), 1.89 (1H， m), 2.04— 2.33 (6H， m), 2.61 (IH, m)， 3.00 (2H, m), 3.34 (2H, m)， 3.96 (2H, m), 4.39 (IH, m), 7.08 (3H, m), 7.32 (1H， m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 400

上記で得られた 1― [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—ヒド口キンメチル—4—ピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾールー 2—ォンを光学活性力ラム（ダイセル社製 CHIRALPAK AD カラム； 0.1 %ジェチルァミン、へキサンノイソプロピルアルコール = 800/200) にて光学分割し、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3R*, 4R*) 体、 O °— 6.20° (c = 1.000, 0.1N HC1) (塩酸塩として)、と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3S*， 4S*) 体、 + 6.40° (c = 1.000， 0.1N HC1) (塩酸塩として）、と称する化合物を得た。実施例 43

1一「（3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチル—3—エトキシカルボ二ル—4—ピペリジル] — 3—プロピル一 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

1 一 [ (3RS, 4RS) 一 1ーシク口才クチルメチル— 3—エトキンカルボ二ルー 4―ピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—才ンとョ一ドプロパンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ 0.91 (3Η, t, J = 7.1Hz), 0.95 (3H, t， J = 7.4Hz), 1.22 (2H, m)， 1.40— 1.80 (16H, m), 2.16 (3H， m)， 2.26 (1H， t, J = 11.4Hz), 2.58 (IH, m)， 2.98 (IH, m), 3.16 (IH, m)， 3.67 (1H， m)， 3.83 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.86 (2H, q， J = 7.1Hz), 4.39 (1H， m), 6.96 (1H， m), 7.05 (2H, m)， 7.15 (IH, m)

FAB— MS (M + H) + : 456

実施例 44

1— 「（3RS, 4RS) —1—シクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4ーピペリジル" 1_— 3—プロピル一 1丄 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾーノレ一 2—オンの製造

1一 [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ル一4ーピペリジル] —3—プロピル一 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾール- 2 -オンを用い、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή― NMR (CDC1₃) δ ： 0.96 (3Η, t， J = 7.2Hz), 1.24 (2H, m), 1.40一

1.92 (18H， m), 2.16 (3H， m)， 2.26 (1H， m), 2.60 (IH, m), 3.00 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.39 (IH, m), 7.06 (3H, m), 7.31 (IH, m)

FAB - MS (M + H)⁺ ： 414

上記で得られた 1― [(3RS， 4RS) — 1—シクロォクチルメチル— 3—ヒドロキシメチルー 4—ピペリジル] —3—プロピル一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—才ンを光学活性力ラム（ダイセル社製 CHIRALPAK AD カラム； 0.1 %ジェチルァミン、へキサンイソプロピルアルコール二 800/200) にて光学分割し、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3R*， 4R*) 体と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3S*, 4S*) 体と称する化合物を得た。

実施例 45

1— [(3RS, 4RS) - 1 - (ビシクロ「4.4.0] デカー 2—ィルメチル） —3— ヒドロキシメチル一 4ーピペリジノレ] 一 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1一 [(3RS, 4RS) — 1一べンジルー 3—エトキンカルボニル— 4ーピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2―オンの製造

1—ペンジノレー 3—ェトキシカルボニル— 4—ピペリドンを用い、実施例 37

(2) 及び（3) と同様の方法で表題化合物を得た。

(2) 1 — [(3RS， 4RS) — 3—エトキンカルボニル— 4ーピペリジル] — 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾール— 2—オンの製造

1一 [(3RS, 4RS) — 1—ベンジルー 3—エトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンを用い、参考例 2 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。

(3) 1— [(3RS, 4RS) — 1— (ビシクロ [4.4.0] デカー 2—ィルメチル） ― 3—エトキシカルボニル— 4ーピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

1 - [(3RS, 4RS) ー 3—エトキンカルボニル— 4ーピペリジル] ー1， 3— ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン及びビシクロ [4.4.0] デカンー 2—カルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。 (4) 1一 [(3RS, 4RS) - 1 - (ビシクロ [4.4.0] デカ— 2—ィルメチル）一 3—ヒドロキシメチルー 4—ピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

1— [(3RS, 4RS) 一 1一（ビンクロ [4.4.0]デカー 2—ィルメチル） - 3 - エトキンカルボ二ルー 4—ピペリジル] ー1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾール- 2—ォンを用、、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.80— 1.04 (4Η, m)， 1.06 - 2.72 (21H, m)， 2.92 - 3.18 (2H， m)， 3.39 (2H, s), 4.30 - 4.43 (1H， m), 7.03 - 7.34 (4H, m), 9.10 (1H, s)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 398

実施例 46

1一 [(3RS, 4RS) 一 1 -シクロノニルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4一ピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1 一 [ (3RS, 4RS) — 1 —シクロノ二ルメチルー 3—エトキシカルボ二ノレ一 4—ピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—ォンの製造

実施例 45 (2) で得られた 1 一 [(3RS， 4RS) — 3—エトキシカルボニル— 4—ピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンとシクロノナンカルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

(2) 1— [(3RS, 4RS) — 1ーシクロノ二ルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4ーピペリジル] — 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの

1 一 [(3RS， 4RS) — 1—シクロノニルメチル _ 3—エトキンカルボニル— 4 -ピぺリジル] — 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾールー 2—オンを用い、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDClg) δ 0.78 - 0.92 (4Η, m), 1.08 - 2.40 (19H, m), 2.51 - 2.68 (1H, m)， 3.03 (2H， m), 3.38 (2H, s), 4.24 - 4.43 (2H， m), 7.04一 7.34 (4H, m), 8.46 (1H, br)

FAB - MS (M + H) ⁺： 386

実施例 47

1一「1ーシクロォクチルメチル— 3, 3—ビス（ヒドロキシメチル）一 4— ピぺリジル 1 一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—ォン塩酸塩の製造

(1) 1一べンジルー 3, 3—ビス（ヒドロキシメチル） —4—ピペリドンの製造 1一べンジルー 4ーピペリドン 0.96gをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、 35 %ホルムアルデヒド 0.6mlを加えた。これを氷冷し、炭酸力リウム 104mg の水溶液 20mlを加え、 2.5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Z へキサン = 3ノ 1) にて分離精製し、表題化合物 266m_gを無色結晶として得た。

(2) 1一べンジルー 3， 3—ビス [(メトキシメチルォキシ）メチル] 一 4ーピペリドンの製造

1 —ベンジル一 3, 3—ビス（ヒドロキシメチル）一 4ーピペリドン 259mg を塩化メチレン 4mlに溶解し、窒素雰囲気下、 0°Cにてメトキシメチルクロリド 0.18ml及びジィソプロピルェチルァミン 0.45mlを加え、室温で 11時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル Zへキサン = 1 3) にて分離精製し、表題化合物

236mgを無色油状物として得た。

(3) 1—ベンジルー 3， 3—ビス [ (メトキシメチルォキシ）メチル] - 4 - (2— ニトロフヱニルァミノ）ピぺリジンの製造

1 一ベンジル— 3, 3—ビス [ (メトキシメチルォキシ）メチル] —4ーピぺリドンを用い、実施例 35 (1) 及び（2) と同様の方法で表題化合物を得た。 (4) 1— [1ーシクロォクチルメチルー 3， 3—ビス [(メトキシメチルォキシ）メチル] — 4ーピぺリジル] — 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造

1一べンジルー 3, 3—ビス [(メトキシメチルォキシ）メチル] —4— (2 - ニトロフエニルァミノ）ピぺリジンを用い、実施例 35 (3)、（4)及び（5) と同様の方法で表題化合物を得た。

(5) 1一 [1ーシクロォクチルメチルー 3， 3—ビス（ヒドロキシメチル）一4— ピペリジル] —1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オン塩酸塩の製造

1— [1—シクロォクチルメチルー 3, 3—ビス [(メトキシメチルォキシ）メチル] 一 4ーピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2一オン 7mgをテトラヒドロフラン 0.2mlに溶解し、 6N塩酸 2mlを加え、 60°Cで 4時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物 9m_gを無色粉末として得た。

Ή - NMR (D₂0) δ ： 1.32 - 1.79 (17H， m)， 1.95 - 2.14 (4H， m) ,

3.00 - 3.06 (2H, br), 3.14 - 3.78 (9H， m), 7.07 - 7.31 (4H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 402

実施例 48

1— [1 —シクロォクチルメチルー 3, 3—ビス（ヒドロキシメチル）一 4— ピペリジル 1 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ル— 2—オンの製造

(1) 1— [1ーシクロォクチルメチルー 3， 3—ビス [(メトキシメチルォキシ）メチル] —4ーピペリジル] —3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 47 (4) で得られた 1 一 [1ーシクロォクチルメチル— 3, 3—ビス

[(メトキシメチルォキシ）メチル] 一 4—ピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—オンとョ一ドエタンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

(2) 1— [1ーシクロォクチルメチルー 3， 3—ビス（ヒドロキシメチル）一 4一ピペリジル] - 3ーェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

1— [1ーシクロォクチルメチルー 3, 3—ビス [(メトキシメチルォキシ）メチル] ー4ーピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—オンを用い、実施例 47 (5) と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CD₃OD) δ： 1.31 (3Η, t， J = 7.2Hz), 1.36 - 1.87 (15H, m), 1.96 - 2.04 (1H, m), 2.17 - 2.25 (1H， m), 3.05 (2H， brd, J = 7.8Hz), 3.13 - 3.35 (2H, m) , 3.52 - 3.62 (4H, m), 3.65 - 3.82 (2H, m), 3.93— 4.03 (2H, m), 7.10 - 7.27 (3H， m)， 7.72 - 7.75 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 430

実施例 49

1一「（2RS， 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 2—ヒドロキシメチル一 4 -ピぺリジル] 一 3ーェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1 —ベンジルー 6—メトキシカルボ二ルー 1, 6—ジヒドロ— 4 (5H) — ピリジノンの製造

窒素雰囲気下、 2—ヒドロキン— 2—メトキシ酢酸メチルエステル 480mg のテトラヒドロフラン 40ml溶液にモレキュラーシーブ 3A 4gを加え、更にベンジルアミン 0.44mlを加え、室温で 1.5時間撹拌した。反応液から不溶物を濾去し、濾液にトランス— 1ーメトキシー 3—トリメチルシリルォキシ一 1， 3—ブタジエン 2.6mlを加え、次いで 1.0M塩化亜鉛一エーテル溶液 4.0mlを滴下し、室温で 4時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル/ へキサン = 1Z3〜2Z1) にて分離精製し、表題化合物 422mgを黄色油状物として得た。

(2) 1—ベンジルー 4ーヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチルピペリジンの製造 1一ベンジル— 6—メトキシカルボニル— 1, 6—ジヒドロ— 4 (5H) —ピリジノン 212mgのメタノ一ルーテトラヒドロフラン（1： 1) 6ml溶液を、窒素雰囲気下、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム 342mgを加え、室温で 14時間撹拌した。反応液に塩化リチウム 175mgを加え、 6時間後、塩化リチウム 125mgを追加し、更に 3日間撐拌した。反応液を氷冷し、水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗生成物 204mgを得た。

(3) 1一ベンジル— 2— （tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 4— ヒドロキシピぺリジンの製造

上記反応で得られた 1—ベンジル— 4ーヒドロキシ— 2—ヒドロキシメチルピぺリジンの粗生成物 204mgを塩化メチレン 4mlに溶解し、 tert -ブチルジメチルシリルク口リド 149mg、トリェチルァミン 0.14ml及び 4―ジメチルァミノピリジン l lmgを加え、室温で 18時間撹拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル Zへキサン = 1/2〜2 1) にて分離精製し、表題化合物 126mg を無色油状物として得た。

(4) (2RS, 4RS) —及び（2RS, 4SR) — 4一アジドー 1 一ベンジル— 2— (tert一ブチルジメチルシリルォキシメチル）ピぺリジンの製造

1一べンジルー 2— (tert—ブチルジメチルンリルォキシメチル）一 4ーヒドロキシピペリジン 123mgのテトラヒドロフラン 4ml溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、トリフヱニルホスフィン 146mg、ジフヱニルりん酸アジド 0.12ml及びジイソプロピルァゾカルボキシラート 0.12mlを順次加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水及び水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルノへキサン = 1Z6) にて分離精製し、表題化合物の（2RS, 4SR) 体 40mgを無色油状物として、表題化合物の（2RS, 4RS) 体 85mgを黄色油状物として得 o

(5) (2RS, 4RS) 一 1一ベンジル— 2— （tert—プチルジメチルシリルォキシメチル）一 4— (2 トロフエニルァミノ）ピぺリジンの製造

(2RS, 4RS) 一 4—アジド— 1一ベンジル— 2一 (tert -ブチルジメチルシリルォキシメチル）ピぺリジン 82mgを水ーテトラヒドロフラン（1： 10) 3ml に溶解し、トリフヱニルホスフィン 61mgを加え、 85°Cで 4時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を用い、実施例 35 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。

(6) 1 - [(2RS, 4RS) 一 1 一ベンジル— 2— (tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 4—ピペリジル] — 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(2RS, 4RS) —1—ベンジルー 2— (tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 4— (2—二トロフヱニルァミノ）ピぺリジンを用い、実施例 35 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。

(7) 1— [(2RS, 4RS) 一 2—（tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 1—シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル] — 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

1— [(2RS, 4RS) ー 1 一ペンジノレー 2— （tert—ブチルジメチルンリルォキシメチル）一 4ーピペリジル ] 一 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン 22mgをメタノール 20mgに溶解し、 10 %パラジウム一炭素を加え、水素圧 4kg/cm²にて 22時間反応させた。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣を用い、実施例 35 (5) と同様の方法で表題化合物を得た。

(8) 1— [(2RS, 4RS) - 2 - (tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 1—シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ル— 2—オンの製造

1 一 [(2RS, 4RS) 一 2— (tert一ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンとョードエタンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

(9) 1 一 [ (2RS, 4RS) — 1 —シクロォクチルメチルー 2—ヒドロキシメチルー 4ーピペリジル] —3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

1 一 [(2RS, 4RS) - 2 - (tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール一 2—オン 2mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液に 1.0Mテトラブチルアンモニゥムフルオリド―テトラヒドロフラン溶液 0.05mlを加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（Kieselgel™ 60F Art5744 (メルク社製）；クロロホルムメタノ一ル= 20/1) にて分離精製し、表題化合物 1.3mgを無色固体として得た。

Ή— NMR (CDC1₃) 6 1.32 (3Η, t， J = 7Hz)， 1.45-1.78 (15H， brm), 1.82— 1.92 (1H, m), 1.92-2.12 (1H， m), 2.80 - 2.90 (1H, m)， 2.95- 3.10 (2H， m)， 3.18— 3.44 (2H, m)， 3.60— 3.69 (2H, m), 3.78 - 3.98 (4H, m), 4.27 - 4.46 (1H, m), 7.01 - 7.17 (4H， m)

FAB -MS (M + H) ⁺ : 400

実施例 50

1一「（3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—メトキシメチルー 4一ピペリジル 1 - 3ーェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造

1一 [(3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4一ピぺリジル] — 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ル— 2—オン 28mgのジメチルホルムァミド溶液に 60%水素化ナトリウム 4mgを加え、室温で 30分間撹拌し、次いでョードメタン 45〃 1を加え、更に室温で 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルズへキサン = 1/4) にて分離精製し、表題化合物 4mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.80 - 0.93 (1H， m), 1.18 - 1.39 (6H, m), 1.40― 1.88 (13H, m), 1.88一 2.19 (4H， m), 2.42 - 2.83 (2H, m)， 2.94一 3.20 (6H， m)， 3.90 - 4.00 (2H， m)， 4.10-4.23 (1H， m)， 6.98-7.12 (4H, m)

FAB - MS (M + H)⁺ : 414

実施例 51

1— [.(3RS._4RS) 一 3—べンジルォキシメチルー 1ーシクロォクチルメチル一 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

ベンジルブロミドを用い、実施例 50と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCls) δ ： 0.81 - 0.92 (1H, m), 1.18— 1.39 (8H, m)， 1.40 - 1.82 (10H, m), 1.82― 2.57 (7H, m)， 2.80― 3.34 (4H, m), 3.83一 4.02 (2H, m)， 4.15 - 4.32 (2H， m), 6.97 - 7.39 (9H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 490

実施例 52

1— 「（3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチル一 3—ヒドロキシメチルー 4 -ピぺリジル] — 3— （2—ジメチルァミノェチル）一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

1— [(3RS, 4RS) — 1 —シクロォクチルメチルー 3—エトキンカルボ二ルー 4一ピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—才ンとジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、実施例 13、次いで実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.19 - 1.37 (4Η, m), 1.40 - 1.93 (12H, m)， 1.98 - 2.40 (12H, m), 2.51 - 2.71 (3H, m), 2.95— 3.08 (2H， m), 3.27 - 3.38 (2H, m), 3.93 - 4.10 (2H, m), 4.32 - 4.44 (1H, m), 7.02 - 7.13 (3H, m)， 7.29 - 7.35 (1H, m)

FAB— MS (M + H) ： 443

上記で得られた 1一 [(3RS， 4RS) 一 1 —シクロォクチルメチル— 3—ヒド口キンメチルー 4ーピペリジル]—3— (2—ジメチルァミノエチル）ー1， 3— ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンを光学活性力ラム（ダイセル社製 CHIRALPAK AD カラム； 0.1 %ジェチルァミン、へキサン /ィソプロピルアルコール = 400/200) にて光学分割し、先行画分より、便宜上、表題化合物の (3R*. 4R*) 体、 [ a ]² _D° - 18.8° (c = 1.000, CHC1₃) (二塩酸塩として）、と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3S*， 4S*) 体、 [ a ° + 13.4 ° (c = 1.000, CHC1₃) (二塩酸塩として）、と称する化合物を得た。

実施例 53 1 - 「（3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4ーピペリジル 1 一 3—イソプロピル一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール—2—オンの製造

1— [ (3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—エトキンカルボ二ノレ一 4—ピぺリジル] — 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾールー 2—ォンとイソプロピルプロミドを用い、実施例 13、次いで実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ： 1.16 - 1.35 (5H， m), 1.37 - 1.79 (18H, m), 1.98 - 2.40 (5H， m), 2.49 - 2.69 (1H, m)， 2.96 - 3.07 (2H, m), 3.25 - 3.38 (2H， m), 4.30― 4.42 (1H, m), 4.68一 4.80 (1H, m), 7.02― 7.39 (4H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 414

実施例 54

1— [(3RS, 4RS) —1ーシクロォクチルメチル一 3—ヒドロキシメチルー 4ーピペリジル] 一 3— （2—メトキシェチル）一 1， 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造

1 一 [(3RS, 4RS) — 1 —シクロォクチルメチルー 3 —エトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル] ― 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾール一 2—ォンとメトキシェチルブロミドを用い、実施例 13、次いで実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.18 - 1.33 (5Η, m), 1.38 - 1.92 (12H, m)， 1.95 - 2.25 (6H, m), 2.98 - 3.14 (2H, m), 3.24 - 3.39 (5H, m), 3.68 (2H， m), 4.05 - 4.13 (2H, m)， 4.31 - 4.47 (1H, m) , 7.02 - 7.17 (3H， m)， 7.29一 7.40 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 430

実施例 55

1— 「1— (1ーメチルンクロォクチルメチル）一 4—ピペリジル] 一 3— プロパルギル一 1. 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造 4— (2—ケトー 1 —ベンズイミダゾリニル）ピぺリジンと 1ーメチルシク口オクタン一 1一力ルバルデヒドを用い、実施例 3、次いで実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.89 (3Η, s), 1.28 (3H， m), 1.40 - 1.75 (13H, m)， 2.10 (2H, s), 2.27 (IH, t， J = 2.7Hz), 2.48 (4H, m)， 2.89 (2H， m), 4.27 (IH, m), 4,67 (2H, d， J = 2.7Hz), 7.12 (2H, m), 7.18 (IH, m), 7.28 (IH, m)

FAB一 MS (M + H) ⁺ ： 394

実施例 56

1— 「1— (1 ーェチルシクロォクチルメチル）一 4ーピペリジル] 一 3— プロパルギル一 1, 3—ジヒドロー 2Η—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造実施例 23で得られた 1一 [1— (1 —ェチルシクロォクチルメチル）一 4— ピペリジル] — 1, 3—ジヒドロ— 2Η—ベンズイミダゾ一ルー 2—オンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.80 (3Η, t, J = 7.8Hz), 1.18 - 1.74 (18H， m), 2.09 (2H, s), 2.27 (IH, t, J = 2.1Hz), 2.41 (4H, m)， 2.88 (2H， m), 4.28 (IH, m), 4.67 (2H， d, J = 2.1Hz), 7.11 (2H， m), 7.18 (IH, m), 7.28 (IH, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 408

実施例 57

1一「1一（1 一プロビルシクロォクチルメチル）ー4ーピペリジル] - 3 - プロパルギル一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造 4一（2—ケトー 1 —ベンズイミダゾリ二ル）ピぺリジンと 1 一プロビルシクロオクタン一 1 一カノレバノレデヒドを用い、実施例 3、次いで実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.88 (3H， t, J二 6·9Ηζ), 1.25 (6H, m), 1.40 - 1.74 (14H, m), 2.10 (2H， s), 2.27 (1H， t， J = 2.7Hz), 2.40 (4H， m) , 2.85 (2H， m), 4.28 (IH, m), 4.67 (2H， d, J = 2.7Hz), 7.10 (2H, m)， 7.18 (IH, m), 7.25 (IH, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ ： 422

実施例 58

1— [(3RS,_4RS) 一 1—シクロォクチルメチルー 3—ジメチルアミノメチノレ一 4ーピペリジル] 一 3—ェチル一 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ルー 2 -オンの製造

(1) 1 一 [(3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3—ホルミル— 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール— 2— オンの製造

実施例 42で得られた 1一 [(3RS, 4RS) 一 1—シクロォクチルメチルー 3— ヒドロキシメチル一 4—ピペリジル] —3—ェチル— 1, 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾ一ルー 2—オン 480mg及びトリエチルァミン 1.0mlのジメチルスルホキシド 10ml溶液に、室温下、三酸化硫黄.ピリジン錯体 570mgのジメチルスルホキシド 10ml溶液を加え、室温下 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン == 1Z3) にて分離精製し、表題化合物 253mgを得た。

(2) 1— [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—ジメチルアミノメチルー 4ーピペリジル] ー3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

1 - [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチル— 3—ホルミル— 4ーピぺリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾール— 2—ォンとジメチルァミンのテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ ： 0.85 - 0.94 (3Η, m) , 1.18 - 1.38 (5H, m), 1.39 - 1.80 (13H, m)， 1.96 - 2.25 (10H, m), 2.37 - 2.73 (2H， m), 2.94 - 3.27 (2H, m), 3.90 - 4.13 (3H, m)， 6.98 - 7.30 (4H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 427

実施例 59

1— 「（3RS, 4RS) — 1 —シクロォクチルメチルー 3—メチルアミノメチノレ一 4—ピペリジル] ― 3 —ェチル一 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズイミダゾール—2—オンの製造

実施例 58で得られた 1一 [(3RS， 4RS) 一 1—シクロォクチルメチルー 3— ホルミル一 4—ピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ル— 2—オンとメチルァミン塩酸塩を用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ： 1.16 - 1.38 (6Η, m), 1.38 - 1.90 (13H, m)， 1.92— 2.67 (12H, m), 2.94 - 3.20 (2H， m)， 3.93 (2H, m), 4.10 - 4.23 (1H, m), 6.97 - 7.12 (3H, m), 7.24 - 7.31 (ΙΗ' m)

FAB— MS (M + H) + : 413

実施例 60

1— 「(3S*, 4S*) —3—アミノメチルー 1ーシクロォクチルメチルー 4— ピペリジル 1 —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾールー 2—オンの製造

(1) 1一 [(3S*. 4S*) —3—アジドメチルー 1—シクロォクチルメチル一 4— ピペリジル] 一 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾール— 2—オンの製造

実施例 42で得られた 1 一 [(3S*， 4S*) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— ヒドロキンメチルー 4ーピペリジル] —3—ェチル一 1, 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾールー 2—オン 99mgの酢酸ェチル 7ml溶液に、室温下トリェチルァミン 86 1、次いでメタンスルホニルクロリド 30〃 1を加え、 30分間室温で撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濾液を留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド 2.5mlに溶解し、アジ化ナトリウム 48mlを加え、 80°Cで 1時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチルへキサン = 1/1) にて分離精製し、表題化合物 75mgを無色固体として得た。

(2) 1一 [(3S*， 4S*) —3—アミノメチル一 1ーシクロォクチルメチルー 4— ピペリジル] - 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー

2—オンの製造

1 一 [(3S*, 4S*) 一 3—アジドメチルー 1 —シクロォクチルメチルー 4一ピペリジル] 一 3ーェチルー 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オン 350mgをメタノール 35mlに溶解し、 20 %水酸化パラジウム 150mg 及び 10 %塩化水素 -メタノール 5mlを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 15 時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮した。続いて、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 50/1)にて分離精製し、表題化合物 223m_gを得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.80 - 0.97 (3Η, m), 1.86 - 1.36 (8H, m), 1.42，一 1.88 (8H, m)， 1.88— 2.32 (7H, m)， 2.42 - 2.58 (3H, m), 3.03— 3.16 (2H, m), 3.91— 3.99 (2H, m), 4.26 - 4.31 (1H, m), 6.99 - 7.12 (3H, m), 7.30 - 7.34 (1H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺： 399

[ a ]² _D ⁰ + 10.8° (c = 0.5， CHC1₃)

実施例 61

3— (2—アミノエチル）一 1一（1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造

実施例 6で得られた 1— (1 —シクロォクチルメチル— 4―ピぺリジル）一

1， 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾール— 2—オン 360mgのジメチルホルムァミド 8ml溶液に 60 %水素化ナトリウム 64mgを加え、室温で 1時間撹拌し、次いでビス（tert —ブトキシカルボニル）アミノエチルブロミド 515mgを加え、 80 °Cで更に 15時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を 10 %塩化水素一メタノールに溶解し、室温で 1時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェチルで希釈し、 2N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩^で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム Zメタノール = 40/1)にて分離精製し、表題化合物 307mgを白色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.18 - 2.03 (19H, m)， 2.10— 2.20 (4H, m), 2.48 (2H, m), 3.02 - 3.14 (4H, m), 3.96 (2H， t, J = 6.3Hz), 4.38 (1H, m)， 7.08 (3H, m)， 7.32 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 385

実施例 62 1— (1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 1, 3—ジヒドローイミダゾ [4, 5— c] ピリジン一 2—才ンの製造

4一クロロー 3—ニトロピリジンと 4—アミノー 1—シクロォクチルメチルピペリジンを用い、実施例 23と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.26 (2Η, m)， 1.42 - 1.86 (15H, m)， 2.10

(4H， m)， 2.36 (2H， m), 3.02 (2H, m), 4.32 (1H， m), 7.22 (1H, m), 8.30 (1H, m), 8.36 (1H， s), 8.48 (1H, brs)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 343

実施例 63

1一「(3RS, 4RS) — 1 —シクロォクチルメチルー 3— （2—エトキンカルボニルェチル） - 4 -ピペリジル，一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 58 (1)で得られた 1— [(3RS, 4RS)― 1一シクロォクチルメチル— 3—ホノレミノレー 4ーピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン 60mgのテトラヒドロフラン 1.5ml溶液に、氷冷下トリエチルホスホノアセタート 45〃 1、次いで 60 %水素化ナトリゥム 9mgを加え、氷冷下で 1時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、 1N硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール 5mlに溶解し、 10 %パラジゥム—炭素 50mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 12時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 30/1) にて分離精製し、表題化合物 26m_gを白色固体として得た。

Ή - NMR (CDCla) 5： 1.13 (3H, m), 1.18—1.28 (3H， m), 1.34 (3H， m), 1.40 - 1.81 (17H, m), 2.02 - 2.58 (6H， m), 2.95 - 3.07 (2H, m), 3.87 - 4.19 (5H, m), 6.93 - 7.13 (3H， m), 7.18 - 7.24 (1H， m)

FAB— MS (M + H) ⁺： 470

実施例 64

1 - 「（3RS. 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— （3—ヒドロキシプ口ピル）一 4ーピペリジル 1 一 3—ェチルー 1._3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 63で得られた 1一 [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— (2—エトキシカルボニルェチル）一 4—ピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3— ジヒドロー 2H—ベンズィミグゾール—2—オンを用い、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCl_a) δ： 1.08 - 1.40 (10H, m), 1.40 - 1.92 (15H, m)， 1.96 - 2.25 (3H， m), 2.25 - 2.62 (2H, m)， 2.97 - 3.12 (2H, m), 3.40 - 3.52 (2H， m), 3.89 - 4.21 (3H, m)， 6.98 - 7.13 (3H, m)， 7.20 - 7.30 (1H， m)

FAB - MS (M + H) +： 428

実施例 65

1 一 [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—ェチル一 4—ピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド 400mgのテトラヒドロフラン

7ml溶液に、氷冷下力リウム tert—ブトキンド 127mgを加え 30分間撹拌し、次いで実施例 58 (1) で得られた 1 一 [ (3RS， 4RS) - 1 -シクロォクチルメチルー 3—ホルミノレー 4―ピペリジル] 一 3—ェチル一 1, 3 —ジヒドロー 2 H—ベンズィミダゾールー 2—オン 60mgのテトラヒドロフラン 8ml溶液を加え、更に氷冷下で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール 10mlに溶解し、 10 %パラジウム—炭素 lOOmgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 12時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホルムメタノール = 30/1)にて分離精製し、表題化合物 65mgを白色固体として得た。

Ή一匪 R (CDCls) δ ： 0.75 (3Η, m)， 0.96 - 1.17 (1H, m), 1.17 - 1.49 (7H, m)， 1.50 - 1.89 (14H, m), 1.98 - 2.20 (3H, m), 2.24 - 2.50 (2H, m), 2.95 - 3.12 (2H, m), 3.90 - 4.18 (3H, m), 6.97 - 7.11 (3H， m), 7.21 - 7.30 (1H, m) FAB— MS (M + H) + : 398

実施例 66

1 - 「(3RS， 4RS) - 1 - (1ーェチルンクロォクチルメチル）ー3—ヒド口キシメチルー 4―ピぺリジル] — 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1 一 [(3RS, 4RS) —3—エトキシカルボ二ルー 1— (1—ェチルシクロォクチルメチル）ー4ーピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造

1— [(3RS, 4RS) 一 3—エトキンカルボ二ルー 4ーピペリジル] — 1， 3— ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾールー 2—オンと 1 —ェチルシクロォクタン- 1 -カルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

(2) 1 一 [(3RS, 4RS) — 1一（1ーェチルシクロォクチルメチル）一 3—ヒドロキシメチル— 4一ピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.83 (3Η, t, J = 6.6Hz) , 1.14— 1.20 (4H, m), 1.20— 1.86 (13H, m)， 2.30 - 2.65 (6H, m)， 2.92 (2H, m)， 3.38 (2H， brs), 4.34 (1H, m), 7.11 (3H， m)， 7.28 (1H, m), 9.14 (1H， brs) FAB一 MS (M + H) ⁺ : 400

実施例 67

1— [(3RS, 4RS) - 1 - (1ーェチルンクロォクチルメチル）一 3—ヒドロキシメチルー 4ーピペリジル] —3—プロパルギル一 1, 3—ジヒドロー 2 H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

(1) 1 - [ (3RS, 4RS) 一 3—エトキシカルボ二ルー 1— (1—ェチルシクロォクチルメチル）一 4ーピペリジル] 一 3—プロパルギル一 1， 3—ジヒドロー

2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 66 (1) で得られた 1— [(3RS, 4RS) — 3—エトキンカルボ二ルー

1一（1ーェチルシクロォクチルメチル）一 4—ピペリジル] — 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。 (2) 1— [(3RS, 4RS) - 1 - (1ーェチルシクロォクチルメチノレ）一 3—ヒドロキシメチル— 4ーピペリジル] —3—プロパルギル一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

1 一 [(3RS, 4RS) 一 3—エトキシカルボ二ルー 1— (1—ェチルシクロォクチルメチル） —4ーピペリジル] ー3—プロパルギル一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2 -オンを用い、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.81 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.20 - 1.70 (18H, m), 1.78 (1H, m), 2.30 (1H, t, J = 2.4Hz), 2.32 - 2.64 (4H, m), 2.89 (2H, m)， 3.33 (2H, brs), 4.32 (1H, m)， 4.70 (2H, m), 7.13 (2H, m)， 7.20 (1H, m)， 7.29 (1H, m)

FAB一 MS (M + H) ⁺ ： 438

実施例 68

3 - (2—アミノエチル） - 1 - 「(3S*, 4S*)— 1—シクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチル一 4—ピペリジル] — 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

(1) 3— [2— [ビス（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ] ェチル] — 1— [(3S*， 4S*) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル] — 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾール— 2—オン及び 3— [2 - [ビス（tert—ブトキンカルボニル）ァミノ] ェチル] 一 1 一 [(3R*， 4R*) 一 1 —シクロォクチルメチルー 3—エトキン力ルボニル一 4一ピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 37で得られた 1一 [(3RS， 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— ェトキシカルボニル— 4ーピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンを用い、実施例 61と同様の方法で 3— [2— [ビス（tert— ブトキンカルボニル）ァミノ] ェチル] 一 1― [ (3RS, 4RS) 一 1 一シク口才クチルメチルー 3—エトキシカルボニル一 4—ピペリジル] — 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—オンを得た。

上記で得られた化合物を光学活性カラム（ダイセル社製 CHIRALPAK AD カラム； 0.1 %ジェチルァミン、へキサン/イソプロピルアルコール二 800/200) にて光学分割し、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3S*， 4S*) 体と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3R*， 4R*) 体と称する化合物を得た。

(2) 3— （2—アミノエチル） - 1 - [(3S*. 4S*) 一 1—シクロォクチルメチル—3—ヒドロキシメチル一 4ーピペリジル] — 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

3— [2— [ビス（tert—ブトキンカルボニル）ァミノ] ェチル] 一 1 一 [(3S*. 4S*) 一 1—シクロォクチルメチルー 3—エトキンカルボ二ルー 4—ピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾール一 2—オンを 10 % 塩化水素一メタノールで脱保護した後、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.28 (3Η, m) , 1.40 - 2.32 (17H, m), 2.45 (1H， m)， 2.69 (1H, m), 3.08 (4H, m)， 3.34 (2H, m), 4.00 (2H, m)， 4.39 (1H, m), 7.08 (3H, m), 7.38 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 415

[ a ]² _D° + 2.40 ° (c = 0.500, DMSO) (二塩酸塩として）

実施例 69

1 一 [1— (ビシクロ [4.4.0] デカー 2—ィルメチル）一 4—ピペリジル] 一 3—プロパルギル一 L 3— _ジヒドロ— 2H——ベンズィミダゾ一ル— 2 __ォンの実施例 10で得られた 1— [1一（ビシクロ [4.4.0]デカー 2—ィルメチル）一 4―ピぺリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾール— 2—オンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή— NMR (CDCla) δ ： 0.80— 1.02 (3Η, m)， 1.12 - 1.34 (5H, m)， 1.46 (2H, m), 1.54 - 2.10 (11H, m), 2.22 (2H， m), 2.28 (1H， t, J = 2.4Hz), 2.45 (2H， m)， 2.90 - 3.11 (2H, m), 4.34 (1H, m)， 4.68 (2H， d， J = 2.4Hz), 7.10 (2H, m), 7.18 (1H， m), 7.29 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 406

実施例 70

3—べンジノレ一 1一 II 一（ビシクロ _4.4.0Ί デカ一 2—ィルメチル）一 4一ピぺリジル] — 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造実施例 10で得られた 1— [1— (ビシクロ [4.4.0]デカ— 2—ィルメチル）一 4ーピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンとベンジルブロミドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή― NMR (CDC1₃) δ： 0.83 - 1.01 (2Η, m), 1.10一 1.84 (16H, m),

1.88 - 2.06 (2H, m)， 2.20 - 2.28 (2H, m), 2.45 (3H， m), 2.95 (IH, m), 3.05 (1H， m), 4.39 (IH, m), 5.07 (2H, s), 6.88 (IH, m)， 7.01 (2H, m)， 7.30 (6H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺： 458

実施例 71

3—ェチルー 1一「1一（1 —ェチルシクロォクチルメチル）一 4—ピペリジル] — 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾール— 2—オンの製造

実施例 23で得られた 1一 [1一（1ーェチルシクロォクチルメチル） —4— ピぺリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—オンとョ一ドエタンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 0.80 (3Η, t， J = 7.5Hz), 1.24 (2H, m), 1.34 (3H, t， J = 7.2Hz), 1.36 (2H, q, J = 7.5Hz), 1.40 - 1.72 (14H, m), 2.09 (2H, s)， 2.41 (4H, m), 2.88 (2H, m)， 3.94 (2H, q， J - 7.2Hz), 4.30 (IH, m), 7.01 (1H， m), 7.07 (2H， m)， 7.24 (IH, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 398

実施例 72

1一「(3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— （2—ヒドロキシェチル） —4ーピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造

メチルトリフエニルホスホニゥ厶ブロミド 400mgのテトラヒドロフラン

7ml溶液に、氷冷下力リウム tert -ブトキシド 127m_gを加え 30分間撹拌し、次いで実施例 58 (1) で得られた 1一 [(3RS， 4RS) 一 1—シクロォクチルメチルー 3—ホルミル— 4—ピペリジル] —3—ェチル— 1, 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オン 157mgのテトラヒドロフラン 8ml溶液を加え、更に氷冷下で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残澄をテトラヒドロフラン 3mlに溶解し、氷冷下、 9一ボラビンクロ [3.3.1] ノナン 173mgを加え、 1時間撹拌した。水 100 1、 3N水酸化ナトリウム水溶液 3ml、 30 %過酸化水素水 3mlを加え、更に室温で 6時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 20ノ1) にて分離精製し、表題化合物 57mgを無色固体として得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ 0.80 - 0.92 (1H, m) , 1.15 - 1.38 (6H, m) , 1.40一 1.95 (14H, m), 2.03 - 2.21 (4H， m), 2.29一 2.78 (2H, m), 2.97一 3.16 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.75 - 3.84 (1H, m), 3.88 - 4.00 (2H, m), 4.02 - 4.21 (1H, m), 6.99 - 7.12 (3H, m), 7.23 - 7.34 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 414

実施例 73

, 3—シクロプロピルメチル一 1 一 [1— (1ーェチルシクロォクチルメチル）一 4—ピぺリジル 1 — 1, 3—ジヒドロー 2Η—ベンズイミダゾールー 2 - オンの製造

実施例 23で得られた 1— [1— (1ーェチルシクロォクチルメチル）一 4一ピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2Η—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンとシク口プロピルメチルブロミドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.43 (2Η, m)， 0.54 (2H， m)， 0.80 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.24 (2H, m)， 1.36 (2H, q, J = 7.5Hz) , 1.40 - 1.73 (14H, m), 2.09 (2H, s)， 2.41 (4H， m)， 2.88 (2H, m) , 3.75 (2H, d, J = 6.9Hz), 4.30 (1H, m) , 7.06 (3H， m) , 7.25 (1H， m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 424

実施例 74

1一「1— (1ーェチルシクロォクチルメチル）ー4ーピペリジル 1 一 3— 1_2—ヒドロキシェチル一 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾール一 2— オンの製造

実施例 23で得られた 1一 [1— (1ーェチルシクロォクチルメチル）一 4一ピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オン 25mg のジメチルホルムァミド 1.5ml溶液に、室温下 60 %水素化ナトリウム 5.5mg を加え、 30分間撹拌した。反応液に 2—トリメチルシリルォキシェチルプロミド 60mgのジメチルホルムアミド 0.5ml溶液を加え、更に 10時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロ口ホルム lmlに溶解し、 1M テトラプチルアンモニゥムフルオリドーテトラヒドロフラン溶液 1.0mlを加え、室温で 1.5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1ノ1) にて分離精製し、表題化合物 7mgを白色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 0.80 (3Η, t， J = 7.5Hz), 1.24 (2H, m), 1.36 (2H, q, J = 7.5Hz), 1.40 - 1.74 (14H, m)， 2.09 (2H, s)， 2.40 (4H, m), 2.89 (2H, m) , 3.98 (2H, m), 4.04 (2H， m)， 4.30 (1H, m), 7.08 (3H, m)， 7.27 (1H, m)

FAB— MS (M + H) + : 414

実施例 75

1 一 [(3RS, 4RS) - 1ーシクロォクチルメチルー 3— (1, 2—ジヒドロキシェチル） —4ーピペリジル Ί —3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド 400mgのテトラヒドロフラン 7ml溶液に、氷冷下力リウム tert—ブトキシド 127mgを加え 30分間撹拌し、次 L、で実施例 58 (1) で得られた 1一 [ (3RS， 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチル— 3—ホルミル— 4—ピペリジル] —3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2 H—べンズィミダゾールー 2—オン 157mgのテトラヒドロフラン 8ml溶液を加え、更に氷冷下で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をァセトニトリル 4ml及び水 2mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、 N -メチルモルホリン一 N—ォキシド 83mg、次いで四酸化ォスミゥム（5mgZml tert―ブタノ一ル溶液） 3mlを加え、徐々に室温まで昇温しながら 12時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 20/1) にて分離精製し、表題化合物 43mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDCls) δ ： 0.83 - 0.93 (1H, m), 1.20 - 1.39 (6H, m), 1.40 - 2.20 (18H, m), 2.20 - 2.39 (1H， m), 2.42 - 2.80 (2H, m), 2.95 - 3.11 (2H, m), 3.27 - 3.39 (1H, m), 3.49— 3.56 (1H, m)， 3.90— 3.99 (2H, m), 4.23 - 4.48 (1H, m), 7.01 - 7.22 (3H, m), 7.27 - 7.35 (1H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺： 430

実施例 76

3—（2—アミノエチル）— 1一 [1— (1ーェチルシクロォクチルメチル）一 4一ピぺリジル 1 一 1._3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの. 実施例 23で得られた 1一 [1— (1 —ェチルシクロォクチルメチル）一 4一ピぺリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—オンを用い、実施例 61と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDCls) δ： 0.81 (3Η, t， J = 7.5Hz), 1.25 (2H, m), 1.37 (2H, q, J = 7.5Hz), 1.42 - 1.75 (14H, m), 2.11 (2H, s), 2.42 (4H, m)， 2.90 (2H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.63 (2H, br), 3.99 (2H, t, J = 6.0Hz)， 4.29 (1H, m)， 7.08 (4H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺： 413

実施例 77

1 - 「(3RS, 4RS) 一 3—カルボキシル— 1 —シクロォクチルメチル— 4— ピぺリジノレ 1 — 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造実施例 37で得られた 1一 [(3RS， 4RS)— 1ーシクロォクチルメチル— 3— ェトキシカルボ二ルー 4—ピペリジル] — 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オン 50mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液に、室温下 2N水酸化ナトリウム水溶液 0.5mlを加え、 2日間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノ一ル = 10/1) にて分離精製し、表題化合物 32mgを白色固体として得た。

Ή一画 R (DMSO - de) δ ： 1.20 (2Η, m), 1.35— 1.75 (14H, m), 2.02— 2.15 (4H, m), 2.29 (1H， m), 2.89 (IH, m), 3.08 (IH, m)， 3.45 (2H, m), 4.20 (1H， m), 6.95 (3H, m), 7.15 (IH, m), 10.75 (1H， br)

FAB— MS (M + H) ⁺： 386

実施例 78

1 - 「（3RS, 4RS) — 3—力ルバモイルー 1ーシクロォクチルメチルー 4— ピペリジル] —1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾール— 2—オンの製造実施例 77で得られた 1― [ (3RS, 4RS) 一 3—力ルボキシルー 1—シクロォクチルメチル— 4—ピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ—ルー 2—オン 10mgを塩化チォニル 0.5mlに溶解し、室温下、 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 10 1) にて分離精製し、表題化合物 5mgを白色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.24 (2Η, m)， 1.35 - 1.90 (12H, m), 2.10 - 2.55 (6H, m), 3.04 (IH, m), 3.18 (IH, m), 3.54 - 3.78 (2H, m), 4.32 (IH, m), 5.75 (IH, br), 6.16 (IH, br), 7.03 (3H， m), 7.16 (IH, m)， 9.24 (IH, br)

FAB - MS (M + H) ⁺： 385

実施例 79

1 - (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一3— 「2— (メチルァミノ j ェチル "1 ー1._3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾール— 2—オンの

(1) 1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル） —3— [2— （トリフルォロアセチルァミノ）ェチル] — 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造

実施例 61で得られた 3— （2—アミノエチル）ー 1一（1ーシクロォクチルメチル— 4一ピぺリジル）一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オン 65mgのピリジン 2ml溶液に、トリフルォロ酢酸無水物 0.5mlを加え、室温下 12時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 100/1) にて分離精製し、表題化合物 33mgを得た。

(2) 1一（1ーシクロォクチルメチルー 4 -ピベリジノレ）一 3— [2— (メチルアミノ）ェチル] ー1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 3— [2 - (トリフルォロアセチルァミノ）ェチル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール— 2—オン 33mgのジメチルホルムアミド 2ml溶液に 60 %水素化ナトリウム 6mgを加え室温で 30分間撹拌し、次いでョードメタン 20 / 1を加え、更に室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を水 - メタノール（1 10) 2mUこ溶解し、炭酸カリウム 30mgを加え、室温下 6時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 20/1) にて分離精製し、表題化合物 3mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.25 (2H， m), 1.40 - 1.93 (15H, m), 2.08— 2.18 (4H， m), 2.45 (2H， m) , 2.50 (3H, s)， 3.04 (4H, m), 4.04 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.37 (1H， m)， 7.06 (3H, m) , 7.30 (1H， m)

FAB - MS (M + H) +： 399

実施例 80

1 - 「(3RS， 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— （2—ジメチルアミノエチル） —4ーピペリジル 1 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造

(1) 1— [(3RS, 4RS) 一 1 -シクロォクチルメチルー 3—ホルミルメチルー 4ーピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2 -オンの製造

実施例 72で得られた 1一 [(3RS, 4RS)— 1ーシクロォクチルメチルー 3— (2—ヒドロキシェチル）一 4ーピペリジル] ー3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オン 35mgのジメチルスルホキシド lml溶液に、トリェチルァミン 72〃 1及び三酸化硫黄 ·ピリジン錯体 41m_gのジメチルスルホキシド 0.5ml溶液を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ/¹へキサン = 1Z3) にて分離精製し、表題化合物 6mgを得た。

(2) 1— [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— （2—ジメチルァミノェチル）一 4ーピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾールー 2—ォンの製造

1一 [(3RS, 4RS)— 1—シクロォクチルメチルー 3 -ホルミルメチル— 4一ピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンと 2Mジメチルアミンーテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ 0.80一 0.93 (2Η, m), 1.15― 1.86 (23H, m),

1.91 - 2.28 (9H, m)， 2.32 - 2.61 (1H, m), 2.97 - 3.09 (2H, m), 3.89— 4.18 (3H, m), 6.97 - 7.12 (3H, m), 7.20 - 7.31 (1H, m)

FAB - MS (M + H)⁺： 441

実施例 81

1一「（3RS， 4RS) — 1ーシクロォクチルメチル—3— （3—ジメチルアミノプロピル）一 4ーピペリジル] —3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1— [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— (2—ホルミルェチル）一 4ーピペリジル] 一 ₃ーェチル— ₃ージヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—ォンの製造

実施例 64で得られた 1一 [(3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3— (3—ヒドロキシプロピル） — 4一ピペリジル] 一 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ルー 2—オンを用い、実施例 80 (1) と同様の方法で表題化合物を得た。

(2) 1— [(3RS, 4RS) — 1 —シクロォクチルメチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）一 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

1 - [(3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチル—3— (2—ホルミルェチル）一 4—ピペリジル] ― 3—ェチル一 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オンと 2Mジメチルアミンーテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 0.82 - 0.91 (2Η, m), 1.01 - 1.38 (11H, m),

1.38 - 1.83 (13H, m)， 1.90 - 2.20 (10H, m), 2.35 - 2.53 (IH, m), 2.95—

3.10 (2H， m), 3.89 - 4.15 (3H, m), 7.00 - 7.12 (3H, m)， 7.22 - 7.28 (1H， m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 455

実施例 82

1— 「（3RS， 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチル一 4 -ピペリジル 1 一 3—プロパルギル— 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 37で得られた 1一 [(3RS， 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3— ェトキシカルボニル— 4ーピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ル- 2 -オンを用い、実施例 13、次いで実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή— NMR (CDC1₃) δ： 1.24 (2Η, m)， 1.38—1.91 (14H, m), 2.00 -

2.23 (6H, m)， 2.29 (IH, t, J = 2.1Hz), 2.59 (IH, m), 3.02 (2H, m), 3.36 (2H, m), 4.38 (1H， m), 4.69 (2H, m), 7.12 (2H， m), 7.22 (IH, m)， 7.31 (IH, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 410

実施例 83

1一「（3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— (1—ヒドロキシェチル） —4ーピペリジル，一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造

実施例 58 (1)で得られた 1— [(3RS, 4RS) 一 1—シクロォクチルメチルー 3—ホルミル一 4ーピペリジル] —3—ェチル— 1, 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オン 34mgのテトラヒドロフラン lml溶液に、氷冷下 0.87Mメチルマグネシゥムプロミド—テトラヒドロフラン溶液 120 1を加え、室温下で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Ζへキサン = 3/1) にて分離精製し、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3R*， 4R*) 体と称する化合物 4mgを、後画分より、便宜上、表題化合物の（3S*， 4S*) 体と称する化合物 5mgを得た。

(3R*， 4R*) 体

Ή— NMR (CDC1₃) δ 0.84 - 0.94 (2Η, m), 1.07 - 1.13 (3H, m),

1.14- 1.95 (19H, m)， 1.97 - 2.36 (4H, m), 2.50 - 2.75 (1H, m), 2.97- 3.12 (2H， m), 3.41 - 3.56 (1H, m)， 3.86 - 4.08 (2H, m), 4.35 - 4.55 (1H, m), 7.02 - 7.16 (3H， m)， 7.28 - 7.37 (1H, m)

FAB - MS (M + H)⁺： 414

(3S*， 4S*) 体

Ή - NMR (CDCls) δ ： 0.93 (3H, m)， 1.20 - 1.41 (6H, m), 1.41— 1.87 (13H, m), 1.97 - 2.23 (6H, m)， 2.42 - 2.72 (1H， m), 2.95— 3.13 (2H, m), 3.53 - 3.68 (1H, m), 3.88 - 4.02 (2H， m)， 4.27 - 4.45 (1H, m), 7.00- 7.12 (3H， m)， 7.30 - 7.40 (1H, m)

FAB— MS (M + H)⁺ : 414

実施例 84

1 - 「(3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3— （1—ヒドロキシプ口ピル）一 4ーピペリジル 1 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

1.0Mェチルマグネシウムブロミドーテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例 83と同様の方法で、先行画分より、便宜上、表題化合物の（3R*， 4R*)体と称する化合物を、後画分より、便宜上、表題化合物の（3S*， 4S*) 体と称する化合物を得た。

(3R*, 4R*) 体

Ή― NMR (CDC1₃) 6 ： 0.80― 0.91 (5H, m), 1.21― 1.38 (7H, m), 1.40 - 1.89 (13H, m), 2.01 - 2.22 (5H, m), 2.53 - 2.70 (1H， m), 2.92 - 3.16 (3H, m), 3.89— 4.08 (2H, m), 4.38 - 4.57 (1H, m), 7.03 - 7.13 (3H， m), 7.31— 7.35 (1H, m)

FAB - MS (M + H) +： 428

(3S*, 4S*) 体

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 0.70 - 0.98 (4Η, m)， 1.07 - 1.87 (顧, m), 1.98 - 2.70 (9H, m), 2.92 - 3.26 (3H, m), 3.85 - 4.07 (2H, m), 4.30 - 4.52 (1H, m)， 7.00 - 7.16 (3H， m), 7.30 - 7.42 (1H, m)

FAB— MS (M + H) +： 428

実施例 85

1一（1 —シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 3— 「2— (メチルスルホニルァミノ）ェチル，一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾールー 2—オンの製造

実施例 61で得られた 3— （2—アミノエチル）一 1— (1—シクロォクチルメチルー 4一ピぺリジル）一 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾ一ルー

2—オン 50mgの塩化メチレン 2ml溶液に、トリエチルァミン 60〃 1及びメタンスルホニルクロリド 17 // 1を加え、室温下 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール二 10/1) にて分離精製し、表題化合物 47mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.20 - 1.31 (2Η, m)， 1.39— 1.85 (15H, m), 2.02 - 2.18 (4H, m)， 2.44 (2H， m)， 2.88 (3H, s)， 3.02 (2H, m)， 3.53 (2H， m), 4.09 (2H， t， J = 5.7Hz), 4.33 (1H, m), 5.10 (1H, m), 7.10 (3H， m)， 7.31 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 463

実施例 86

1— (1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 3— 「2— (スルファモイルァミノ）ェチル] 一 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの造実施例 61で得られた 3— （2—アミノエチル）一 1一（1—シクロォクチルメチルー 4 -ピぺリジル） — 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オン 50mgの塩化メチレン 2ml溶液に、トリエチルァミン 92/ 1、 tert— ブタノール 400 1及びクロロスルホニルイソシアナ一ト 170/zlの塩化メチレン 3.5ml溶液 250 μΐを加え、室温下 30分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を 10%塩化水素 -メタノール lmlに溶解し、室温下 2時間撹拌した。反応液を再び濃縮後、酢酸ェチルで希釈し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20ノ1)にて分離精製し、表題化合物 41mgを得た。

Ήー應 R (CDC1₃) δ： 1.15- 1.30 (2Η, m), 1.35 - 1.84 (15H, m)， 2.00 - 2.16 (4H， m), 2.42 (2H, m)， 2.98 (2H, m)， 3.50 (2H， m)， 4.12 (2H, t， J = 5.7Hz)₍ 4.29 (IH, m), 5.15 (2H， br), 5.34 (1H， br), 7.18 (3H， m), 7.30 (IH, m)

FAB— MS (M + H)⁺： 464

実施例 87

1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一3— [2 - (ジメチルスルファモイルァミノ）ェチル 1 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造

実施例 61で得られた 3— (2—アミノエチル） — 1一（1ーシクロォクチルメチル— 4一ピペリジル）一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オン 50mgの塩化メチレン 2ml溶液に、トリェチルアミン 60 1、次いでジメチルスルファモイルクロリド 24 / 1を加え、室温下 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残澄をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =20 1) にて分離精製し、表題化合物 32mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) 6： 1.25 (2H， m), 1.39- 1.80 (15H， m), 2.01 - 2.20 (4H, m), 2.44 (2H， m)， 2.73 (6H, s), 3.01 (2H, m)， 3.46 (2H， m), 4.07 (2H, t， J = 6.0Hz), 4.33 (IH, m), 5.02 (1H， m), 7.10 (3H， m)， 7.30 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 492

実施例 88

1— 「（3RS， 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3— （3—メチルァミノプロピル）一 4—ピベリジル:] —3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 81 (1)で得られた 1一 [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3 - (2—ホルミルェチル）一 4ーピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒド口— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンとメチルアミン塩酸塩を用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ : 0.83 - 1.00 (4Η, m), 1.02 - 1.83 (20H， m), 1.90 - 2.52 (11H, m), 2.96 - 3.08 (2H, m)， 3.89 - 4.17 (3H， m)， 6.96 - 7.09 (3H， m) , 7.19 - 7.27 (1H, m)

FAB - MS (M + H) + : 441

実施例 89

1 - [(3S*， 4S*) — 1 —シクロォクチルメチルー 3— (メチルスルホニルァミノ）メチル一 4ーピペリジル] 一 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 60で得られた 1 一 [(3S*， 4S*) —3—アミノメチル— 1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル] 一 3—ェチル— 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ル- 2 -オンを用い、実施例 85と同様の方法で表題化合物を得

>

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.15 - 1.40 (5H， m), 1.41― 1.91 (14H, m), 1.98 - 2.30 (4H, m), 2.39 - 2.68 (2H, m), 2.68 - 2.85 (4H， m)， 2.97 - 3.14 (3H, m)， 3.88— 4.08 (2H, m), 4.16 - 4.34 (1H, m)， 5.30 - 5.55 (1H， br)， 7.03 - 7.18 (3H， m), 7.25 - 7.33 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ ： 477

実施例 90

1一「(3RS, 4RS) - 3 - (3—ァミノプロピル） — 1ーシクロォクチルメチルー 4 -ピぺリジル Ί — 3—ェチルー 1ュ 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 64で得られた 1— [(3RS, 4RS) 一 1—シクロォクチルメチルー 3— (3—ヒドロキシプロピル）一 4—ピペリジル] 一 3—ェチル— 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾールー 2—オンを用い、実施例 60と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDCla) δ ： 0.80 - 0.94 (6Η, m), 1.17— 2.39 (29H, m)， 3.85 - 4.13 (3H， m)， 6.98 - 7.17 (3H, m) , 7.25 - 7.30 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 427

[ «]² _D° - 42.0 ° (c = 0.5, CHC1₃) (塩酸塩として)

実施例 91

1 一 [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチル一 3—ビニル一 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

メチルトリフヱニルホスホニゥムブロミド 400mgのテトラヒドロフラン 7ml溶液に、氷冷下力リゥム tert—ブトキシド 127mgを加え 30分間撹拌し、次いで実施例 58 (1) で得られた 1 一 [ (3RS， 4RS) 一 1 一シクロォクチルメチルー 3—ホルミル— 4 -ピペリジル] ― 3 —ェチル— 1, 3 —ジヒドロー 2 H—べンズィミダゾール— 2—オン 157mgのテトラヒドロフラン 8ml溶液を加え、更に氷冷下で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノール二 100/1) にて分離精製し、表題化合物 141mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDCls) δ： 1.19 - 1.33 (6Η, m)， 1.40— 1.84 (13H, m)， 1.94 - 2.17 (4H, m), 2.37 - 2.52 (1H， m)， 2.91 - 3.23 (3H， m), 3.93 (2H, m), 4.08 - 4.30 (1H, m)， 4.76 - 4.85 (2H， m)， 5.49— 5.61 (1H, m) , 6.96 - 7.09 (3H， m), 7.20 - 7.30 (1H， m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 396

実施例 92

1 - (1 —シクロォクチルメチルー 3—メチレン一 4—ピペリジル）一 3— ェチルー 1._ 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造 (1) 1一 [(3RS， 4RS) 一 3—プロモメチルー 1—シクロォクチルメチル一 4一ピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾールー —オンの製造

実施例 42で得られた 1一 [(3RS， 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— ヒドロキシメチル一 4ーピペリジル] 一 3—ェチル一 1, 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾ一ルー 2—オン 49mgのクロ口ホルム 2.5ml溶液に、トリフエニルホスフィン 39mg及び四臭化炭素 81mgを加え、室温下 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1ノ1) にて分離精製し、表題化合物 30mgを無色固体として得た。

(2) 1一（1ーシクロォクチルメチルー 3—メチレン一 4—ピペリジル）一 3— ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

1 一 [(3RS, 4RS) —3—ブロモメチルー 1 —シクロォクチルメチル— 4一ピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー

2—オン 15mgのトルエン 1.5ml溶液に、ヨウ化ナトリウム 24mg及び 1, 8— ジァザビシクロ [5.4.0] — 7—ゥンデセン 49〃 1を加え、 110°Cで 16時間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルノへキサン = 1ノ 2) にて分離精製し、表題化合物 2mgを無色固体として得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ ： 0.84 - 0.93 (2Η, m), 1.22 - 2.13 (18H， m), 2.17 - 2.57 (3H， m), 2.75 - 3.17 (2H, m)， 3.43 - 3.53 (1H， m), 3.91 - 4.05 (2H, m)， 4.43 (1H, s)， 4.92 (1H， s), 5.01 - 5.16 (1H, m)， 6.99— 7.22 (4H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 382

実施例 93

1 - 「(3RS, 4RS) —3— （2—アミノエチル） —1ーシクロォクチルメチノレ一 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造実施例 72で得られた 1一 [(3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3— (2—ヒドロキシェチル） —4—ピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2 -オンを用い、実施例 60と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή― NMR (CDC1₃) δ ： 0.78 - 0.96 (6Η, m), 1.05 - 2.38 (27H, m),

3.88 - 4.07 (2H, m) , 4.22 - 4.37 (1H, m), 6.92 - 7.15 (3H, m), 7.21 - 7.28 (1H， m)

FAB— MS (M + H) ⁺ ： 413

実施例 94

1 - [ (3S*， 4S*) — 1—シクロォクチルメチル— 3— (ジメチルスルファモイル）ァミノ一 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 60で得られた 1— [(3S*， 4S*) —3—アミノメチルー 1ーシクロォクチルメチル一 4ーピペリジル] —3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾール- 2—オンを用い、実施例 87と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.18— 1.40 (5Η, m)， 1.40 - 1.89 (13H, m) , 2.03 - 2.28 (4H， m)， 2.39 - 2.65 (2H， m), 2.67 - 2.78 (6H， m)， 2.90— 3.09 (5H， m), 3.91 - 4.04 (2H, m)， 4.17 - 4.32 (1H， m)， 5.20 - 5.38 (1H, br) , 7.03 - 7.15 (3H， m) , 7.26 - 7.32 (1H， m)

FAB - MS (M + H) ^T： 506

実施例 95

1 一 [(3S*， 4S*) — 1—シクロォクチルメチル— 3—スルファモイルアミノー 4—ピペリジル，一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 60で得られた 1 一 [(3S*， 4S*) — 3—アミノメチル— 1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2 -オンを用い、実施例 86と同様の方法で表題化合物を得十 / - o

Ή - NMR (CDCls) δ ： 1.18 - 1.39 (6Η, m) , 1.40 - 1.97 (13H, m)， 2.02 - 2.24 (4H, m), 2.41 - 2.72 (2H, m), 2.81 - 3.10 (4H, m), 3.88—

4.03 (2H, m)， 4.18— 4.38 (1H, m), 4.77 - 4.91 (2H， br), 5.01 - 5.20 (1H, m)， 7.03 - 7.17 (3H, m)， 7.24 - 7.32 (1H， m)

FAB— MS (M + H) + : 478

[ a ] ²D° - 30.4。 (c = 0.5, CHC1₃) (塩酸塩として）

実施例 96

5—ブロモ—1一「（3RS. 4RS) — 1ーシクロォクチルメチル— 3—ヒドロキシメチル一 4—ピペリジル Ί 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 5—ブロモー 1 一 [(3RS， 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4一ピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

5—ブロモ— 2—フルォロニトロベンゼンを用い、実施例 37 (2)、次いで実施例 35 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。

(2) 5—ブロモー 1— [(3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル] —3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

5—ブロモ— 1— [(3RS， 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチル— 3—ェトキシ力ルポ二ルー 4ーピペリジル] — 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オンとョ一ドエタンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を ί守た。

(3) 5—ブロモー 1一 [(3RS， 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4ーピペリジル] 一 3—ェチル—1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

5—プロモー 1 一 [(3RS， 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3—ェトキシカルボ二ルー 4—ピペリジル] —3—ェチル— 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾール- 2 -オンを用い、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.26 (2Η, m), 1.35 (3H, t， J = 7.2Hz), 1.41 - 1.95 (12H, m), 2.02 - 2.40 (6H, m)， 2.54 (2H， m)， 3.03 (2H， m), 3.34 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.38 (1H, m), 7.19 (3H, m)

FAB一 MS (M + H) + : 478/480

実施例 97

1— 「（3RS, 4RS) 一 3—アミノメチルー 1ーシクロォクチルメチルー 4一ピぺリジル] 一 3— （2—ジメチルァミノェチル）一 1, 3—ジヒドロ一 2H— ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1— [(3RS, 4RS) 一 3—アジドメチル一 1—シクロォクチルメチルー 4一ピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造実施例 39で得られた 1— [(3RS， 4RS)— 1—シクロォクチルメチルー 3— ヒドロキシメチル一 4—ピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズイミダゾールー 2—オンを用い、実施例 60 (1) と同様の方法で表題化合物を得た。

(2) 1— [(3RS, 4RS) 一 3—アジドメチル一 1—シクロォクチルメチルー 4一ピぺリジル] — 3— （2—ジメチルァミノェチル） — 1, 3—ジヒドロ— 2H— ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

1 一 [(3RS, 4RS) 一 3—アジドメチルー 1ーシクロォクチルメチルー 4— ピぺリジル] — 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾール一 2—オンとジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

(3) 1一 [(3RS, 4RS)—3—アミノメチル— 1—シクロォクチルメチルー 4— ピぺリジル] — 3— （2—ジメチルァミノェチル） — 1, 3—ジヒドロ一 2H— ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

1 一 [(3RS, 4RS) 一 3—アジドメチル— 1ーシクロォクチルメチルー 4一ピぺリジル] 一 3— (2—ジメチルァミノェチル） — 1， 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾ一ルー 2 -オンを用い、実施例 60 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.25 (3H， m), 1.27 - 2.28 (19H, m), 2.32 (6H, s), 2.52 (2H， m), 2.64 (2H， m)， 3.05 (2H， m), 4.00 (2H， m)， 4.24 (1H, m), 7.07 (3H, m), 7.32 (1H, m)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 442

実施例 98 1— 「（3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— （メチルスルホニルァミノ）メチルー 4ーピペリジル 1 一 3— （2—ジメチルアミノエチル）一 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 97で得られた 1 一 [ (3RS, 4RS) 一 3—アミノメチルー 1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル] —3— (2—ジメチルアミノエチル）一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オンを用い、実施例 85と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.25 (3H， m)， 1.35 - 1.90 (13H, m)， 1.98 - 2.22 (4H, m), 2.31 (6H, s), 2.43 - 2.72 (4H, m), 2.76 (3H, s), 2.83 (IH, m), 3.02 (3H, m), 4.00 (2H, m)， 4.23 (IH, m), 5.48 (1H， br), 7.08 (3H, m)， 7.30 (IH, m)

FAB一 MS (M + H) + : 520

実施例 99

1— 「（3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3— （スルファモイルァミノ）メチル一 4ーピペリジル] - 3 - (2—ジメチルァミノエチル）一 1, 3— ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾール一 2—才ンの製造

実施例 97で得られた 1 一 [(3RS， 4RS) 一 3—アミノメチルー 1—シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル] —3— (2—ジメチルアミノエチル）一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ル— 2—オンを用い、実施例 86と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ ： 1.24 (4Η, m)， 1.40 - 1.88 (12H, m)， 2.02 - 2.20 (4H, m)， 2.30 (6H, s)， 2.52 (2H， m)， 2.77 - 3.08 (6H， m)， 3.86 (IH, m)， 4.22 (2H, m)， 4.90 (1H， br), 5.06 (2H， br), 7.04 (IH, m), 7.10 (2H, m), 7.30 (IH, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ ： 521

実施例 100

1 - 「(3RS, 4RS) — 1 —シクロォクチルメチルー 3— （メチルスルホニルァミノ）メチル一 4ーピペリジル 1 一 3— （2—アミノエチル）一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

(1) 1一 [(3RS, 4RS)—3—アジドメチルー 1ーシクロォクチルメチルー 4一ピペリジル] —3— [2 - [ビス（tert—ブトキンカルボニル）ァミノ] ェチ ] 一 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造実施例 97 (1) で得られた 1一 [(3RS， 4RS) 一 3—アジドメチルー 1 一シクロォクチルメチルー 4—ピペリジル] —1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾール- 2 -オンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

(2) 1— [(3RS, 4RS) ー3—アミノメチルー 1—シクロォクチルメチル— 4— ピペリジル] —3— [2— [ビス（tert—ブトキンカルボニル）ァミノ] ェチノレ] 一 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾール一 2—オンの製造

1— [(3RS, 4RS) —3—アジドメチルー 1ーシクロォクチルメチル一 4一ピぺリジル] 一 3— [2— [ビス（tert—ブトキシカルポニル）ァミノ] ェチル] 一 1， 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾール— 2—オン 39mgのテトラヒドロフラン一水（10： 1) 3.3ml溶液にトリフヱニルホスフィン 18mgを加え、 2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 10 1) にて分離精製し、表題化合物 25mgを得た。

(3) 1 一 [(3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3— (メチルスルホニノレアミノ）メチル一 4—ピぺリジル] - 3 - (2—ァミノェチル）一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

1 一 [(3RS, 4RS) —3—アミノメチルー 1ーシクロォクチルメチルー 4一ピぺリジル] — 3— [2— [ビス（tert—ブトキシカルポニル）ァミノ] ェチル] 一 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オン 13mgの塩化メチレン lml溶液に、トリェチルァミン 18 / 1及びメタンスルホニルクロリド 3 z lを加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を 10 % 塩化水素一メタノールに溶解し、更に室温下 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 2N水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール二 10ノ 1、 0.1 %アンモニア水）にて分離精製し、表題化合物 2mgを無色液体として得た。

Ή - NMR (CDCls) δ： 1.17 - 1.32 (5Η, m), 1.40 - 1.91 (17H, m), 2.07 - 2.23 (2H, m)， 2.63 (3H, s), 2.75 - 3.17 (5H, m), 3.91 - 4.16 (2H, m)， 4.16 - 4.36 (1H, m), 7.02 - 7.13 (3H, m), 7.30 - 7.38 (1H, m)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 492

実施例 101

1一「（3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4—ピペリジル] 一 3— （2—フルォロェチル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—才ンの製造

実施例 37で得られた 1一 [(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチル— 3— ェトキシカルボ二ルー 4—ピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンと 2 -フルォロェチルブロミドを用い、実施例 13、次いで実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.18— 1.38 (4H， m)， 1.39 - 1.94 (13H, m)， 1.99 - 2.48 (5H, m), 2.63 (1H, br), 3.06 (2H, br), 3.36 (2H， d， J = 2.8Hz), 4.13 - 4.47 (3H, m), 4.72 (2H, dt， J = 4.8Hz, 47.1Hz), 7.08— 7.43 (4H， m)

FAB - MS (M + H) + : 418

実施例 102

1 - 「（3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4—ピペリジル 1 一 3— (2， 2—ジフルォロェチル）一 1， 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 37で得られた 1— [(3RS， 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3— エトキシカルボ二ルー 4—ピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンと 2， 2—ジフルォロェチルブロミドを用い、実施例 13、次いで実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ： 1.20 - 1.38 (4H， m)， 1.40— 1.81 (10H, m), 1.82 - 2.30 (7H, m)， 2.30 - 2.71 (2H， m) , 2.98 - 3.12 (2H, m), 3.37 (2H, s), 4.17 - 4.43 (3H, m) , 6.05 (IH, tt， J = 4.2Hz' 55.2Hz) , 7.09 - 7.39 (4H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 436

実施例 103

1 一 _[(3RS^_ 4RS)_一 1―シクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4 -ピぺリジノレ] 一 3— （2， 2， 2—トリフルォロェチル）一 1, 3—ジヒドロ一

2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 37で得られた 1— [(3RS， 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— ェトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンと 2, 2, 2—トリフルォロェチルョ一ジドを用い、実施例

13、次いで実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.18— 1.38 (5H， m), 1.40 - 1.94 (12H, m)，

1.94-2.28 (7H, m), 2.30-2.71 (2H, m), 2.98-3.12 (2H， m)， 3.38 (2H， s), 4.33 - 4.60 (3H, m), 7.08 - 7.40 (4H， m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 454

実施例 104

1 - [1 - (5, 5—ジフルォロシクロォクチルメチル）一 4ーピペリジル] ― 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

4- (2—ケト— 1—ベンズイミダゾリ二ル）ピぺリジンと 5, 5—ジフルォロシクロオクタン一 1一カルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCls) δ： 1.10- 1.38 (3Η, m), 1.51一 1.93 (職 m), 1.93 - 2.24 (6H, m), 2.37 - 2.53 (2H, m), 2.89-3.13 (2H， m), 4.23 - 4.46 (1H， m), 6.98 - 7.33 (4H, m), 9.37 (IH, br)

FAB - MS (M + H)⁺ : 378

実施例 105

1 - (1 -シクロォクチルメチルー 3—ピロリジル）一 1， 3—ジヒドロー 2 H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

1一（3—ピロリジル）一 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾールー 2— オンとシクロオクタンカルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ： 1.24- 1.84 (15H, m), 2.10-2.40 (5H, m)， 2.55 (1H， m), 3.13 (2H， m), 5.20 (IH, m)， 7.07 (3H， m)， 7.84 (IH, brs), 8.93 (IH, brs)

FAB -MS (M + H)⁺ : 328 実施例 106

1— (1ーシクロォクチルメチル一 3—ピペリジル）一 1, 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造

1一（3—ピペリジル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ルー 2— オンとシクロオクタンカルバルデヒドを用い、実施例 3と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) ： 1.21 (2H, m), 1.38 - 2.23 (20H, m)， 2.65 (1H, m), 2.91 (2H, m)， 4.45 (1H, m)， 7.06 (3H, m), 7.20 (1H， m)， 8.96 (1H, brs)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 342

実施例 107

3— （2—アミノエチル）一 1一「（3RS, 4RS) —1—シクロォクチルメチルー 3— (スルファモイルァミノ）メチル一 4ーピペリジル 1 一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造

実施例 100 (2) で得られた 1 一 [(3RS, 4RS) 一 3—アミノメチル— 1 一シクロォクチルメチルー 4ーピぺリジル] 一 3— [2— [ビス（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチル] — 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2 -オンを用い、実施例 86と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ： 1.20 - 1.38 (6H， m)， 1.40 - 2.60 (21H, m)， 2.90 - 3.09 (3H, m), 3.15— 3.23 (1H, m)， 3.93 - 4.38 (3H， m), 7.05 - 7.36 (4H, m)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 493

実施例 108

3 —カルボキシメチルー 1一（1 —シクロォクチルメチルー 4 -ピペリジノレ） - 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

(1) 1一（1 —シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 3—エトキンカルボニルメチルー 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造実施例 6で得られた 1— (1 —シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル） ― 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンとブロモ酢酸ェチルを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。 (2) 3—カルボキシメチル— 1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピベリジル） — 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

1一（1ーシクロォクチルメチル—4ーピペリジル）一 3—エトキシカルボニルメチル— 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オン 3mgのテトラヒドロフラン 1ml溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 100 1を加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 5ノ 1) にて分離精製し、表題化合物 2mgを白色固体として得た。

Ή一 NMR (CDCls) δ： 0.80 - 1.80 (5Η, m), 1.82 - 2.55 (18H, m)， 2.97 (2H, m)， 4.35 (3H, m), 6.90 (3H, m), 7.35 (1H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺： 400

実施例 109

1一「（3RS， 4RS) — 3—アミノー 1 —シクロォクチルメチル一 4ーピペリジル] — 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 77で得られた 1— 〔 (3RS， 4RS) 一 3—カルボキシル— 1 —シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オン 10mgのベンゼン 1.5ml溶液に、トリエチルアミン 4〃1及びジフエニルりん酸アジド 6 // 1を加え、 4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルムメタノール = 10/1) にて分離精製し、表題化合物 lmgを無色液体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.17 - 1.40 (4H， m), 1.40 - 1.94 (15H, m)， 2.01 - 2.48 (2H, m), 2.94 - 3.22 (2H， m), 3.48 - 3.70 (1H， m), 3.93— 4.11 (1H, m)， 7.03 - 7.41 (4H, m)， 8.30 (1H, br)

FAB— MS (M + H) + : 357

実施例 110

1— (2—シクロォクチルメチルー 2—ァザビシクロ「2.2.2] ォク夕一 5— ィル） — 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 2—ベンジルー 5— （2—二トロフヱニルァミノ）一 2—ァザビシクロ [2. 2.2] オクタンの製造

2—べンジルー 2—ァザビシクロ [2.2.2] オクタン一 5—オンォキシム 150mgのテトラヒドロフラン 10ml溶液に水素化アルミニウムリチウム lOOmgを加え、 2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し硫酸ナトリウム · 10 水和物 10gを加え、 10分間室温で撹拌後、濾過し、溶媒を留去した。得られた残渣を n—ブタノ一ル 4mlに溶解し、 2—フルォロニトロベンゼン 92mg及び炭酸ナトリウム 138mgを加え、 14時間加熱還流した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1 4) にて分離精製し、表題化合物のアクシャル体 40mg 及び表題化合物のェクァトリアル体 80mgを得た。

(2) 1— (2—シクロォクチルメチル一 2—ァザビシクロ [2.2.2] ォクタ一 5—ィル） ― 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オンの製造 2—ベンジルー 5— （2—二トロフエニルァミノ）一 2—ァザビシクロ [2. 2.2] オクタンのェクアトリアル体及びアクシャル体を用い、それぞれ実施例 35 (3)、（4) 及び（5) と同様の方法で、表題化合物のェクアトリアル体及びアクシャル体を得た。

ェクアトリアル体

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.05— 1.34 (8Η, m) , 1.34 - 2.20 (13H, m)， 2.40 (2H, m) , 3.34 (2H， m) , 3.40 (2H, d, J = 6.9Hz) , 4.78 (1H, m) , 7.15 (4H， m) , 8.88 (1H， br)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 368

アクシャル体

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.20 - 1.40 (4H， m)， 1.40 - 1.89 (15H, m)， 2.03 (2H， m)， 2.24 (2H, m)， 2.33 (2H, m)， 2.49 (2H, m) , 4.72 ( 1H， m)， 7.15 (3H， m) , 7.30 ( 1H， m) , 8.57 ( 1H， br)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 368

実施例 1 1 1

1 - (8—シクロォクチルメチルー 8—ァザビシクロ「4.3.0] ノナー 2—ィ J — 3—ジヒドロ一 2H—べンズイミダゾ一ル— 2—オンの製造 2—アミノー 8—ベンジル一 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナンを用い、実施例 35 (3)、（4) 及び（5) と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.18 (2H， m)， 1.34 - 2.00 (20H, m), 2.18 - 3.26 (7H, m), 4.57 (IH, m)， 7.04 (3H， m), 7.12 (IH, m), 8.70 (IH, m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 382

実施例 112

1 - [(3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチル一 3— (2—ピリジルメチノレ）ォキシメチル一 4ーピペリジル] —3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

2—クロロメチルピリジン塩酸塩を用、、実施例 50と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ： 1.21 一 1.32 (5Η, m), 1.40 - 1.83 (14H, m)， 1.94 - 2.19 (4H, m), 2.41 - 2.96 (2H， m), 2.97 - 3.25 (2H， m), 3.28 - 3.38 (2H, m), 3.85一 3.92 (2H， m), 4.20一 4.43 (3H, m), 6.93一 7.30 (6H, m), 7.49 - 7.57 (1H， m), 8.41 - 8.46 (1H， m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 491

実施例 113

1— 「（3RS， 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— （4—ピリジルメチル）ォキシメチル—4—ピペリジル，一 3—ェチル— 1, 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

4一クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例 50と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή一 NMR (CDC1₃) δ ： 1.19—1.32 (5Η, m)， 1.40— 1.67 (6H, m), 1.67 - 1.88 (8H， m) , 1.92 - 2.20 (4H， m), 2.42— 2.92 (2H, m), 2.95— 3.22 (2H, m), 3.22 - 3.35 (2H， m)， 3.80 - 3.90 (2H, m) , 4.19— 4.32 (3H, m)， 6.90 - 7.30 (6H， m), 8.41 (2H, d， J = 6.0Hz)

FAB - MS (M + H) ⁺ ： 491

実施例 114

1 一 [(3RS._4RS) — 1 —シクロォクチルメチルー 3— (3 -ピリジルメチル）ォキシメチルー 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

3—クロロメチルピリジン塩酸塩を用、、実施例 50と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.19 - 1.31 (6H， m), 1.34— 1.88 (13H, m)，

1.91 - 2.18 (4H， m), 2.42 - 2.60 (1H, m), 2.76 - 3.17 (3H, m), 3.20 - 3.32 (2H, m), 3.83 - 4.32 (5H, m), 6.96 - 7.42 (6H, m)， 8.33 (1H, d， J = 1.8Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.8Hz, 4.8Hz)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 491

実施例 115

1— 「（3RS, 4RS) — 3— (力ルバモイルァミノ）メチル一 1—シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル 1 —3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

実施例 60で得られた 1 一 [ (3RS， 4RS) 一 3—アミノメチル— 1ーシクロォクチルメチルー 4ーピベリジノレ] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾールー 2—オン 10mgのテトラヒドロフラン溶液にカルボニルジィミダゾ一ル 20mgを加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を 25 %アンモニア水—テトラヒドロフラン（5 : 1) 2ml に溶解し、室温で 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、ァンモニァ水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)にて分離精製し、表題化合物 4mgを得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ 1.16 - 1.30 (3H， m)， 1.35 (3H， t, J = 7.2Hz), 1.39— 1.78 (11H' m), 1.78 - 2.21 (7H, m), 2.38 - 2.63 (2H, m), 2.96 - 3.12 (2H， m), 3.43 - 3.54 (1H， m) , 3.86 - 4.07 (2H, m), 4.26 (1H， br)， 4.43 (2H， br) , 5.55 (1H, br), 7.03 - 7.38 (4H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 442

実施例 116

1 一 _[(3RS^ 4RS)_— 3—力ルバモイルォキシメチル— 1 — _シクロォクチルメチル—4—ピペリジル 1 —3—ェチル— 1, 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾール— 2—オンの製造

実施例 41で得られた 1— [(3RS， 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— エトキンカルボ二ルー 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オン 30mgのトルエン lml溶液にクロロスルホニルイソシアナート 9 /z lを加え、室温で 30分間撹拌し、次いで水 lmlを加え、更に室温で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 10Z1) にて分離精製し、表題化合物 18mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) 5 ： 1.30 (3H, m), 1.25 - 1.76 (15H, m), 1.88 (2H, br), 2.40— 3.50 (9H, m)， 3.63 - 4.06 (4H, m), 4.51 (1H, br), 7.06 (3H, m), 7.43 (1H， br)

FAB一 MS (M + H) + : 443

実施例 117

3— 「2— (カノレバモイルァミノ）ェチル 1 一 1一（1ーシクロォクチルメチル— 4一ピペリジル）一 1， 3—ジヒドロ― 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2 - オンの製造

実施例 61で得られた 3— （2—アミノエチル） — 1— (1—シクロォクチルメチル— 4 -ピぺリジル）一 1， 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンを用い、実施例 115と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.17 - 1.38 (3H， m), 1.40— 1.65 (7H, m)， 1.65 - 1.79 (6H, m)， 2.02 - 2.20 (5H, m)， 2.37 - 2.53 (2H, m), 3.01 (2H, m) , 3.49 - 3.57 (2H， m)， 4.03 (2H， m) , 4.22 - 4.35 (1H, m)， 4.62 (2H, br), 5.56 (1H, br), 7.07 - 7.32 (4H， m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 428

実施例 118

1 - (1 —シクロォクチルメチルー 3， 3—ジメチルー 4—ピペリジル）一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの ¾造 (1) 1—シクロォクチルメチルー 3， 3—ジメチル— 4ーピペリドンの製造

1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリドン 300mgのジメチルホルムアミド 6ml溶液に 60 %水素化ナトリウム 105mgを加え、室温で 30分間撹拌し、次いでョードメタン 160 1を加え、更に 8時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ Zへキサン = 1/20) にて分離精製し、表題化合物 45mgを無色液体として得た。また、 1ーシクロォクチルメチルー 3, 5—ジメチルー 4ーピペリドン 42mgを無色液体として得た。

(2) 1— (1 —シクロォクチルメチル一 3， 3—ジメチルー 4—ピペリジル）一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

1—シクロォクチルメチルー 3, 3—ジメチル一 4—ピペリドンを用い、 35 (1)、 (2) 及び（3) と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή— NMR (CDC δ ： 0.85 - 0.95 (6Η, br)， 1.10— 1.88 (10H, m), 1.90— 2.19 (6H, m)， 2.51 (1H， m)， 2.75 (2H, m), 3.00 (2H， m), 3.50 (1H, m), 4.28 (2H, m)， 7.05 (3H， m)， 7.30 (1H, m), 9.30 (1H, br)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 370

実施例 119

1 一 (1—シクロォクチルメチルー r一 3， c一 5—ジメチル一 t一 4—ピぺリジル） — 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1 —シクロォクチルメチルー r— 3， c— 5—ジメチル一 t— 4— (2—二トロフヱニルァミノ）ピぺリジンの製造

実施例 118 (1) で得られた 1 —シクロォクチルメチル— 3， 5—ジメチルー 4ーピペリドンを用い、実施例 35 (1) 及び（2) と同様の方法で表題化合物を得た。また、 1ーシクロォクチルメチルー r一 3， c一 5—ジメチルー c— 4 一（2—二トロフエニルァミノ）ピぺリジンも得た。

(2) 1— (1ーシクロォクチルメチルー r— 3， c一 5—ジメチルー t— 4ーピペリジル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造

1 —シクロォクチルメチルー r一 3， c一 5—ジメチル一 t一 4一（2—ニトロフヱニルァミノ）ピぺリジンを用い、実施例 35 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCls) δ： 0.85 (6H， d, J = 6.9Hz), 1.20 - 1.95 (15H, m), 2.90 (2H, m)， 3.24 (2H, m)， 3.33 (2H， m)， 3.74 (2H, m)， 4.28 (1H, m)， 6.98— 7.20 (4H， m) , 7.77 (1H, br)

FAB - MS (M + H) ⁺： 370

実施例 120

1 - (1—シクロォクチルメチルー r— 3, c— 5—ジメチル一 c一 4ーピぺリジル）一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—ォンの製造実施例 119 (1) で得られた 1 —シクロォクチルメチル— r一 3， c— 5—ジメチルー c— 4一（2—ニトロフヱニルァミノ）ピぺリジンを用い、実施例 35 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.75 (6H， m), 1.16 - 1.91 (17H, m)， 2.12 (2H, m)， 2.49 (2H, m)， 2.98 (2H， m)， 3.75 (1H, m)， 7.06 (4H, m)， 8.98 (1H, br)

FAB - MS (M + H) ⁺： 370

実施例 121

1— 「1一（5, 5—ジフルォロシクロォクチルメチル）一 4—ピペリジル] ― 3 - [2 - (ジメチルアミノ）ェチル] 一 1， 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾール— 2—オンの製造

実施例 104で得られた 1— [1一（5， 5—ジフルォロシクロォクチルメチル）一 4—ピぺリジル] 一 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズイミダゾールー 2— オンとジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.09— 1.36 (4Η, m) , 1.50 - 1.69 (3H， m)， 1.70― 1.96 (5H， m)， 1.96一 2.18 (7H, m)， 2.30― 2.56 (2H， m) , 2.34 (6H， s), 2.65 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.91 - 3.03 (2H, m), 4.00 (2H, t， J = 7.5Hz), 4.22 - 4.42 (1H, m)， 7.01 - 7.30 (4H, m)

FAB一 MS (M + H) ⁺： 449

実施例 122

3—ァリル一 1 一ひ—シクロォクチルメチルー 4一ピぺリジル） — 3— ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 6で得られた 1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ル— 2—オンとァリルブロミドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.15 - 1.37 (1H, m), 1.39— 1.86 (17H, m),

2.01 - 2.24 (3H， m)， 2.32 - 2.60 (2H， m), 2.95— 3.12 (2H, m)， 4.27 - 4.56 (3H, m), 5.16 - 5.28 (2H， m)， 5.80— 6.01 (1H, m), 6.94 - 7.32 (4H, m)

FAB - MS (M + H) +： 382

実施例 123

1一（1ーシクロォクチルメチル—4—ピペリジル）一3—シクロペンチル— 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 6で得られた 1— (1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンとシクロペンチルブロミドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.18 - 1.36 (2H， m), 1.39— 1.87 (腹， m), 1.88 - 2.27 (9H, m), 2.31 - 2.60 (2H， m)， 2.90— 3.11 (2H, m), 4.23— 4.43 (1H, m), 4.79 - 4.93 (1H， m), 6.96 - 7.34 (4H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 410

実施例 124

1 - (1ーシクロォクチルメチル一 4—ピペリジル）一 3—ヒドロキシ一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

(1) 4一（2—ニトロフエニルァミノ）一 1 —シクロォクチルメチルビペリジンの製造

1—シクロォクチルメチルー 4—ピペリドンを用い、実施例 35 (1)及び（2) と同様の方法で表題化合物を得た。

(2) 4 - [N - (シァノメチル）一 2—二トロフエニルァミノ] — 1ージクロォクチルメチルビペリジンの製造

4— (2—ニトロフエニルァミノ）一 1ーシク口才クチルメチルビペリジン lOOmgの酢酸 2ml溶液に、シアン化カリウム 60mg、塩化亜鉛 lOOmg及びパラホルムアルデヒド 27mgを加え、 60°Cで 18時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 2N水酸化力リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/2) にて分離精製し、表題化合物 13mgを得た。

(3) 1一（1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 3—ヒドロキシー 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

4 - [N - (シァノメチル）一 2—ニトロフエニルァミノ] —1ーシクロォクチルメチルビペリジン 13mgを 90 %エタノール一水 lmlに溶解し、炭酸ナトリウム 10mgを加え、 80°Cで 12時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 10/1) にて分離精製し、表題化合物 6mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDClg) δ： 1.24 (2H， m), 1.36 - 1.81 (15H, m)， 1.94一 2.28 (4H， m)， 2.37 (2H, m)， 2.99 (2H, m)， 3.18 (IH, br), 4.22 (IH, m)， 7.11 (2H， m), 7.31 (2H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 358

実施例 125

1一（1—シクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 3—メトキシー 1, 3— ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 124で得られた 1一（1ーシクロォクチルメチルー 4 —ピペリジノレ）一 3—ヒドロキシー 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベンズィミダゾールー 2—才ン 4mgをクロ口ホルム lmlに溶解し、ジァゾメタン—ジェチルエーテル溶液 0.5mlを加え、室温で 15時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 40/1)にて分離精製し、表題化合物 3mgを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.28 (4Η, m), 1.40 - 1.87 (13H, m), 2.11 (4H, m), 2.43 (2H, m), 3.02 (2H, m), 4.10 (3H, s)， 4.35 (IH, m), 7.12 (3H, m)， 7.30 (IH, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 372

実施例 126 1— [1— 「1 一（シクロへキシルメチル）シクロォクチル] メチル一 4一ピペリジル 1 —1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オンの製造 1ーシクロへキシルメチルー 1—シクロオクタンカルボン酸 125mgを塩化チォニル 6mlに溶解し、ピリジン 6mlを加え、室温で 5時間撹捽した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン 1.5mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム 5mgを加え、 50 °Cで 30分間撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1Z4) にて分離精製し、表題化合物 10mgを無色油状物質として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 0.86— 1.02 (2Η, m), 1.10— 1.41 (8H， m)， 1.41一 1.93 (18H, m)， 2.17 - 2.27 (3H, m), 2.33 - 2.52 (4H, m), 2.87 - 3.00 (2H, m), 4.25 - 4.38 (1H, m)， 7.02 - 7.30 (4H， m)， 9.09 (lH. br) FAB一 MS (M + H) + : 438

実施例 127

1一「1一（1 一ベンジルシクロォクチル）メチル一 4—ピペリジル] — 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミグゾール—2—オンの製造

1 一ベンジル— 1ーシクロオクタンカルボン酸を用、、実施例 126と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ： 1.38— 1.80 (14H, m), 2.09 - 2.18 (4H, m)， 2.26 - 2.57 (4H, m), 2.68 (2H, s)， 2.92 - 3.01 (2H, m)， 4.25 - 4.39 (1H, m), 7.02 - 7.36 (9H, m), 9.33 (1H， br)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 432

実施例 128

1 - 「1 一（トリシクロ「3.2.1.1³'っノナ一 1—ィルメチル）一 4ーピペリジル，一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—才ンの製造

3—ノルァダマンタン力ルポン酸を用、、実施例 126と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) <5： 1.45― 1.98 (12H, m)， 1.99 - 2.08 (1H, m), 2.10 - 2.38 (4H, m), 2.38 - 2.60 (4H, m)， 2.98 - 3.19 (2H, m), 4.26 - 4.41 (1H, m), 7.00 - 7.33 (4H, m), 9.68 (1H₍ br)

FAB - MS (M + H) +： 352

実施例 129

1 - (1ーシクロォクチルメチルー 4—メトキシカルボ二ルー 4ーピペリジノレ） - 1, 3—ジヒドロー 2Η—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1一（4—シァノー 1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一1, 3— ジヒドロ— 2Η—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

1， 2—フエ二レンジアミン 620mg、 1ーシクロォクチルメチル一 4—ピぺリドン 1.3g及びシアン化カリウム 370mgを 50 %含水メタノール 4mUこ溶解し、 10 %塩化水素—メタノール lmlを加え、室温で 20時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロ口ホルム 8mlに溶解し、トリェチルァミン 390〃 1及びカルボ二ルジィミダゾール 690mgを加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を光学活性カラム（ダイセル社製 CHIRALPAK AD カラム； 0.1 %ジェチルァミン、へキサンイソプロピルアルコール = 400/100) にて分離精製し、表題化合物 352mgを得た。

(2) 1一（1ーシクロォクチルメチルー 4—メトキシカルボ二ルー 4—ピペリジル） — 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造

1— (4一シァノ一 1—シクロォクチルメチル— 4一ピペリジル）一 1， 3— ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オン 9mgをメ夕ノール lmlに溶解し、 6N水酸化ナトリゥム水溶液 300 1を加え、 3日間加熱還流した。反応液を室温に戻し 10 %塩化水素—メタノールを加え、 pHを約 8とした後、不溶物を濾去、溶媒を留去し、得られた残渣を塩化チォニル lmlに溶解し、室温で 5分間撹拌した。塩化チォニルを留去し、得られた残渣にメタノール 5ml を加え、室温で 10分間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1Z2) にて分離精製し、表題化合物 3mgを得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ ： 1.21 (2Η, m), 1.37— 1.80 (13H， m), 2.10 (2H, d， J = 7.5Hz), 2.48 - 2.65 (6H, m)， 2.84 (2H, m), 3.70 (3H, s), 7.04 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.2Hz), 8.87 (1H, br)

FAB一 MS (M + H) ⁺ : 400

実施例 130

3—シクロプチルー 1一（1 —シクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 1, 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

シクロブチルブロミドを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.07 - 1.31 (4Η, m), 1.32 - 1.79 (16H, m)， 1.79 - 2.18 (4H, m), 2.30 - 2.50 (3H， m), 2.80 - 3.07 (4H， m), 4.26 - 4.39 (1H, m), 4.91 (1H, m)， 7.01 - 7.32 (4H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 396

実施例 131

1― (1ーシクロォクチルメチル一 4—メトキシカルボニル一 4ーピペリジノレ) _— 3—ェチル— 1，— 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾール— 2—オンの実施例 129で得られた 1一（1 —シクロォクチルメチルー 4—メトキシカルボニル— 4 -ピぺリジル） — 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンとョードエタンを用い、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.26 (2Η, m), 1.32 (3H， t， J = 7.2Hz), 1.37 - 1.78 (13H, m)， 2.10 (2H, m), 2.45 - 2.66 (6H, m). 2.84 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.90 (2H, q， J = 7.2Hz)， 6.97 - 7.12 (3H, m)， 7.19 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺ : 428

実施例 132

1一（1 —シクロォクチルメチル一 4ーヒドロキシメチルー 4 -ピペリジル）一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造

実施例 129で得られた 1— (1ーシクロォクチルメチル—4ーメトキシカルボニルー 4一ピぺリジル）一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—ォンを用、、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDCla) δ： 1.20 - 1.32 (4Η, m)， 1.40 - 1.79 (11H, m), 1.99 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.79 (4H, m), 4.15 (2H， s), 7.06 (3H， m)， 7.64 (1H, m), 8.41 (1H, br)

FAB— MS (M + H) + : 372

実施例 133

1— (1 —シクロォクチルメチルー 4—ヒドロキシメチルー 4 -ピペリジノレ）一 3—ェチル一 1._3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの実施例 131で得られた 1一（1 —シクロォクチルメチル— 4—メトキシカルボニル—4—ピペリジル）一 3—ェチル— 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ル- 2 -オンを用い、実施例 39と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 1.21 - 1.30 (2Η, m), 1.33 (3H, t， J = 7.2Hz), 1.40 - 1.79 (13H, m), 1.98 (2H, m), 2.11 (2H, m)， 2.27 (2H， m), 2.79 (4H, m), 3.91 (2H， q, J = 7.2Hz), 4.16 (2H, s), 7.00 - 7.13 (3H， m), 7.66 (1H, m)

FAB - MS (M + H) ⁺： 400

実施例 134

1 - (1—シクロォクチルメチル一 4ーピペリジル）一 3—ジメチルアミノー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オンの製造

1—ジメチルアミノ— 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2—ォン 11.2mg、 60 %水素化ナトリウム 7.6mg及びヨウ化力リウム 108mgのジメチルホルムアミド 1.0ml懸濁液に、室温下 4—ブロモ— 1ーシクロォクチルメチルピペリジン 36.8mgのジメチルホルムアミド 0.5ml溶液を加え、 150°Cにて 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一 (Kieselgel™60F Art5744 (メルク社製）；酢酸ェチルへキサン = 1/2) にて分離精製し、表題化合物 0.7mgを無色液体として得た。 Ή - NMR (CDCla) 5： 1.26 (2H, m), 1.38 - 1.81 (15H, m), 2.00 - 2.14 (4H, m), 2.27 - 2.50 (2H， m), 2.96 - 3.00 (2H， m), 3.01 (6H, s)， 4.30 (1H, m)， 7.05 (2H, m), 7.18 (1H， m), 7.23 (1H， m)

FAB一 MS (M + H) + : 385

実施例 135

1— 「（3RS, 4RS) — 1 —シクロォクチルメチルー 3— （5—テトラゾリノレメチル）一 4—ピペリジル] —3—ェチル一 1, 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

(1) 1一 [(3RS, 4RS)—3—シァノメチル一 1—シクロォクチルメチルー 4一ピペリジル] —3—ェチル— 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾ一ルー

2—オンの製造

実施例 42で得られた 1— [(3RS， 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— ヒドロキシメチルー 4—ピペリジル] — 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロー 2H— ベンズィミダゾ一ルー 2—オン 0.3gの酢酸ェチル 10ml溶液に、トリェチルアミン 0.26ml及びメ夕ンスルホニルク口リド 87 1を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液から不溶物を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド 6mlに溶解し、シアン化ナトリウム O.l lgを加え、 60°C で 13時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 30/1) にて分離精製し、表題化合物 301mgを得た。

(2) 1 一 [(3RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— (5—テトラゾリルメチル）一 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾールー 2—才ンの製造

1 一 [(3RS, 4RS) —3—シァノメチル一 1ーシクロォクチルメチルー 4— ピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾール— 2—オン 49mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液に、塩化アルミニウム 32mg及びアジ化ナトリゥム 70mgを加え 10時間加熱還流した。反応液を室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール = 50 1) にて分離精製し、表題化合物 5m_gを無色固体として得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 0.83 - 1.75 (19H, m), 1.80— 1.96 (2H, m), 2.05 (2H, d, J = 6.9Hz), 2.52 - 2.69 (2H， m), 2.72 - 3.02 (2H， m), 3.06— 3.21 (2H, m), 3.94 - 4.26 (3H, m), 7.12 - 7.25 (3H， m), 7.41 (1H, d, J = 6.9Hz)

FAB— MS (M + H) ⁺： 452

実施例 136

1一（1 —シクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 3—エトキシカルボ二ルー 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの製造

クロ口ギ酸ェチルを用、、実施例 13と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) 5： 1.25 (2H, m)， 1.48 (3H， t, J = 7.5Hz), 1.50— 1.79 (15H, m)， 2.10 (4H, m), 2.47 (2H， m)， 3.00 (2H, m), 4.32 (1H, m)， 4.51 (2H, q, J = 7.5Hz), 7.09 - 7.21 (2H， m), 7.28 (1H, m), 7.92 (1H, m)

FAB - MS (M + H) + : 414

実施例 137

3— （2—力ルバモイルォキシェチル）ー 1一（1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル）一 1， 3— _ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾ一ルー 2—オンの実施例 30で得られた 1— (1—シクロォクチルメチルー 4—ピペリジル）一 3 - (2—ヒドロキシェチル）一 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズィミダゾ一ルー 2 -オンを用い、実施例 116と同様の方法で表題化合物を得た。

Ή - NMR (CDC1₃) δ： 0.88 (2Η, m), 1.15 - 1.80 (15H, m), 2.05 - 2.20 (4H, m) , 2.42 (2H， m), 3.01 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.36 (2H, m), 4.60 (1H, m), 7.15 (3H, m), 7.29 (1H, m)

FAB— MS (M + H) ⁺ : 429

参考例 1

4一（2—ケトー 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンの製造

(1) 4— (2—二トロフヱニルァミノ）一 1 —ベンジルピペリジンの製造 4ーァミノ一 1 一ペンジノレビペリジン 2.0g及び 2—クロロニトロベンゼン 2.4_gのシクロへキサノール 10ml溶液に炭酸ナトリゥム 1.4g及びヨウ化力リゥム 20mgを加え、 150°Cで 24時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルズへキサン = 1/10) にて分離精製し、表題化合物 2.77gを黄色油状物質として得た。

(2) 1— （1 一ベンジル一 4ーピペリジル）一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2—オンの製造

4一（2—二トロフエニルァミノ）一 1 —ベンジルピペリジン 2.77gをメタノール 60mlに溶解し、 10 %パラジウム一炭素 500mgを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 3時間撹拌した。反応溶液をセライ卜ろ過後、ろ液を濃縮した。続いて、得られた残渣をクロ口ホルム 50mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール 2.2gを加え室温で 1時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 1/3) にて分離精製し、表題化合物 1.29gを白色固体として得た。

(3) 4— （2—ケト— 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンの製造

1一（1 —ベンジル一 4—ピペリジル）一 1， 3—ジヒドロ一 2H—べンズィミダゾ一ル— 2—オン 1.2gをメタノール 50mlに溶解し、 20 %水酸化パラジゥム 400mgを加え、 3気圧の水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を留去し表題化合物 l.Ogを白色固体として得た。

Ή一 NMR (DMSO - d₆) ： 1.80 (2H， m)， 2.64 (2H， m)， 3.08 (2H， m), 3.37 (2H, m), 3.80 (IH, br), 4.52 (IH, m)， 6.98 (3H, m)， 7.48 (1H， m)， 10.93 (IH, brs)

参考例 2

4— (2—ケトー 5—メチルー 1 —ベンズイミダゾリニル）ピぺリジンの製造

(1) 4— (2—二トロー 4ーメチルフヱニルァミノ）ー 1 一ベンジルピベリジンの製造 4一アミノー 1 一ベンジルピペリジン l l.Og及び 4一クロ口一 3—ニトロトルェン lO.Ogのシクロへキサノール 50ml溶液に炭酸ナトリウム 6.2g及びョゥ化カリウム 50mgを加え、 150 °Cで 41時間加熱撹拌した。室温に戻し酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルズへキサン = 1Z3) にて分離精製し、表題化合物 6.2gを黄色油状物質として得た。

(2) 1— (1 —ベンジル— 4—ピペリジル）一 5—メチル一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズィミダゾール— 2—オンの製造

4一（2—二トロ一 4—メチルフエニルァミノ）一 1—ベンジルピペリジン 6.2gをメタノール 60ml—テトラヒドロフラン 15mlの混合溶媒に溶解し、 10 %パラジウム-炭素 1.5gを加え、水素雰囲気下、常圧、室温で 3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。続いて、得られた残渣をクロ口ホルム 100mlに溶解し、カルボ二ルジィミダゾール 4.6gを加え室温で 12時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1Z3) にて分離精製し、表題化合物 3.6g を白色固体として得た。

(3) 4— (2—ケト— 5—メチルー 1一べンズイミダゾリニル）ピぺリジンの

1一（1一べンジルー 4ーピペリジル）一 5—メチルー 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズィミダゾ一ル— 2—オン 2.5gをエタノール 100mlに溶解し、 20 % 水酸化ノ、"ラジウム 800mgを加え、 3気圧の水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を留去し、表題化合物 1.6gを白色固体として得た。

Ή - NMR (DMSO - d₆) δ： 1.54 (2H， m), 2.15 (2H, m)， 2.28 (3H， s)， 2.54 (2H, m), 3.04 (2H， m)， 3.28 (1H， br)， 4.18 (1H， m)， 6.77 (2H, m)， 7.14 (1H, m)， 10.69 (1H， br) ,

参考例 3

1ージメチルァミノー 1,_ 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾール一 2—才ンの製造

(1) 1—ァセトアミドー 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾール— 2—才ンの製造

N' - (2—ァミノフエ二ル）ァセトヒドラジド 450mgのピリジン 5ml溶液にクロロギ酸ェチル 286 /1 1を滴下し、室温下 1時間撹拌後、 14時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をクロ口ホルム及び水で希釈し、水層をクロ口ホルムで洗浄し、水層から得られた結晶を濾取し、減圧下乾燥し、表題化合物 167mgを白色固体として得た。

(2) 1ーァミノ— 1, 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾール— 2—オン塩酸塩の製造

1 —ァセトアミド— 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾールー 2—オン 200mgを濃塩酸 5mlに懸濁し、 120 °Cで 30分間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物 167mgを白色固体として得た。

(3) 1 —ジメチルァミノー 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾ一ルー 2 - オンの製造

1 一アミノー 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズィミダゾ一ル— 2—オン塩酸塩 10mg、 35 %ホルマリン 20 / l及び 10 %パラジウム一炭素の酢酸 lml懸濁液を、水素雰囲気下、常圧、室温で 30分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、酢酸ェチルで希釈し、 2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物 11.2mgを白色固体として得た。

Ή - NMR (CD₃OD) δ : 2.98 (6Η, s)， 6.98 - 7.21 (4H, m) 産業上の利用可能性

本発明の化合物はノシセプチン受容体 ORL1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害するので、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リゥマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲

(1) 一般式 [I]

[式中、

はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環基を； Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び一 R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を；

はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R¹は水素原子、低級ァルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルバモイル基及び— Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R²は水素原子又は低級アルキル基を； R³はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び— R⁵で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもょ、低級ァルキル基を； R⁴は炭素数 3ないし 10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、低級アルキル基を； R⁵は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基又は低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物、その塩又はエステル。

(2) 一般式 [I一 a]

[式中、 ( A?) はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を； Cy'° はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を；

はハロゲン原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び - R³。で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R^ieは水素原子、低級アルケニル基、低級ァルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はシクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R²は水素原子又は低級アルキル基を； R³°はァミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルノ <モィル基及びジ低級アルキル力ルノ〈モイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表される化合物である請求項 1記載の化合物。

(3) Cyの 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基の炭素数が 6ないし 20である請求項 1記載の化合物。

(4) Cyの 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基の炭素数が 8ないし 12である請求項 2記載の化合物。

(5)

力^、ロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ L、芳香族炭素環である請求項 1記載の化合物。

(6)

の芳香族炭素環がベンゼン環である請求項 1記載の化合物。

(7) Cyの炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基がシクロへキシル基である請求項 1記載の化合物。

(8) Cyの炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基がシクロヘプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、 1—シクロォクテニル基、 1—シクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、ビシクロ [3.2. 1] ォクター 3—ィル基、ビシクロ [4.4.0] デカー 2—ィル基、ビシクロ [4.

.0] デカ— 3—ィル基、トリシクロ [3.2.1.1³'⁷] ノナ— 1ーィル基又はトリシクロ [3.3.1.1³·⁷] デカー 1ーィル基である請求項 1記載の化合物。

(9) Cyの炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基がシクロォクチル基である請求項 1記載の化合物。

(10)

が 1, 4—ピぺリジンジィル基、 2—ァザビシクロ [2.2.2] ォクタ一 2， 5—ジィル基、 4ーメトキシカルボ二ルー 1, 4ーピペリジンジィル基、 3—メチルー 1, 4ーピペリジンジィル基、 3— （メチルスルホニルァミノ）メチルー 1, 4一ピぺリジンジィル基、 3— （ァミノスルホニルァミノ）メチル一 1, 4—ピペリジンジィル基、 3— （力ルバモイルァミノ）メチル— 1， 4ーピペリジンジィル基、 2—ヒドロキシメチル一 1， 4—ピペリジンジィル基、 3—ヒドロキシメチルー 1, 4ーピペリジンジィル基、 3— （1—ヒドロキシェチル）ー 1， 4—ピぺリジンジィル基、 3— (1—ヒドロキンプロピル）一 1, 4—ピぺリジンジィル基又は 3— （3—ピリジルメチルォキシ）メチル— 1, 4ーピペリジンジィル基である請求項 1記載の化合物。

(11)

が 1, 4一ピペリ基である請求項 1記載の化合物

(12)

が 3—メチルー 1, 4ーピペリジンジィル基又は 3—ヒドロキシメチル— 1， 4 一ピぺリジンジィル基である請求項 1記載の化合物。

(13) R¹が水素原子又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）了ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキン基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモィル基、ジ低級アルキル力ルノ〈モイル基及び― Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ t、低級アルキル基である請求項 1記載の化合物。

(14) R²が水素原子又はメチル基である請求項 1記載の化合物。

(15) 一般式 [II]

[式中、 iAr^lp) はハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を； Ar²¹¹はハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級ァルキルァミノ基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、ァミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を；

はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ二ノレ基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R^3Pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、力ルノ <モイル基及び低級アルキル力ルノ 'モィル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ t、炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R^lpは水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シク口低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基又は保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、力ルバモイル基若しくは低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカノレバモイル基及び- Ar^2pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級ァルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキン基、カルボキシル基、力ルノくモイル基及び低級ァルキルカルノくモィル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ L、低級アルキル基を； R^3Pはジ低級アルキルカルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び- R^5Pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ t、低級アルキル基を； R^5Pは芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基又は低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物と、一般式 [III]

[式中、 Cy^pはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び— R⁴で表される基並びに保護されていてもよい、了ミノ基及び低級アルキルァミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を； L¹は脱離基を； R²は水素原子又は低級アルキル基を； R⁴は炭素数 3ないし 10のシク口アルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [IV]

[式中、

Cy R^lp及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することを特徴とする、一般式 [I]

[式中、

はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ L、芳香族炭素又は複素環基を； Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルコキシ基及び一 R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を；

はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R'は水素原子、低級ァルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルノくモイル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R³はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルアミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキルカルバモィルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び一 R⁵で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ L、低級アルキル基を； R⁵は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァルキルァミノ基又は低級アルコキシ基を意味し、 R²及び R⁴は前記の意味を有する] で表される化合物、その塩又はエステルの製造法。

(16) 一般式 [XVII]

[式中、

はハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及び力ルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を； Ar^2pはハロゲン原子、低級アルキル基、ジ低級ァルキルアミノ基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい、ァミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を； R^lpは水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基又は保護されていてもよい、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、力ルバモイル基若しくは低級ァルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び— Ar^2pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキン基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表される化合物と、一般式 [XVIII]

[式中、 Cy^pはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び— R⁴で表される基並びに保護されていてもよい、ァミノ基及び低級アルキルァミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を； L'は脱離基を；

はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ二ル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R^3Pで表される基並びに保護されていてもよい、アミノ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R²は水素原子又は低級アルキル基を； R^3Pはジ低級アルキルカルバモィルォキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び - R^spで表される基並びに保護されていてもよい、ァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホ二ルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、 (ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキン基、低級アルキル力ルバモイルォキン基、カルボキシル基、力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ L、低級ァルキル基を； R⁴は炭素数 3ないし 10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよし、低級アルキル基を； R⁵pは芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、保護されていてもよい低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基又は低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物とを反応させ、一般式 [IV]

[式中、

Cy^p、 R^lp及び R²は前記の意味を有する] で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することを特徴とする、一般式 [I]

[式中、

はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環基を； Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルコキシ基及び一 R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を；

3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R¹は水素原子、低級ァルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキノレアミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルバモイル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R³はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルアミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキルカルバモィルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルノ <モィル基、芳香族複素環基及び一 R⁵で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R⁵は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級ァルキルァミノ基又は低級アルコキシ基を意味し、 R²及びま前記の意味を有する] で表される化合物、その塩又はエステルの製造法。

(17) 一般式 [I]

[式中、

はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ!、芳香族炭素又は複素環を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環基を； Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び一 R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を； N はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R'は水素原子、低級ァルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキン基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルバモイル基及び一 Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R²は水素原子又は低級アルキル基を； R³はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキン基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び- R⁵で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、低級アルキル基を； R⁴は炭素数 3ないし 10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R⁵は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基又は低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物、その塩又はエステルを有効成分とするノシセプチン受容体掊抗薬。

(18) —般式 [I]

[式中、

はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環を； Ar²はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、芳香族炭素又は複素環基を； Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び一 R⁴で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 20の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を；

はハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルギニル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R³で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 14の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を； R¹は水素原子、低級ァルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルポキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキノレアミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級ァルキルカルノくモイル基及び— Ar²で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R²は水素原子又は低級アルキル基を； R³はァミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ァミノスルホニルァミノ基、（低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、力ルバモイルァミノ基、（低級アルキル力ルバモイノレ）アミノ基、（ジ低級アルキル力ルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモィルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキン基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモィル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、芳香族複素環基及び一 R⁵で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ、低級アルキル基を； R⁴は炭素数 3ないし 10のシク口アルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を； R⁵は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルァミノ基又は低級アルコキシ基を意味する] で表される化合物、その塩又はエステルを有効成分とする鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、精神分裂症治療薬、パーキンソン病治療薬、舞踏病治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬又は低血圧治療薬。