JP3342478B2 - Orl1−レセプターアゴニストとしての4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン化合物 - Google Patents

Orl1−レセプターアゴニストとしての4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】(技術分野) 本発明は新規な4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリ
ニル)ピペリジン化合物又はこれらの製薬的に許容可能
な塩、これらを含んでいる製薬組成物、及びこれらの医
学的用途に関する。本発明の化合物はORL1−レセプ
ターアゴニストとしての活性を有しており、そしてその
ため鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、
抗高血圧剤若しくは抗不安剤として、又は食欲制御剤若
しくは聴覚調節用剤として有用である。
【0002】(背景技術) モルヒネやヘロインのようなオピオイドは鎮痛剤として
有用であるにも拘わらず、これらの使用は厳格に制限さ
れている。これは、これらの医薬品が多幸症又は呼吸器
不全のような副作用を誘発するためである。さらに、こ
れらの医薬品を多数回投与すると耽溺が生じる。それ
故、毒性がより少ない鎮痛剤の提供に対して長い間切望
されていた需要が存在する。
【0003】オピオイドレセプター及びこれらの内在性
リガンドを同定するためにかなりの薬理学的及び生化学
的研究が行われてきており、そしてペプチド及び非ペプ
チドオピオイドリガンドが発見されている。最近、μ
−、δ−及びκ−オピオイドレセプターサブタイプのア
ミノ酸配列が同定されそして報告されている。その後、
新規なレセプターサブタイプが同定され、そしてORL
1−レセプターと命名され、そしてミューニエル・ジェ
イ.シー(Meunier, J.-C)他はこのレセプターの内在
性アゴニストの単離及び構造を報告した(Nature、37
7巻、532〜535頁、1995年10月12日)。
ORL1−レセプターのアゴニストは神経原性炎症に有
効であることが示唆されている(Tips、18巻、293
〜300頁、1997年8月)。上記アゴニストは心理
学的副作用及び耽溺がより少ない強力な鎮痛剤であるこ
とも示唆されている(D. Julius、Nature、377巻、
476頁、1995年10月12日)。
【0004】WO 97/40035及び米国特許第
3,318,900号は一連のベンズイミダゾリニルピ
ペリジン類を開示している。
【0005】(発明の簡単な開示) 本発明は次式:
【0006】
【化2】
【0007】の化合物又はその製薬的に許容可能な塩を
提供し、上記式中、R及びRは独立してC〜C
アルキルであるか;又はRとRはこれらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、6〜13個の炭素原子を
有するモノ−、ビ−、トリ−又はスピロ−サイクリック
基を形成し、その際この環式基はC〜Cアルキル、
〜Cアルキレン、C〜Cアルコキシ、ヒドロ
キシ、オキソ、=CH及び=CH−C〜Cアルキ
ルから独立して選択される1〜5個の置換基で任意に置
換されており;、Rは、C〜Cアルキル、C
アルケニル、C〜Cアルキニル、フェニル−C
〜Cアルキル、フェニル(このフェニルはフッ素、
〜Cアルキル及びC〜Cアルコキシから独立
して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されてい
る)又はヘテロアリール基(このヘテロアリール基はフ
リル、チエニル、ピロリル及びピリジルから選択され、
そしてハロ、C〜Cアルキル及びC〜Cアルコ
キシから独立して選択される1〜3個の置換基で任意に
置換されている)であり、但し、R及びRが共にC
〜Cアルキルであるときには、RはC〜C
ルキル、C〜Cアルケニル及びC〜Cアルキニ
ル以外であり;Rは 1)水素、 2)任意にモノ−又はジ−置換された、C〜Cアル
キル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルケニ
ル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルキル−Z
−、C〜Cアルキル−Z−(C〜C)アルキ
ル、C〜Cシクロアルキル−Z−(C〜C)ア
ルキル、C〜Cアルケニル−Z−(C〜C)ア
ルキル又はC〜Cアルキニル−Z−(C〜C
アルキル(式中、ZはO、S、SO、SO、CO、C
、OCO、NR、CONR及びNRCO(式中、R
は水素又はC〜Cアルキルである)から選択され、
そしてアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロア
ルキル部分に結合する上記置換基はハロ、ヒドロキシ、
カルボキシ、アミノ、モノ−又はジ−(C〜Cアル
キル)アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジ
ノ及びグアニジノから独立して選択される);或いは 3)任意にモノ−又はジ−置換された、アリール、複素
環式(heterocyclic)、アリール(C
)アルキル、複素環式(C〜C)アルキル、複
素環式−複素環式(C〜C)アルキル、アリール−
複素環式(C〜C)アルキル、複素環式−Z−(C
〜C)アルキル、アリール−Z−(C〜C)ア
ルキル、アリール(C〜C)アルキル−Z−(C
〜C)アルキル又は複素環式(C〜C)アルキル
−Z−(C〜C)アルキル(式中、ZはO、S、S
O、SO、CO、CO、OCO、NR、CONR及
びNRCO(式中、Rは水素又はC〜Cアルキルで
ある)から選択され、そしてアリール又は複素環式部分
に結合する上記置換基はハロ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、C〜Cアルキル、ハロC〜Cアルキル、C
〜Cアルコキシ、C〜Cアルキル−CO−、ア
ミノ(C〜C)アルキル−CO−、フェニル、ベン
ジル、アミノ、モノ−又はジ−(C〜Cアルキル)
アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ及び
グアニジノから独立して選択される)、から選択され;
はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキ
シ、C〜Cアルキルスルホニル、CF、カルボキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル及びヒド
ロキシアルキルから独立して選択され;そしてnは0、
1、2、3又は4である。
【0008】本明細書で使用するとき、用語「アルキ
ル」には、他に指示しない限り、直鎖、分枝鎖若しくは
環状部分又はこれらの組合せを有している一価の飽和炭
化水素基が含まれる。
【0009】本明細書で使用するとき、用語「アルコキ
シ」にはO−アルキル基が含まれ、その際「アルキル」
は上記で定義したとおりである。
【0010】本明細書で使用するとき、用語「ハロ」は
F、Cl、Br又はI、好ましくはF又はClを言う。
【0011】用語「C〜C」アルキレンは、エテニ
ル、プロペニル又はブテニルのような不飽和脂肪族炭化
水素から形成される直鎖又は分枝鎖基を意味する。
【0012】本明細書で使用するとき、用語「シクロア
ルキル」は飽和炭素環式基を意味し、これにはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が
含まれるが、これらに限定されない。
【0013】本明細書で使用するとき、用語「アリー
ル」は6〜11個の炭素原子の単環式又は二環式芳香族
炭素環式環系を意味し、これにはフェニル、ナフチル、
インダニル、(1,2,3,4)−テトラヒドロナフチ
ル、インデニル、イソインデニル等が含まれるが、これ
らに限定されない。
【0014】用語「複素環式(heterocycli
c)」は、環内に1個又はそれより多くのヘテロ原子を
有し、好ましくは4〜10個の炭素原子と1〜3個のヘ
テロ原子を有する単環式又は二環式炭化水素環系を意味
し、これにはピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モル
ホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピ
ラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエ
ニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリル、チオ
フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、アジリジニル及
びアゼチジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【0015】用語「二環式又は三環式環」は2〜3個の
環を有する6〜16個の炭素原子の炭化水素環式基を意
味し、これにはデカヒドロナフタレン、ビシクロ[2.
2.1.]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタ
ン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、アダマンタン及び
トリシクロ[5.2.1.02,6]デカンが含まれる
が、これらに限定されない。
【0016】用語「スピロ環式基」は6〜13個の炭素
原子の炭化水素スピロ環式基を意味し、これにはスピロ
[5.5]ウンデカニル及びスピロ[4.5]デカニル
が含まれるが、これらに限定されない。
【0017】本明細書で使用するとき、用語「治療す
る」とは、この用語が適用される疾患若しくは状態又は
このような疾患若しくは状態の1つ若しくはそれ以上の
症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻止するか又は予
防することを言う。本明細書で使用するとき、用語「治
療」とは治療する行為を言い、ここで「治療する」は直
前に定義されているとおりである。
【0018】本発明の化合物の好ましい群には式(I)
の化合物(式中、R及びRは独立してC〜C
ルキルであるか;又はRとRはこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、シクロ−C〜C14アル
キル及びシクロ−C〜C14アルケニルから選択され
る単環式基、デカヒドロナフタレン、ビシクロ[2.
2.1]ヘプタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、ビ
シクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.2.
0]ヘプタン及びビシクロ[3.3.1]ノナンから選
択される二環式基、アダマンタン及びトリシクロ[5.
2.1.02,6]デカンから選択される三環式基、又
はスピロ[5.5]ウンデカニル及びスピロ[4.5]
デカニルから選択されるスピロ環式基を形成し、その際
上記環式基はC〜Cアルキル、C〜Cアルキレ
ン、C〜Cアルコキシ、ヒドロキシ及びオキソから
独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され
ており;、RはC〜Cアルキル、C〜Cアル
ケニル、C〜Cアルキニル、フェニル−C〜C
アルキル、フェニル(このフェニルはフッ素、C〜C
アルキル及びC〜Cアルコキシから独立して選択
される1〜3個の置換基で任意に置換されている)又は
チエニルであり;Rは 1)水素; 2)任意にモノ−又はジ−置換された、C〜Cアル
キル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルケニ
ル、C〜Cアルキル−Z−(C〜C)アルキ
ル、C〜Cシクロアルキル−Z−(C〜C)ア
ルキル又はC〜Cアルケニル−Z−(C〜C
アルキル(式中、ZはNH、O、S、SO、SO、C
O、CO、OCO、CONH及びNHCOから選択さ
れ、そして上記置換基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、モ
ノ−又はジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドラジ
ノ、アジド、ウレイド、アミジノ及びグアニジノから独
立して選択される);或いは 3)任意にモノ−又はジ−置換された、アリール、複素
環式、アリール(C〜C)アルキル、複素環式(C
〜C)アルキル、複素環式−ピペラジノ(C〜C
)アルキル、複素環式−アミノ(C〜C)アルキ
ル、複素環式−Z−(C〜C)アルキル、アリール
−Z−(C〜C)アルキル、アリール(C
)アルキル−Z−(C〜C)アルキル又は複素
環式(C〜C)アルキル−Z−(C〜C)アル
キル(式中、アリール基はフェニル及びナフチルから選
択され、そして複素環式基はフリル、チオフェニル、ピ
リジル、ピリミジニ、ピラジニル、ピリダジニル、アジ
リジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、
ヘキサメチレンイミノ、ピペラジノ及びモルホリノから
選択され;ZはNH、O、S、SO、SO、CO、C
、OCO、CONH及びNHCOから選択され;そ
して上記置換基はハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C
〜Cアルキル、ハロC〜Cアルキル、C〜C
アルコキシ、C〜Cアルキル−CO−、フェニル、
ベンジル、アミノ、モノ−又はジ−(C〜Cアルキ
ル)アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ
及びグアニジノから独立して選択される)、から選択さ
れ;そしてRはハロ、CF又はC〜Cアルコキ
シであり;そしてnは0、1、2又は3である)、が含
まれる。
【0019】本発明の更に好ましい群には式(I)の化
合物(式中、RとRはこれらが結合している炭素原
子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウン
デシル、シクロヘプテニル、ジメチルシクロヘキシル、
ブチルシクロヘキシル、イソプロピリデンシクロヘキシ
ル、ビシクロ[4.3.0]ノナニル及びスピロ[5.
5]ウンデカニルから選択される環式基を形成し;R
はC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、フェニ
ル(このフェニルはクロロ、フルオロ又はC〜C
ルコキシで任意に置換されている)、フェニル(C
)アルキル、エテニル又はチエニルであり;R
水素、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキ
ル(この(C〜C)アルキルはアミノ、グアニジ
ノ、(C〜C)アルキルアミノ、アセチルアミノ、
ピロリル−CO−NH−、ピリジル−CO−NH−、複
素環式(これはピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モ
ルホリノ、ピロリジノ、ピロリル、ピリジニル、ピリミ
ジニル及びピリミジニルピペラジノから選択される)で
置換されている)であり;Rはフルオロ、クロロ、
(C〜C)アルキル又は(C〜C)アルコキシ
であり;そしてnは0、1又は2である)が含まれる。
【0020】本発明の好ましい個々の化合物は次のもの
である:1−{1−[1−メチル−1−(2−チエニ
ル)エチル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ
−2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン、1−
[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジ
ニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイミ
ダゾール−2−オン、1−[4−ピペリジニル−1−
(1−プロピルシクロノニル)]−1,3−ジヒドロ−
2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン、1−
[1−(1−フェニルシクロオクチル)−4−ピペリジ
ニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイミ
ダゾール−2−オン、1−[1−(1−フェニルシクロ
ノニル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2
H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン、1−{1
−[1−(4−フルオロフェニル)シクロヘプチル]−
4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−1,3
−ベンズイミダゾール−2−オン、1−[1−(1−メ
チルシクロノニル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジ
ヒドロ−2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オ
ン、1−[1−(1−エチルシクロノニル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン、1−[1−(1−メチルシク
ロオクチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ
−2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン、1−
[1−(1−フェニルシクロヘプト−4−エニル)−4
−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−
ベンズイミダゾール−2−オン、1−(2−アミノエチ
ル)−3−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4
−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイ
ミダゾール−2−オン、1−(6−アミノヘキシル)−
3−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン、1−(2−アミノエチル)−
3−[1−(1−フェニルシクロヘプト−4−エニル)
−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,
3−ベンズイミダゾール−2−オン、1−[1−(1−
フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−3−
(2−ピペリジノエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン、及びその塩。
【0021】最も好ましい化合物は次のものである:1
−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリ
ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン、1−[1−(1−メチルシクロ
ノニル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2
H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン、1−[1
−(1−メチルシクロオクチル)−4−ピペリジニル]
−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイミダゾー
ル−2−オン、1−(6−アミノヘキシル)−3−[1
−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジニ
ル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−
2−オン、1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)
−4−ピペリジニル]−3−(2−ピペリジノエチル)
−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−
オン、及びその塩。
【0022】本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物のOR
L1−レセプター及びその内在性リガンドが介在する疾
患又は状態を治療するための製薬組成物に関するもので
あり、そしてこの組成物は式(I)の化合物又はその製
薬的に許容可能な塩の有効量及び製薬的に許容可能な担
体を含んでいる。
【0023】本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におい
てORL1−レセプターと結合させることによって疾患
又は状態の治療を行うか又は促進することができる疾患
又は状態の治療方法にも関しており、この方法は上記治
療を必要としている哺乳動物に式(I)の化合物又はそ
の製薬的に許容可能な塩の有効量を投与することを含ん
でいる。
【0024】本発明の式(I)の化合物は鎮痛剤、抗炎
症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、抗高血圧剤若しく
は抗不安剤又は食欲制御若しくは聴覚調節用剤として有
用であることができる。本発明の式(I)の化合物は、
うつ病、トラウマ、アルツハイマー病若しくは他の痴呆
症による記憶喪失、てんかん及びけいれんのような他の
精神医学的、神経学的及び生理学的疾患、嗜癖医薬品の
中断症状、水バランスの制御、ナトリウム排泄並びに動
脈血圧疾患を治療するための作用剤として使用すること
ができる。
【0025】発明の詳細な開示 以下の反応スキームは本発明の化合物の製造を図示す
る。他に指示されない限り、これらの反応スキーム中の
、R、R、R、R及びRは上記で定義し
たとおりである。
【0026】一般的な合成 本発明の式(I)のORL1アゴニストは次の方法に従
って製造することができる。
【0027】反応スキーム1は化合物(I)の製造方法
を図示する。
【0028】
【化3】
【0029】スキーム1に示されているように、化合物
(I)はベンズイミダゾリニルピペリジン化合物(I
I)から中間体(IV)を経て得ることができる。最初
に、化合物(II)は化学量論的量のケトン(III)
とのシュトレッカー(Strecker)合成に付すこ
とができる。2番目に、化合物(IV)は式RMgX
(Xは例えばハロである)によって表される試薬とのグ
リニヤール反応に付して化合物(I)を得ることができ
る。
【0030】シュトレッカー合成は、エイ.カリア(A.
Kalir)他(J. Med. Chem. 1969年、12、47
3)によって報告されている既知の方法に従って適当な
シアネート化剤を使用して実施することができる。適当
なシアネート化剤にはシアン化カリウム(KCN)のよ
うなシアン化物が含まれる。この反応は氷冷水中約3〜
11のpH、30分〜7日間で実施することができる。
グリニヤール反応は既知の方法(例えば、O. A. Al-Dee
b、Arzneim. -Forsh./Drug Res.、1994年、44、
1141)に従って無水条件下で実施することができ
る。更に詳細には、この反応はテトラヒドロフラン(T
HF)のような適当な溶媒中概ね室温から溶媒の還流温
度まで、30分〜48時間で実施することができる。
【0031】式(I)の化合物はスキーム2に図示され
る方法で製造することもできる。
【0032】
【化4】
【0033】スキーム2に示されるように、Rが水素
である化合物(I)は、(a)4−アミノピペリジン
(VI)を得るためのピペリジン−4−オン(V)の還
元的アミノ化、(b)化合物(VI)とニトロベンゼン
(VII)とのカップリング反応、(c)得られた工程
(b)の生成物の還元、及び(d)得られた工程(c)
の生成物のカルボニル化反応を含む工程によって製造す
ることできる。各反応工程を以下に記載する。
【0034】 (a) 化合物(V)の還元的アミノ化は既知の条件下
で実施することができる。例えば、この還元的アミノ化
は、メタノールのような適当な溶媒中概ね室温で約1時
間〜2日間でシアノホウ素化水素ナトリウム(NaBH
CN)及び酢酸アンモニウムのような還元剤の存在下
で実施することができる(米国特許第5,124,45
7号)。還元的アミノ化はまた、ビー.デ・コスタ(B.
de Costa)他、J. Chem. Soc.、Perkin Trans. I、1
992年、1671によって報告されている方法に従っ
て実施することもできる。
【0035】 (b〜d) 工程(b)から(d)までは、例えばエ
ヌ.エイ.ミーンウェル(N. A. Meanwell)他、Bioorg
anic & Medicinal Chemistry Letters、1996年、
6、1641によって報告されている既知の方法で達成
することができる。更に詳細には、カップリング反応
(b)は、加熱しながらアセトニトリル中炭酸カリウム
(KCO)の存在下で実施することができる。還元
(c)は、加熱しながらエタノールのような極性溶媒中
塩化スズ(II)のような還元剤の存在下で実施するこ
とができる。カルボニル化(d)は、加熱しながらテト
ラヒドロフラン(THF)のような反応不活性溶媒中カ
ルボニルジイミダゾール又はトリクロロメチルクロロホ
ルメートのようなカルボニル化剤の存在下で実施するこ
とができる。
【0036】RがC〜Cアルキルである化合物
(I)は、所望のアルキル化剤を使用して、Rが水素
である化合物(I)のアルキル化によって得ることがで
きる。このアルキル化は、水素化ナトリウムのような強
塩基の存在下、約0℃から室温までの温度で、1分〜6
時間でDMFのような反応不活性溶媒の存在下で実施す
ることができる。適当なアルキル化剤は、例えばハロゲ
ン化アルキル又はメシレートである。
【0037】RとRが、これらが結合している炭素
原子と一緒になって単環式、二環式又はスピロ環式環を
形成する化合物(I)は、スキーム1に図示された方法
に類似する方法に従って中間体(II)をグリニヤール
反応に付すことによって製造することができる。適当な
グリニヤール試薬はRCMgX(式中、R
とRは、これらが結合している炭素原子と一緒になっ
て単環式又は二環式環を形成し;そしてXはハロであ
る)の式で表されるものである。
【0038】中間体(V)はスキーム3に図示されてい
る方法で製造することができる。
【0039】
【化5】
【0040】経路1は、エイ.カリア他(J. Med. Che
m. 1969年、12、473)によって報告された方
法による既知の4−ピペリジノール(VIII)から化
合物(V)の製造を図示している。最初に、化合物(V
III)を化合物(III)と縮合させ、そしてシアネ
ート化して化合物(IX)を得ることができる。2番目
に、得られた化合物(IX)をRMgX(式中、Xは
ハロである)とのグリニヤール反応に付して化合物
(X)を得ることができる。次に、化合物(X)を酸化
して化合物(V)を得ることができる。
【0041】経路2は、アミン(XI)と3,3−エチ
レンジオキシペンタン−1,5−ジオールジメタンスル
ホネート(XII)との縮合、これに続く脱保護を含ん
でいる出発アミン(XI)から化合物(V)の製造を図
示している。これらの反応は既知の条件下で実施するこ
とができる(例えば、B. de Costa他、J. Chem. Soc.、
Perkin Trans. I、1992年、1671)。化合物
(V)は、ディ.エム.ツェン(D.M. Tschaen)他(J.
Org. Chem. 1995年、60、4324)の方法に従
ってN−エチル−N−メチル−4−オキソピペリジニウ
ムヨージドを使用して出発アミン(XI)から直接製造
することができる。
【0042】経路3は、既知の酸素保護ピペリジン−4
−オン(XIV)から化合物(V)の製造を図示してい
る。この製造は(a)(XIV)と(III)との縮
合、(b)シアノ化、(c)グリニヤール反応、及び
(d)脱保護を含んでいる。これらの反応はスキーム1
に記載したものと同一の条件下で実施することができ
る。
【0043】出発アミン(XI)は当業者に知られてい
る方法(例えば、J. Weinstock他、OS IV 910、E.J.
Cone他、J. Med. Chem. 1981年、24、1429
及びOrg. React.、1969年、17、313に記載さ
れているRitter 反応)によって容易に製造することが
できる。
【0044】化合物(II)はスキーム4に図示されて
いるような既知の方法によって製造することができる。
【0045】
【化6】
【0046】スキーム4において、化合物(II)は、
(a)(XVI)と(XVII)との求核置換、(b)
(XVIII)の還元、(c)カルボニル化、(d)
(XIX)のアルキル化、及び(e)(II’)の脱保
護を含んでいる方法で製造することができる。
【0047】(a)(XVI)と(XVII)との求核
置換: 置換ニトロベンゼン(XVI)(式中、Lは脱離基であ
る)をアミノピペリジン(XVII)(式中、Prは保
護基である)との求核置換に付して化合物(XVII
I)を得ることができる。適当な脱離基にはハロ、好ま
しくはFが含まれる。適当なN−保護基にはベンジル、
ベンジルオキシカルボニル及びtert−ブチルオキシ
カルボニルが含まれ、好ましくはベンジルである。この
反応は、酸化銅(II)のような金属触媒及び炭酸カリ
ウムのような弱塩基の存在下、約100℃から300℃
まで、約30分〜48時間(好ましくは、150℃〜2
50℃で60分〜24時間)で実施することができる。
【0048】(b、c)(XVIII)の還元及びカル
ボニル化: 化合物(XVIII)を還元しそしてカルボニル化して
アミン(XIX)を得ることができる。還元は極性溶媒
中、還元剤の存在下で実施することができる。適当な還
元剤には、塩化スズ(II)水和物(SnCl−H
O)のようなハロゲン化金属が含まれ、そして適当な極
性溶媒にはエタノールのようなアルコールが含まれる。
この反応は反応混合物の還流温度まで、30分〜24時
間で実施することができる。その後のカルボニル化は既
知の方法に従って実施することができる。これらの方法
は例えば、エヌ.エイ.ミーンウェル他、Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters、1996年、6、16
41(スキーム2でも参照されている)、及びアール.
イエムラ(R. Iemura) 他、Chem. Pharm. Bull.、19
89年、37、962によって報告されている。
【0049】(d)(XIX)のアルキル化: 化合物(XIX)を既知の方法でアルキル化して化合物
(II’)を得ることができる。例えば、このアルキル
化は化合物(XIX)をハロゲン化アルキルのような適
当なアルキル化剤と反応させて実施することができる。
この反応は、ジメチルホルムアミドのような反応不活性
溶媒中、水素化ナトリウム(NaH)のような塩基の存
在下で概ね室温で30分〜24時間で実施することがで
きる。
【0050】(e)(II’)の脱保護: 化合物(II’)の保護基は慣用の方法、例えば触媒的
水素化によって除去して化合物(II)を得ることがで
きる。この触媒的水素化はアルコール(例えば、メタノ
ール及びエタノール)のような極性溶媒中、概ね室温で
約30分から48時間までで、水素下で行うことができ
る。適当な触媒は水酸化パラジウム(II)−炭素のよ
うな貴金属触媒である。
【0051】出発物質(XVI)及び(XVII)は既
知の化合物であり、そして当該技術分野の熟練者に知ら
れている方法に従って製造することができる。
【0052】ベンズイミダゾール環の3位には、当該技
術分野の熟練者に知られている方法によって数種の官能
基(R)を導入することができる。例えば、RがH
である式(I)の化合物は、テトラヒドロフラン(TH
F)やジメチルホルムアミド(DMF)のような反応不
活性溶媒中水素化ナトリウム(NaH)のような塩基の
存在下でR−L(Lはハロ又はMsOのような脱離基
である)と約0℃〜80℃、20分〜24時間で反応さ
せることができる。R−Lが末端アミノ基を有してい
るとき、この基は上記反応中tert−ブトキシカルボ
ニルのようなアミノ保護基で保護することができる。こ
のアミノ保護基は得られた生成物から慣用の方法によっ
て、例えば、メタノール中塩酸で処理して除去すること
ができる。必要な場合、得られた末端アミノ基はX−ハ
ロ(Xはヘテロアリール等である)と更に反応させてそ
こにX基を結合させることができる。この末端アミノ基
はX−CO−Cl、X−COOH、又はその酸無水物の
ようなアシル化剤と反応させることもできる。
【0053】他に指示されない限り、上記の各反応の圧
力は臨界的ではない。一般的には、これらの反応は約1
〜約3気圧、好ましくは周囲圧(約1気圧)で実施され
よう。
【0054】本発明の式(I)の化合物は塩基性である
ので、これら化合物は酸付加塩を形成する。このような
塩は全て本発明の範囲内である。しかしながら、哺乳動
物に投与するためには製薬的に許容可能な酸付加塩を使
用しなければならない。このような酸付加塩は標準的な
方法で製造することができる。例えば、これらの塩は水
又はメタノール若しくはエタノールのような有機溶媒或
いはこれらの混合物中で塩基性化合物を酸と実質的に当
量割合で接触させて製造することができる。これらの塩
は溶媒からの結晶化又は溶媒の留去によって単離するこ
とができる。形成できる典型的な塩は塩酸塩、硝酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスル
ホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩及び
パモエート(1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロ
キシ−3−ナフトエート))塩である。
【0055】(発明の効果) 式(I)の化合物はORL1−レセプター及びORL1
−レセプターアゴニスト活性に対して選択的な親和性を
有していることが見いだされている。かくして、これら
の化合物は、鎮痛剤、抗炎症剤利尿剤、麻酔剤、神経保
護剤、抗高血圧剤若しくは抗不安剤又は食欲制御若しく
は聴覚調節用剤を必要としている哺乳動物対象、特にヒ
トにおける上記作用剤として有用である。これらの化合
物はまた、うつ病、トラウマ、アルツハイマー病若しく
は他の痴呆症による記憶喪失、てんかん及びけいれんの
ような他の神経医学的、神経学的及び生理学的疾患、嗜
癖医薬品の中断症状、水バランスの制御、ナトリウム排
泄並びに動脈血圧疾患を治療するための作用剤としても
有用である。
【0056】親和性、アゴニスト活性及び鎮痛活性はそ
れぞれ以下の試験で証明することができる。
【0057】ORL1−レセプターに対する選択的親和
性 ORL1−レセプター親和性: 本発明化合物のORL1レセプター結合親和性は次の方
法で測定する。ヒトORL1レセプターでトランスフェ
クションしたHEK−293細胞膜及び小麦胚芽アグル
チニン被覆エスピーエイ(SPA)ビーズは、10mM
MgCl及び1mM EDTAを含有する50mMヘ
ペス緩衝液(pH7.4)200μl中で0.4nM
[3H]ノシセプチン及び非標識試験化合物と組み合わ
せる。この混合物を室温(rtと略す)で30分〜60
分間インキュベートする。非特異的結合は1μMノシセ
プチンを添加して測定する。放射能はワラック(Walla
c)1450マイクロベータ(MicroBeta)で計数する。
【0058】μ−レセプター親和性: 本発明化合物のミュー(μ)オピオイドレセプター結合
親和性は次の方法で測定する。ヒト−ミューオピオイド
レセプターでトランスフェクションしたCHO−K1細
胞膜及び小麦胚芽アグルチニン被覆SPAビーズは、1
0mM MgCl及び1mM EDTAを含有する50
mMヘペス緩衝液(pH7.4)200μl中で1.0
nM[3H]DAMGO及び非標識試験化合物と組み合
わせる。この混合物を室温で30分〜60分間インキュ
ベートする。非特異的結合は1μMのDAMGOを添加
して測定する。放射能はワラック1450マイクロベー
タで計数した。
【0059】κ−レセプター親和性: 本発明化合物のカッパ(κ)オピオイドレセプター結合
親和性は次の方法で測定する。ヒトカッパ−オピオイド
レセプターでトランスフェクションしたCHO−K1細
胞膜及び小麦胚芽アグルチニン被覆SPAビーズは、1
0mM MgCl及び1mM EDTAを含有する50
mMヘペス緩衝液(pH7.4)200μl中で0.5
nM[3H]CI−977及び非標識試験化合物と組み
合わせる。この混合物を室温で30分〜60分間インキ
ュベートする。非特異的結合は1μMのCI−977を
添加して測定する。放射能はワラック1450マイクロ
ベータで計数する。
【0060】δ−レセプター親和性: 本発明化合物のデルタ(δ)オピオイドレセプター結合
親和性は次の方法で測定する。ヒトデルタオピオイドレ
セプターでトランスフェクションしたCHO−K1細胞
膜及び小麦胚芽アグルチニン被覆SPAビーズは、10
mM MgCl及び1mM EDTAを含有する50m
Mヘペス緩衝液(pH7.4)200μl中で2.0n
M[3H]DPDPE及び非標識試験化合物と組み合わ
せる。このアッセイは室温で30分〜60分間インキュ
ベートする。非特異的結合は1μMの各非標識リガンド
を添加して測定する。放射能はワラック1450マイク
ロベータで計数する。
【0061】こうして得られた非特異的結合の各パーセ
ントは化合物濃度の関数としてグラフ化する。S字状曲
線を使用してIC50値を決定する。
【0062】実施例1から89までの化合物は全て上記
方法で試験し、そしてこれらはORL1−レセプターに
良好な親和性を示すか又はミュー−レセプターにより低
い親和性を示した。この試験では、上記した好ましい化
合物は、ミュー−レセプターよりORL1−レセプター
に対してより高い親和性を示した(即ち、ORL1−レ
セプターに対するIC50/ミュー−レセプターに対す
るIC50は1.0未満であった)。
【0063】機能アッセイ: 各オピオイドレセプターにおける本発明化合物の機能的
活性は、エル.ジェイ.シム(L. J. Sim)、アール.
キシアオ(R. Xiao)及びエス.チルダーズ(S. Childe
rs)、Neuroreort 7巻、729〜733頁、1996
年によって報告されている方法に従って35S−GTP
γS結合系中で測定することができる。各ヒトORL1
−、ミュー−、カッパー及びデルタ−レセプターでトラ
ンスフェクションしたCHO−K1又はHEK細胞膜を
使用する。これらの膜は、100mM NaCl、10
mM MgCl及び1mM EDTAを含有する20m
Mの氷冷ヘペス緩衝液(pH7.4)中に懸濁する。こ
の緩衝液には、使用前にジチオスレイトール(DTT)
0.17mg/mlを添加する。膜は、総容量0.2m
l中5μM GDP、0.4nMの35S−GTPγS
及び小麦胚芽アグルチニン(WGA)被覆SPAビーズ
(1.5mg)の存在下、適当な濃度の試験化合物と共
に25℃で30分間インキュベートする。基線結合はア
ゴニストの不存在下で評価し、そして非特異的結合は1
0μM GTPγSを用いて測定する。放射能はワラッ
ク1450マイクロデータで計数する。
【0064】鎮痛性試験: 尾部軽打試験: 4週齢で体重19〜25gの雄ICRマウスを使用す
る。トレーニング期間は、無痛覚メーター(Analgesia
Meter)MK−330A(Muromachi Kikai、日本国)を
使用して、マウスが4.0秒以内に自身の尾部を軽打で
きるようになるまで実施する。この実験では選択された
マウスを使用する。潜在時間は、化合物投与後0.5、
1.0及び2.0時間目に2回記録する。光線強度は8
0に設定する。カットオフ時間は8.0秒に設定する。
本発明の化合物は試験30分前に皮下投与する。ED
50値は、対照群で観察される尾部軽打を半分にする試
験化合物の投与量として定義される。
【0065】酢酸苦悩試験: 4週齢で体重21〜26gの雄ICRマウスを使用す
る。これらのマウスは使用前日に絶食させる。酢酸を生
理食塩水で希釈して濃度を0.7%(v/v)とし、そ
して26ゲージ針を使用してマウスに腹腔内注入する
(0.2ml/体重10g)。本発明の化合物を0.1
%メチルセルロース(MC)−生理食塩水に溶解し、そ
して酢酸注入0.5時間前にマウスに皮下投与する。酢
酸注入後、各動物を1Lビーカーに入れ、そしてビデオ
テープレコーダーで記録する。酢酸注入後5分から15
分まで苦悩数を計数する。ED50値は、対照群で観察
される苦悩を半分にする試験化合物の投与量として定義
される。本発明化合物のなかにはこの試験で良好な鎮痛
活性を示すものがあった(即ち、1mg/kgのED
50値に対して0.02mg/kgの値)。
【0066】ホルマリンリッキング(なめ)試験: 雄SDラット(80〜100g)に、0.1%メチルセ
ルロース(MC)−生理食塩水又は媒体中に溶解した試
験化合物を皮下注入する。30分後、2%ホルマリン5
0μlを後足に注入する。注入された足の観察期間当た
りのなめ数はホルマリン注入後15分から30分まで測
定し、そしてそれぞれの媒体群と比較した阻止%として
表す。この試験方法は、例えば、(1)アール.エル.
フォーレンファント(R.L. Follenfant)他、Br. J. Ph
armacol. 93、85〜92(1988年);(2)エ
イチ.ロジャーズ(H. Rogers)他、Br. J. Pharmacol.
106、783〜789(1992年);及び(3)
エイチ.ホイーラー・アセト(H. Wheeler-Aceto)他、
Psychopharmacology、104、35〜44(1991
年)に記載されている。
【0067】本発明の式(I)の化合物は、指示された
疾病を治療するために、経口、非経口又は局所経路のい
ずれかによって慣用の薬学的実務で哺乳動物に投与する
ことができる。いずれかの経路でヒト患者に投与するた
めには、投与量は1日当たり約0.01mg〜約300
0mg/患者体重kg当たり、好ましくは1日当たり約
0.01mg/体重kg〜約1000mg/体重kg、
更に好ましくは1日当たり約0.1mg/体重kg〜約
100mg/体重kgの範囲内であり、単回又は分割投
与量として投与される。しかしながら、治療されている
対象の体重及び状態、使用される化合物、治療されてい
る疾病の状態並びに選択される特定の投与経路に依存し
て、変動が必然的に生じるであろう。
【0068】本発明の化合物は単独でか又は製薬的に許
容可能な坦体と組み合わせて上記で示したいずれかの経
路で投与することができ、そしてこのような投与は単回
又は多数回投与量で実施することができる。一般的に、
本発明の化合物は、錠剤、散剤、カプセル、薬用ドロッ
プ、トローチ、ハードキャンディ、散剤、スプレー、ク
リーム、ロウ膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ロー
ション、軟膏、懸濁液、溶液、エリキシル、シロップ等
の形態で、種々の製薬的に許容可能な坦体と組み合わせ
ることができる。このような製薬的坦体には溶媒、賦形
剤、被覆剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、緩衝化剤、張度剤、
保存剤、香味剤、芳香剤、着色剤等が含まれる。
【0069】例えば、錠剤は澱粉、ラクトース、グルコ
ース、ミクロクリスタリンセルロース、硫酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン等のような種
々の賦形剤、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース
等のような被覆剤、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセ
ルロース等のような結合剤、及び澱粉、寒天、ゼラチ
ン、炭酸水素ナトリウム等のような崩壊剤を含有するこ
とができる。加えて、ステアリン酸マグネシウムやタル
クのような滑沢剤は錠剤化目的でしばしば非常に有用で
ある。同様なタイプの固形組成物は、ゼラチンカプセル
の充填剤として使用することもできる;この点に関連し
て、好ましい材料にはラクトース並びに高分子量ポリエ
チレングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液
及び/又はエリキシルが望ましいときには、上記活性成
分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リン及び種々の同様なこれらの組合せ物のような希釈剤
と一緒に、種々の甘味剤若しくは香味剤、着色物質又は
染料と組み合わせることができ、そして所望の場合に
は、乳化剤及び/又は懸濁化剤も同様に組み合わせるこ
とができる。
【0070】一般的に、本発明の治療的に有効な化合物
は、上記経口投与量形態中で5重量%〜70重量%、好
ましくは10重量%〜50重量%の範囲の濃度値で存在
する。
【0071】溶液形態の本発明化合物は皮内、皮下、静
脈内又は筋肉内のように非経口的に注入することができ
る。例えば、これらの溶液は無菌の水溶液、水性懸濁液
及び食用油溶液である。上記水溶液は適当に緩衝化する
(好ましくはpH>8)ことができ、そして上記溶液を
血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースを含有す
ることができる、これら水溶液は静注目的に適してい
る。上記水性懸濁液はカルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又は
ゼラチンのような適当な分散化剤又は懸濁化剤を含有す
ることができる。これら水性懸濁液は皮下又は筋肉内注
入用に使用することができる。食用油溶液用には綿実
油、ごま油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を
使用することができる。これらの油溶液は動脈内、筋肉
内及び皮下注入に適している。無菌条件下でのこれら全
ての溶液の調製は、当該技術分野の熟練者に周知の標準
的な製薬技術によって容易に達成される。
【0072】皮膚の炎症状態を治療するときには、本発
明の化合物を局所的に投与することもでき、そしてこれ
は好ましくは、標準的な薬学的実務に従って、クリー
ム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等によって実施する
ことができる。
【0073】
【実施例】実施例及び準備例 本発明を以下の実施例及び準備例によって説明する。し
かしながら、本発明はこれら実施例及び準備例の特定の
詳細に限定されるものではないことを理解すべきであ
る。融点はブッチ(Buchi)微小融点装置で測定し、そ
して補正していない。赤外線吸収スペクトル(IR)は
島津赤外分光計(IR−470)で測定した。H及び
13C核磁気共鳴スペクトル(NMR)は、他に指示さ
れていない限り、JEOL NMR分光計(JNM−G
X270、270MHz)によってCDCl中で測定
し、そしてピーク位置はテトラメチルシラン下方領域の
百万分率(ppm)で表す。ピーク形状は次のように表
す:s、シングレット:d、ダブレット;t、トリプレ
ット;m、マルチプレット;br、ブロード。
【0074】準備例1 1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
1,3−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジノ]
−1−シクロヘキサンカルボニトリル 4−(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジ
ン(500mg、2.3mmol)の2N HCl
(1.15ml、2.3mmol)及び水(0.5m
l)中攪拌懸濁物にシクロヘキサノン(0.24ml、
2.3mmol)を0℃で加えた。この混合物にKCN
(156mg、2.4mmol)の水(0.3ml)溶
液を室温で一度に添加した。室温で17時間攪拌した
後、沈殿した白色固形物をろ過して集め、水で洗浄し、
そして真空下50℃で1時間乾燥して、白色粉末605
mgを得た。これには少量の出発物質アミンが含まれて
いたので、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル:130g、CHCl/MeOH:30/1〜2
0/1)で精製して、白色粉末293mg(39.3
%)、融点199〜201℃を得た。 MS m/z(EIダイレクト):324(M)、2
98(M−CN)。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.41
(1H、br.s)、7.24〜7.18(1H、
m)、7.13〜7.03(3H、m)、4.42〜
4.29(1H、m)、3.36〜3.27(2H、
m)、2.58〜2.31(4H、m)、2.24〜
2.12(2H、m)、1.97〜1.88(2H、
m)、1.86〜1.75(2H、m)、1.70〜
1.50(5H、m)、1.40〜1.24(1H、
m)。
【0075】実施例1 1−[1−(1−フェニルシクロヘキシル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン フェニルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3
M溶液、0.75ml、2.25mmol)のTHF
(1ml)溶液に1−[4−(2−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−1H−1,3−ベンズイミダゾール−1−イ
ル)ピペリジノ]−1−シクロヘキサンカルボニトリル
(230mg、0.71mmol)のTHF(2ml)
中懸濁物を0℃で添加した。次いで、この反応混合物を
室温で18時間攪拌した。この反応混合物に飽和NH
Cl水溶液(1ml)を添加し、続いて水(5ml)を
添加した。現れた白色沈殿物をろ過して集め、水及びC
Clで洗浄しそして乾燥して、標題化合物75m
g(28.1%)を得た。CHCl洗浄ろ液を濃縮
して標題化合物と出発物質の混合物171mgを得、そ
してこれをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:3
0g、CHCl/MeOH:50/1〜15/1)
で精製して標題化合物60mg(22.5%)を白色粉
末として得た。 MS m/z(EIダイレクト):375(M)、3
32、297、240、216、198、91。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.20
(1H、br.s)、7.40〜7.20(5H、
m)、7.11〜7.00(4H、m)、4.10〜
4.00(1H、m)、3.27〜3.15(2H、
m)、2.39〜2.25(2H、m)、2.14〜
2.05(4H、m)、1.82〜1.69(6H、
m)、1.62〜1.24(4H、m)。 この遊離アミン(130mg、0.35mmol)は、
HClガス溶解メタノール(2ml)で処理してHCl
塩に変換した。溶媒を留去した後、得られた白色非晶性
固形物にアセトンを添加して固化して白色粉末を得、そ
してこれをろ過して集めて、融点240.5〜242℃
の白色粉末110mgを得た。 元素分析。計算値(C2429O・HCl・1.
6HOとして):C、65.40;H、7.59;
N、9.53。実験値:C、65.63;H、7.8
1;N、9.12。
【0076】実施例2 1−[1−(1−ベンジルシクロヘキシル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、フェ
ニルマグネシウムブロミドの代わりにベンジルマグネシ
ウムブロミドを使用して製造した。収率は60%であっ
た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.96
(1H、br.s)、7.30〜7.04(9H、
m)、4.43〜4.28(1H、m)、3.30〜
3.15(2H、m)、2.66(2H、s)、2.5
0〜2.30(4H、m)、1.92〜1.55(8
H、m)、1.44〜1.00(4H、m)。 IR(KBr):1676cm−1 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点255〜25
8℃。 MS(ESI)m/z:390(M+H)。 元素分析。計算値(C2531ClNO・HCl・
4HOとして):C、60.29;H、8.09;
N、8.44。実験値:C、59.99;H、7.5
1;N、8.51。
【0077】実施例3 1−[1−(1−メチルシクロヘキシル)−4−ピペリ
ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、フェ
ニルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウ
ムブロミドを使用して製造した。収率は73%であっ
た。 IR(KBr):3454、3382、1708cm
−1 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点266〜26
9℃。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 10.
91(1H、br.s)、9.95〜9.80(1H、
m)、7.70〜7.60(1H、m)、7.05〜
6.97(3H、m)、4.70〜4.55(1H、
m)、3.73〜3.65(2H、m)、3.25〜
3.10(2H、m)、2.95〜2.75(2H、
m)、2.00〜1.60(9H、m)、1.50〜
1.35(2H、m)、1.32(3H、s)、1.2
5〜1.03(1H、m)。 元素分析。計算値(C1927O・HCl・1.
2HOとして):C、61.43;H、8.25;
N、11.31。実験値:C、61.47;H、8.6
1;N、11.08。
【0078】実施例4 1−[1−(1−ビニルシクロヘキシル)−4−ピペリ
ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、フェ
ニルマグネシウムブロミドの代わりにビニルマグネシウ
ムブロミドを使用して製造した。収率は43%であっ
た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.73
(1H、br.s)、7.30〜7.25(1H、
m)、7.11〜7.03(3H、m)、5.71(1
H、dd、J=10.9、17.8Hz)、5.23
(1H、d、J=11.0Hz)、5.01(1H、
d、J=17.8Hz)、4.35〜4.20(1H、
m)、3.23〜3.12(2H、m)、2.45〜
2.15(4H、m)、1.88〜1.35(12H、
m)。 IR(KBr):3339、1705cm−1 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点196〜20
0℃。 元素分析。計算値(C2027O・HCl・1.
2HOとして):C、61.20;H、8.06;
N、10.70。実験値:C、60.99;H、8.3
1;N、10.31。
【0079】実施例5 1−{1−[1−(2−チエニル)シクロヘキシル]−
4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−1,3
−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、フェ
ニルマグネシウムブロミドの代わりに2−チエニルマグ
ネシウムブロミドを使用して製造した。収率は60%で
あった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.11
(1H、br.s)、7.26〜7.20(2H、
m)、7.10〜7.00(4H、m)、6.86(1
H、dd、J=1.1、3.5Hz)、4.20〜4.
05(1H、m)、3.25〜3.15(2H、m)、
2.48〜2.30(2H、m)、2.20〜1.70
(10H、m)、1.60〜1.37(4H、m)。 IR(KBr):3175、1699cm−1 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点162〜16
6℃。 元素分析。計算値(C2227OS・HCl・
0.3CHOHとして):C、62.64;H、6.
88;N、9.83。実験値:C、62.47;H、
6.49;N、9.91。
【0080】実施例6 1−{1−[1−(1−エチニル)シクロヘキシル]−
4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−1,3
−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、フェ
ニルマグネシウムブロミドの代わりにエチニルマグネシ
ウムブロミドを使用して製造した。収率は29%であっ
た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.69
(1H、br.s)、7.33〜7.25(1H、
m)、7.10〜7.00(3H、m)、4.42〜
4.30(1H、m)、3.29〜3.20(2H、
m)、2.51〜2.30(4H、m)、2.36(1
H、s)、2.05〜1.20(12H、m)。 IR(KBr):3200、2110、1693cm
−1 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点97〜101
℃。 元素分析。計算値(C2025O・HCl・0.
5CHOHとして):C、65.50;H、7.5
1;N、11.18。実験値:C、65.67;H、
7.52;N、11.32。
【0081】実施例7 1−[1−(1−プロピルシクロヘキシル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、フェ
ニルマグネシウムブロミドの代わりにプロピルマグネシ
ウムブロミドを使用して製造した。収率は53.3%で
あった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.25
(1H、br.s)、7.30〜7.23(1H、
m)、7.12〜7.00(3H、m)、4.40〜
4.25(1H、m)、3.20〜3.05(2H、
m)、2.41〜2.22(4H、m)、1.85〜
1.55(8H、m)、1.45〜1.20(8H、
m)、0.90(3H、t、J=6.5Hz)。 IR(KBr):3175、1686cm−1 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点185〜18
9℃。 元素分析。計算値(C2131O・HCl・0.
8CHOHとして):C、62.11;H、8.8
9;N、9.97。実験値:C、61.86;H、8.
54;N、10.20。
【0082】実施例8 1−{1−[1−(4−クロロフェニル)シクロヘキシ
ル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、フェ
ニルマグネシウムブロミドの代わりに4−クロロフェニ
ルマグネシウムブロミドを使用して製造した。収率は
3.6%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.55
(1H、br.s)、7.33(2H、d、J=8.7
Hz)、7.26(2H、d、J=8.7Hz)、7.
26〜7.18(1H、m)、7.10〜7.02(3
H、m)、4.14〜3.99(1H、m)、3.24
〜3.14(2H、m)、2.43〜2.26(2H、
m)、2.10〜2.00(4H、m)、1.83〜
1.25(10H、m)。 IR(KBr):3350、1690cm−1 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点237〜24
1℃。 元素分析。計算値(C2428ClNO・HCl・
3.2HOとして):C、57.19;H、7.0
8;N、8.34。実験値:C、56.85;H、6.
62;N、7.94。
【0083】実施例9 1−{1−[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキ
シル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H
−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、フェ
ニルマグネシウムブロミドの代わりに4−メトキシフェ
ニルマグネシウムブロミドを使用して製造した。収率は
7.7%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.03
(1H、br.s)、7.30〜7.20(3H、
m)、7.10〜7.00(3H、m)、6.90(2
H、d、J=8.1Hz)、4.15〜4.00(1
H、m)、3.84(3H、s)、3.27〜3.15
(2H、m)、2.45〜2.25(2H、m)、2.
20〜1.96(4H、m)、1.90〜1.25(1
0H、m)。 IR(KBr):1693cm−1 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点193〜19
7℃。 元素分析。計算値(C2531・HCl・
0.9CHClとして):C、60.00;H、
6.57;N、8.11。実験値:C、59.73;
H、6.91;N、7.83。
【0084】準備例2 1−メチル−1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H−1,3−ベンズイミダゾール−1−イル)ピ
ペリジノ]−エチルシアニド これは、準備例1に記載されている方法に従って、シク
ロヘキサノンの代わりにアセトンを使用して製造した。
収率は63%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.16
(1H、br.s)、7.25〜7.18(1H、
m)、7.13〜7.03(3H、m)、4.43〜
4.29(1H、m)、3.33〜3.24(2H、
m)、2.60〜2.31(4H、m)、1.98〜
1.87(2H、m)、1.57(6H、s)。 IR(KBr):3124、2216、1682cm
−1 元素分析。計算値(C1620O・HCl・1.
5HOとして):C、55.25;H、6.95;
N、16.11。実験値:C、55.13;H、6.7
1;N、15.94。
【0085】実施例10 1−[1−(1−メチル−1−フェニルエチル)−4−
ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベ
ンズイミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、2,
2−ジメチル−2−[4−(2−ケト−1−ベンズイミ
ダゾリニル)ピペリジニル]アセトニトリル及びフェニ
ルマグネシウムブロミドを使用して製造した。収率は5
9%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.40
(1H、br.s)、7.63〜7.58(1H、
m)、7.37〜7.19(4H、m)、7.14〜
7.06(3H、m)、4.35〜4.25(1H、
m)、3.05〜2.95(2H、m)、2.50〜
2.24(4H、m)、1.83〜1.75(2H、
m)、1.39(6H、s)。 IR(KBr):3449、1686cm−1 MS m/z(EIダイレクト):335(M)、3
20(M−CH)、258、216。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点219〜22
2℃。 元素分析。計算値(C2125O・HCl・CH
COCHとして):C、64.31;H、7.3
1;N、9.37。実験値:C、64.52;H、7.
21;N、9.16。
【0086】実施例11 1−[1−(1,1−ジメチル−2−フェニルエチル)
−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,
3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例10に記載されている方法に従って、フ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりにベンジルマグネ
シウムブロミドを使用して製造した。収率は73%であ
った。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.71
(1H、br.s)、7.34〜7.19(6H、
m)、7.15〜7.04(3H、m)、4.48〜
4.32(1H、m)、3.40〜3.25(2H、
m)、2.77(2H、s)、2.50〜2.32(4
H、m)、1.94〜1.82(2H、m)、1.06
(6H、s)。 IR(KBr):3387、1701cm−1 MS m/z(EIダイレクト):349(M)、3
34(M−CH)、258、201。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点287〜29
0℃。 元素分析。計算値(C2227O・HCl・H
O・CHCOCHとして):C、64.99;H、
7.85;N、9.09。実験値:C、65.30;
H、8.07;N、9.01。
【0087】実施例12 1−{1−[1−メチル−1−(2−チエニル)エチ
ル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例10に記載されている方法に従って、フ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりにチエニルマグネ
シウムブロミドを使用して製造した。収率は100%で
あった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.10
(1H、br.s)、7.35〜7.30(1H、
m)、7.20(1H、dd、J=1.2、5.1H
z)、7.13〜7.01(3H、m)、6.91(1
H、dd、J=3.6、5.1Hz)、6.87(1
H、dd、J=1.2、3.6Hz)、4.42〜4.
28(1H、m)、3.18〜3.09(2H、m)、
2.50〜2.22(4H、m)、1.85〜1.75
(2H、m)、1.49(6H、s)。 MS m/z(EIダイレクト):341(M)、3
26(M−CH)、258、216。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点274℃。 IR(KBr):1686cm−1 元素分析。計算値(C1923O・HCl・0.
7HOとして):C、58.43;H、6.56;
N、10.76。実験値:C、58.12;H、6.8
2;N、10.56。
【0088】実施例13 1−{1−[1−(4−フルオロフェニル)−1−メチ
ルエチル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−
2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例10に記載されている方法に従って、フ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりに4−フルオロフ
ェニルマグネシウムブロミドを使用して製造した。収率
は60%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.96
(1H、br.s)、7.56(2H、dd、J=5.
6、8.7Hz)、7.32〜7.27(1H、m)、
7.14〜6.97(5H、m、7.01ppmの2
H、dd、J=8.7、8.7Hzを含む)、4.35
〜4.25(1H、m)、3.02〜2.93(2H、
m)、2.43〜2.23(4H、m)、1.83〜
1.74(2H、m)、1.37(6H、s)。 IR(KBr):1724cm−1 MS m/z(EIダイレクト):353(M)、3
38(M−CH)、258、216。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点246℃。 元素分析。計算値(C2124FNO・HCl・H
O・1/6Cとして):C、62.78;H、
6.70;N、9.98。実験値:C、63.07;
H、6.58;N、9.81。
【0089】実施例14 1−{1−[1−メチル−1−(4−メチルフェニル)
エチル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2
H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例10に記載されている方法に従って、フ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりに4−トリルマグ
ネシウムブロミドを使用して製造した。収率は29%で
あった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 10.3
4(1H、br.s)、7.48(2H、d、J=8.
2Hz)、7.34〜7.29(1H、m)、7.19
〜7.05(5H、m)、4.40〜4.25(1H、
m)、3.05〜2.95(2H、m)、2.49〜
2.23(4H、m)、2.34(3H、s)、1.8
3〜1.73(2H、m)、1.38(6H、s)。 IR(KBr):3230、1682cm−1 MS m/z(EIダイレクト):349(M)、3
34(M−CH)、258、216。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点224〜22
7℃。 元素分析。計算値(C2227O・HCl・1.
5HO・1/3Cとして):C、65.66;
H、7.58;N、9.57。実験値:C、65.3
2;H、7.55;N、9.78。
【0090】実施例15 1−[1−(1,1−ジメチル−3−フェニルプロピ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例10に記載されている方法に従って、フ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりにフェニルエチル
マグネシウムブロミドを使用して製造した。収率は34
%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 10.4
4(1H、br.s)、7.32〜7.00(9H、
m)、4.42〜4.28(1H、m)、3.23〜
3.14(2H、m)、2.76〜2.66(2H、
m)、2.52〜2.26(4H、m)、1.91〜
1.82(2H、m)、1.80〜1.70(2H、
m)、1.13(6H、s)。 IR(KBr):3125、1697cm−1 MS m/z(EIダイレクト):363(M)、3
48(M−CH)、258。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点290℃。 元素分析。計算値(C2329O・HCl・0.
5HOとして):C、67.55;H、7.64;
N、10.27。実験値:C、67.74;H、7.8
2;N、10.07。
【0091】実施例16 1−{1−[1−(4−メトキシフェニル)−1−メチ
ルエチル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−
2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例10に記載されている方法に従って、フ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりに4−メトキシフ
ェニルマグネシウムブロミドを使用して製造した。収率
は69%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.86
(1H、br.s)、7.50(2H、d、J=8.7
Hz)、7.33〜7.28(1H、m)、7.13〜
7.04(3H、m)、6.87(2H、d、J=8.
9Hz)、4.35〜4.25(1H、m)、3.81
(3H、s)、3.04〜2.95(2H、m)、2.
42〜2.21(4H、m)、1.82〜1.73(2
H、m)、1.37(6H、s)。 IR(KBr):3105、1699cm−1 MS m/z(EIダイレクト):365(M)、3
50(M−CH)、216。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点208〜21
2℃。 元素分析。計算値(C2329O・HCl・0.
5HOとして):C、64.30;H、7.11;
N、10.23。実験値:C、64.49;H、7.3
4;N、9.97。
【0092】準備例3 1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
1,3−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジノ]
−1−シクロヘプタンカルボニトリル これは、準備例1に記載されている方法に従って、シク
ロヘキサノンの代わりにシクロヘプタノンを使用して製
造した。収率は99%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.32
(1H、br.s)、7.25〜7.00(4H、
m)、4.45〜4.25(1H、m)、3.28〜
3.16(2H、m)、2.60〜2.28(4H、
m)、2.26〜2.10(2H、m)、2.05〜
1.85(4H、m)、1.80〜1.40(8H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):338(M)、3
11、283、177。 IR(KBr):3375、2214、1697cm
−1
【0093】実施例17 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、フェ
ニルマグネシウムブロミド及び1−[4−(2−オキソ
−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンズイミダゾー
ル−1−イル)ピペリジノ]−1−シクロヘプタンカル
ボニトリルを使用して製造した。収率は56%であっ
た。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 10.
80(1H、br.s)、7.55〜7.45(2H、
m)、7.40〜7.30(2H、m)、7.25〜
7.15(2H、m)、7.02〜6.92(3H、
m)、4.10〜3.95(1H、m)、2.95〜
2.80(2H、m)、2.30〜1.90(8H、
m)、1.80〜1.35(10H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):389(M)、3
32、312、304、254、216。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点184℃。 IR(KBr):3394、1697cm−1 元素分析。計算値(C2531O・HCl・1.
3HOとして):C、66.81;H、7.76;
N、9.35。実験値:C、66.92;H、7.5
9;N、9.29。
【0094】実施例18 1−{1−[1−(2−チエニル)シクロヘプチル]−
4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−1,3
−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例21に記載されている方法に従って、フ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりにチエニルマグネ
シウムブロミドを使用して製造した。収率は81%であ
った。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.77
(1H、br.s)、7.26〜7.19(2H、
m)、7.10〜7.00(3H、m)、6.97〜
6.88(2H、m)、4.32〜4.18(1H、
m)、3.16〜3.05(2H、m)、2.45〜
2.10(6H、m)、2.05〜1.90(2H、
m)、1.85〜1.50(10H、m)。 IR(KBr):3188、1707cm−1 MS m/z(EIダイレクト):395(M)、3
38、312、261、216。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点175℃。 元素分析。計算値(C2329OS・HCl・
1.5HOとして):C、60.18;H、7.2
5;N、9.15。実験値:C、60.55;H、6.
85;N、9.54。
【0095】準備例4 1−エチル−1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H−1,3−ベンズイミダゾール−1−イル)ピ
ペリジノ]−プロピルシアニド これは、準備例1に記載されている方法に従って、シク
ロヘキサノンの代わりに3−ペンタノンを使用して製造
した。収率は24%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.14
(1H、br.s)、7.25〜7.15(1H、
m)、7.15〜7.05(3H、m)、4.45〜
4.30(1H、m)、3.28〜3.18(2H、
m)、2.58〜2.32(4H、m)、2.00〜
1.70(6H、m)、1.04(6H、t、J=7.
4Hz)。 MS m/z(EIダイレクト):312(M)、2
83、256、244、216。
【0096】実施例19 1−[1−(1−エチル−1−フェニルプロピル)−4
−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−
ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、1−
エチル−1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−
1H−1,3−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリ
ジノ]−プロピルシアニド及びフェニルマグネシウムブ
ロミドを使用して製造した。収率は62%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.79
(1H、br.s)、7.50〜7.40(2H、
m)、7.40〜7.17(4H、m)、7.15〜
7.00(3H、m)、4.35〜4.20(1H、
m)、3.25〜3.10(2H、m)、2.45〜
2.25(4H、m)、2.05〜1.85(4H、
m)、1.85〜1.70(2H、m)、0.84(6
H、t、J=7.4Hz)。 MS m/z(EIダイレクト):363(M)、3
34(M−C)、216。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点229℃。 IR(KBr):3402、3126、1692cm
−1 元素分析。計算値(C2329O・HCl・1.
5HOとして):C、64.70;H、7.79;
N、9.84。実験値:C、64.86;H、7.6
2;N、10.09。
【0097】実施例20 1−{1−[1−エチル−1−(2−チエニル)プロピ
ル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例23に記載されている方法に従って、フ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりに2−チエニルマ
グネシウムブロミドを使用して製造した。収率は90%
であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.68
(1H、br.s)、7.31〜7.26(1H、
m)、7.20(1H、dd、J=1.1、5.1H
z)、7.13〜7.00(3H、m)、6.96(1
H、dd、J=3.6、5.1Hz)、6.82(1
H、dd、J=1.2、3.5Hz)、4.35〜4.
20(1H、m)、3.30〜3.19(2H、m)、
2.48〜2.21(4H、m)、2.07〜1.87
(4H、m)、1.83〜1.73(2H、m)、0.
89(6H、t、J=7.4Hz)。 MS m/z(EIダイレクト):340(M−C
)、216。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点182℃。 IR(KBr):3400、3200、1699cm
−1 元素分析。計算値(C2329OS・HCl・
1.5HO・0.5Cとして):C、58.7
5;H、7.22;N、9.56。実験値:C、58.
93;H、6.89;N、9.20。
【0098】準備例5 1−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−
1,3−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジノ]
−1−シクロブタンカルボニトリル これは、準備例1に記載されている方法に従って、シク
ロヘキサノンの代わりにシクロブタノンを使用して製造
した。収率は71%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.50
(1H、br.s)、7.26〜7.18(1H、
m)、7.15〜7.05(3H、m)、4.43〜
4.28(1H、m)、2.99〜2.89(2H、
m)、2.60〜2.40(4H、m)、2.36〜
2.10(5H、m)、2.00〜1.85(3H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):296(M)、2
69、163、134。
【0099】実施例21 1−[1−(1−フェニルシクロブイル)−4−ピペリ
ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン これは、実施例1に記載されている方法に従って、1−
[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3
−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジノ]−1−
シクロブタンカルボニトリル及びフェニルマグネシウム
ブロミドを使用して製造した。収率は48%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.30
(1H、br.s)、7.42〜7.24(6H、
m)、7.10〜7.00(3H、m)、4.10〜
3.94(1H、m)、3.08〜2.97(2H、
m)、2.55〜2.28(6H、m)、2.01〜
1.55(6H、m)。 IR(KBr):3184、3136、1686cm
−1 MS m/z(EIダイレクト):347(M)、3
18(M−C)、304、212、184。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点278℃。 元素分析。計算値(C2225O・HCl・0.
2HO・0.3CHClとして):C、64.8
5;H、6.59;N、10.17。実験値:C、6
5.01;H、6.51;N、10.19。
【0100】実施例22 1−{1−[1−(2−チエニル)シクロブイル]−4
−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−
ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例25に記載されている方法に従って、フ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりに2−チエニルマ
グネシウムブロミドを使用して製造した。収率は84%
であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.82
(1H、br.s)、7.31〜7.23(2H、
m)、7.12〜7.01(4H、m)、6.96〜
6.92(1H、m)、4.20〜4.06(1H、
m)、3.04〜2.94(2H、m)、2.55〜
2.30(6H、m)、2.05〜1.70(6H、
m)。 IR(KBr):3179、1686cm−1 MS m/z(EIダイレクト):353(M)、3
20、219、191。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点250℃。 元素分析。計算値(C2023OS・HCl・
0.5HOとして):C、60.21;H、6.3
2;N、10.53。実験値:C、60.34;H、
6.09;N、10.29。
【0101】準備例6 1−(1−フェニルシクロペンチル)ピペリジン−4−
オン これは、ビー.デ・コスタ他(J. Chem. Soc.、Perkin
Trans. 1、1992年、1671)の方法に従って、
1−(2−ベンゾ[b]チエニル)シクロヘキシルアミ
ンの代わりに1−フェニルシクロペンチルアミン(Orga
nic Syntheses、VI、910)を使用して製造した。
収率は24.7%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.33
〜7.15(5H、m)、2.57(4H、dd、J=
5.9、6.1Hz)、2.31(4H、dd、J=
5.9、6.1Hz)、2.18〜1.95(4H、
m)、1.80〜1.65(2H、m)、1.60〜
1.40(2H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):243(M)、2
21、158、135。
【0102】準備例7 N−(2−ニトロフェニル)−N−[1−(1−フェニ
ルシクロペンチル)−4−ピペリジニル]アミン これは、ビー.デ.コスタ他(J. Chem. Soc.、Perkin
Trans. 1、1992年、1671)の方法に従って、
1−(1−フェニルシクロペンチル)ピペリジン−4−
オンを使用し、そしてエヌ.エイ.ミーンウェル他(Bi
oorg. Med. Chem. Lett.、1996年、6、1641)
の方法に従って製造した。総収率は89%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.13
(1H、dd、J=1.3、8.7Hz)、8.02
(1H、br.d、J=6.8Hz)、7.40〜7.
23(6H、m)、6.74(1H、d、J=8.6H
z)、6.57(1H、dd、J=7.6、8.1H
z)、3.38〜3.22(1H、m)、3.02〜
2.90(2H、m)、2.25〜1.90(8H、
m)、1.85〜1.40(6H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):365(M)、3
36、288、244。
【0103】実施例23 1−[1−(1−フェニルシクロペンチル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン これは、エヌ.エイ.ミーンウェル他(Bioorg. Med. C
hem. Lett.、1996年、、1641)の方法に従っ
て、N−(2−ニトロフェニル)−N−[1−(1−フ
ェニルシクロペンチル)−4−ピペリジル]アミンを使
用して製造した。総収率は91%であった。 H NMR(270MHz、CDOD+CDC
)δ 7.50〜7.30(6H、m)、7.15
〜7.03(3H、m)、4.16〜4.02(1H、
m)、3.32〜3.17(2H、m)、2.66〜
2.37(4H、m)、2.17〜1.98(4H、
m)、1.92〜1.70(4H、m)、1.54〜
1.42(2H、m)。 IR(KBr):3310、1686cm−1 MS m/z(EIダイレクト):361(M)、3
32、304、284、227、216、198、8
2。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点229℃。 元素分析。計算値(C2327O・HCl・1.
3CHClとして):C、54.71;H、6.0
7;N、8.27。実験値:C、57.36;H、6.
00;N、8.32。
【0104】実施例24 1−[1−(1−フェニルシクロヘキシル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−6−クロロ−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、エヌ.エイ.ミーンウェル他(Bioorg. Med. C
hem. Lett.、1996年、、1641)の方法及び米
国特許(米国5,125,457)に従って製造した。
1−(1−フェニルシクロヘキシル)ピペリジン−4−
オンからの総収率は11%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.86
(1H、br.s)、7.40〜7.20(5H、
m)、7.02〜6.91(3H、m)、4.05〜
3.94(1H、m)、3.26〜3.21(2H、
m)、2.33〜2.04(4H、m)、1.79〜
1.38(12H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):409(M)、3
66、338、250、198、91。 IR(KBr):3400、1699cm−1 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点199〜20
1℃。 元素分析。計算値(C2428ClNO・HCl・
2HOとして):C、59.75;H、6.89;
N、8.71。実験値:C、59.56;H、6.4
9;N、8.76。
【0105】準備例8 1−(1−フェニルシクロヘプチル)ピペリジン−4−
オン これは、ビー.デ・コスタ他(J. Chem. Soc.、Perkin
Trans. 1、1992年、1671)の方法に従って、
1−(2−ベンゾ[b]チエニル)シクロヘキシルアミ
ンの代わりに1−フェニルシクロヘプチルアミン(E.J.
Cone他、J. Med. Chem.、1981年、1429)を使
用して製造した。収率は39.4%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.52
〜7.46(2H、m)、7.35〜7.18(3H、
m)、2.74(4H、t、J=5.9Hz)、2.3
0(4H、t、J=5.9Hz)、2.11〜2.06
(4H、m)、1.78〜1.47(8H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):271(M)。
【0106】準備例9 N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−[1−
(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]
アミン これは、ビー.デ・コスタ他(J. Chem. Soc.、Perkin
Trans. 1、1992年、1671)の方法に従って1
−(1−フェニルシクロヘプチル)ピペリジン−4−オ
ンを使用し、そしてエヌ.エイ.ミーンウェル他(Bioo
rg. Med. Chem. Lett.、1996年、、1641)の
方法に従って4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼン
を使用して製造した。総収率は53%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.20
〜8.05(2H、m、8.10ppmの1H、d、J
=9.2Hzを含む)、7.48〜7.17(5H、
m)、6.78(1H、d、J=2.3Hz)、6.5
5(1H、dd、J=2.3、9.2Hz)、3.45
〜3.31(1H、m)、2.83〜2.78(2H、
m)、2.33〜2.23(2H、m)、2.08〜
2.04(4H、m)、1.98〜1.92(2H、
m)、1.79〜1.71(2H、m)、1.52〜
1.47(8H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):427(M)。
【0107】実施例25 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−6−クロロ−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、エヌ.エイ.ミーンウェル他(Bioorg. Med. C
hem. Lett.、1996年、6、1641)の方法に従っ
て、N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−
[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジ
ニル]アミンを使用して製造した。総収率は82.8%
であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.90
(1H、br.s)、7.53〜7.49(2H、
m)、7.37〜7.20(4H、m)、7.05〜
6.97(2H、m)、4.24〜4.13(1H、
m)、2.99〜2.95(2H、m)、2.31〜
2.03(8H、m)、1.78〜1.47(10H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):423(M)、3
66、338、250、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点191〜19
5℃。 IR(KBr):3261、1705cm−1 元素分析。計算値(C2530ClNO・HCl・
0.5HOとして):C、63.96;H、6.8
7;N、8.95。実験値:C、63.66;H、6.
95;N、8.59。
【0108】準備例10 1−(1−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−
オン これは、ビー.デ・コスタ他(J. Chem. Soc.、Perkin
Trans. 1、1992年、1671)の方法に従って、
1−(2−ベンゾ[b]チエニル)シクロヘキシルアミ
ンの代わりに1−フェニルシクロプロピルアミン(E.J.
Cone他、J. Med. Chem.、1981年、1429)を使
用して製造した。収率は35%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.35
〜7.25(5H、m)、2.81(4H、t、J=
6.1Hz)、2.38(4H、t、J=6.1H
z)、1.07〜1.01(2H、m)、0.97〜
0.87(2H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):215(M)。
【0109】準備例11 N−(2−ニトロフェニル)−N−[1−(1−フェニ
ルシクロプロピル)−4−ピペリジニル]アミン これは、ビー.デ・コスタ他(J. Chem. Soc.、Perkin
Trans. 1、1992年、1671)の方法に従って、
1−(1−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−
オンを使用し、そしてエヌ.エイ.ミーンウェル他(Bi
oorg. Med. Chem. Lett.、1996年、6、1641)
の方法に従って製造した。総収率は56%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.13
(1H、dd、J=1.6、8.6Hz)、7.99
(1H、br.d、J=7.4Hz)、7.38〜7.
25(6H、m)、6.73(1H、br.d、J=
8.2Hz)、6.60〜6.53(1H、m)、3.
36〜3.21(1H、m)、3.08〜2.98(2
H、m)、2.23(2H、ddd、J=2.3、1
1.5、11.5Hz)、2.08〜1.98(2H、
m)、1.64〜1.48(2H、m)、0.98〜
0.91(2H、m)、0.89〜0.82(2H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):337(M)。
【0110】実施例26 1−[1−(1−フェニルシクロプロピル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン これは、エヌ.エイ.ミーンウェル他(Bioorg. Med. C
hem. Lett.、1996年、6、1641)の方法に従っ
て製造した。総収率は85%であった。 H NMR(270MHz、CDOD+CDC
)δ 7.40〜7.30(7H、m)、7.10
〜7.00(3H、m)、4.18〜4.03(1H、
m)、3.35〜3.15(2H、m)、2.60〜
2.20(4H、m)、1.82〜1.72(2H、
m)、1.20〜0.90(4H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):333(M)、3
04、198。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点258℃。 IR(KBr):3177、1688cm−1
【0111】実施例27 3−メチル−1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン(116mg、0.298mmo
l)のDMF(1ml)中攪拌懸濁物にNaH(60%
油中懸濁物、18mg、0.447mmol)を室温で
加えた。室温で30分攪拌した後、この反応混合物にヨ
ードメタン(22.3μl、0.358mmol)を室
温で加えた。室温で15分攪拌した後、この反応混合物
をCHClで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥
し(NaSO)、ろ過し、そして濃縮して淡黄色固
形物を得、そしてこの固形物をカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル:5g、ヘキサン/酢酸エチル:5/1
〜3/1)で精製して、白色固形物83mg(69%)
を得た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.54
(2H、m)、7.36〜7.28(2H、m)、7.
26〜7.17(2H、m)、7.10〜7.03(2
H、m)、6.99〜6.93(1H、m)、4.32
〜4.14(1H、m)、3.26〜3.21(2H、
m)、3.38(3H、s)、3.00〜2.86(2
H、m)、2.34〜2.20(4H、m)、2.12
〜2.03(4H、m)、1.84〜1.42(8H、
m)。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点219〜22
0℃。 IR(KBr):3400、1701cm−1 元素分析。計算値(C2633O・HCl・0.
4HOとして):C、69.83;H、7.84;
N、9.40。実験値:C、70.03;H、7.9
6;N、9.50。
【0112】準備例12 1−(1−フェニルシクロヘプチル)ピペリジン−4−
オン これは、準備例3及び実施例21の方法に従って、4−
(2−ケト−1−ベンズイミダゾリニル)−ピペリジン
の代わりに1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.
5]デカン・塩酸塩を使用して製造した。収率は58%
であった。H NMRデータは準備例8の生成物のデ
ータと同一であった。
【0113】準備例13 4−(2−ケト−5−メトキシ−1−ベンズイミダゾリ
ニル)ピペリジン 2−クロロ−5−メトキシニトロベンゼン(5.00
g、26.6mmol)、4−アミノ−1−ベンジルピ
ペリジン(25.4g、133mmol)、KCO
(4.49g、32.5mmol)及びCuO(663
mg、8.33mmol)の混合物を200℃で2時間
攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をCHCl
(70ml)及び水(40ml)で希釈し、そして室
温で0.5時間攪拌した。ろ過後、有機層を分離し、そ
して食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ過
し、そして濃縮して褐色の油を得、そしてこれをカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル;400g、ヘキサン
/酢酸エチル:3/1〜2/1)で精製して橙色固形物
1.17g(13%)を得た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.08
(1H、br.d、J=7.4Hz)、7.61(1
H、d、J=3.0Hz)、7.36〜7.22(5
H、m)、7.12(1H、dd、J=3.1、9.4
Hz)、6.83(1H、d、J=9.6Hz)、3.
79(3H、s)、3.60〜3.50(1H、m)、
3.54(2H、s)、2.88〜2.78(2H、
m)、2.30〜2.18(2H、m)、2.10〜
1.99(2H、m)、1.75〜1.60(2H、
m)。 上記のニトロベンゼン誘導体(1.23g、3.61m
mol)及びSnCl−HO(4.07g、18m
mol)のEtOH(40ml)中混合物を2時間還流
した。溶媒を留去した後、残渣をCHCl(40m
l)及び飽和NaHCO水溶液(30ml)で希釈し
た。分離した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na
SO)、ろ過し、そして濃縮して褐色の油1.19g
(定量的収量)を得た。この油(1.19g、3.61
mmol)のベンゼン(50ml)中溶液にトリクロロ
メチルクロロホルメート(0.51ml、4.24mm
ol)を室温で加えた。次に、この混合物を2時間還流
した。室温に冷却した後、この混合物を飽和NaHCO
水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物
を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、
そして濃縮して褐色の油を得、そしてこれをカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル;60g、CHCl
MeOH:30/1〜20/1)で精製して淡褐色固形
物1.04g(85%)を得た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.34
(1H、br.s)、7.40〜7.23(5H、
m)、7.17(1H、d、J=8.7Hz)、6.7
0(1H、d、J=2.5Hz)、6.63(1H、d
d、J=2.5、8.7Hz)、4.40〜4.26
(1H、m)、3.80(3H、s)、3.58(2
H、s)、3.10〜3.00(2H、m)、2.55
〜2.35(2H、m)、2.24〜2.12(2H、
m)、1.85〜1.75(2H、m)。 上記のベンズイミダゾリノン誘導体(0.54g、1.
6mmol)及び20%Pd(OH)/C(162m
g)のMeOH(10ml)中混合物を水素雰囲気下室
温で15時間攪拌した。ろ過して触媒を除去した後、ろ
液を濃縮して淡褐色の非晶性固形物387mg(98
%)を得た。 H NMR(270MHz、DMSOd+CDCl
)δ 7.15(1H、d、J=8.6Hz)、6.
67(1H、d、J=2.3Hz)、6.58(1H、
dd、J=2.5、8.6Hz)、4.46〜4.30
(1H、m)、3.78(3H、s)、3.32〜3.
23(2H、m)、2.86〜2.73(2H、m)、
2.44〜2.26(2H、m)、1.87〜1.76
(2H、m)。
【0114】実施例28 5−メトキシ−1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例3及び実施例21の方法に従って、4−
(2−ケト−5−メトキシ−1−ベンズイミダゾリニ
ル)ピペリジンを使用して製造した。総収率は66.4
%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.40
(1H、br.s)、7.53〜7.48(2H、
m)、7.36〜7.17(3H、m)、7.11(1
H、d、J=8.7Hz)、6.69(1H、d、J=
2.5Hz)、6.64(1H、dd、J=2.5、
8.7Hz)、4.30〜4.15(1H、m)、3.
79(3H、s)、3.00〜2.90(2H、m)、
2.34〜2.05(8H、m)、1.85〜1.45
(10H、m)。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点189〜19
2℃。 IR(KBr):3400、1705cm−1 元素分析。計算値(C2633・HCl・
0.7HOとして):C、66.64;H、7.6
1;N、8.97。実験値:C、66.43;H、7.
58;N、8.95。
【0115】実施例29 1−[1−(4,4−ジメチル−1−フェニルシクロヘ
キシル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2
H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノンの代わりに4,4−ジメチルシクロヘキサノ
ン(W. L. Meyer他、J. Org. Chem.、1985年、5
0、438〜447)を使用して製造した。総収率は4
2%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.64
(1H、br.s)、7.40〜7.20(6H、
m)、7.10〜7.00(3H、m)、4.16〜
4.00(1H、m)、3.28〜3.15(2H、
m)、2.46〜2.27(2H、m)、2.17〜
2.00(4H、m)、1.90〜1.48(6H、
m)、1.26〜1.12(2H、m)、1.04(3
H、s)、0.84(3H、s)。 MS m/z(EIダイレクト):403(M)、3
33、216、198、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点256℃。 IR(KBr):3400、1701cm−1 元素分析。計算値(C2633O・HCl・H
Oとして):C、68.18;H、7.92;N、9.
17。実験値:C、68.20;H、8.19;N、
9.05。
【0116】実施例30 1−[4−ピペリジニル−1−(1−プロピルシクロノ
ニル)]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノンの代わりにシクロノナノンを使用しそしてフ
ェニルマグネシウムブロミドの代わりにプロピルマグネ
シウムブロミドを使用して製造した。総収率は3.4%
であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.85
(1H、br.s)、7.30〜7.00(4H、
m)、4.40〜4.26(1H、m)、3.24〜
3.14(2H、m)、2.46〜2.20(4H、
m)、1.83〜1.60(6H、m)、1.58〜
1.25(16H、m)、0.89(3H、br.t、
J=4.9Hz)。 MS m/z(EIダイレクト):383(M)、3
68、354、342、298、257。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点185℃。 IR(KBr):3400、1686cm−1 元素分析。計算値(C2437O・HCl・0.
75HO・0.25CHClとして):C、6
4.05;H、8.87;N、9.24。実験値:C、
64.17;H、8.64;N、8.98。
【0117】準備例14 8−アミノ−8−フェニルビシクロ[4.3.0]ノナ
ン これは、イー.ジェイ.コーン(E. J. Cone)他(J. M
ed. Chem.、1981年、24、1429)の方法に従
って、シス−ヘキサヒドロインダン−2−オン(J. E.
Starr他、J. Org. Chem.、1966年、31、1393
〜1402)から製造した。全体的な収率は15.4%
であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.50
〜7.15(5H、m)、2.42〜4.25(2H、
m)、2.15〜2.00(2H、m)、1.95〜
1.85(2H、m)、1.70〜1.25(10H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):215(M)、1
98、172、158、104。
【0118】準備例15 1−(8−フェニルビシクロ[4.3.0]ノナン−8
−イル)ピペリジン−4−オン これは、準備例6に記載されている方法に従って、8−
アミノ−8−フェニルビシクロ[4.3.0]ノナンか
ら製造した。全体的な収率は10%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.44
〜7.17(5H、m)、2.64〜2.55(4H、
m)、2.35〜2.35(4H、m)、2.31〜
2.15(2H、m)、2.10〜1.85(2H、
m)、1.60〜1.20(10H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):297(M)、2
54、240、220、200。
【0119】実施例31 1−[4−ピペリジニル−1−(8−フェニルビシクロ
[4.3.0]ノナン−8−イル)]−1,3−ジヒド
ロ−2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例7及び実施例27に記載されている方法
に従って、1−(8−フェニルビシクロ[4.3.0]
ノナン−8−イル)ピペリジン−4−オンから製造し
た。全体的な収率は10%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.79
(1H、br.s)、7.44〜7.00(9H、
m)、4.20〜4.06(1H、m)、3.16〜
3.00(2H、m)、2.44〜2.14(4H、
m)、2.05〜1.10(16H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):415(M)、3
58、338、304、280、216、82。
【0120】準備例16 1−(1−フェニルシクロオクチル)ピペリジン−4−
オン これは、準備例6の方法に従って、1−フェニルシクロ
ペンチルアミンの代わりに1−フェニルシクロオクチル
アミン(J. Med. Chem.、1996年、6、1614)
を使用して製造した。シクロオクタノンからの総収率は
9.3%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.45
〜7.18(5H、m)、2.74(4H、dd、J=
5.8、6.1Hz)、2.32(4H、dd、J=
5.8、6.1Hz)、2.28〜2.05(4H、
m)、1.80〜1.30(10H、m)。
【0121】準備例17 N−(2−ニトロフェニル)−N−[1−(1−フェニ
ルシクロオクチル)−4−ピペリジニル]アミン これは、準備例7の方法に従って、1−(1−フェニル
シクロオクチル)ピペリジン−4−オンを使用して製造
した。総収率は76%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.14
(1H、dd、J=1.6、8.7Hz)、8.05
(1H、br.d、J=7.3Hz)、7.44〜7.
18(6H、m)、6.78(1H、d、J=8.7H
z)、6.60〜6.53(1H、m)、3.44〜
3.30(1H、m)、3.02〜2.90(2H、
m)、2.25〜1.91(8H、m)、1.85〜
1.40(12H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):407(M)、3
36、91。
【0122】実施例32 1−[1−(1−フェニルシクロオクチル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン これは、実施例23の方法に従って、N−(2−ニトロ
フェニル)−N−[1−(1−フェニルシクロオクチ
ル)−4−ピペリジニル]アミンを使用して製造した。
総収率は47%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.50
〜7.20(7H、m)、7.15〜7.00(3H、
m)、4.23〜4.08(1H、m)、3.20〜
3.10(2H、m)、2.40〜2.00(8H、
m)、2.00〜1.30(12H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):403(M)、3
32、304、268、216、184、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点196℃。 IR(KBr):3375、1697cm−1 元素分析。計算値(C2633O・HCl・0.
2CHCl・HOとして):C、66.25;
H、7.72;N、8.85。実験値:C、66.3
8;H、7.58;N、8.92。
【0123】実施例33 1−[1−(1−フェニルシクロノニル)−4−ピペリ
ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン これは、準備例16、17及び実施例32の方法に従っ
て、シクロオクタノンの代わりにシクロノナンを使用し
て製造した。シクロノナンからの総収率は4.2%であ
った。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.81
(1H、br.s)、7.50〜7.03(9H、
m)、4.22〜4.15(1H、m)、3.25〜
3.15(2H、m)、2.35〜1.30(22H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):417(M)、3
74、332、304、282、216、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点187℃。 IR(KBr):3404、1697cm−1 元素分析。計算値(C2735O・HCl・0.
5CHClとして):C、65.69;H、7.7
0;N、8.67。実験値:C、66.07;H、7.
56;N、8.64。
【0124】実施例34 1−[1−(1−フェニルシクロデシル)−4−ピペリ
ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン これは、準備例16、17及び実施例32の方法に従っ
て、シクロオクタノンの代わりにシクロデカノンを使用
して製造した。シクロデカノンからの総収率は3.6%
であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.94
(1H、br.s)、7.60〜7.52(2H、
m)、7.40〜7.00(7H、m)、4.35〜
4.20(1H、m)、3.20〜3.08(2H、
m)、2.40〜1.90(8H、m)、1.80〜
1.65(2H、m)、1.65〜1.35(14H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):431(M)、3
54、332、304、217、118。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点217℃。 IR(KBr):3153、1701cm−1 元素分析。計算値(C2837O・HCl・0.
5HOとして):C、70.49;H、8.24;
N、8.81。実験値:C、70.14;H、7.9
9;N、8.82。
【0125】実施例35 1−[1−(1−フェニルシクロウンデシル)−4−ピ
ペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベン
ズイミダゾール−2−オン これは、準備例16、17及び実施例32の方法に従っ
て、シクロオクタノンの代わりにシクロウンデカノンを
使用して製造した。シクロウンデカノンからの総収率は
9.3%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.72
(1H、br.s)、7.54〜7.49(2H、
m)、7.36〜7.00(7H、m)、4.34〜
4.20(1H、m)、3.24〜3.10(2H、
m)、2.40〜1.85(8H、m)、1.80〜
1.65(4H、m)、1.60〜1.25(14H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):445(M)、4
02、332、304、118、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点196〜20
2℃。 IR(KBr):3369、1697cm−1 元素分析。計算値(C2939lNO・HCl・
1.4HOとして):C、68.66;H、8.5
0;N、8.28。実験値:C、68.67;H、8.
14;N、8.56。
【0126】実施例36 1−[1−(1−フェニルシクロドデシル)−4−ピペ
リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン これは、準備例16、17及び実施例32の方法に従っ
て、シクロオクタノンの代わりにシクロドデカノンを使
用して製造した。シクロドデカノンからの総収率は2
3.4%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.79
(1H、br.s)、7.57〜7.52(2H、
m)、7.36〜7.00(7H、m)、4.36〜
4.22(1H、m)、3.24〜3.12(2H、
m)、2.52〜2.38(2H、m)、2.36〜
2.19(2H、m)、2.12〜1.98(2H、
m)、1.88〜1.68(6H、m)、1.50〜
1.00(16H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):459(M)、4
16、332、304、118、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点251℃。 IR(KBr):3350、3148、1719、16
97cm−1 元素分析。計算値(C3041O・HCl・0.
5CHOH・0.8HOとして):C、69.5
7;H、8.73;N、7.98。実験値:C、69.
61;H、8.38;N、8.33。
【0127】実施例37 1−{1−[1−(4−フルオロフェニル)シクロヘプ
チル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H
−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例17の方法に従って、フェニルマグネシ
ウムブロミドの代わりに4−フルオロフェニルマグネシ
ウムブロミドを使用して製造した。収率は89%であっ
た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.36
(1H、br.s)、7.47(2H、dd、J=5.
4、8.7Hz)、7.26〜7.18(1H、m)、
7.12〜6.94(5H、m)、4.31〜4.18
(1H、m)、3.00〜2.84(2H、m)、2.
35〜1.97(8H、m)、1.90〜1.40(1
0H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):407(M)、3
50、322、272、216、109、83。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点185〜19
2℃。 IR(KBr):3398、1705cm−1 元素分析。計算値(C2530FNO・HCl・
0.5HOとして):C、66.29;H、7.1
2;N、9.28。実験値:C、66.44;H、7.
33;N、9.01。
【0128】実施例38 1−{1−[1−(3−フルオロフェニル)シクロヘプ
チル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H
−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例17の方法に従って、フェニルマグネシ
ウムブロミドの代わりに3−フルオロフェニルマグネシ
ウムブロミドを使用して製造した。収率は81%であっ
た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.50
(1H、br.s)、7.33〜7.21(4H、
m)、7.14〜7.00(3H、m)、6.95〜
6.87(1H、m)、4.36〜4.18(1H、
m)、3.02〜2.86(2H、m)、2.36〜
1.95(8H、m)、1.85〜1.40(10H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):407(M)、3
50、312、272、216、109、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点196〜19
9℃。 IR(KBr):3400、1705cm−1 元素分析。計算値(C2530FNO・HCl・
0.3HOとして):C、66.82;H、7.0
9;N、9.35。実験値:C、66.86;H、7.
23;N、9.25。
【0129】実施例39 1−{1−[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘプ
チル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H
−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例17の方法に従って、フェニルマグネシ
ウムブロミドの代わりに4−メトキシフェニルマグネシ
ウムブロミドを使用して製造した。収率は68%であっ
た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.94
(1H、br.s)、7.42(2H、d、J=8.9
Hz)、7.26〜7.20(1H、m)、7.15〜
7.02(3H、m)、6.86(2H、d、J=8.
9Hz)、4.32〜4.16(1H、m)、3.82
(3H、s)、3.04〜2.89(2H、m)、2.
35〜1.98(8H、m)、1.90〜1.40(1
0H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):419(M)、3
62、334、217、202、174、134、8
2。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点177〜18
7℃。 IR(KBr):3230、1699cm−1 元素分析。計算値(C2633・HCl・C
OHとして):C、66.45;H、7.85;
N、8.61。実験値:C、66.51;H、7.7
9;N、8.27。
【0130】実施例40 1−{1−[1−(3−メトキシフェニル)シクロヘプ
チル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H
−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例17の方法に従って、フェニルマグネシ
ウムブロミドの代わりに3−メトキシフェニルマグネシ
ウムブロミドを使用して製造した。収率は90%であっ
た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 10.2
4(1H、br.s)、7.28〜7.20(2H、
m)、7.14〜7.00(5H、m)、6.77(1
H、dd、J=2.1、8.1Hz)、4.34〜4.
18(1H、m)、3.84(3H、s)、3.06〜
2.88(2H、m)、2.36〜2.18(4H、
m)、2.15〜1.98(4H、m)、1.85〜
1.43(10H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):419(M)、3
63、333、311、284、228、83。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点216〜21
8℃。 IR(KBr):3179、1697cm−1 元素分析。計算値(C2633・HCl・
0.25HOとして):C、67.81;H、7.5
5;N、9.12。実験値:C、68.16;H、7.
67;N、8.73。
【0131】実施例41 1−{1−[1−(2−メトキシフェニル)シクロヘプ
チル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H
−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例17の方法に従って、フェニルマグネシ
ウムブロミドの代わりに2−メトキシフェニルマグネシ
ウムブロミドを使用して製造した。収率は90%であっ
た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.27
(1H、br.s)、7.40〜7.20(2H、
m)、7.10〜6.90(6H、m)、4.40〜
4.20(1H、m)、3.91(3H、s)、3.2
5〜2.90(2H、m)、2.65〜1.35(18
H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):419(M)、3
62、334、312、284、217、84。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点167〜17
3℃。 IR(KBr):3395、1697cm−1 元素分析。計算値(C2633・HCl・
1.5HOとして):C、64.65;H、7.7
2;N、8.70。実験値:C、64.59;H、7.
72;N、8.56。
【0132】実施例42 1−[1−(4−t−ブチル−1−フェニルシクロヘキ
シル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H
−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノンの代わりに4−t−ブチルシクロヘキサノン
を使用して製造した。総収率は5%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.96
(1H、br.s)、7.40〜7.30(4H、
m)、7.30〜7.15(2H、m)、7.10〜
7.00(3H、m)、4.25〜4.10(1H、
m)、3.23〜3.12(2H、m)、2.78〜
2.62(2H、m)、2.48〜2.30(2H、
m)、1.83〜1.54(8H、m)、1.52〜
1.36(2H、m)、1.25〜1.10(1H、
m)、0.99(9H、s)。 MS m/z(EIダイレクト):431(M)、3
74、354、332、216、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点218〜21
9℃。 IR(KBr):3422、1697cm−1 元素分析。計算値(C2837O・HCl・1.
8HOとして):C、67.19;H、8.38;
N、8.40。実験値:C、67.49;H、8.2
4;N、8.05。
【0133】実施例43 4−フルオロ−1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに2,6
−ジフルオロニトロベンゼンを使用して製造した。総収
率は50.9%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.99
(1H、br.s)、7.55〜7.47(2H、
m)、7.37〜7.17(3H、m)、7.05〜
6.96(2H、m)、6.87〜6.76(1H、
m)、4.30〜4.18(1H、m)、3.00〜
2.88(2H、m)、2.32〜2.00(8H、
m)、1.88〜1.40(10H、m)。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点61〜64
℃。 MS m/z(EIダイレクト):407(M)、3
50、322、234、91。 IR(KBr):3400、1709cm−1 元素分析。計算値(C2530OF・HCl・
1.2HOとして):C、64.49;H、7.2
3;N、9.02。実験値:C、64.30;H、6.
98;N、9.22。
【0134】実施例44 5−フルオロ−1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに2,5
−ジフルオロニトロベンゼンを使用して製造した。総収
率は27.7%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.45
(1H、br.s)、7.55〜7.45(2H、
m)、7.37〜7.18(3H、m)、7.12(1
H、dd、J=4.5、8.6Hz)、6.87〜6.
73(2H、m)、4.28〜4.15(1H、m)、
3.05〜2.88(2H、m)、2.35〜2.00
(8H、m)、1.90〜1.40(10H、m)。 MS m/z(ESIポジティブ):408(M+H)
。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点41〜44
℃。 IR(KBr):3400、1701cm−1 元素分析。計算値(C2530OF・HCl・
1.4HOとして):C、64.00;H、7.2
6;N、8.96。実験値:C、63.81;H、6.
89;N、8.83。
【0135】実施例45 6−フルオロ−1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに2,4
−ジフルオロニトロベンゼンを使用して製造した。総収
率は49.9%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.41
(1H、br.s)、7.55〜7.45(2H、
m)、7.38〜7.18(3H、m)、7.03〜
6.93(2H、m)、6.75(1H、ddd、J=
2.0、8.8、11.2Hz)、4.27〜4.15
(1H、m)、3.00〜2.93(2H、m)、2.
33〜2.00(8H、m)、1.85〜1.43(1
0H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):407(M)、3
50、321、234、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点51〜54
℃。 IR(KBr):3400、1705cm−1 元素分析。計算値(C2530OF・HCl・
1.1HOとして):C、64.74;H、7.2
1;N、9.06。実験値:C、64.51;H、7.
21;N、9.10。
【0136】実施例46 5−メチル−1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに2−フ
ルオロ−5−メチルニトロベンゼンを使用して製造し
た。総収率は47.7%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.13
(1H、br.s)、7.55〜7.48(2H、
m)、7.37〜7.18(3H、m)、7.11(1
H、d、J=7.9Hz)、6.93〜6.84(2
H、m)、4.30〜4.15(1H、m)、3.00
〜2.88(2H、m)、2.36(3H、s)、2.
36〜2.00(8H、m)、1.85〜1.42(1
0H、m)。 MS m/z(ESIポジティブ):404(M+H)
。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点45〜48
℃。 IR(KBr):3400、1699cm−1 元素分析。計算値(C2633O・HCl・1.
3HOとして):C、67.38;H、7.96;
N、9.07。実験値:C、67.24;H、7.6
0;N、8.94。
【0137】実施例47 6−メチル−1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに2−フ
ルオロ−4−メチルニトロベンゼンを使用して製造し
た。総収率は60%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.04
(1H、br.s)、7.55〜7.48(2H、
m)、7.36〜7.18(3H、m)、7.02(1
H、br.s)、6.94(1H、d、J=7.9H
z)、6.84(1H、br.d、J=7.9Hz)、
4.25〜4.10(1H、m)、3.05〜2.90
(2H、m)、2.42(3H、s)、2.36〜2.
00(8H、m)、1.85〜1.40(10H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):403(M)、3
46、316、230、172、86。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点151〜15
4℃。 IR(KBr):3400、1697cm−1
【0138】実施例48 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル]−5−トリフルオロメチル−1,3−ジヒド
ロ−2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに2−フ
ルオロ−5−トリフルオロメチルニトロベンゼンを使用
して製造した。総収率は51.5%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 10.4
0(1H、br.s)、7.55〜7.47(2H、
m)、7.40〜7.18(6H、m)、4.35〜
4.20(1H、m)、3.05〜2.90(2H、
m)、2.35〜2.00(8H、m)、1.90〜
1.40(10H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):457(M)、4
00、372、285、172、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点161〜16
5℃。 IR(KBr):3400、1715cm−1 元素分析。計算値(C2630OF・HCl・
Oとして):C、60.99;H、6.50;N、
8.21。実験値:C、60.86;H、6.43;
N、8.75。
【0139】実施例49 5−ベンゾイル−1−[1−(1−フェニルシクロヘプ
チル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H
−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに2−フ
ルオロ−5−ベンゾイルニトロベンゼンを使用して製造
した。総収率は46.6%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.89
(1H,br.s)、7.80〜7.75(2H、
m)、7.65〜7.45(7H、m)、7.40〜
7.17(4H、m)、4.36〜4.20(1H、
m)、3.05〜2.90(2H、m)、2.40〜
2.00(8H、m)、1.90〜1.40(10H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):493(M)、4
36、408、320、238、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点118〜12
2℃。 IR(KBr):1715、1651、1622cm
−1 元素分析。計算値(C3235・HCl・
0.7HOとして):C、70.82;H、6.9
5;N、7.74。実験値:C、70.63;H、7.
03;N、7.56。
【0140】実施例50 7−クロロ−1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに2,3
−ジクロロニトロベンゼンを使用して製造した。総収率
は14.9%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.86
(1H、br.s)、7.60〜7.48(2H、
m)、7.40〜7.15(3H、m)、7.05〜
6.90(3H、m)、4.95〜4.77(1H、
m)、3.05〜2.85(2H、m)、2.70〜
2.53(2H、m)、2.30〜1.95(6H、
m)、1.90〜1.40(10H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):423(M)、3
66、338、254、172、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点155〜15
8℃。 IR(KBr):3400、1701cm−1
【0141】実施例51 5,6−ジフルオロ−1−[1−(1−フェニルシクロ
ヘプチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−
2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに2,
4,5−トリフルオロニトロベンゼンを使用して製造し
た。総収率は14.4%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 10.0
9(1H、br.s)、7.55〜7.48(2H、
m)、7.40〜7.20(3H、m)、7.06(1
H、dd、J=6.9、10.5Hz)、6.93(1
H、dd、J=6.9、9.7Hz)、4.25〜4.
14(1H、m)、3.05〜2.85(2H、m)、
2.35〜2.00(8H、m)、1.90〜1.40
(10H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):425(M)、3
68、340、149、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点173〜17
7℃。 IR(KBr):3400、1707cm−1
【0142】実施例52 5,6−ジクロロ−1−[1−(1−フェニルシクロヘ
プチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2
H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例9及び実施例25の方法に従って、5−
クロロ−2−フルオロニトロベンゼンの代わりに4,5
−ジクロロ−2−フルオロニトロベンゼンを使用して製
造した。総収率は44.2%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.20
(1H、br.s)、7.55〜7.48(2H、
m)、7.37〜7.19(4H、m)、7.15(1
H、s)、4.23〜4.08(1H、m)、3.03
〜2.93(2H、m)、2.33〜2.00(8H、
m)、1.90〜1.40(10H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):457(M)、4
00、372、285、254、202、172、9
1。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点130〜13
4℃。 IR(KBr):1697cm−1 元素分析。計算値(C2529OCl・HCl
・0.4HOとして):C、59.80;H、6.1
8;N、8.37。実験値:C、60.03;H、6.
43;N、7.96。
【0143】実施例53 1−[1−(3−プロピルスピロ[5.5]ウンデカン
−3−イル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ
−2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、スピロ
[5.5]ウンデカン−3−オン(Rice. L.M.;Freed,
M.E.;Groogan. C.H.、J. Org. Chem. 1964年、2
9、2637〜2640)を使用しそしてフェニルマグ
ネシウムブロミドの代わりにプロピルマグネシウムブロ
ミドを使用して製造した。総収率は63%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.60
(1H、br.s)、7.27〜7.00(4H、
m)、4.41〜4.27(1H、m)、3.17〜
3.06(2H、m)、2.40〜2.20(6H、
m)、1.85〜1.75(2H、m)、1.75〜
1.20(20H、m)、0.93〜0.87(3H、
m)。 MS m/z(EI):409(M)、368、33
6、299、232、201、183、164、13
4、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点240〜24
7℃。 IR(KBr):3421、1697cm−1 元素分析。計算値(C2639O・HCl・Me
OH・0.4HOとして):C、66.82;H、
9.30;N、8.66。実験値:C、66.98;
H、9.21;N、8.43。
【0144】実施例54 1−[1−(4−イソプロピリデン−1−プロピルシク
ロヘキシル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ
−2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、4−イ
ソプロピリデンシクロヘキサノン(Lambert, J.B.;Cir
o, S.M.、J. Org. Chem. 1996年、61、194
0)を使用しそしてフェニルマグネシウムブロミドの代
わりにプロピルマグネシウムブロミドを使用して製造し
た。総収率は13.5%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.47
(1H、br.s)、7.26〜7.00(4H、
m)、4.42〜4.26(1H、m)、3.22〜
3.08(2H、m)、2.45〜2.22(8H、
m)、1.95〜1.75(4H、m)、1.70(6
H、s)、1.45〜1.20(6H、m)、0.90
(3H、br.t、J=6.9Hz)。 MS m/z(EI):381(M)、339、21
8、164、121、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点252℃。 IR(KBr):3404、1699cm−1 元素分析。計算値(C2435O・HCl・2H
O・0.2CHClとして):C、61.71;
H、8.64;N、8.92。実験値:C、61.7
1;H、8.32;N、8.66。
【0145】実施例55 1−[1−(1−メチルシクロノニル)−4−ピペリジ
ニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイミ
ダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノン及びフェニルマグネシウムブロミドの代わり
にシクロノナノン及びメチルマグネシウムブロミドを使
用して製造した。総収率は27.3%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.32
(1H、br.s)、7.33〜7.03(4H、
m)、4.38〜4.28(1H、m)、3.22〜
3.10(2H、m)、2.44〜2.18(4H、
m)、1.90〜1.36(18H、m)、0.83
(3H、s)。 MS m/z(EI):355(M)、339、31
2、271、217、136、122、83。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):3369、1693cm−1 元素分析。計算値(C2233O・HCl・Me
OH・0.15CHClとして):C、63.6
6;H、8.84;N、9.62。実験値:C、63.
66;H、8.572;N、9.69。
【0146】実施例56 1−[1−(1−エチルシクロノニル)−4−ピペリジ
ニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイミ
ダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノン及びフェニルマグネシウムブロミドの代わり
にシクロノナノン及びエチルマグネシウムブロミドを使
用して製造した。総収率は22.4%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.19
(1H、br.s)、7.29〜7.00(4H、
m)、4.36〜4.26(1H、m)、3.24〜
3.14(2H、m)、2.46〜2.18(4H、
m)、1.83〜1.20(20H、m)、0.85
(3H、t、J=7.4Hz)。 MS m/z(EI):369(M)、341、28
4、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):3400、1686cm−1 元素分析。計算値(C2335O・HCl・H
O・0.5CHClとして);C、59.99;
H、8.54;N、9.13。実験値:C、59.6
2;H、8.39;N、9.22。
【0147】実施例57 1−[1−(1−メチルシクロオクチル)−4−ピペリ
ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノン及びフェニルマグネシウムブロミドの代わり
にシクロオクタノン及びメチルマグネシウムブロミドを
使用して製造した。総収率は51.8%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.95
(1H、br.s)、7.32〜7.03(4H、
m)、4.42〜4.26(1H、m)、3.18〜
3.05(2H、m)、2.45〜2.18(4H、
m)、1.94〜1.28(16H、m)、0.87
(3H、s)。 MS m/z(EI):341(M)、325、27
0、217、136、83。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):3400、1692cm−1 元素分析。計算値(C2131O・HCl・0.
4HOとして):C、65.49;H、8.58;
N、10.91。実験値:C、65.49;H、8.6
4;N、10.94。
【0148】実施例58 1−[1−(1−エチルシクロオクチル)−4−ピペリ
ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノン及びフェニルマグネシウムブロミドの代わり
にシクロオクタノン及びエチルマグネシウムブロミドを
使用して製造した。総収率は34.8%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.49
(1H、br.s)、7.29〜7.00(4H、
m)、4.39〜4.25(1H、m)、3.14〜
3.02(2H、m)、2.41〜2.22(4H、
m)、1.85〜1.30(18H、m)、0.86
(3H、t、J=7.4Hz)。 MS m/z(EI):381(M)、339、21
8、164、121、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):3400、1686cm−1 元素分析。計算値(C2233O・HCl・0.
5HO・0.5CHClとして):C、60.9
4;H、8.18;N、9.48。実験値:C、60.
74;H、8.28;N、9.35。
【0149】実施例59 1−[4−ピペリジニル−1−(1−プロピルシクロオ
クチル)]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
イミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノン及びフェニルマグネシウムブロミドの代わり
にシクロオクタノン及びプロピルマグネシウムブロミド
を使用して製造した。総収率は26.3%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 10.0
5(1H、br.s)、7.26〜7.00(4H、
m)、4.40〜4.20(1H、m)、3.15〜
3.00(2H、m)、2.42〜2.15(4H、
m)、1.95〜1.20(20H、m)、0.95〜
0.80(3H、m)。 MS m/z(EI):381(M)、369、32
7、298、257、217、134、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):3400、1686cm−1 元素分析。計算値(C2335O・HCl・Me
OH・0.6CHClとして):C、60.42;
H、8.49;N、8.59。実験値:C、60.4
4;H、8.34;N、8.28。
【0150】実施例60 1−[1−(1−フェニルシクロヘプト−4−エニル)
−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,
3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノンの代わりに4−シクロヘプテノン(J. A. Ma
rshall他、J. Org. Chem.、1982年、47、693
〜698)を使用して製造した。総収率は25.6%で
あった。 H NMR(270MHz、CDCl+DMSOd
)δ 10.57(1H、br.s)、7.45〜
6.93(9H、m)、5.73〜5.68(2H、
m)、4.07〜4.00(1H、m)、3.22〜
3.12(2H、m)、2.50〜1.62(14H、
m)。 MS m/z(EI):387(M)、310、25
4、216、185、83。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):3252、1705cm−1 元素分析。計算値(C2529O・HCl・Me
OH・0.5HOとして):C、67.15;H、
7.59;N、9.04。実験値:C、66.94;
H、7.48;N、8.80。
【0151】実施例61 1−[1−(1−メチルシクロヘプト−4−エニル)−
4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3
−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例1及び実施例1の方法に従って、シクロ
ヘキサノンの代わりに4−シクロヘプテン(J. A. Mars
hall他、J. Org. Chem.、1982年、47、693〜
698)を使用しそしてフェニルマグネシウムブロミド
の代わりにメチルマグネシウムブロミドを使用して製造
した。総収率は49.6%であった。 H NMR(270MHz、CDCl+DMSOd
)δ 10.57(1H、br.s)、7.45〜
6.93(9H、m)、5.73〜5.68(2H、
m)、4.07〜4.00(1H、m)、3.22〜
3.12(2H、m)、2.50〜1.62(14H、
m)。 MS m/z(EI):387(M)、310、25
4、216、185、83。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):1692cm−1 元素分析。計算値(C2027O・HCl・Me
OHとして):C、64.03;H、8.19;N、1
0.67。実験値:C、64.05;H、7.98;
N、10.62。
【0152】実施例62 1−[1−(1−エチルシクロヘプト−4−エニル)−
4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3
−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例61の方法に従って、メチルマグネシウ
ムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを使
用して製造した。総収率は54%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.98
(1H、br.s)、7.28〜7.17(1H、
m)、7.09〜6.98(3H、m)、5.80〜
5.72(2H、m)、4.37〜4.25(1H、
m)、3.17〜3.05(2H、m)、2.56〜
2.28(7H、m)、2.05〜1.74(5H、
m)、1.64〜1.44(4H、m)、0.86(3
H、t、J=7.4Hz)。 MS m/z(EI):339(M)、312、27
2、206、176、137、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):3377、1703cm−1 元素分析。計算値(C2129O・HCl・1.
55HOとして):C、62.45;H、8.26;
N、10.40。実験値:C、62.71;H、8.2
1;N、10.00。
【0153】実施例63 1−[1−(1−プロピルシクロヘプト−4−エニル)
−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,
3−ベンズイミダゾール−2−オン これは、実施例61の方法に従って、メチルマグネシウ
ムブロミドの代わりにプロピルマグネシウムブロミドを
使用して製造した。総収率は35%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 10.3
9(1H、s)、7.30〜7.20(1H、m)、
7.18〜7.00(3H、m)、5.82〜5.70
(2H、m)、4.44〜4.26(1H、m)、3.
16〜3.02(2H、m)、2.48〜2.24(6
H、m)、2.05〜1.75(6H、m)、1.62
〜1.20(6H、m)、0.91(3H、t、J=
6.9Hz)。 MS m/z(EI):353(M)、311、22
0、1765、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):3400、1690cm−1 元素分析。計算値(C2231O・HCl・2.
3HOとして):C、61.25;H、8.55;
N、9.74。実験値:C、61.21;H、8.2
1;N、9.40。
【0154】準備例18 N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)カ
ルバミン酸t−ブチル 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイ
ミダゾール−2−オン(100mg、0.257mmo
l、これは実施例17として製造された)及びTHF
(2ml)の攪拌混合物にt−BuOK(35mg、
0.308mmol)を0℃で加えた。次に、N−(t
−ブトキシカルボニル)−2−ブロモエチルアミン(8
6mg、0.385mmol、これはE. Vedejs他、J.
Org. Chem. 1988年、53、2226〜2232で
報告されている)、NaI(8mg、0.0513mm
ol)及びDMF(0.5ml)を上記反応混合物に添
加した。60℃で8時間攪拌した後、反応混合物を真空
下で濃縮した。残渣をCHClで希釈し、水で洗浄
し、乾燥し(NaSO)、そしてろ過した。ろ液を
濃縮しそして残渣を分離用TLC(MeOH/CH
:1/10)で精製して非晶性固形物98mg(7
1.6%)を得た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.54
〜7.43(2H、m)、7.36〜7.14(4H、
mz)、7.10〜6.97(3H、m)、4.95〜
4.85(1H、m)、4.26〜4.17(1H、
m)、4.03〜3.90(2H、m)、3.49〜
3.37(2H、m)、2.98〜2.85(2H、
m)、2.30〜2.16(4H、m)、2.12〜
1.98(4H、m)、1.85〜1.35(10H、
m)、1.41(9H、s)。
【0155】実施例64 1−(2−アミノエチル)−3−[1−(1−フェニル
シクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒ
ドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・2塩酸塩 N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジル]−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)カル
バミン酸t−ブチル(35mg、0.0657mmo
l、これは準備例18として製造された)及びMeOH
中HCl溶液(2ml)の混合物を室温で15時間攪拌
した。この反応混合物を真空下で濃縮して、白色固形物
33.2mg(100%)を得た。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 10.
60(1H、br.s)、8.20(3H、br.
s)、8.01(1H、br.d、J=7.1Hz)、
7.94〜7.84(2H、m)、7.56〜7.45
(3H、m)、7.37〜7.27(1H、m)、7.
13〜6.99(2H、m)、4.63〜4.538
(1H、m)、4.15〜4.01(2H、m)、3.
50〜3.30(4H、m)、3.20〜2.97(6
H、m)、2.80〜2.68(2H、m)、1.90
〜1.75(4H、m)、1.70〜1.20(6H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):432(M)、3
75、355、255、178。 IR(KBr):3391、1690cm−1 元素分析。計算値(C2736O・2HCl・
2.5HOとして):C、58.90;H、7.8
7;N、10.18。実験値:C、58.82;H、
7.73;N、9.92。
【0156】実施例65 N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)グ
アニジン・2塩酸塩 N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジル]−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)カル
バミン酸t−ブチル(58.9mg、0.111mmo
l)及びMeOH中HCl溶液(2ml)の混合物を室
温で4時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をDMF
(2ml)に溶解した。攪拌混合物にトリエチルアミン
(37μl、0.265mmol)及びN,N’−ビス
Bocグアニルピラゾール(41mg、0.133mm
ol、これは報告されている次の方法に従って製造され
た:M.S. Bernatowicz他、Tetrahedron Lett.、199
3年、34、3389〜3392)を室温で加えた。2
時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣をCHCl
に溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、
ろ過し、そして濃縮した。残渣を分離用TLC(ヘキサ
ン/酢酸エチル:3/1)で精製して非晶性固形物4
7.1mg(63.1%)を得た。この非晶性固形物
(47.1mg、0.0698mmol)、トリフルオ
ロ酢酸(0.5ml)及びCHCl(1ml)の混
合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣
をMeOH中HCl溶液(2ml)に溶解した。次に、
溶媒を真空下で留去して非晶性固形物38.2mg(1
00%)を得た。 H NMR(270MHz、DMSO−d)δ 7.
95〜7.80(4H、m)、7.70〜7.40(5
H、m)、7.30〜7.00(6H、m)、4.67
〜4.50(1H、m)、4.00〜3.90(2H、
m)、3.25〜2.85(8H、m)、2.85〜
2.68(4H、m)、1.95〜1.75(4H、
m)、1.65〜1.20(6H、m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:475(M+
H)。 IR(KBr):3350、3167、1670、16
16cm−1 元素分析。計算値(C2838O・2HCl・2
Oとして):C、57.63;H、7.60;N、
14.40。実験値:C、57.94;H、7.83;
N、14.30。
【0157】実施例66 1−[2−(メチルアミノ)エチル]−3−[1−(1
−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−
1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オ
ン N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジル]−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)カル
バミン酸t−ブチル(50mg、0.939mmol)
のTHF(1ml)中攪拌溶液に0℃でNaH(6m
g、0.141mmol)を加え、続いてMeI(7μ
l、0.113mmol)を添加し、そして得られた混
合物を室温で15時間攪拌した。この反応混合物を飽和
NaHCO溶液に注ぎ、そしてCHClで抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥し(NaSO)、ろ過
し、そして濃縮した。残渣を分離用TLC(アセトン/
ヘキサン:1/2)で精製して非晶性固形物44.8m
g(87.3%)を得た。この固形物(44.7mg、
0.0818mmol)及びMeOH中HCl溶液(2
ml)の混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を留去し
て非晶性固形物42.5mg(100%)を得た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.00
〜7.75(4H、m)、7.55〜7.25(5H、
m)、7.15〜7.00(3H、m)、4.65〜
4.50(1H、m)、4.20〜4.08(2H、
m)、3.25〜2.55(15H、m)、1.95〜
1.75(4H、m)、1.65〜1.20(6H、
m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:447(M+
H)。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した、融点217℃。 IR(KBr):3402、1670cm−1 元素分析。計算値(C2838O・2HCl・
1.6HOとして):C、61.93;H、8.1
0;N、9.96。実験値:C、62.04;H、8.
41;N、9.79。
【0158】実施例67 N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)ア
セトアミド N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジル]−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)カル
バミン酸t−ブチル(50mg、0.0939mmo
l)及びMeOH中HCl溶液(2ml)の混合物を室
温で4時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をCH
Cl(1ml)に溶解した。この溶液にトリエチルア
ミン(52μl、0.375mmol)及びアセチルク
ロリド(13μl、0.188mmol)を室温で加え
た。12時間攪拌した後、この反応混合物をCHCl
で希釈し、水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ
過し、そして濃縮した。残渣を分離用TLC(MeOH
/CHCl:1/10)で精製して白色固形物1
6.8mg(37.8%)を得た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.51
(1H、br.d、J=7.4Hz)、7.38〜7.
00(8H、m)、6.47〜6.35(1H、m)、
4.30〜4.14(1H、m)、4.02(2H、
t、J=5.4Hz)、3.57(2H、dt、J=
5.4、5.9Hz)、3.04〜2.86(2H、
m)、2.40〜2.20(4H、m)、2.20〜
2.00(4H、m)、1.94(3H、s)、1.9
0〜1.40(10H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):474(M)、4
18、398、301、255、220、198、8
2。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3350、1684cm−1 元素分析。計算値(C2938・HCl・
2.5HOとして):C、62.63;H、7.9
7;N、10.07。実験値:C、62.48;H、
8.29;N、9.98。
【0159】実施例68 (2R)−N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−
フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−2,
3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}
エチル)テトラヒドロ−1H−ピロール−2−カルボキ
サミド・2塩酸塩 N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジル]−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)カル
バミン酸t−ブチル(50mg、0.0939mmo
l)及びMeOH中HCl溶液(2ml)の混合物を室
温で4時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をDMF
(1ml)に溶解した。この攪拌溶液にN−(t−ブト
キシカルボニル)−L−プロリン(40mg、0.18
8mmol)、WSCD−HCl(36mg、0.18
8mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2
5mg、0.188mmol)及びトリエチルアミン
(52μl、0.375mmol)を室温で加えた。1
2時間攪拌した後、この反応混合物をCHClで希
釈し、水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、
そして濃縮した。残渣を分離用TLC(MeOH/CH
Cl:1/10)で精製して無色油状物34.4m
g(58.2%)を得た。この固形物(34.4mg、
0.0546mmol)及びMeOH中HCl溶液(3
ml)の混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を留去し
て非晶性の白色固形物32.9mg(100%)を得
た。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 8.8
0〜8.65(1H、m)、8.55〜8.35(1
H、m)、8.00〜7.75(3H、m)、7.60
〜7.40(3H、m)、7.22〜7.00(3H、
m)、4.70〜4.50(1H、m)、4.10〜
3.85(4H、m)、3.30〜2.40(15H、
m)、2.15〜2.00(1H、m)、1.95〜
1.20(13H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):529(M)、4
72、403、356、275。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3402、3236、1684cm
−1 元素分析。計算値(C3243・2HCl・
0.5HOとして):C、59.68;H、7.2
4;N、10.71。実験値:C、59.49;H、
7.14;N、10.67。
【0160】実施例69 N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)ニ
コチンアミド・2塩酸塩 N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジル]−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)カル
バミン酸t−ブチル(50mg、0.0939mmo
l)及びMeOH中HCl溶液(2ml)の混合物を室
温で4時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をピリジ
ン(1ml)に溶解した。この溶液にニコチノイルクロ
リド・塩酸塩(19mg、0.113mmol)を室温
で加えた。15時間攪拌した後、この反応混合物をCH
Clで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na
)、ろ過し、そして濃縮した。この残渣を分離用T
LC(MeOH/CHCl:1/10)で精製して
無色油状物22.5mg(44.6%)を得た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 9.03
(1H、br.d、J=2.2Hz)、8.70(1
H、dd、J=1.6、4.8Hz)、8.13(1
H、ddd、J=1.6、2.3、7.9Hz)、7.
51(1H、br.d、J=7.4Hz)、7.86〜
7.77(1H、m)、7.54〜7.48(2H、
m)、7.39〜7.18(4H、m)、7.13〜
7.03(3H、m)、4.30〜4.14(1H、
m)、4.17(2H、t、J=5.8Hz)、3.8
5〜3.75(2H、m)、3.00〜2.90(2
H、m)、2.35〜2.18(4H、m)、2.18
〜2.00(4H、m)、1.86〜1.40(10
H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):537(M)、4
80、364、255、214、82。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3400、3238、1684cm
−1 元素分析。計算値(C3339・2HCl・
2HOとして):C、61.29;H、7.01;
N、10.83。実験値:C、61.54;H、7.3
6;N、10.83。
【0161】実施例70 1−(3−アミノプロピル)−3−[1−(1−フェニ
ルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジ
ヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・2塩酸
塩 これは、準備例18及び実施例64の方法に従って、N
−(t−ブトキシカルボニル)−2−ブロモエチルアミ
ンの代わりにN−(t−ブトキシカルボニル)−3−ブ
ロモプロピルアミン(これはB. H. Lee他、J. Org. Che
m. 1983年、48、24〜31で報告されている)
を使用して製造した。収率は85.9%であった。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 8.1
0〜7.65(6H、m)、7.55〜7.40(3
H、m)、7.30〜7.20(1H、m)、7.15
〜6.95(2H、m)、4.65〜4.50(1H、
m)、3.95〜3.80(2H、m)、3.50〜
2.60(7H、m)、2.00〜1.20(18H、
m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:447(M+
H)。 IR(KBr):3412、1684cm−1 元素分析。計算値(C2838O・2HCl・2
Oとして):C、60.53;H、7.98;N、
10.08。実験値:C、60.86;H、8.34;
N、10.26。
【0162】実施例71 1−(6−アミノヘキシル)−3−[1−(1−フェニ
ルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジ
ヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・2塩酸
塩 これは、準備例18及び実施例64の方法に従って、N
−(t−ブトキシカルボニル)−2−ブロモエチルアミ
ンの代わりにN−(t−ブトキシカルボニル)−6−メ
タンスルホニルオキシヘキシルアミン(これはH. F. Vo
ss他のDE 30 03959で報告されている)を使用
して製造した。収率は60.9%であった。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 8.0
0〜7.65(6H、m)、7.60〜7.40(3
H、m)、7.20〜7.15(1H、m)、7.15
〜6.95(2H、m)、4.65〜4.50(1H、
m)、3.85〜3.75(2H、m)、3.25〜
2.40(7H、m)、1.95〜1.20(24H、
m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:489(M+
H)。 IR(KBr):3400、1686cm−1 元素分析。計算値(C3144O・2HCl・
1.6HOとして):C、63.06;H、8.4
0;N、9.49。実験値:C、63.43;H、8.
81;N、9.47。
【0163】実施例72 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル]−3−(2−ピペリジノエチル)−1,3−
ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例18の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)−2−ブロモエチルアミンの代わりに1
−(2−クロロエチル)ピペリジン・塩酸塩を使用して
製造した。収率は24.3%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.54
〜7.46(2H、m)、7.36〜6.98(7H、
m)、4.29〜4.12(1H、m)、4.00(2
H、dd、J=7.4、7.7Hz)、3.00〜2.
86(2H、m)、2.63(2H、dd、J=7.
4、7.7Hz)、2.54〜2.45(4H、m)、
2.32〜2.18(4H、m)、2.12〜1.90
(4H、m)、1.84〜1.38(16H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):500(M)、4
43、422、389、327、246、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3369、1686cm−1 元素分析。計算値(C3244O・2HCl・
2.5HOとして):C、62.12;H、8.3
1;N、9.06。実験値:C、62.36;H、8.
59;N、8.95。
【0164】実施例73 1−(2−モルホリノエチル)−3−[1−(1−フェ
ニルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−1,3−
ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例18の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)−2−ブロモエチルアミンの代わりに1
−(2−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩を使用して
製造した。収率は46.9%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.55
〜7.47(2H、m)、7.36〜7.28(2H、
m)、7.25〜7.17(2H、m)、7.12〜
6.96(3H、m)、4.28〜4.10(1H、
m)、3.99(2H、dd、J=6.9、7.4H
z)、3.72〜3.65(4H、m)、3.00〜
2.88(2H、m)、2.66(2H、dd、J=
6.9、7.2Hz)、2.58〜2.50(4H、
m)、2.36〜2.16(4H、m)、2.14〜
2.00(4H、m)、1.84〜1.40(10H、
m)。 MS m/z(EIダイレクト):502(M)、4
45、424、389、329、248、100。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3404、1686cm−1 元素分析。計算値(C3142・2HCl・
2.5HOとして):C、59.99;H、7.9
6;N、9.03。実験値:C、60.29;H、8.
05;N、8.87。
【0165】実施例74 1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−[1−
(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]
−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−
オン これは、準備例18の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)−2−ブロモエチルアミンの代わりに2
−ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩を使用して製
造した。収率は24.8%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.57
〜7.48(2H、m)、7.38〜7.28(2H、
m)、7.26〜7.17(2H、m)、7.12〜
6.98(3H、m)、4.30〜4.17(1H、
m)、3.97(2H、dd、J=6.9、7.9H
z)、3.03〜2.90(2H、m)、2.63(2
H、dd、J=7.2、7.4Hz)、2.32(6
H、s)、2.32〜2.00(4H、m)、1.90
〜1.40(10H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):460(M)、4
03、389、332、287、206。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3385、1697cm−1 元素分析。計算値(C2940O・2HCl・
2.5HOとして):C、60.20;H、8.1
9;N、9.68。実験値:C、60.34;H、8.
56;N、9.59。
【0166】実施例75 1−[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]−3−
[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジ
ニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール
−2−オン これは、準備例18の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)−2−ブロモエチルアミンの代わりに2
−ジイソプロピルアミノエチルクロリド・塩酸塩を使用
して製造した。収率は32.5%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.55
〜7.47(2H、m)、7.36〜7.28(2H、
m)、7.24〜7.16(2H、m)、7.10〜
6.94(3H、m)、4.30〜4.15(1H、
m)、3.87〜3.74(2H、m)、3.10〜
2.86(4H、m)、2.76〜2.65(2H、
m)、2.32〜2.16(4H、m)、2.12〜
1.94(4H、m)、1.84〜1.40(10H、
m)、1.00(12H、d、J=6.2Hz)。 MS(ESIポジティブ)m/z:517(M+
H)。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3402、1690cm−1 元素分析。計算値(C3348O・2HCl・
2.4HOとして):C、62.62;H、8.7
3;N、8.85。実験値:C、62.94;H、9.
09;N、8.78。
【0167】実施例76 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル]−3−[2−(4−ピペリジニル)エチル]
−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−
オン・2塩酸塩 これは、準備例18及び実施例64の方法に従って、N
−(t−ブトキシカルボニル)−2−ブロモエチルアミ
ンの代わりにN−(t−ブトキシカルボニル)−4−
(2−メタンスルホニルオキシエチル)ピペリジン(こ
れはEdmonds-Alt他のFR 2676226で報告されて
いる)を使用して製造した。収率は36.3%であっ
た。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 10.
35〜10.20(1H、m)、8.95〜8.80
(1H、m)、8.70〜8.55(1H、m)、7.
95〜7.80(3H、m)、7.60〜7.40(3
H、m)、7.25〜7.15(1H、m)、7.15
〜7.00(2H、m)、4.65〜4.50(1H、
m)、3.90〜3.80(2H、m)、3.30〜
2.40(11H、m)、2.00〜1.20(20
H、m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:501(M+
H)。 IR(KBr):3385、1684cm−1 元素分析。計算値(C3244O・2HCl・
2.5HOとして):C、62.12;H、8.3
1;N、9.06。実験値:C、62.35;H、8.
68;N、9.04。
【0168】実施例77 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル]−3−[2−(1H−ピロール−1−イル)
エチル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−2−オン これは、準備例18の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)−2−ブロモエチルアミンの代わりに2
−ブロモエチルピロールを使用して製造した。収率は5
2.5%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.55
〜7.45(2H、m)、7.38〜7.28(2H、
m)、7.25〜7.17(2H、m)、7.10〜
6.93(3H、m)、6.56(2H、dd、J=
2.0、2.1Hz)、6.08(2H、dd、J=
2.0、2.1Hz)、4.24〜4.06(5H、
m)、2.99〜2.90(2H、m)、2.33〜
2.20(4H、m)、2.14〜2.03(4H、
m)、1.82〜1.42(10H、m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:483(M+
H)。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3396、1684cm−1 元素分析。計算値(C3138O・HCl・1H
Oとして):C、69.32;H、7.69;N、1
0.43。実験値:C、69.14;H、7.95;
N、10.41。
【0169】実施例78 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル]−3−(2−ピペラジノエチル)−1,3−
ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例18及び実施例64の方法に従って、N
−(t−ブトキシカルボニル)−2−ブロモエチルアミ
ンの代わりにN−(t−ブトキシカルボニル)−4−
(2−メタンスホニルオキシエチル)ピペラジン(これ
はJ.M. McCall他のWO 8701706で報告されてい
る)を使用して製造した。収率は34.6%であった。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 10.
40〜10.30(1H、m)、9.90〜9.70
(3H、m)、8.00〜7.80(3H、m)、7.
60〜7.40(3H、m)、7.40〜7.30(1
H、m)、7.15〜7.00(2H、m)、4.70
〜4.50(1H、m)、4.35〜4.20(2H、
m)、3.50〜2.40(14H、m)、2.00〜
1.20(16H、m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:502(M+
H)。 IR(KBr):3396、1688cm−1 元素分析。計算値(C3143O・3HCl・3
Oとして):C、55.98;H、7.88;N、
10.53。実験値:C、56.08;H、7.93;
N、10.58。
【0170】実施例79 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジル]−3−[3−(3ピリジニル)プロピル]−
1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイミダゾール
−2−オン これは、準備例18の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)−2−ブロモエチルアミンの代わりに3
−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)ピリジン
(これはK. Kawamura他のJP 61015847で報告
されている)を使用して製造した。総収率は8%であっ
た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.47
〜8.41(2H、m)、7.56〜7.46(3H、
m)、7.40〜6.87(8H、m)、4.27〜
4.19(1H、m)、3.91(2H、t、J=7.
1Hz)、2.99〜2.90(2H、m)、2.70
(2H、dd、J=7.6、8.2Hz)、2.33〜
1.98(8H、m)、1.84〜1.40(12H、
m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:509(M+
H)。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3400、1684cm−1
【0171】実施例80 4−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)テ
トラヒドロ−1(2H)−ピラジンカルボキシイミダミ
ド:3塩酸塩 これは、実施例65に従って、実施例78を使用して製
造した。総収率は23.5%であった。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 10.
40〜10.20(1H、m)、8.00〜7.60
(7H、m)、7.60〜7.30(5H、m)、7.
15〜7.00(2H、m)、4.70〜4.50(1
H、m)、4.35〜4.20(2H、m)、4.20
〜2.40(14H、m)、1.90〜1.40(16
H、m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:544(M+
H)。 IR(KBr):3334、1700cm−1 元素分析。計算値(C3245O・3HCl・5
Oとして):C、51.72;H、7.87;N、
13.19。実験値:C、52.11;H、7.85;
N、12.90。
【0172】実施例81 3−ブチル−1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例18の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)−2−ブロモエチルアミンの代わりに4
−ブロモブタンを使用して製造した。総収率は47.5
%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.55
〜7.46(2H、m)、7.36〜7.28(2H、
m)、7.25〜7.17(2H、m)、7.10〜
6.95(3H、m)、4.30〜4.17(1H、
m)、3.85(2H、t、J=7.2Hz)、3.0
0〜2.90(2H、m)、2.35〜2.00(8
H、m)、1.84〜1.30(14H、m)、0.9
4(3H、t、J=7.4Hz)。 MS(ESIポジティブ)m/z:446(M+
H)。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3400、1684cm−1 元素分析。計算値(C2939O・HCl・0.
8HOとして):C、70.15;H、8.44;
N、8.46。実験値:C、70.18;H、8.7
3;N、8.48。
【0173】実施例82 1−ベンジル−3−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
ベンズイミダゾール−2−オン これは、準備例18の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)−2−ブロモエチルアミンの代わりに臭
化ベンジルを使用して製造した。総収率は38.4%で
あった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.55
〜7.47(2H、m)、7.36〜7.16(9H、
m)、7.08〜6.84(3H、m)、5.04(2
H、s)、4.33〜4.22(1H、m)、3.00
〜2.90(2H、m)、2.34〜2.00(8H、
m)、1.84〜1.40(10H、m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:480(M+
H)。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3379、1697cm−1 元素分析。計算値(C3237O・HCl・0.
2HOとして):C、73.95;H、7.45;
N、8.08。実験値:C、74.03;H、7.6
0;N、8.16。
【0174】実施例83 2−アミノ−N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1
−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イ
ル}エチル)アセトアミド・2塩酸塩 これは、実施例68の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)−L−プロリンの代わりにN−(t−ブ
トキシカルボニル)グリシンを使用して製造した。総収
率は71.3%であった。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 10.
40〜10.25(1H、m)、8.65〜8.55
(1H、m)、8.25〜8.05(3H、m)、7.
90〜7.80(3H、m)、7.60〜7.40(3
H、m)、7.20〜7.00(3H、m)、4.70
〜4.50(1H、m)、3.95〜3.80(2H、
m)、3.50〜2.40(8H、m)、1.95〜
1.20(16H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):489(M)、4
12、356、315、275、235、82。 IR(KBr):3416、1686cm−1 元素分析。計算値(C2939・2HCl・
7HOとして):C、58.72;H、7.54;
N、11.81。実験値:C、58.98;H、7.9
3;N、11.53。
【0175】実施例84 1−{2−[4−(2−アミノアセチル)ピペラジノ]
エチル}−3−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)
−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベン
ズイミダゾール−2−オン・3塩酸塩 これは、実施例83の方法に従って、N−(t−ブトキ
シカルボニル)グリシンの代わりに実施例78を使用し
て製造した。総収率は83.6%であった。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 10.
50〜10.35(1H、m)、8.40〜8.20
(3H、m)、8.00〜7.80(3H、m)、7.
60〜7.35(4H、m)、7.15〜7.00(2
H、m)、4.70〜4.50(1H、m)、4.50
〜4.25(3H、m)、4.10〜2.40(16
H、m)、1.95〜1.20(16H、m)。 MS m/z(EIダイレクト):558(M)、5
01、386、304、172、129、91。 IR(KBr):3392、1674cm−1 元素分析。計算値(C3346・3HCl・
2.7HOとして):C、55.30;H、7.6
5;N、11.72。実験値:C、55.51;H、
8.05;N、11.73。
【0176】実施例85 N−(2−{2−オキソ−3−[1−(1−フェニルシ
クロヘプチル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチル)メ
タンスルホンアミド これは、実施例67の方法に従って、アセチルクロリド
の代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して製造し
た。総収率は33.9%であった。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 7.55
〜7.46(2H、m)、7.36〜7.28(2H、
m)、7.26〜7.18(2H、m)、7.14〜
7.04(3H、m)、5.24〜5.16(1H、
m)、4.26〜4.10(1H、m)、4.05(2
H、t、J=5.9Hz)、3.50(2H、dt、J
=5.9、5.9Hz)、3.00〜2.90(2H、
m)、2.85(3H、s)、2.32〜2.19(4
H、m)、2.12〜2.00(4H、m)、1.84
〜1.40(10H、m)。 MS m/z(EI):510(M)、453、33
7、225、214、172、129、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換した。 IR(KBr):3400、1686cm−1 元素分析。計算値(C2838S・HCl・
MeOH・HOとして):C、59.51;H、7.
31;N、9.91。実験値:C、59.23;H、
7.38;N、9.77。
【0177】実施例86 1−アセチル−3−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
ベンズイミダゾール−2−オン 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
ミダゾール−2−オン(60mg、0.154mmo
l、これは実施例17として製造された)、ピリジン
(1ml)、無水酢酸(44μl、0.462mmo
l)及びジメチルアミノピリジン(6mg、0.046
2mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を
留去した後、残渣を分離用TLC(アセトン/ヘキサ
ン:1/2)で精製して無色油状物48.2mg(7
2.5%)を得た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.22
(1H、br.d、J=7.9Hz)、7.55〜7.
47(2H、m)、7.36〜7.29(2H、m)、
7.26〜7.08(4H、m)、4.23〜4.13
(1H、m)、3.02〜2.92(2H、m)、2.
74(3H、s)、2.34〜2.00(8H、m)、
1.84〜1.40(10H、m)。 MS m/z(EI):431(M)、375、34
6、254、198、117、82。 この遊離アミンをフマール酸塩に変換した、融点252
℃。 IR(KBr):1728、1709cm−1 元素分析。計算値(C2733・C
・0.3HOとして):C、67.32;H、6.
85;N、7.60。実験値:C、67.02;H、
6.46;N、7.37。
【0178】実施例87 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル]−3−[2−(2−ピリミジニルアミノ)エ
チル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール
−2−オン 1−(2−アミノエチル)−3−[1−(1−フェニル
シクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒ
ドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン・2塩酸塩
(37.81mg、0.0751mmol、これは準備
例18及び実施例64の方法に従って製造した)、2−
ブロモピリジン(14mg、0.0901mol)、K
CO(36mg、0.263mmol)及びDMF
(1ml)の混合物を室温で4時間攪拌した。この混合
物をCHClで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Na
SO)、ろ過し、そして濃縮した。残渣を分離用T
LC(アセトン/ヘキサン:2/3)で精製して無色油
状物3.3mg(8.6%)を得た。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.27
(2H、d、J=4.6Hz)、7.56〜7.45
(2H、m)、7.45〜7.00(7H、m)、6.
54(1H、t、J=4.9Hz)、5.58〜5.5
0(1H、m)、4.35〜4.15(1H、m)、
4.12(2H、t、J=6.3Hz)、3.75(2
H、dt、J=5.9、6.3Hz)、3.00〜2.
90(2H、m)、2.32〜2.00(8H、m)、
2.00〜1.40(10H、m)。 MS m/z(EI):510(M)、453、33
7、256、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して、非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):1678、1632cm−1
【0179】実施例88 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
リジニル]−3−{2−[4−(2−ピリミジニル)ピ
ペラジノ]エチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズ
イミダゾール−2−オン これは、実施例87の方法に従って、出発物質として実
施例78を使用して製造した。総収率は32.2%であ
った。 H NMR(270MHz、CDCl)δ 8.29
(2H、d、J=4.6Hz)、7.56〜7.47
(2H、m)、7.36〜7.16(4H、m)、7.
10〜7.00(3H、m)、6.47(1H、t、J
=4.8Hz)、4.28〜4.16(1H、m)、
4.03(2H、t、J=7.1Hz)、3.80(4
H、t、J=4.9Hz)、3.00〜2.90(2
H、m)、2.71(2H、t、J=7.1Hz)、
2.60(4H、t、J=4.9Hz)、2.36〜
2.00(8H、m)、1.86〜1.40(10H、
m)。 MS m/z(EI):579(M)、522、50
2、406、325、177、91。 この遊離アミンを塩酸塩に変換して、非晶性固形物を得
た。 IR(KBr):3400、1692、1624cm
−1 元素分析。計算値(C3545O・3HCl・2
Oとして):C、57.97;H、7.23;N、
13.52。実験値:C、58.19;H、7.12;
N、13.52。
【0180】実施例89 1−(2−アミノエチル)−3−[1−(1−フェニル
シクロヘプト−4−エニル)−4−ピペリジニル]−
1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オ
ン・2塩酸塩 これは、実施例64の方法に従って、出発物質として実
施例60を使用して製造した。総収率は66%であっ
た。 H NMR(270MHz、DMSOd)δ 8.2
0〜7.80(4H、m)、7.80〜7.70(2
H、m)、7.60〜7.45(4H、m)、7.35
〜7.25(1H、m)、7.15〜7.00(2H、
m)、5.73(2H、br.s)、4.60〜4.4
0(1H、m)、4.15〜4.00(2H、m)、
3.60〜3.50(4H、m)、3.15〜2.80
(8H、m)、2.60〜2.40(2H、m)、2.
00〜1.75(4H、m)。 MS(ESIポジティブ)m/z:431(M+
H)。 IR(KBr):3429、1686、1616cm
−1 元素分析。計算値(C2734O・2HCl・
1.5HOとして):C、61.67;H、7.5
9;N、10.29。実験値:C、61.66;H、
7.91;N、10.53。
【0181】実施例1〜89で製造された式(I)の化
合物(式中、nは1である)の化学式を次表で要約す
る。
【0182】
【表1】
【0183】
【表2】
【0184】
【表3】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 31/5377 A61K 31/5377 A61P 7/12 A61P 7/12 9/12 9/12 23/00 23/00 25/04 25/04 25/22 25/22 29/00 29/00 43/00 111 43/00 111 C07D 401/14 C07D 401/14 409/14 409/14 (72)発明者 大橋 誉里子 愛知県知多郡武豊町字5号地2 ファイ ザー製薬株式会社 中央研究所内 (72)発明者 山岸 竜也 愛知県知多郡武豊町字5号地2 ファイ ザー製薬株式会社 中央研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 409/14 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次式: 【化1】 の化合物又はその製薬的に許容可能な塩であって、上記
    式中、 R及びRは独立してC〜Cアルキルであるか;
    又は RとRはこれらが結合している炭素原子と一緒にな
    って、6〜13個の炭素原子を有するモノ−、ビ−、ト
    リ−又はスピロ−サイクリック基を形成し、その際この
    環式基はC〜Cアルキル、C〜Cアルキレン、
    〜Cアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、=CH
    及び=CH−C〜Cアルキルから独立して選択され
    る1〜5個の置換基で任意に置換されており;、 Rは、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、
    〜Cアルキニル、フェニル−C〜Cアルキ
    ル、フェニル(このフェニルはフッ素、C〜Cアル
    キル及びC〜Cアルコキシから独立して選択される
    1〜3個の置換基で任意に置換されている)又はヘテロ
    アリール基(このヘテロアリール基はフリル、チエニ
    ル、ピロリル及びピリジルから選択され、そしてハロ、
    〜Cアルキル及びC〜Cアルコキシから独立
    して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されてい
    る)であり、但し、R及びRが共にC〜Cアル
    キルであるときには、RはC〜Cアルキル、C
    〜Cアルケニル及びC〜Cアルキニル以外であ
    り; Rは 1)水素、 2)任意にモノ−又はジ−置換された、C〜Cアル
    キル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルケニ
    ル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルキル−Z
    −、C〜Cアルキル−Z−(C〜C)アルキ
    ル、C〜Cシクロアルキル−Z−(C〜C)ア
    ルキル、C〜Cアルケニル−Z−(C〜C)ア
    ルキル又はC〜Cアルキニル−Z−(C〜C
    アルキル(式中、ZはO、S、SO、SO、CO、C
    、OCO、NR、CONR及びNRCO(式中、R
    は水素又はC〜Cアルキルである)から選択され、
    そしてアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロア
    ルキル部分に結合する上記置換基はハロ、ヒドロキシ、
    カルボキシ、アミノ、モノ−又はジ−(C〜Cアル
    キル)アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジ
    ノ及びグアニジノから独立して選択される);或いは 3)任意にモノ−又はジ−置換された、アリール、複素
    環式、アリール(C〜C)アルキル、複素環式(C
    〜C)アルキル、複素環式−複素環式(C
    )アルキル、アリール−複素環式(C〜C)ア
    ルキル、複素環式−Z−(C〜C)アルキル、アリ
    ール−Z−(C〜C)アルキル、アリール(C
    )アルキル−Z−(C〜C)アルキル又は複素
    環式(C〜C)アルキル−Z−(C〜C)アル
    キル、(ここでアリールは、フェニル、ナフチル、イン
    ダニル、(1,2,3,4)−テトラヒドロナフチル、
    インデニル、及びイソインデニルからなる群から選ば
    れ;複素環式は、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、
    モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリ
    ノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリ
    ル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリ
    ル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリ
    ジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリ
    ル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、アジリ
    ジニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれ;Zは
    O、S、SO、SO、CO、CO、OCO、NR、
    CONR及びNRCO(式中、Rは水素又はC〜C
    アルキルである)から選択され、そしてアリール又は複
    素環式部分に結合する上記置換基はハロ、ヒドロキシ、
    カルボキシ、C〜Cアルキル、ハロC〜Cアル
    キル、C〜Cアルコキシ、C〜Cアルキル−C
    O−、アミノ(C〜C)アルキル−CO−、フェニ
    ル、ベンジル、アミノ、モノ−又はジ−(C〜C
    ルキル)アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミ
    ジノ及びグアニジノから独立して選択される)、 から選択され; Rはハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルコキ
    シ、C〜Cアルキルスルホニル、CF、カルボキ
    シ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミ
    ノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル及びヒド
    ロキシアルキルから独立して選択され;そして nは0、1、2、3又は4である。
  2. 【請求項2】 R及びRが独立してC〜Cアル
    キルであるか;又は RとRが、これらが結合している炭素原子と一緒に
    なって、シクロ−C〜C14アルキル及びシクロ−C
    〜C14アルケニルから選択される単環式基、デカヒ
    ドロナフタレン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビ
    シクロ[4.3.0]ノナン、ビシクロ[3.2.1]
    オクタン及びビシクロ[3.2.0]ヘプタン、ビシク
    ロ[3.3.1]ノナンから選択される二環式基、アダ
    マンタン及びトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ
    ンから選択される三環式基、又はスピロ[5.5]ウン
    デカニル及びスピロ[4.5]デカニルから選択される
    スピロ環式基を形成し、その際上記環式基はC〜C
    アルキル、C〜Cアルキレン、C〜Cアルコキ
    シ、ヒドロキシ及びオキソから独立して選択される1〜
    3個の置換基で任意に置換されており;、 RがC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C
    〜Cアルキニル、フェニル−C〜Cアルキル、
    フェニル(このフェニルはフッ素、C〜Cアルキル
    及びC〜Cアルコキシから独立して選択される1〜
    3個の置換基で任意に置換されている)又はチエニルで
    あり; Rが 1)水素、 2)任意にモノ−又はジ−置換された、C〜Cアル
    キル、C〜Cシクロアルキル、C〜Cアルケニ
    ル、C〜Cアルキル−Z−(C〜C)アルキ
    ル、C〜Cシクロアルキル−Z−(C〜C)ア
    ルキル又はC〜Cアルケニル−Z−(C〜C
    アルキル(式中、ZはNH、O、S、SO、SO、C
    O、CO、OCO、CONH及びNHCOから選択さ
    れ、そして上記置換基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、モ
    ノ−又はジ−(C〜Cアルキル)アミノ、ヒドラジ
    ノ、アジド、ウレイド、アミジノ及びグアニジノから独
    立して選択される);或いは 3)任意にモノ−又はジ−置換された、アリール、複素
    環式、アリール(C〜C)アルキル、複素環式(C
    〜C)アルキル、複素環式−ピペラジノ(C〜C
    )アルキル、複素環式−アミノ(C〜C)アルキ
    ル、アリール−Z−(C〜C)アルキル、複素環式
    −Z−(C〜C)アルキル、アリール(C
    )アルキル−Z−(C〜C)アルキル又は複素
    環式(C〜C)アルキル−Z−(C〜C)アル
    キル(式中、アリール基はフェニル及びナフチルから選
    択され、そして複素環式基はフリル、チオフェニル、ピ
    リジル、ピリミジニ、ピラジニル、ピリダジニル、アジ
    リジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、
    ヘキサメチレンイミノ、ピペラジノ及びモルホリノから
    選択され; ZはNH、O、S、SO、SO、CO、CO、OC
    O、CONH及びNHCOから選択され;そして 上記置換基はハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C〜C
    アルキル、ハロC〜Cアルキル、C〜Cアル
    コキシ、C〜Cアルキル−CO−、フェニル、ベン
    ジル、アミノ、モノ−又はジ−(C〜Cアルキル)
    アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ及び
    グアニジノから独立して選択される)、 から選択され;そして Rがハロ、CF又はC〜Cアルコキシであり;
    そして nが0、1、2又は3である、 請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項3】 R及びRが独立してC〜Cアル
    キルであるか、又はRとRが、これらが結合してい
    る炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブ
    チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
    ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シ
    クロウンデシル、シクロヘプテニル、ジメチルシクロヘ
    キシル、ブチルシクロヘキシル、イソプロピリデンシク
    ロヘキシル、ビシクロ[4.3.0]ノナニル及びスピ
    ロ[5.5]ウンデカニルから選択される環式基を形成
    し;RがC〜Cアルキル、C〜Cアルケニ
    ル、フェニル(このフェニルはクロロ、フルオロ又はC
    〜Cアルコキシで任意に置換されている)、フェニ
    ル(C〜C)アルキル、エテニル又はチエニルであ
    り; Rが水素、(C〜C)アルキル、(C〜C
    アルキル(この(C〜C)アルキルはアミノ、グア
    ニジノ、(C〜C)アルキルアミノ、アセチルアミ
    ノ、ピロリル−CO−NH−、ピリジル−CO−NH
    −、複素環式(これはピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
    ノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピロリル、ピリジニル、
    ピリミジニル及びピリミジニルピペラジノから選択され
    る)で置換されている)であり;Rがフルオロ、クロ
    ロ、(C〜C)アルキル又は(C〜C)アルコ
    キシであり;そしてnが0、1又は2である請求項1に
    記載の化合物。
  4. 【請求項4】 1−{1−[1−メチル−1−(2−チ
    エニル)エチル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒ
    ドロ−2H−1,3−ベンズイミダゾール−2−オン、 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
    リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
    イミダゾール−2−オン、 1−[4−ピペリジニル−1−(1−プロピルシクロノ
    ニル)]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
    ミダゾール−2−オン、 1−[1−(1−フェニルシクロオクチル)−4−ピペ
    リジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズ
    イミダゾール−2−オン、 1−[1−(1−フェニルシクロノニル)−4−ピペリ
    ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
    ミダゾール−2−オン、 1−{1−[1−(4−フルオロフェニル)シクロヘプ
    チル]−4−ピペリジニル}−1,3−ジヒドロ−2H
    −1,3−ベンズイミダゾール−2−オン、 1−[1−(1−メチルシクロノニル)−4−ピペリジ
    ニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイミ
    ダゾール−2−オン、 1−[1−(1−エチルシクロノニル)−4−ピペリジ
    ニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイミ
    ダゾール−2−オン、 1−[1−(1−メチルシクロオクチル)−4−ピペリ
    ジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイ
    ミダゾール−2−オン、 1−[1−(1−フェニルシクロヘプト−4−エニル)
    −4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,
    3−ベンズイミダゾール−2−オン、 1−(2−アミノエチル)−3−[1−(1−フェニル
    シクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒ
    ドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、 1−(6−アミノヘキシル)−3−[1−(1−フェニ
    ルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジ
    ヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、 1−(2−アミノエチル)−3−[1−(1−フェニル
    シクロヘプト−4−エニル)−4−ピペリジニル]−
    1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オ
    ン、 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチル)−4−ピペ
    リジニル]−3−(2−ピペリジノエチル)−1,3−
    ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン、及び
    その塩、 から選択される請求項1に記載の化合物。
  5. 【請求項5】 1−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
    ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
    1,3−ベンズイミダゾール−2−オン、1−[1−
    (1−メチルシクロノニル)−4−ピペリジニル]−
    1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンズイミダゾール
    −2−オン、1−[1−(1−メチルシクロオクチル)
    −4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−1,
    3−ベンズイミダゾール−2−オン、1−(6−アミノ
    ヘキシル)−3−[1−(1−フェニルシクロヘプチ
    ル)−4−ピペリジニル]−1,3−ジヒドロ−2H−
    ベンズイミダゾール−2−オン、1−[1−(1−フェ
    ニルシクロヘプチル)−4−ピペリジニル]−3−(2
    −ピペリジノエチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベン
    ズイミダゾール−2−オン、及びその塩、 から選択される請求項1に記載の化合物。
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