KR20190092464A

KR20190092464A - 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방약

Info

Publication number: KR20190092464A
Application number: KR1020197018656A
Authority: KR
Inventors: 고지 데시마
Original assignee: 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date: 2016-11-28
Filing date: 2017-11-27
Publication date: 2019-08-07
Also published as: IL266866A; US11058674B2; JPWO2018097291A1; CA3044950A1; RU2019120099A; CN110139650A; PH12019501165A1; MX2019006084A; BR112019010719A2; WO2018097291A1; US20200289492A1; EP3545955A4; EP3545955A1; AU2017364801A1

Abstract

본 발명은 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방약을 제공한다. 구체적으로는, 본 발명은 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방약을 제공한다.

Description

코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방약

본 발명은 NOP 수용체 작동약을 유효 성분으로 하는 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방약에 관한 것이다.

미국에 있어서의 통계에 의하면, 2014년에 있어서의 12세 이상 성인의 코카인 남용 생애 유병률은 14.5%(https://www.drugabuse.gov/drugs-abuse/cocaine)여서, 큰 사회 문제가 되고 있지만, 유효한 승인 치료약은 없어, 신약의 개발이 기다려지고 있다.

한편, 오피오이드 수용체의 하나로서, NOP 수용체가 알려져 있다. NOP(nociceptin orphanin FQ peptide) 수용체, 별명 ORL1(opioid receptor-like 1) 수용체(비특허문헌 1, 비특허문헌 2 참조)는 DOP(δ), KOP(κ) 및 MOP(μ) 수용체에 뒤잇는 4번째의 오피오이드 수용체로서, 1994년에 발견된 수용체이다. 다른 오피오이드 수용체와 약 60%의 아미노산 서열의 상동성을 갖고 있지만, 비선택적 오피오이드 수용체 안타고니스트인 날록손이 결합하지 않는다(비특허문헌 2 참조)는 점에서, 다른 오피오이드 수용체와는 분명히 상이하다.

NOP 수용체의 내인성 리간드는 1995년에 프랑스 및 스위스의 연구 그룹에 의해 잇달아 동정되어, 각각 노시셉틴(nociceptin)(비특허문헌 3 참조) 및 오르파닌 FQ(orphanin FQ)(비특허문헌 4 참조)로 명명되었다(이하, N/OFQ라고도 한다). N/OFQ 및 NOP 수용체는 중추 신경계에 넓게 분포하고 있고(비특허문헌 5, 비특허문헌 6 참조), 통증, 학습 기억, 섭식, 보수(報酬) 등의 많은 생리 작용에 관계하고 있다(비특허문헌 7 참조).

약물의 의존성의 강도를 평가하는 방법으로서, 자기 투여법 및 조건화된 장소 기호성(conditioned place preference: CPP)법(비특허문헌 8 참조)이 알려져 있다. 지금까지 N/OFQ 또는 저분자 NOP 수용체 작동약이 알코올(비특허문헌 9, 비특허문헌 10, 비특허문헌 11, 비특허문헌 12, 특허문헌 13 참조)이나 오피오이드(비특허문헌 14, 비특허문헌 15, 비특허문헌 17 참조)의 강화 효과, 즉 약물을 반복해서 섭취하고 싶다는 욕구(보수 효과라고도 함)를 억제하는 것이 자기 투여법 및 CPP법으로 확인되어 있다.

한편, 코카인 의존증에 대한 NOP 수용체 작동약의 유효성을 시사하는 보고는 극히 적고, 특히 저분자 NOP 수용체 작동약에서의 유효성은 확인되어 있지 않다(비특허문헌 16, 비특허문헌 17, 비특허문헌 18, 비특허문헌 19, 비특허문헌 20 참조).

또한, 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방에 이용하는 NOP 수용체 작동약으로서는, MOP 수용체에 대한 NOP 수용체의 선택성이 높은 분자가 바람직하다. 그러나, 지금까지 보고되어 있는 저분자 NOP 수용체 작동약 중에서 MOP 수용체에 대한 NOP 수용체의 선택성이 가장 우수한 화합물인 SCH221510(비특허문헌 21 참조)은 래트에 있어서의 오피오이드 자기 투여를 뇌내 투여로 억제하지만, 말초(피하) 투여로는 억제하지 않기 때문에(비특허문헌 14 참조), 뇌내 이행성이 낮다고 생각되고 있어(비특허문헌 21 참조), 코카인 의존증 모델에 대한 NOP 수용체 작동약으로서의 유효성은 불충분했다. 이 때문에, 수용체 선택성이 높고, 게다가 뇌내 이행성이 우수한 저분자 NOP 수용체 작동약이고, 게다가 NOP 수용체 작동약의 중추 억제 작용에 기초하는 졸음 등의 부작용(비특허문헌 22)을 나타내지 않는 저용량으로 유효성을 나타내는 화합물의 개발이 요망되고 있다. 그러나, 임상 예측성이 높은 코카인 의존증 모델, 예를 들면 영장류에서의 코카인 자기 투여 모델에 있어서 유효성을 나타낸 저분자 화합물의 보고는 지금까지 없다(비특허문헌 21 참조).

다른 저분자 NOP 수용체 작동약으로서는, 예를 들면, 벤즈이미다졸 화합물이 알려져 있지만(특허문헌 1 참조), 코카인 의존증에 대한 유효성에 대한 구체적인 기재는 없다.

WO 2008/105497호 공보 팸플릿

FEBS Lett. 347:284-288, 1994. FEBS Lett. 341:33-38, 1994. Nature 377:532-535, 1995. Science 270:792-794, 1995. J. Comp. Neurol. 412:563-605, 1999. J. Comp. Neurol. 406:503-547, 1999. Pharmacol. Rev. 53:381-415, 2001. Pharmacol. Biochem. Behav. 11:231-233, 1979. Psychopharmacology 172:170-178, 2004. Neuropsychopharmacology 32:902-910, 2007. Addict. Biol. 20:643-651, 2015. Neuropsychopharmacology 39, 2601-2610, 2014. J. Phramacol. Exp. Ther. 304:310-318, 2003. Eur. J. Pharmacol. 745:182-189, 2014. Neuropharmacology 49, 439-446, 2005. NeuroReport 11:1939-1943, 2000. Psychopharmacology 172:129-136, 2004. Behav. Pharmacol. 13:229-235, 2002. Eur. J. Pharmacol. 645:119-126, 2010. Society for Neuroscience, 2013. Program No. 733.24 J. Med. Chem. 59:7011-7028, 2016. Lung 188:S47-S52, 2010.

본 발명자는, NOP 수용체 선택성이 높고, 게다가 뇌내 이행성이 우수한 저분자 NOP 수용체 작동약이고, 또한 졸음 등의 부작용을 나타내지 않는 저용량으로 유효성을 나타내는 화합물을 발견하기 위해 예의 검토하여, 하기의 구조를 갖는 NOP 수용체 작동약인 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드(이하, 화합물 A라고도 함) 또는 그의 의약상 허용되는 염을 이용해, 원숭이 및 래트의 코카인 의존 모델에서의 유효성에 관한 평가를 행한 결과, 화합물 A 또는 그의 의약상 허용되는 염이 코카인 의존증의 치료 효과 및 재발 예방 효과를 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

(1) (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방용 의약 조성물.

(2) (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 코카인 의존증의 치료 방법.

(3) (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염의 투여량이 1일당 0.01∼30mg인 상기 (2)에 기재된 코카인 의존증의 치료 방법.

(4) (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 코카인 의존증의 재발 예방 방법.

(5) (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염의 투여량이 1일당 0.01∼30mg인 상기 (4)에 기재된 코카인 의존증의 재발 예방 방법.

(6) 코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 상기 (1)에 기재된 의약 조성물.

(7) 코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 치료 방법.

(8) 코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 상기 (4) 또는 (5)에 기재된 재발 예방 방법.

(9) 코카인 의존증이 코카인 사용 중지 후의 이탈 증상인, 상기 (1) 또는 (6)에 기재된 의약 조성물, 또는 상기 (2)∼(5) 또는 (7)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 치료 방법 또는 재발 예방 방법.

(10) 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방용 의약 조성물의 제조를 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염의 사용.

(11) 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방을 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염의 사용.

(12) 코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 상기 (10) 또는 (11)에 기재된 사용.

(13) 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방을 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염.

(14) 코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 상기 (13)에 기재된 치료 또는 재발 예방을 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염.

(15) 코카인 의존증이 코카인 사용 중지 후의 이탈 증상인, 상기 (10)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 사용, 또는 상기 (13) 또는 (14)에 기재된 치료 또는 재발 예방을 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염.

본 발명의 유효 성분인 화합물 A 또는 그의 의약상 허용되는 염은, 코카인 의존증에 유효한 치료약 또는 재발 예방약으로서 사용할 수 있다. 또한, 화합물 A 또는 그의 의약상 허용되는 염은, 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상(예를 들면, 코카인 사용 중지 후의 이탈 증상을 포함함), 및 재섭취(재발)의 치료약 또는 재발 예방약으로서 사용할 수 있다.

도 1은 원숭이의 코카인 자기 투여 시험의 프로토콜을 나타내는 도면이다. 100분간의 코카인 자기 투여 테스트(100 min Drug Component)의 전후에 5분간의 타임아웃 시간(5 min TO; 레버를 눌러도 어느 보수도 얻어지지 않는 시간)을 끼우고, 화합물 A의 레버 누르기 행동 그 자체에 대한 영향을 평가할 목적으로, 5분간의 먹이 획득 테스트(5 min Food Component(Food 1, Food 2))를 실시했다. 가로축은 화합물 A 근육내 투여(Compound A(i.m.)) 후의 시간 경과를 나타내고 있다.
도 2는 원숭이의 코카인 자기 투여에 대한 화합물 A의 작용을, 여러 가지 용량의 화합물 A를 이용하는 조건하에서 검토한 결과를 나타내는 도면이다. 왼쪽 도면은 코카인 자기 투여 테스트 전의 먹이 획득 테스트(Food 1), 중앙 도면은 코카인 자기 투여 테스트(Cocaine), 오른쪽 도면은 코카인 자기 투여 테스트 후의 먹이 획득 테스트(Food 2)의 결과를 각각 나타내고 있다. 어느 도면에 있어서도 세로축은 획득한 보수(코카인의 자기 주사 또는 먹이 펠릿)의 횟수(Reinforcers)를, 가로축은 화합물 A의 용량(Dose of Compound A(mg/kg, i.m.))을, Sal은 컨트롤로서의 생리 식염수 투여군을 나타내고 있다. 화합물 A는 먹이 획득 횟수에 영향을 주지 않는 용량으로 코카인의 보수 횟수를 감소시켰다.
도 3은 원숭이의 코카인 자기 투여에 대한 화합물 A의 작용을, 여러 가지 용량의 코카인을 이용하는 조건하에서 검토한 결과를 나타내는 도면이다. 세로축은 획득한 보수(코카인의 자기 주사 또는 먹이 펠릿)의 횟수를, 가로축은 1회당 코카인의 용량을 나타내고 있다. 화합물 A의 용량은 도 2의 결과로부터 중추 억제 작용을 나타내지 않는 0.1 또는 0.32mg/kg을 이용했다. Sal은 컨트롤로서의 생리 식염수 투여군을 나타내고 있다. 코카인의 용량과 보수 횟수의 관계는 종(bell) 모양형의 반응을 나타냈지만, 화합물 A는 코카인의 보수 효과가 가장 강해지는 조건(코카인 용량이 0.01mg/kg/inj인 조건)에 있어서, 보수 횟수를 현저히 감소시켰다.
도 4는 래트의 스트레스 유발 코카인 탐색 행동 시험의 프로토콜을 나타내는 도면이다. 세로축은 보수에 관련한 레버 누르기 횟수(Active Lever Presses)를, 가로축은 훈련 개시부터의 시간을 나타내고 있고, 꺾인 선은 레버 누르기 횟수의 경일(經日) 변화의 이미지이다. 코카인의 보수가 얻어지는 훈련 기간(training phase) 후, 코카인의 보수가 얻어지지 않는 기간(extinction phase)을 마련하고, 이어서 사지충격 스트레스(Footshock stress)를 주고, 그 후 레버 누르기 횟수를 측정하면(reinstatement test), 사지충격 스트레스에 의한 코카인 탐색 행동의 유발에 의해 레버 누르기 횟수가 증가한다(Increase(relapse model)). 화합물 A의 경구 투여(p.o.)에 의한 레버 누르기 횟수의 감소를 측정함으로써, 화합물 A가 스트레스에 의해 유발되는 코카인 의존의 재발을 예방하는 효과를 평가할 수 있다.
도 5는 래트의 스트레스 유발 코카인 탐색 행동에 대한 화합물 A의 작용을 검토한 결과를 나타내는 도면이다. 세로축은 보수에 관련한 레버 누르기 횟수를, 가로축은 화합물 A의 용량(Dose of Compound A(mg/kg, p.o.))을, VEH는 컨트롤로서의 용매 처치군을 나타낸다. 점선은 소거 과정(extinction phase)의 최종일(reinstatement test 전일)의 각 군의 레버 누르기 횟수의 평균값의 폭을 나타낸다. 화합물 A는 3mg/kg의 용량으로 스트레스 유발 코카인 탐색 행동을 유의하게 억제했다(*<0.05 vs 용매 처치군).

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명의 화합물 A는 특허문헌 1의 실시예 10에 기재된 방법에 의해서 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 A 또는 그의 의약상 허용되는 염은, 동위 원소(예를 들면, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³²P, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지된 화합물 및 중수소 변환체를 포함한다.

본 발명의 화합물 A의 의약상 허용되는 염이란, 무기산 및 유기산과의 산 부가염 또는 무기 염기와의 염을 포함한다. 구체적으로는, 염산, 옥살산, 말레산, 푸마르산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 산 부가염, 및 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 무기 염기와의 염을 포함한다.

또한, 본 발명은 화합물 A의 라세미 혼합물 또는 그들의 대응하는 에난티오머도 함유한다.

본 명세서에 있어서의 용어 「환자」는, 화합물 A 또는 그의 의약상 허용되는 염에 의한 치료 또는 재발 예방의 대상이 되는 개체이고, 바람직하게는 인간이다.

본 명세서에 있어서의 용어 「코카인 의존증」은, 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상(예를 들면, 코카인 사용 중지 후의 이탈 증상을 포함함), 및 재섭취(재발)를 포함하는 넓은 개념으로 이용되고 있다. 또한, 본 명세서에 있어서의 용어 「정신 증상」에 포함되는 증상은, 한정되는 것은 아니지만, 탈력, 식욕 저하, 불안, 억울, 및 코카인 사용 중지 후의 이탈 증상 등을 들 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서의 용어 「신체 증상」에 포함되는 증상은, 한정되는 것은 아니지만, 동공 산대, 혈압 상승, 경련, 수면 장애, 극도의 신경증, 환각, 망상, 및 코카인 사용 중지 후의 이탈 증상 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 코카인 의존증의 치료뿐만 아니라, 코카인의 사용 중지 후에 다양한 스트레스가 계기가 되어 일어나는 코카인에 대한 갈망에 의한 재발을 예방할 수 있다. 여기에서, 스트레스란, 한정되는 것은 아니지만, 정신적 스트레스(예를 들면, 외로움, 불안감, 소외감, 피로, 괴롭힘 등) 및 신체적 스트레스(예를 들면, 소음, 병, 통증, 부상, 수면 부족, 과중 노동 등)를 들 수 있다.

본 발명의 화합물 A 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유 하는 의약은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 구강정, 도포제, 연고 및 좌제 등을 들 수 있다. 이들은 범용되고 있는 기술을 이용하여, 필요에 따라서 의약상 허용되는 담체와 함께 제제화할 수 있다. 의약상 허용되는 담체로서는, 당 분야에서 관용인 담체여도 되고, 예를 들면 증량제(유당, 자당, 콘스타치, 인산 칼륨, 소르비트, 글라이신, 만니톨 및 결정 셀룰로스 등), 활택제(스테아르산 마그네슘, 탤크, 폴리에틸렌 글라이콜 및 실리카 등), 결합제(시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비트, 트라가칸트, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리바이닐 알코올 및 폴리에틸렌 글라이콜 등), 붕괴제(감자 전분, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스 및 가교 카복시메틸 셀룰로스 등), 코팅제 또는 피막제(에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 등), 및 연고 기제(바셀린 및 파라핀 등) 등을 들 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 의약이 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제인 경우, 증량제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 피막제 등을 필요에 따라서 이용하여 조제할 수 있다. 본 발명의 의약이 연고인 경우, 범용되는 기제를 이용하여 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물 A는, 양호한 뇌내 이행성이 확인되고 있기 때문에, 특히 경구제로서 적합하다.

본 발명의 유효 성분인 화합물 A 또는 그의 의약상 허용되는 염의 투여량(즉 유효량)은, 증상, 환자의 연령, 체중, 제형 등에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 경구제이면 통상 1일당 0.01∼30mg, 바람직하게는 0.1∼3mg을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 또한, NOP 수용체 작동약은 그 작용 기서의 특성상, 중추 억제 작용에 기초하는 졸음 등의 부작용을 갖는 것이 알려져 있기 때문에(비특허문헌 22), 안전하고 효과적으로 사용하기 위해서는 투여량의 설정이 극히 중요하다. 즉, 실험 동물에 있어서 중추 억제 작용이 관찰되는 용량의 3분의 1∼30분의 1의 용량으로의 투여가 바람직하다. 또한, 중추 억제 작용을 평가하는 실험 동물로서는 인간에 대한 외삽(外揷)성이 높은 영장류가 바람직하고, 동일 개체에서 주효과와 중추 억제 작용을 동시에 평가 가능한 시험 프로토콜이 바람직하다. 실시예 1 및 원숭이에 있어서의 약물 동태 시험의 결과로부터, 인간에 있어서의 화합물 A의 투여량은 0.1∼3mg으로 추정되고, 이 투여량의 범위에서 사용하는 것이 바람직하다고 생각된다.

다음으로, 코카인 의존성의 평가에 대하여 설명한다.

약물의 의존성의 강도는 강화 효과(보수 효과)를 지표로 조사할 수 있고, 비임상으로 강화 효과를 측정하는 방법으로서는 자기 투여법이 있다. 자기 투여법에서는, 레버를 누르면 약물이 인퓨전 펌프로부터 자동으로 정맥내에 투여되는 조건에서, 레버 누르기 행동을 지표로 의존성의 강도를 조사할 수 있다. 자기 투여법은 약물의 강화 효과를 평가하는 데 있어서 가장 신뢰성이 높은 방법이지만, 자기 투여의 훈련에 장기간을 필요로 한다는 결점이 있다. 이 결점을 극복하여, 비교적 단기간에 약물의 의존성을 평가하는 방법으로서, 조건화된 장소 기호성(conditioned place preference: CPP)법이 고안되어(비특허문헌 8 참조), 주로 마우스나 래트를 이용한 의존성의 평가계로서 범용되고 있다. 그러나, CPP법은 장소 기호성을 지표로 강화 효과를 예측하는 방법이고, 강화 효과를 직접 평가하는 계는 아니다. CPP법에서는 의존성 약물에 의한 장소 기호성의 조건화, 즉 CPP의 획득(acquisition)에 대한 작용, 장소 기호성 획득 후의 CPP의 발현(expression)에 대한 작용, 및 일단 획득한 장소 기호성을 소거한 후에 스트레스 부하 등에 의해 장소 기호성을 부활시키는 재발(reinstatement)에 대한 작용의 평가가 가능하다. 한편, 자기 투여법의 경우, 훈련에 장기간을 필요로 하기 때문에, 획득에 대한 작용의 평가는 행해지지 않지만, 자기 투여 획득 후의 약물 섭취 행동에 대한 작용, 자기 투여 소거 후의 스트레스 부하 등에 의한 약물 탐색 행동에 대한 작용의 평가가 가능하다.

지금까지 N/OFQ 또는 저분자 NOP 수용체 작동약이 알코올(비특허문헌 9, 비특허문헌 10, 비특허문헌 11, 비특허문헌 12, 특허문헌 13 참조)이나 오피오이드(비특허문헌 14, 비특허문헌 15, 비특허문헌 17 참조)의 강화 효과를 억제하는 것이 자기 투여법 및 CPP법으로 확인되어 있다. 알코올 의존증의 평가계에 대한 NOP 수용체 작동약의 작용에 관한 지금까지의 보고를 표 1에 정리했다. 한편, 표 중의 「9)」 등의 기재는 각 실험 결과가 기재된 비특허문헌의 번호를 나타낸다(표 2에 대해서도 마찬가지). 알코올 의존증에 대한 NOP 수용체 작동약의 유효성은 복수의 저분자 화합물의 결과로부터 시사되고 있다.

한편, 코카인 의존증에 대한 NOP 수용체 작동약의 작용에 관한 보고는 적고, 자기 투여법에서는 유일하게, 래트에 있어서의 코카인 자기 투여 소거 후의 스트레스에 의해서 유발되는 코카인 탐색 행동을 N/OFQ는 억제하지 않는다는 보고가 있을 뿐이다(비특허문헌 16 참조). 이 밖에 CPP법에서 아래 표에 나타내는 화합물에 관한 보고가 있다.

N/OFQ를 마우스의 뇌실 내에 투여하면 코카인에 의한 CPP 획득(비특허문헌 17 참조) 및 CPP 발현(비특허문헌 18 참조)이 블록되었다. 한편, 저분자의 NOP 수용체 작동약 Ro65-6570(비특허문헌 18, 비특허문헌 19 참조)은 코카인에 의한 CPP 획득, CPP 발현에 영향을 미치지 않았다. 또한, 동일하게 저분자의 NOP 수용체 작동약인 AT-202(비특허문헌 20 참조)는 CPP 획득에는 영향을 미치지 않았지만, 스트레스에 의한 CPP의 재발을 억제했다. 이상의 코카인 의존증의 평가계에 대한 NOP 수용체 작동약의 작용의 보고를 표 2에 정리했다.

또한, 내인성 아고니스트 N/OFQ가 유효한 평가계(CPP 획득, CPP 발현)에서 지금까지 보고되어 있는 저분자 NOP 수용체 작동약이 효과를 나타내지 않은 이유로서, 이들 화합물의 수용체 선택성이 불충분했을 가능성이 생각된다. 즉, Ro65-6570, AT-202 중 어느 화합물도 NOP 수용체뿐만 아니라, MOP 수용체에 대한 아고니스트 활성도 가져, NOP 수용체 아고니스트 활성과의 괴리가 불충분했을 가능성이 생각된다. 따라서, NOP 수용체 아고니스트 활성에 의한 효과가 MOP 수용체 아고니스트 활성에 기초하는 의존성의 발현에 의해 감약 또는 소실되었을 가능성이 생각된다. 또한, 지금까지 보고되어 있는 저분자 NOP 수용체 작동약 중에서 MOP 수용체에 대한 NOP 수용체의 선택성이 가장 우수한 화합물은 SCH221510(비특허문헌 21 참조)이지만, SCH221510은 래트에 있어서의 오피오이드 자기 투여를 뇌내 투여로 억제하지만, 말초(피하) 투여로는 억제하지 않기 때문에(비특허문헌 14 참조), 뇌내 이행성이 낮다고 생각되고 있다(비특허문헌 21 참조).

한편, 의존성을 나타내는 물질에는 알코올이나 모르핀과 같은 중추 억제약과 코카인이나 메스암페타민과 같은 정신 자극약(중추 흥분약)이 있지만, 양 약제에 의해 일어나는 의존증의 병태 메커니즘은 상이하다고 생각되고 있어, 알코올이나 모르핀의 의존증에 유효한 약제가 코카인 의존증에도 유효하다고는 할 수 없다. 이 점을 분명히 하기 위해서는 수용체 선택성이 높고, 게다가 뇌내 이행성이 우수한 저분자 NOP 수용체 작동약을 이용하여, 임상 예측성이 높은 코카인 의존증 모델에서의 평가를 행할 필요가 있다.

본 발명의 화합물 A 또는 그의 의약상 허용되는 염은, NOP 수용체에 대해서 높은 친화성을 갖고, 또한 MOP 수용체에 대한 친화성이 낮기 때문에, NOP 수용체 선택성이 높고, 게다가 뇌내 이행성이 우수하고, 또한 NOP 수용체 작동약의 중추 억제 작용을 나타내지 않는 저용량으로도 높은 효력을 갖는다.

실시예

이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 기재된 범위로 한정되는 것은 아니다. 한편, 이하의 실험은 Psychopharmacology 160:362-370, 2002.에 기재된 방법에 준하여 행했다.

실시예 1: 원숭이의 코카인 자기 투여에 있어서의 화합물 A의 작용 및 중추 억제 작용에 대한 영향

(방법)

실험에는 4마리의 히말라야원숭이를 이용했다. 원숭이를 개별적으로 스테인리스 스틸제의 챔버(64 x 64 x 79cm)에 넣고, 원숭이가 챔버 전방의 벽에 설치되어 있는 오퍼런트 패널(28 x 28cm)의 반응키에 닿으면 보수로서 1g의 바나나맛의 먹이 펠릿을 받을 수 있는 조건에서의 훈련을 행했다. FR30(반응키에 30회 닿으면 1회의 먹이의 보수가 얻어짐)의 조건에서, 원숭이가 안정되게 보수를 획득할 때까지 훈련을 행한 후, 코카인 투여용의 카테터를 원숭이의 정맥내에 유치하는 수술을 행했다. 원숭이가 수술로부터 회복한 후, 오퍼런트 패널의 반응키에 닿으면 보수로서 코카인이 정맥내 주입되는 조건에서 훈련을 행하는 것에 의해 코카인 자기 투여 모델을 제작했다.

화합물 A의 평가는 도 1에 나타내는 실험 프로토콜로 행했다. 즉, 화합물 A 또는 컨트롤로서의 생리 식염수를 개시의 15분 전에 근육내 투여한 후, 120분간의 세션을 행했다. 120분간의 세션은, 오퍼런트 패널의 반응키에 닿으면 보수로서 코카인이 정맥내 주입되는 100분간의 약물 컴포넌트(100 min Drug Component), 그 전후 5분간의 오퍼런트 패널의 반응키에 닿더라도 어떤 보수도 얻어지지 않는 타임아웃 컴포넌트(5 min TO), 및 오퍼런트 패널의 반응키에 닿으면 먹이의 보수가 얻어지는 개시 5분간 및 종료 5분간의 먹이 컴포넌트(5 min Food Component(Food 1, Food 2))로 구성했다. 먹이 컴포넌트 중에는 반응키의 적색 LED 램프를 점등시키고, 약물 컴포넌트 중에는 반응키의 녹색 LED 램프를 점등시키고, 타임아웃 컴포넌트 중에는 반응키의 황색 LED 램프를 점등시켰다. 또한, 먹이 컴포넌트 기간 중 및 약물 컴포넌트 기간 중에 각각, 보수가 얻어진 후, 일정 시간이 경과하지 않으면 다음의 보수가 얻어지지 않는 조건, 즉 타임아웃을 설치했다. 타임아웃은 먹이 컴포넌트가 10초간, 약물 컴포넌트가 60초간으로 하고, 타임아웃 중에는 반응키의 황색 LED 램프를 점등시켰다. 먹이 컴포넌트 및 약물 컴포넌트 모두 FR30의 조건에서 시험을 행했다.

(결과)

그 결과, 도 2의 중앙 도면에 나타내는 바와 같이, 화합물 A는 0.1, 0.32 및 0.56mg/kg의 용량에 있어서, 용량 의존적으로 코카인의 자기 투여의 보수 수를 감소시켰다. 또한, 0.56mg/kg의 용량에 있어서는 먹이 컴포넌트 1(Food 1)의 먹이 획득 수도 감소시켰기 때문에, 0.56mg/kg은 중추 억제 작용을 나타내는 용량인 것이 시사되었지만, 화합물 A는 먹이 컴포넌트 1(Food 1)의 먹이 획득 수에 영향을 미치지 않는 용량(0.1 및 0.32mg/kg)이더라도 코카인 자기 투여를 억제하는 것이 분명해졌다. 즉, 화합물 A는 중추 억제 작용을 나타내지 않는 저용량으로도 코카인 의존증 치료약으로서 유효하다는 것이 나타났다. 또, 화합물 A의 0.56mg/kg에 의한 먹이 컴포넌트 1(Food 1)에 있어서의 먹이 획득 수의 감소는 먹이 컴포넌트 2(Food 2)에서는 관찰되지 않았기 때문에, 화합물 A의 중추 억제 작용은 일과성인 것이 시사되었다.

실시예 2: 원숭이의 코카인 자기 투여에 있어서의 코카인의 용량마다의 화합물 A의 작용

(방법)

실시예 1과 마찬가지의 방법으로, 화합물 A의 코카인 자기 투여에 대한 작용을, 코카인의 여러 가지 용량(0.001∼0.1mg/kg/주입)을 이용하는 조건하에서 검토했다. 화합물 A의 용량은 실시예 1에 있어서, 먹이 컴포넌트 1(Food 1)의 먹이 획득 수에 영향을 미치지 않은 용량인 0.1mg/kg(1예) 또는 0.32mg/kg(3예)의 어느 하나를 이용했다.

(결과)

그 결과, 도 3에 나타내는 바와 같이, 코카인의 0.003, 0.01, 0.03 및 0.1mg/kg/주입의 용량에 있어서, 화합물 A의 투여에 의해 코카인 자기 투여의 보수 횟수가 현저히 감소하는 것이 4예의 평균 데이터로부터 나타났다.

또한, 코카인 의존증 환자는 충분한 강화 효과가 얻어지는 코카인의 용량을 스스로 찾아낼 수 있기 때문에, 코카인의 용량 반응 곡선(도 3의 ○ 표시의 그래프)을 우측 시프트시키는 약제는 치료약으로서는 의미를 갖지 않는다. 즉, 이와 같은 약제는 저용량의 코카인에 의한 강화 효과만 억제하지만, 고용량의 코카인의 강화 효과를 억제하지 않기 때문에 치료약으로서는 불충분하다. 한편, 화합물 A는, 도 3의 ■ 표시의 그래프와 같이, 저용량으로부터 고용량의 어느 용량의 코카인의 효과에 대해서도 현저한 억제 작용을 나타냈기 때문에, 우수한 코카인 의존증치료약이 될 수 있는 약리 활성을 갖고 있는 것이 나타났다.

실시예 3: 래트의 스트레스 유발 코카인 탐색 행동에 대한 화합물 A의 작용

(방법)

실험에는 1군 12예의 웅성 Long-Evans hooded 래트를 이용했다. 미리 래트의 외경정맥내에 코카인 투여용 카테터의 유치 수술을 행한 후, 5일 이상의 회복 기간을 두고 코카인 자기 투여의 훈련을 개시했다. 훈련에는 벽면에 2개의 레버가, 바닥에 사지충격용 그리드가 설치되어 있는 챔버를 이용했다. 래트를 1일 1회(2시간/세션) 챔버에 넣고, 래트가 액티브 레버(오른쪽 레버)를 1회 누르면 (FR1) 코카인 용액(0.2ml/6초, 코카인 0.5mg/kg)이 정맥내에 주입되는 조건에서 자기 투여를 획득시켰다. 도 4에 나타내는 바와 같이, 훈련 기간(training phase)에 있어서 안정된 레버 누르기 횟수가 관찰된 후, 액티브 레버를 눌러도 코카인의 보수가 얻어지지 않는 기간(extinction phase)을 마련하여 레버 누르기 행동을 소거시켰다. 레버 누르기 행동이 소거된 래트에게 15분간의 사지충격(0.63mA, 0.5초, 40초 간격)을 부하하고, 그 후 2시간/세션의 레버 누르기 횟수를 기록했다(reinstatement test). 화합물 A 또는 컨트롤로서의 용매는 reinstatement test의 세션 개시의 30분 전에 경구 투여했다.

(결과)

그 결과, 도 5에 나타내는 바와 같이, 화합물 A의 3mg/kg의 투여에 의해, 사지충격 스트레스에 의해 유발되는 코카인 탐색 행동이 유의하게 억제되었다. 이 결과에 의해, 화합물 A는 스트레스에 의한 코카인 섭취 욕구를 억제하는 것, 즉 스트레스에 의한 코카인 의존의 재발을 예방하는 효과를 갖는 것이 나타났다.

이상의 결과에 의해, 화합물 A는 코카인 의존증에 유효한 치료약이 될 뿐만 아니라, 코카인 의존증의 스트레스에 의한 재발을 예방하는 재발 예방약이 될 수 있다.

본 발명의 의약은 코카인 의존증의 치료약 또는 재발 예방약으로서 이용할 수 있다.

Claims

(R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염을 포함하는 코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방용 의약 조성물.
(R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 코카인 의존증의 치료 방법.
제 2 항에 있어서,
(R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염의 투여량이 1일당 0.01∼30mg인 코카인 의존증의 치료 방법.
(R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 코카인 의존증의 재발 예방 방법.
제 4 항에 있어서,
(R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염의 투여량이 1일당 0.01∼30mg인 코카인 의존증의 재발 예방 방법.
제 1 항에 있어서,
코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 의약 조성물.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 치료 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 재발 예방 방법.
코카인 의존증이 코카인 사용 중지 후의 이탈 증상인, 제 1 항 또는 제 6 항에 기재된 의약 조성물, 또는 제 2 항 내지 제 5 항 또는 제 7 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법 또는 재발 예방 방법.
코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방용 의약 조성물의 제조를 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염의 사용.
코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방을 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염의 사용.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 사용.
코카인 의존증의 치료 또는 재발 예방을 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제 13 항에 있어서,
코카인 의존증이 코카인 남용, 코카인의 사용에 기인하는 정신 증상 및 신체 증상, 및 재섭취(재발)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인, 치료 또는 재발 예방을 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염.
코카인 의존증이 코카인 사용 중지 후의 이탈 증상인, 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 사용, 또는 제 13 항 또는 제 14 항에 기재된 치료 또는 재발 예방을 위한 (R)-2-{3-[1-(5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페리딘-4-일]-2,3-다이하이드로-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일}-N-메틸아세트아마이드 또는 그의 의약상 허용되는 염.