TWI520949B - 使用環醯胺衍生物治療σ受體介導之病症的方法 - Google Patents

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Description

使用環醯胺衍生物治療σ受體介導之病症的方法
本發明大體而言係關於使用環醯胺衍生物治療σ受體介導之病症的方法。
σ受體在體內隨處可見，且其作為藥理學標靶起到多種不同之作用。舉例而言，腦部的σ受體/結合位點為用於開發對多巴胺D2受體具有拮抗活性且無傳統抗精神病藥之副作用之抗精神病藥的重要標靶(例如參見，J. M. Walker等人,Pharmacological Reviews,42:355-402,1990)。
σ受體具有兩種亞型：σ1及σ2。σ1結合位點之特徵在於，對氟哌啶醇(haloperidol)、二鄰甲苯胍(DTG)，及諸如(+)-噴他佐辛(pentazocine)之(+)-苯并嗎喃((+)-benzomorphane)具有高親和力。σ2結合位點之特徵在於，對氟哌啶醇及DTG具有高親和力，但對(+)-苯并嗎喃之親和力較低。
σ1配位體可對胃腸道起作用。σ1位點可藉由σ配位體介導對類蕈毒鹼乙醯膽鹼受體/磷酸肌醇反應之抑制。σ1結合位點不僅存在於腦中，還存在於脾細胞上(Y. Lin等人，J. Neuroimmunol.,58:143-154,1995)，且該等σ配位體可抑制免疫系統(H. H. Garza等人,J. Immunol.,151:4672-4680,1993)。
σ2結合位點在肝(A. E. Bruce等人,Neurosci. Abstr.,16:370,1990)、腎(W. D. Bowen等人,Soc. Neurosci. Abstr.,18:456)及心臟(M. Dumont及S. Lemaire,Eur. J. Pharmacol.,209:245,248,1991)中含量豐富。腦中的σ2結合位點存在於下丘腦、小腦、橋腦延腦及延髓中。在大鼠腦之海馬區、額葉及枕葉中，σ2結合位點之含量比σ1結合位點豐富。在天竺鼠之海馬突觸體中，存在選擇性標記[3H] BIMU之σ2結合位點(D. W. Bonhaus等人,J. Pharmacol. Exp. Ther.,267:961-970,1993)。σ2結合位點與腦皮質以及大腦邊緣系統之間的關係將支持用於治療精神病之化合物之有用性(D. C. Mash及C. P. Zabetian,Synapse,12:195-205,1992)。咸信σ2結合位點與運動功能有關，尤其肌張力障礙；然而，在靈長類動物錐體外徑路功能障礙模型中未發現證實這一作用之證據(L. T. Meltzer等人,Neuropharmacology,31:961-967,1992)。
σ-2受體激動劑可誘導各種細胞類型之細胞形態改變及細胞凋亡(W.D. Bowen,74:211-218,2000)。σ-2受體活化將使源自於不同細胞內庫之[Ca++]i之短暫及持續增加。[Ca++]i之改變以及細胞毒性作用係由細胞內σ-2受體所介導。此外，經顯示，σ-2激動劑誘導耐藥性癌細胞之細胞凋亡、增強DNA損傷劑之效力且下調p-糖蛋白mRNA之表現(涉及適用於治療耐藥性癌症之某些σ-2受體激動劑)。先前之工作已經提出，σ-2拮抗劑可能防止典型性精神安定劑之不可逆運動副作用，且某些σ-2受體可充當實現細胞凋亡之新穎信號傳導路徑，其涉及細胞增殖及/或活力之調控。
氟哌啶醇(一種臨床上有效之多巴胺能抗精神病藥)對σ亞型1及2顯示高親和力。然而，與氟哌啶醇相比較，作用於中樞神經系統之氟哌啶醇的還原代謝物對σ2受體之親和力及選擇性高於多巴胺D2(J. C. Jaen.等人,J. Med. Chem.,36:3929-3936,1993)。
美國專利7,166,617(全文以引用的方式併入本文中)公開了對σ2結合位點具有高親和力之環醯胺衍生物。該專利中公開之某些化合物對σ配位體結合位點亦具有高親和力，且對σ1及/或σ2具有低抑制常數Ki，並且選擇性結合型態完全不同於習知之化合物。該等化合物適用於治療可藉由σ配位體之神經控制功能治療性及/或防治性治療之疾病。然而，美國專利7,166,617中未公開特定衍生物之特性及特徵。
本發明係關於一種治療個體之σ-2受體介導之病症或病況的方法，其包括對有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：
X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；
Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；
n表示0至5之整數；
R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；
B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；
m表示1或2。
根據本發明之實施例，該化合物為：
根據本發明之實施例，該化合物為鹽酸鹽。
本發明係關於一種治療或減輕個體之σ-2受體介導之病症或病況之至少一種症狀的方法，其包括對有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：
X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；
Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；
n表示0至5之整數；
R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；
B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；
m表示1或2。
根據本發明之實施例，該化合物為；
根據本發明之實施例，該σ-2受體介導之病症或病況係選自由以下組成之群：情感型精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)之行為成分、阿茲海默氏病之認知成分、萊維小體癡呆症(Lewey Body dementia)、雙極症、注意力不足障礙、注意力不足過動症、後天性免疫不全症候群相關性癡呆、抑鬱症、輕躁症及成癮。
根據本發明之實施例，該至少一種症狀係選自由以下組成之群：思維紊亂、任務完成問題、記憶問題、衝動行為、幻覺、賭博、酒精中毒、焦慮、心境惡劣、由利用非典型性抗精神病藥治療引起之靜坐不能、由利用非典型性抗精神病藥治療引起之錐體外症狀，及肥胖。
根據本發明之實施例，至少兩種症狀得到治療。
本發明係關於一種治療個體之σ-2受體介導之病症或病況的方法，其包括對有需要之個體投與包括以下各物之組合物：
(a)治療有效量之非式(I)化合物之化合物；及
(b)治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：
X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；
Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；
n表示0至5的整數；
R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；
B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；
m表示1或2。
根據本發明之實施例，該式(I)化合物為：
根據本發明之實施例，部分(a)中之化合物具有低QT延長傾向。
本發明係關於一種治療個體之σ-2受體介導之病症或病況之至少一種症狀的方法，其包括對有需要之個體投與包括以下各物之組合物：
(a)治療有效量之非式(I)化合物之化合物；及
(b)治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，
其中：
X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代之單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；
Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；
n表示0至5的整數；
R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基；
B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；
m表示1或2，
其中不為式(I)化合物之抗精神病化合物之治療有效量低於不存在該式(I)化合物之情況下之治療有效量。
根據本發明之實施例，該化合物係以介於0.1 mg與128 mg之間的劑量投與。
根據本發明之實施例，該化合物係以介於8 mg與32 mg之間的劑量投與。
根據本發明之實施例，該化合物係按介於每日1次與每日4次之間的頻率投與。
根據本發明之實施例，化合物每日投與2次。
本發明提供式I化合物，及使用該等化合物治療σ受體介導之病症且尤其σ-2受體介導之病症的方法。
定義
術語「調節」當用於本文中時，包括(但不限於)穩定化、促進、增加、抑制或破壞蛋白質-蛋白質相互作用(例如，同嗜性及/或異嗜性)。本文中使用之「調節」亦指影響非蛋白質分子與受體分子之間的相互作用。
本文中使用之術語「精神分裂症」涵蓋熟習此項技術者已知之所有種類之精神分裂性障礙。該等精神分裂性障礙包括(但不限於)下述：緊張型精神分裂症、混亂型精神分裂症、偏執型精神分裂症、殘留型精神分裂症及未分化型精神分裂症；類精神分裂症精神障礙及分裂情感性精神障礙。
本文中使用之術語「受體」意謂膜結合型受體以及其他結合位點。舉例而言，已知存在至少兩種σ受體亞型，即σ1及σ2，且已經提出σ結合位點之分類(R. Quirion等人，TiPS,13:85-86,1992)。
術語「個體」係指任何動物，包括哺乳動物，諸如(但不限於)人類、小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物。
術語「治療」包括個體之緩解性、復原性及防治性(「預防性」)治療。術語「緩解性治療」係指使個體病況之影響或強度減輕或減弱，但不治癒該病況之治療。術語「防治性治療」(及對應的術語「預防性治療」)係指防止個體之病況發生之治療。術語「復原性治療」(「治癒」)係指停止個體病況之進展、減輕該病況之病理表現或完全消除該病況之治療。治療可以用治療有效量可引發諸如研究者、醫生、獸醫或臨床醫師之個體所尋求之組織、系統或個體的生物或醫學反應之化合物、鹽或組合物進行。
「PANSS」指正性症狀及負性症狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale)。
「BACS」指精神分裂症簡明認知評估測試(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia test)。
「HAMD」指漢密爾頓抑鬱等級量表(Hamilton Depression Rating Scale)。
「HAMA」指漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale)。
「ADAS COG」指阿茲海默氏病評估量表-認知分量表及測試(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale and test)。
「MADRS」指蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱等級量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)。
「PSQI」指匹茨堡睡眠品質指數(Pittsburgh Sleep Quality Index)。
本發明提供用於治療σ-2受體相關性病症或病況之組合物及方法。熟習此項技術者應瞭解，由σ-2受體介導或取決於σ-2受體之任何病況均可受到調節σ受體之化合物影響。本發明之化合物及方法可用於改變或影響由σ-2受體介導或取決於σ-2受體之病況、病症、疾病或過程。在一個態樣中，該病況為神經病況。在一個實施例中，病況係選自由以下組成之群：情感型精神分裂症、阿茲海默氏病之行為及認知成分、萊維小體癡呆症(Lewey Body dementia)、雙極症、注意力不足障礙、注意力不足過動症、後天性免疫不全症候群相關性癡呆、抑鬱症、輕躁症及成癮，但不限於此。
在一個實施例中，經顯示，式I化合物適用於治療精神分裂症。
在另一實施例中，經顯示，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種症狀。在一個態樣中，該等症狀為負性症狀。在另一態樣中，該等症狀為正性症狀。在另一態樣中，該等症狀為一般症狀。在一個實施例中，本發明提供用於治療精神分裂症及精神分裂症症狀(如下文較完整地陳述)的方法及組合物。
本發明亦提供用於治療其他σ-2相關性病症或病況之症狀的組合物及方法。熟習此項技術者將瞭解如何鑑別、表徵及定量σ-2相關性病症或病況之症狀。在一個態樣中，該等症狀為本文別處所述之病況之一或多種症狀。在另一態樣中，該等症狀為一或多種選自(但不限於)下述之症狀：思維紊亂、任務完成問題、記憶問題、衝動行為、幻覺、賭博、酒精中毒、焦慮、心境惡劣、由利用非典型性抗精神病藥治療引起之靜坐不能、由利用非典型性抗精神病藥治療引起之錐體外症狀，及肥胖。
在本發明中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種負性症狀。在一個態樣中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種負性症狀，同時不影響精神分裂症之一或多種正性症狀。在另一態樣中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種負性症狀，同時亦治療精神分裂症之一或多種正性症狀。在另一態樣中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種負性症狀，同時亦治療精神分裂症之一或多種一般症狀。在又一態樣中，式I化合物適用於治療精神分裂症之一或多種正性症狀。在另一態樣中，式I化合物適用於增進對於目前接收一或多種用於治療精神分裂症之化合物之個體的精神分裂症之治療。
在一個實施例中，式I化合物為式II所述之化合物，本文中亦稱為CYR-101：
2-[[1-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]哌啶-4-基]甲基]異吲哚啉-1-酮。
在另一實施例中，式I化合物為式III所述之化合物：
在本發明一個實施例中，式III化合物具有類似於式II化合物之特性及活性。
本文中公開之式I化合物具有呈現優先結合σ2受體、5-HT2A受體及α1腎上腺素能受體之受體結合型態。然而，應瞭解，某些式I化合物可能不優先結合同一組受體，且在一些情況下，可能優先結合一或多種不同之受體，包括σ2受體、5-HT2A受體及α1腎上腺素能受體中之一部分。在另一態樣中，本文中公開之化合物可對多巴胺能受體、蕈毒鹼受體、膽鹼能受體或組胺能受體具有極低或不具有親和力，且可能對該等受體之任何組合具有不同的親和力。在一個實施例中，式II化合物對多巴胺能受體、蕈毒鹼受體、膽鹼能受體或組胺能受體具有極低或不具有親和力
在一個實施例中，提供一種用於治療σ-2相關性病症或病況(例如，治療個體之精神分裂症)或用於治療σ-2相關性病症或病況之至少一種症狀的方法，該方法包含對有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中X表示烷基、環烷基取代之烷基、芳基取代之烷基、芳基取代之烯基、芳基取代之炔基、可經烷基、芳基、雜環基取代的單環或多環環烷基，或者取代或未取代之胺基；Q表示--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--或--C(=NR8)--所示之基團，其中R7表示氫原子、烷基、羥基烷基或醯基，且R8表示羥基、烷氧基、芳烷氧基、醯氧基、醯胺基或烷氧羰基胺基；n表示0至5之整數；R1及R2各獨立地表示氫原子或烷基。
B表示以下基團：
其中R3、R4、R5及R6各獨立地表示選自由以下組成之群之取代基：氫原子、鹵素原子、硝基、烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、鹵化烷氧基及氰基；且m表示1或2。
劑型及劑量
對於根據本發明進行治療性投藥，所用式I化合物可呈其游離鹼之形式，但較佳以醫藥學上可接受之鹽(通常鹽酸鹽)之形式使用。
由式I化合物與醫藥學上可接受之酸形成之其他鹽亦可用於治療性投藥中，例如衍生自功能性游離鹼及酸之鹽，該等酸包括(但不限於)棕櫚酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸、檸檬酸、草酸、乳酸、蘋果酸、甲烷磺酸及對甲苯磺酸。
本文所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之衍生物的所有溶劑合物及所有其他物理形式，包括(但不限於)其他結晶形式、非晶形形式及多晶型，亦在本發明之範疇內，且所有本文中提到之式I化合物均包括其所有醫藥學上可接受之鹽，以及所有溶劑合物及其他物理形式。
對於治療性投藥，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如式II化合物，可以純淨形式投與，但較佳將其調配成可在體內提供有效量活性成分之任何適合的醫藥學上可接受且有效之組合物。
較佳形式包括(但不限於)儲槽式調配物(例如結晶、乳液)、適於肌肉內或皮下注射之儲槽式調配物、控制釋放形式(包括控制釋放錠劑)、經皮系統(例如貼片)、經頰形式(例如膜劑、錠劑)、發泡錠及皮下糖衣錠(trochy)。在一個實施例中，儲槽式調配物包含式I化合物之棕櫚酸鹽。
σ-2相關性病症或病況之治療(例如，治療個體之精神分裂症)，或σ-2相關性病症或病況之至少一種症狀之治療，可包括投與劑量介於10 μg至200 mg之間、15 μg至190 mg之間、25 μg至180 mg之間、50 μg至170 mg之間、75 μg至160 mg之間、100 μg至150 mg之間、250 μg至140 mg之間、400 μg至130 mg之間、介於500 μg至128 mg之間、600 μg至100 mg之間、750 μg至75 mg之間、900 μg至50 mg之間，或者劑量介於1 mg至64 mg之間的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，治療可包括投與劑量<200 mg、<150 mg、<100 mg、<50 mg、<40 mg、<30 mg、<20 mg、<10 mg、<9 mg、<8 mg、<7 mg、<6 mg、<5 mg、<4 mg、<3 mg、<2 mg、<1 mg、<0.5 mg、<0.25 mg、<0.1 mg、<0.05 mg或<0.01 mg之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，精神分裂症之治療可包括投與劑量介於10 μg至200 mg之間、100 μg至150 mg之間、介於500 μg至128 mg之間或者劑量介於1 mg至64 mg之間的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。劑量可按每日1劑、每日2次、每日3次或每日4次投與。在一個實施例中，每日2次投與劑量介於8 mg至32 mg之間的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
化合物之共投藥
在一個實施例中，將式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽獨立於任何其他藥物投與。在另一實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與一或多種其他藥物組合投與。
在一個實施例中，藉由投與式I化合物與至少一種額外化合物之組合來治療σ-2受體介導之病症或病況。熟習此項技術者應瞭解，該至少一種額外化合物將根據欲治療之病症或病況選擇。在非限制性實例中，焦慮之治療可包含用式II化合物與至少一種抗焦慮化合物之組合治療有需要之患者。類似地，熟習此項技術者將瞭解如何根據患者、病況、化合物及已知之有關額外化合物之特性及活性的信息，來鑑別該額外化合物之治療有效劑量。
在另一實施例中，藉由投與式I化合物與至少一種額外化合物之組合來治療σ-2受體介導之病症或病況的至少一種症狀。另外，熟習此項技術者應瞭解，該至少一種額外化合物將根據欲治療之病症或病況選擇，或適當時，根據欲治療之一或多種特定症狀選擇。
在另一非限制性實例中，式II所述化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，宜與至少一種精神安定劑(例如，典型性或非典型性抗精神病藥)組合投與，以改進對精神分裂症負性症狀、精神分裂症正性症狀、精神分裂症一般症狀之任何組合的治療或精神分裂症本身之治療。本發明治療之組合、使用及方法亦可為對其他已知治療無法作出適當反應或具抗性之患者的治療提供益處。
在一個實施例中，可將式I化合物投與已經歷至少一種精神安定劑(例如典型性或非典型性抗精神病藥)之治療的患者，以改進對精神分裂症負性症狀、精神分裂症正性症狀、精神分裂症一般症狀之任何組合的治療或精神分裂症本身之治療。
實驗實例
實例1：CYR-101之臨床研究
使用式II化合物進行研究，以檢查其對精神分裂症及精神分裂症症狀之治療的功效。本研究為利用式II化合物針對DSM-IV精神分裂症患者進行之多中心、住院且非臥床患者之2期、雙盲、隨機化、安慰劑對照之概念證明研究。本研究使用了跨三個不同國家之21個中心。
本研究設計用於測試式II化合物對精神分裂疾病之全方位(例如，正性症狀、負性症狀及一般症狀、認知、睡眠、情緒及焦慮)的治療功效。本研究亦檢查式II化合物(本文中亦稱為CYR-101)投藥劑量之安全性，包括心臟復極化(即，QT間隔)、體重改變、不良事件、泌乳素及錐體外症狀。
本研究進行三個月時間。該時間段足以使化合物呈現全部治療潛力，尤其對認知參數之影響。
本研究之目的包括以下各項：
在本研究一個態樣中，將化合物之劑量調定至32 mg(每日兩次)。在某些情況下，使用劑量調定來使可能由化合物之α-1腎上腺素能活性引起之起立性低血壓效應減至最小。
按以下三種方式中之一種分析由此得到之資料：1.)安全性集；2.)全分析集，其中每一患者在功效分析中所包括之治療起始後進行至少一次PANSS評價。使用LOCF方法；及3.)符合方案集(Per protocol set)，其中某些分析包括完成了3個月治療之所有患者。在每一時間點時，依次應用ANCOVA及對比分析，且在一些情況下，使用非參數魏氏測試(non-parametric Wilcoxon test)。
結果顯示，對於錐體外症狀之出現或惡化而言，CYR-101組與安慰劑組之間沒有顯著差異。存在3個統計學顯著之不良事件(SAE)，其中兩個出現在安慰劑組。根據患者之病史，在活性劑治療組中發生的一個SAE不太可能與CYR-101有關。
立即觀察到負性症狀之改進，且其在整個治療過程中持續存在。化合物之這一效應係令人驚訝的。直至前4週之治療之後，正性症狀才得到改進。此外，正性症狀及負性症狀之改進持續超過12週。這一結果亦令人驚訝，因為其他抗精神病藥通常僅顯示為期6週之改進。
另外，應注意，CYR-101對精神分裂症患者之認知具有積極作用。經顯示，在患者用CYR-101開始治療後，認知迅速得到改進。藉由BACS平均值評估之認知效能顯示，在FAS上，安慰劑組與CYR-101組之間無差異，但代幣運動(Token motor task)除外。在PPC上，第84天時，描述性資料顯示，對於代幣運動、清單學習任務(list learning task)及語言流暢性以及處理速度而言，CYR-101組與安慰劑組略有差異，CYR-101組較佳。該等差異不具有統計學顯著性。然而，相比較而言，應注意，大部分其他抗精神病治療對認知具有明顯負面影響。
在每日兩次投與32 mg劑量之CYR-101後，觀察到QT間隔增加。然而，所觀察之增加隨時間保持穩定，且沒有跨越臨床上可接受之限值(例如，10毫秒至15毫秒或更少)。
概括起來，CYR-101誘導對於精神分裂症患者之負性症狀及一些紊亂之認知功能的令人驚訝且超出預期之即時且持續的作用。CYR-101對正性症狀亦具有某些作用，但需要較長治療期才能開始觀察到與安慰劑之差異。上文提到之所有作用均伴隨情緒、焦慮及睡眠之部分改進，從而使CYR-101成為治療精神分裂症及精神分裂症症狀並具有極少副作用，且對負性症狀及認知具有適宜、即時且有益作用之療法的理想基礎。
實例2：CYR-101之受體結合型態
有關CYR-101之受體結合特性的研究說明，相對於σ1受體位點，CYR-101優先結合σ2受體位點。
本文中已參照某些較佳實施例描述本發明。然而，因為熟習此項技術者將易於瞭解針對本發明之明顯修改，所以不應認為本發明侷限於此。本文任一處引用之所有專利、專利申請案及參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。

Claims (16)

  1. 一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物用於製造供治療個體之至少一種精神分裂症之負性症狀(negative symptom)的藥物之用途，其包含將每日1-64mg的該化合物之劑量投與至有彼之需求之個體，其中該投與在起始治療時提供該至少一種負性症狀的立即性改善以及超過6週連續治療提供該負性症狀的持續改善：
  2. 如請求項1之用途，其中該化合物為鹽酸鹽。
  3. 一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物用於製造供治療或減輕個體之至少一種精神分裂症之正性症狀(positive symptom)的藥物之用途，其包含將每日1-64mg的該化合物之劑量投與至有彼之需求之個體，其中該投與在起始治療後開始4週產生該正性症狀的改善，且在連續治療下，該改善持續超過6週的時間：
  4. 如請求項3之用途，其中該至少一種正性症狀係選自由以下組成之群：思維紊亂、衝動行為、幻覺、賭博、酒精中毒、及焦慮。
  5. 如請求項4之用途，其中至少兩種症狀得到治療。
  6. 如請求項1之用途，其中該化合物於治療期間具有低QT延長傾向。
  7. 如請求項1之用途，其中該化合物係以介於8mg與32mg之間的劑量投與。
  8. 如請求項1之用途，其中該化合物係按介於每日1次與每日4次之間的頻率投與。
  9. 如請求項1之用途，其中該化合物係每日投與2次。
  10. 如請求項1之用途，其中該至少一種負性症狀係選自由下列組成之群組：任務完成問題、情緒問題、心境惡劣、由利用非典型性抗精神病藥治療引起之靜坐不能、由利用非典型性抗精神病藥治療引起之錐體外症狀、及肥胖。
  11. 如請求項1之用途，其中至少兩種症狀得到治療。
  12. 如請求項3之用途，其中該化合物係以介於8mg與32mg之間的劑量投與。
  13. 如請求項3之用途，其中該化合物係按介於每日1次與每日4次之間的頻率投與。
  14. 如請求項3之用途，其中該化合物係每日投與2次。
  15. 如請求項3之用途，其中該化合物於治療期間具 有低QT延長傾向。
  16. 如請求項1之用途，其進一步包含治療至少一種精神分裂症之正性及/或一般症狀，其中該症狀係選自由下列組成之群組：認知問題、記憶問題、運動速度問題(motor speed issue)、語言流暢性問題、處理速度問題、睡眠問題、思維紊亂、衝動行為、幻覺、賭博、酒精中毒、及焦慮。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8937900B2 (en) 2010-07-20 2015-01-20 Qualcomm Incorporated Enhancing pilot channel transmission in TD-SCDMA multicarrier systems using secondary carrier frequencies
WO2015191554A1 (en) * 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
SG11201704332YA (en) * 2014-12-02 2017-06-29 Minerva Neurosciences Inc Compositions comprising 2-((1-(2(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)isoindolin-1-one for treating schizophrenia
SG10202011470UA (en) * 2016-05-25 2021-01-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compositions and methods for treating negative symptoms in non-schizophrenic patients
JP2020525436A (ja) 2017-06-21 2020-08-27 ミネルバ・ニューロサイエンシズ・インコーポレイテッド 胃耐性制御放出経口剤形
EP3840835A1 (en) * 2018-08-21 2021-06-30 Minerva Neurosciences, Inc. Use of roluperidone to treat negative symptoms and disorders, increase neuroplasticity, and promote neuroprotection
EP4153209A1 (en) 2020-05-20 2023-03-29 The Board of Trustees of the University of Illinois Method for treating lysosomal storage diseases with histatin peptides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR927002347A (ko) * 1989-10-27 1992-09-03 레이몬드 지. 아너 (n-프탈이미도알킬) 피페리딘
IE903857A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-08 Du Pont Merck Pharma (N-Phthalimidoalkyl)Piperidines
DE69330272T2 (de) * 1992-04-23 2001-10-25 Merrell Pharma Inc 4-imidomethyl-1-[2'-phenyl-2-oxoethyl]-piperidine als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung
RU2257384C2 (ru) * 2000-02-29 2005-07-27 Мицубиси Фарма Корпорейшн Новые производные циклического амида
TW200817400A (en) * 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them

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