ES2914120T3 - Procedimientos de uso de derivados de amida cíclicos para tratar trastornos mediados por el receptor sigma - Google Patents

Procedimientos de uso de derivados de amida cíclicos para tratar trastornos mediados por el receptor sigma Download PDF

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Abstract

un compuesto de fórmula (II) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. **(Ver fórmula)** para su uso en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo, o en el tratamiento o alivio de al menos un síntoma del trastorno esquizoafectivo en un sujeto que padece trastorno esquizoafectivo.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos de uso de derivados de amida cíclicos para tratar trastornos mediados por el receptor sigma
Antecedentes
Los receptores sigma se encuentran en todo el cuerpo y desempeñan una serie de papeles diferentes como dianas farmacológicas. Por ejemplo, los sitios de unión/receptor sigma del cerebro son dianas importantes para el desarrollo de fármacos antipsicóticos que carecen de los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos tradicionales que tienen actividad antagónica sobre el receptor de dopamina D2 (véase, por ejemplo, J. M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990).
El receptor sigma existe en forma de dos subtipos, sigma 1 y sigma 2. El sitio de unión sigma 1 se ha caracterizado por tener alta afinidad por haloperidol, di-o-tolilguanidina (DTG) y (+)-benzomorfanos tales como (+)-pentazocina. El sitio de unión sigma 2 se caracteriza por tener alta afinidad por haloperidol y DTG, pero tiene baja afinidad por (+)-benzomorfano.
Los ligandos sigma 1 pueden actuar sobre el sistema gastrointestinal. El sitio sigma 1 puede mediar en la supresión de la respuesta del receptor muscarínico de acetilcolina/fosfoinosítido por los ligandos sigma. El sitio de unión sigma 1 está presente no solo en el cerebro, sino también en las células del bazo (Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995), y dichos ligandos sigma pueden suprimir el sistema inmunológico (H. H. Garza et al., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993).
El sitio de unión sigma 2 es abundante en hígados (A. E. Bruce et al., Neurosci. Abstr., 16:370, 1990), riñones (W. D. Bowen et al., Soc. Neurosci. Abstr., 18:456) y corazón (M. Dumont y S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991). El sitio de unión sigma 2 en el cerebro está presente en el hipotálamo, el cerebelo, la protuberancia medular y el bulbo raquídeo. En el hipocampo, el lóbulo frontal y el lóbulo occipital en cerebros de rata está presente de forma más abundante que el sitio de unión sigma 1. En los sinaptosomas del hipocampo de cobayas hay un sitio de unión sigma 2 que está marcado selectivamente con [3H] BIMU (D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993). La relación entre el sitio de unión sigma 2 y el córtex, así como el sistema límbico, respalda la utilidad de los compuestos utilizados para el tratamiento de enfermedades mentales.D. C. Mash y C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992). Se creía que el sitio de unión sigma 2 estaba involucrado en las funciones de motilidad, especialmente en la distonía; sin embargo, no se ha encontrado ninguna evidencia que demuestre una acción tal en modelos de primates de trastornos funcionales del sistema extrapiramidal. (L. T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 31:961-967, 1992).
Los agonistas de los receptores sigma-2 pueden inducir cambios en la morfología celular y la apoptosis en diversos tipos de células (W.D. Bowen, 74:211-218, 2000). La activación del receptor sigma-2 produce aumentos tanto transitorios como mantenidos en [Ca++]i, derivado de diferentes depósitos intracelulares. Los cambios en [Ca++]i y también los efectos citotóxicos están mediados por receptores sigma-2 intracelulares. Además, se ha demostrado que los agonistas sigma-2 inducían la apoptosis en células cancerosas resistentes a los fármacos, aumentaban la potencia de agentes que dañan el ADN y regulaban a la baja la expresión del ARNm de la glicoproteína p (lo que implica que algunos agonistas del receptor sigma-2 son útiles en el tratamiento de cánceres resistentes a los fármacos). Trabajos previos sugirieron que los antagonistas de sigma-2 podrían prevenir los efectos secundarios motores irreversibles de los neurolépticos típicos, y que algunos receptores de sigma-2 podrían servir como una nueva vía de señalización para la apoptosis, involucrada en la regulación de la proliferación y/o la viabilidad celular.
El haloperidol, un agente antipsicótico dopaminérgico clínicamente eficaz, muestra una alta afinidad por ambos subtipos de sigma 1 y 2. Sin embargo, un metabolito reducido de haloperidol que actúa sobre el sistema nervioso central tiene mayor afinidad y selectividad por el receptor sigma 2 que por dopamina D2, en comparación con el haloperidol (J. C. Jaen et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993).
La patente de Estados Unidos 7.166.617 divulga derivados de amida cíclicos que tienen alta afinidad por el sitio de unión sigma 2. Determinados compuestos divulgados en esta patente también tienen alta afinidad por el sitio de unión del ligando sigma y baja constante de inhibición Ki para sigma 1 y/o sigma 2, así como perfiles de unión selectiva completamente diferentes a los de los compuestos convencionales conocidos. Dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse terapéuticamente y/o preventivamente mediante la función de control nervioso de los ligandos sigma. Sin embargo, en la patente de Estados Unidos 7.166.617 no se han divulgado propiedades y características de derivados específicos.
Marder et al. divulgan, en Schizophrenia Research, 61:123-136, 2003, "Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials".
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000003_0001
para su uso en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo, o en el tratamiento o alivio de al menos un síntoma del trastorno esquizoafectivo en un sujeto que padece trastorno esquizoafectivo.
En algunas formas de realización, el compuesto es una sal clorhidrato.
En algunas formas de realización, el síntoma son problemas de cumplimiento de tareas.
En algunas formas de realización, el síntoma es distimia.
En algunas formas de realización, se tratan al menos dos síntomas.
Definiciones
"Modular", tal como se utiliza este término en el presente documento, incluye, pero sin limitación, estabilizar, promover, aumentar, inhibir o interrumpir interacciones proteína-proteína (por ejemplo, homófilas y/o heterófilas). Tal como se utiliza en el presente documento, "modular" también se refiere a afectar a la interacción entre moléculas no proteicas y moléculas receptoras.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "esquizofrenia" abarca el espectro completo de trastornos esquizofrénicos conocidos por los expertos. Estos incluyen, pero sin limitación, los siguientes: esquizofrenia catatónica, desorganizada, paranoide, residual e indiferenciada; trastorno esquizofreniforme y trastorno esquizoafectivo.
El término "receptor", tal como se utiliza en el presente documento, significa un receptor de tipo de unión a membrana, así como otros sitios de unión. Por ejemplo, se conoce la existencia de al menos dos subtipos de receptores sigma, es decir, sigma 1 y sigma 2, y se ha propuesto la clasificación de los sitios de unión sigma (R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992).
El término "sujeto" se refiere a cualquier animal, incluidos mamíferos, tales como, pero sin limitación, seres humanos, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates.
El término "tratar" (y los términos correspondientes "tratar" y "tratamiento") incluye el tratamiento paliativo, restaurador y preventivo ("profiláctico") de un sujeto. El término "tratamiento paliativo" se refiere al tratamiento que alivia o reduce el efecto o la intensidad de una afección en un sujeto sin curar la afección. El término "tratamiento preventivo" (y el término correspondiente "tratamiento profiláctico") se refiere al tratamiento que previene la aparición de una afección en un sujeto. El término "tratamiento restaurador" ("curativo") se refiere al tratamiento que detiene la progresión, reduce las manifestaciones patológicas o elimina por completo una afección en un sujeto. El tratamiento se puede realizar con una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto, sal o composición que provoca la respuesta biológica o medicinal de un tejido, sistema o sujeto buscada por un individuo tal como un investigador, un médico, un veterinario o un clínico.
"PANSS" se refiere a la Escala de Síndrome Positivo y Negativo.
"BACS" se refiere a la prueba de Evaluación Breve de la Cognición en Esquizofrenia.
"HAMD" se refiere a la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton.
"HAMA" se refiere a la Escala de Ansiedad de Hamilton.
"ADAS COG" se refiere a la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer - subescala cognitiva y prueba. "MADRS" se refiere a la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Asberg.
"PSQI" se refiere al Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (II) para su uso en el tratamiento de trastorno esquizoafectivo, que es una afección/un trastorno relacionado con el receptor sigma-2, o en el tratamiento o el alivio de al menos un síntoma del trastorno esquizoafectivo en un sujeto que padece trastorno esquizoafectivo. Los expertos en la técnica entenderán que cualquier afección que esté mediada por el receptor sigma-2 o dependa del mismo puede verse afectada por un compuesto que modula el receptor sigma. Otras afecciones relacionadas con el receptor sigma-2 (no incluidas en las reivindicaciones) incluyen componentes conductuales y cognitivos de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, trastornos bipolares, trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, demencia relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, depresión, hipomanía y drogadicción.
En un ejemplo que no está abarcado por las reivindicaciones, se ha demostrado que los compuestos de fórmula I son útiles para tratar la esquizofrenia.
Figure imgf000004_0001
En otro ejemplo que no está abarcado por las reivindicaciones, se ha demostrado que los compuestos de fórmula I son útiles para tratar uno o más síntomas de esquizofrenia. Dichos síntomas pueden ser síntomas negativos, síntomas positivos o síntomas generales.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (II) para su uso en el tratamiento de trastorno esquizoafectivo, o en el tratamiento o el alivio de al menos un síntoma del trastorno esquizoafectivo en un sujeto que padece trastorno esquizoafectivo. En un aspecto, el síntoma son problemas de cumplimiento de tareas. En otro aspecto, el síntoma es distimia.
El compuesto de fórmula (II) también se denomina en el presente documento CYR-101:
Figure imgf000004_0002
2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona.
También se describe en el presente documento (pero no está abarcado por las reivindicaciones) el compuesto expuesto en la fórmula (III):
Figure imgf000004_0003
El compuesto de fórmula III puede tener propiedades y actividad similares a un compuesto de fórmula II.
Los compuestos divulgados en el presente documento tienen un perfil de unión al receptor que demuestra una unión preferencial por los receptores sigma 2, los receptores 5-HT2A y los receptores adrenérgicos a1. Sin embargo, se entenderá que determinados compuestos de este tipo pueden no tener una unión preferencial por el mismo panel de receptores y, en algunos casos, pueden mostrar una unión preferencial por uno o más receptores diferentes, incluidos menos de la totalidad de los receptores sigma 2, los receptores 5-HT2A y los receptores adrenérgicos a1. Por ejemplo, los compuestos divulgados en el presente documento pueden tener poca o ninguna afinidad por los receptores dopaminérgicos, muscarínicos, colinérgicos o histaminérgicos, y pueden tener afinidades variables por cualquier combinación de esos receptores. En una forma de realización, un compuesto de fórmula II tiene poca o ninguna afinidad por los receptores dopaminérgicos, muscarínicos, colinérgicos o histaminérgicos.
En el compuesto de fórmula (I) anterior (que no está abarcado por las reivindicaciones), X representa un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido con arilo, un grupo alquenilo sustituido con arilo, un grupo alquinilo sustituido con arilo, un grupo cicloalquilo monocíclico o policíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un grupo amino sustituido o no sustituido; Q representa un grupo representado por --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- o --C(=NR8)--, en los que R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo o un grupo acilo, y R8 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo aralquiloxi, un grupo aciloxi, un grupo acilamino o un grupo alcoxicarbonilamino; n representa un número entero de 0 a 5; R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. B representa los grupos siguientes:
Figure imgf000005_0001
en los que R3 , R4 , R5 y R6 representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado y un grupo ciano; y m representa 1 o 2
Formas de dosificación y cantidades
Para la administración terapéutica según la presente invención, el compuesto de fórmula (II) se puede emplear en forma de su base libre, pero se usa preferentemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, típicamente la sal clorhidrato.
También se pueden utilizar sales alternativas del compuesto de fórmula (II) con ácidos farmacéuticamente aceptables en la administración terapéutica, por ejemplo, sales derivadas de la base libre funcional y ácidos que incluyen, pero sin limitación, ácido palmítico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Todos los solvatos y todas las formas físicas alternativas de un compuesto de fórmula (II) o sus derivados farmacéuticamente aceptables tal como se describen en el presente documento, incluidas, pero sin limitación, formas cristalinas alternativas, formas amorfas y polimorfos, también se encuentran dentro del alcance de la presente invención, y todas las referencias a un compuesto de fórmula (II) en el presente documento incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables y todos los solvatos y formas físicas alternativas de los mismos.
Para la administración terapéutica, el compuesto de fórmula II puede administrarse en forma pura, pero preferentemente se formulará en cualquier composición eficaz y farmacéuticamente aceptable adecuada que proporcione niveles eficaces del principio activo en el cuerpo.
Las formas preferidas incluyen, pero sin limitación, formulaciones de depósito (por ejemplo, emulsión cristalina), formulaciones de depósito adecuadas para inyección intramuscular o subdérmica, formas de liberación controlada, incluidos comprimidos de liberación controlada, sistemas transdérmicos (por ejemplo, parche), formas bucales (por ejemplo, película, comprimido), comprimidos efervescentes y píldoras subdérmicas. En una forma de realización, una formulación de depósito comprende una sal palmitato de un compuesto de fórmula (II).
Las dosis adecuadas del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden encontrarse entre 10 pg -200 mg, 15 pg - 190 mg, 25 pg - 180 mg, 50 pg - 170 mg, 75 pg - 160 mg, 100 pg - 150 mg, 250 pg - 140 mg, 400 pg - 130 mg, entre 500 pg - 128 mg, 600 pg - 100 mg, 750 pg - 75 mg, 900 pg - 50 mg, o a una dosis de entre 1 mg - 64 mg. Una dosis adecuada puede ser <200 mg, <150 mg, <100 mg, <50 mg, <40 mg, <30 mg, <20 mg, <10 mg, <9 mg, <8 mg, <7 mg, < 6 mg, <5 mg, <4 mg, <3 mg, <2 mg, <1 mg, <0,5 mg, <0,25 mg, <0,1 mg, <0,05 mg o <0,01 mg. Coadministración de compuestos
El compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse independientemente de cualquier otro medicamento. Alternativamente, el compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse junto con uno o más medicamentos.
Los expertos en la técnica entenderán que el, al menos un, compuesto adicional se seleccionará basándose en el trastorno o la afección que se va a tratar. A modo de ejemplo no limitante, el tratamiento de la ansiedad puede comprender el tratamiento de un paciente que lo necesite con un compuesto de fórmula II junto con al menos un compuesto antiansiolítico. De forma similar, los expertos en la técnica sabrán cómo identificar una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto adicional basándose en el paciente, la afección, el compuesto y la información conocida sobre las propiedades y la actividad del compuesto adicional.
A modo de otro ejemplo no limitante, el compuesto expuesto en la fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede administrarse ventajosamente en combinación con al menos un agente neuroléptico (por ejemplo, un agente antipsicótico típico o atípico). La presente invención también puede proporcionar ventajas en el tratamiento de pacientes que no responden adecuadamente o que son resistentes a otros tratamientos conocidos.
El compuesto de fórmula II se puede administrar a un paciente que ya esté en tratamiento con al menos un agente neuroléptico (por ejemplo, un agente antipsicótico típico o atípico).
Ejemplos experimentales
Ejemplo 1: Estudio clínico de CYR-101
Se llevó a cabo un estudio utilizando el compuesto de fórmula II para examinar su eficacia sobre la esquizofrenia y el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia. El estudio fue un estudio de prueba de concepto multicéntrico, con pacientes hospitalizados y ambulatorios, de fase 2, de doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo del compuesto de fórmula II en pacientes con esquizofrenia DSM-IV. El estudio utilizó 21 centros en tres países diferentes.
El estudio se diseñó para evaluar la eficacia terapéutica del compuesto de fórmula II en todas las dimensiones de la enfermedad esquizofrénica (por ejemplo, síntomas positivos, negativos y generales, cognición, sueño, estado de ánimo y ansiedad). El estudio también examinó la seguridad de las dosis administradas del compuesto de fórmula II (también denominado en el presente documento CYR-101), incluida la repolarización del corazón (es decir, el intervalo QT), el cambio de peso, los eventos adversos, la prolactina y los síntomas extrapiramidales).
El estudio se llevó a cabo durante un periodo de tiempo de tres meses. Este periodo de tiempo fue suficiente para permitir que el compuesto mostrara todo su potencial terapéutico, en particular con respecto a los parámetros cognitivos.
Los objetivos del estudio incluyeron lo siguiente:
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En un aspecto del estudio, la dosificación del compuesto se valoró hasta 32 mg dos veces al día
Los datos resultantes se analizaron de una de tres maneras: 1.) Conjunto de seguridad; 2.) Conjunto de análisis completo, con cada paciente que tenga al menos una evaluación PANSS después del inicio del tratamiento incluida en el análisis de eficacia. Se utiliza el procedimiento LOCF; y 3.) Por conjunto de protocolos, en el que para determinados análisis se incluyen todos los pacientes que completaron tres meses de tratamiento. Se aplicó ANCOVA seguido de un análisis de contraste en cada punto temporal y, en algunos casos, se utilizó una prueba no paramétrica de Wilcoxon.
Los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos de CYR-101 y placebo con respecto a la aparición o el empeoramiento de los síntomas extrapiramidales. Hubo tres eventos adversos estadísticamente significativos (SAE), dos de los cuales se produjeron en el grupo de placebo. El SAE en el grupo de tratamiento activo era poco probable que estuviera relacionado con CYR-101 según el historial del paciente.
La mejora en los síntomas negativos se observó de inmediato y continuó a lo largo del transcurso del tratamiento. Este efecto del compuesto fue sorprendente. Los síntomas positivos no mejoraron hasta después de las primeras cuatro semanas de tratamiento. Además, la mejora de los síntomas positivos y negativos continuó durante más de doce semanas. Esto también es sorprendente, ya que otros antipsicóticos generalmente solo muestran una mejora durante seis semanas.
Además, se observa que CYR-101 tiene un efecto positivo sobre la cognición en pacientes esquizofrénicos. Se demostró que la cognición mejora rápidamente al comenzar el tratamiento de pacientes con CYR-101. Los rendimientos cognitivos evaluados por la media de la BACS no muestran en la FAS ninguna diferencia entre el grupo de placebo y el grupo de CYR-101, excepto para la prueba motriz con fichas. En el PPC en D84, los datos descriptivos muestran una ligera diferencia a favor del grupo de CYR-101 en comparación con el grupo de placebo para la prueba motriz con fichas, la prueba de aprendizaje de listas y la fluidez verbal, así como la velocidad de procesamiento. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, en comparación, cabe señalar que la mayor parte de los otros tratamientos antipsicóticos tienen un marcado efecto negativo sobre la cognición.
Se observó un aumento en el intervalo QT después de administrar CYR-101 en dosis de hasta 32 mg dos veces al día. Sin embargo, el aumento observado se mantuvo estable a lo largo del tiempo y no superó los límites clínicamente aceptables (por ejemplo, 10-15 milisegundos o menos).
En resumen, el CYR-101 indujo efectos inmediatos y mantenidos sorprendentes e inesperados sobre los síntomas negativos y algunas funciones cognitivas alteradas en pacientes esquizofrénicos. El CYR-101 también tiene algunos efectos sobre los síntomas positivos, pero es necesario un periodo de tratamiento más largo para comenzar a ver una diferenciación con respecto al placebo. Todos los efectos mencionados anteriormente van acompañados de algunas mejoras en el estado de ánimo, la ansiedad y el sueño, lo que convierte al CYR-101 en una base deseable para una terapia para tratar la esquizofrenia y los síntomas de la esquizofrenia con un mínimo de efectos secundarios y un efecto ventajoso, inmediato y beneficioso sobre los síntomas negativos y la cognición.
Ejemplo 2: Perfil de unión a receptor de CYR-101
La patente de Estados Unidos 7.166.617 ilustra la unión preferencial del CYR-101 al sitio del receptor sigma 2. El compuesto de ensayo del Ejemplo 1 de la patente de Estados Unidos 7.166.617 es el CYR-101. Tal como se ilustra en la tabla 3 en la patente de Estados Unidos 7.166.617, el CYR-101 tiene una afinidad de 13 nM por el receptor sigma 2. Estos datos ilustran que el CYR-101 muestra unión selectiva al receptor sigma 2. Además, se sabe que el CYR-101 es un antagonista dual de 5-HT2A/sigma 2 y carece de propiedades de unión a dopamina.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. un compuesto de fórmula (II) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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para su uso en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo, o en el tratamiento o alivio de al menos un síntoma del trastorno esquizoafectivo en un sujeto que padece trastorno esquizoafectivo.
2. El compuesto, sal, solvato o hidrato para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es una sal clorhidrato.
3. El compuesto, sal, solvato o hidrato para su uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el síntoma son problemas de cumplimiento de tareas.
4. El compuesto, sal, solvato o hidrato para su uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el síntoma es distimia.
5. El compuesto, sal, solvato o hidrato para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que se tratan al menos dos síntomas.
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