JP2016199578A - シグマ受容体に仲介される障害を処置するための環状アミド誘導体の使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] シグマ受容体は体全体にあり、薬理学的標的としての多くの異なる役割を果たしている。例えば、脳のシグマ受容体/結合部位は、ドーパミンD2受容体に対して拮抗活性を有する伝統的な抗精神病薬の副作用のない抗精神病薬の開発のための重要な標的である(例えば、J. M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990を参照)。
[0002] シグマ受容体は、シグマ1およびシグマ2という2つの亜型で存在する。シグマ1結合部位は、ハロペリドール、ジ−o−トリルグアニジン(DTG)および(+)−ベンゾモルファン類、例えば(+)−ペンタゾシンに高い親和性を有することが特性づけられた。シグマ2結合部位は、ハロペリドールおよびDTGに高い親和性を有するが(+)−ベンゾモルファンには低い親和性を有することが特性づけられている。
[0003] シグマ1リガンドは胃腸管に作用する可能性がある。シグマ1部位はシグマリガンドによるムスカリン様アセチルコリン受容体/ホスホイノシチド応答に対する抑制を仲介している可能性がある。シグマ1結合部位は、脳においてだけでなく脾臓細胞上にも存在しており(Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995)、そのようなシグマリガンドは免疫系を抑制する可能性がある(H. H. Garza et al., J. Immunol, 151:4672-4680, 1993)。
[0004] シグマ2結合部位は、肝臓(A. E. Bruce et al., Neurosei. Abstr,, 16:370, 1990)、腎臓(W. D. Bowen et al., Soc. Neurosei. Abstr., 18:456)および心臓(M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol, 209:245, 248, 1991)において豊富である。脳におけるシグマ2結合部位は、視床下部、小脳、脳橋の髄質および延髄に存在する。ラットの脳の海馬、前頭葉および後頭葉において、それはシグマ1結合部位よりも豊富に存在する。モルモットの海馬のシナプトソームにおいて、[3H]BIMUで選択的に標識されるシグマ2結合部位が存在する(D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp, Ther., 267:961-970, 1993)。シグマ2結合部位と皮質および辺縁系の間の関係は、精神疾患の処置のために用いられる化合物の有用性を支持する(D. C. Mash and C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992)。シグマ2結合部位は運動機能、特にジストニアに関与していると信じられてきたが、そのような作用を実証する証拠は錐体外路の機能障害の霊長類モデルにおいて見付かっていない(L. T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 33:961-967, 1992)。
[0005] シグマ2受容体の作動薬は、様々な細胞型において細胞形態の変化およびアポトーシスを誘導することができる(W.D. Bowen, 74:211-218, 2000)。シグマ2受容体の活性化は、異なる細胞内ストアに由来する一過性および持続性両方の[Ca++]iの増大をもたらす。その[Ca++]iの変化は、そして細胞毒性作用も、細胞内のシグマ2受容体により仲介されている。加えて、シグマ2作動薬が薬剤耐性癌細胞においてアポトーシスを誘導し、DNA損傷剤の効力を高め、p−糖タンパク質のmRNAの発現を下方制御したことが示されている(一部のシグマ2受容体作動薬が薬剤耐性癌の処置において有用であることを暗に示している)。先行する研究は、シグマ2拮抗薬が典型的な神経遮断薬の不可逆的な運動への副作用を防ぐ可能性があること、および一部のシグマ2受容体が細胞増殖および/または生存性の制御に関わるアポトーシスへの新規のシグナル伝達経路としての役目を果たしている可能性があることを示唆してきた。
[0006] 臨床で有効なドーパミン作動性抗精神病薬であるハロペリドールは、シグマ亜型1および2の両方に高い親和性を示す。しかし、中枢神経系に作用するハロペリドールの還元代謝産物は、ハロペリドールと比較してシグマ2受容体に関してドーパミンD2よりも高い親和性および選択性を有する(J. C. Jaen.et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993)。
[0007] 本明細書にそのまま援用する米国特許第7,166,617号は、シグマ2結合部位に高い親和性を有する環状アミド誘導体を開示している。この特許において開示されている特定の化合物は、シグマリガンド結合部位に関する高い親和性およびシグマ1および/またはシグマ2に関する低い阻害定数Ki、ならびに従来の既知の化合物の結合プロフィールとは完全に異なる選択的結合プロフィールも有する。そのような化合物は、シグマリガンドの神経制御機能により療法的におよび/または予防的に処置することができる疾患の処置に有用である可能性がある。しかし、特異的な誘導体の特性および特徴は米国特許第7,166,617号において開示されなかった。
J. M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990
Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995
H. H. Garza et al., J. Immunol, 151:4672-4680, 1993
A. E. Bruce et al., Neurosei. Abstr,, 16:370, 1990
W. D. Bowen et al., Soc. Neurosei. Abstr., 18:456
M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol, 209:245, 248, 1991
D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp, Ther., 267:961-970, 1993
D. C. Mash and C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992
L. T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 33:961-967, 1992
W.D. Bowen, 74:211-218, 2000
J. C. Jaen.et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993
[0008] 本発明は、式Iの化合物、およびシグマ受容体に仲介される障害、特にシグマ2受容体に仲介される障害を処置するためにそのような化合物を用いる方法を提供する。
[0009]
[0009]
定義
[0010] “調節する”には、この用語が本明細書で用いられる際、(例えば同種親和性および/またはヘテロ親和性の)タンパク質−タンパク質相互作用を安定化する、促進する、増大させる、阻害する、または混乱させることが含まれるが、それらに限定されない。本明細書で用いられる際、“調節する”は、非タンパク質分子および受容体分子の間の相互作用に影響を及ぼすことも指す。
[0010] “調節する”には、この用語が本明細書で用いられる際、(例えば同種親和性および/またはヘテロ親和性の)タンパク質−タンパク質相互作用を安定化する、促進する、増大させる、阻害する、または混乱させることが含まれるが、それらに限定されない。本明細書で用いられる際、“調節する”は、非タンパク質分子および受容体分子の間の相互作用に影響を及ぼすことも指す。
[0011] 本明細書において用いられる際、用語“統合失調症”は当業者に既知の統合失調性障害の全範囲を含む。これらには以下のものが含まれるが、それらに限定されない:緊張型、解体型、妄想型、残遺型および未分化型統合失調症;統合失調症様障害ならびに統合失調感情障害。
[0012] 用語“受容体”は、本明細書において用いられる際、膜結合型受容体および他の結合部位を意味する。例えば、少なくとも2種類のシグマ受容体亜型、すなわちシグマ1およびシグマ2の存在が既知であり、シグマ結合部位の分類が提案されてきた(R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992)。
[0013] 用語“対象”は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類(それらに限定されない)が含まれるあらゆる動物を指す。
[0014] 用語“処置すること”(ならびに対応する用語“処置する”および“処置”)には、対象の対症的な、回復性の(restorative)、および予防性の(preventative)(“予防的な(prophylactic)”)処置が含まれる。
用語“対症的処置”は、その病気を治療することなく対象における病気の作用または強さを和らげる、または低減する処置をさす。用語“予防性処置”(および対応する用語“予防的処置”)は、対象における病気の発生を防ぐ処置を指す。用語“回復性処置”(“治療的”)は、対象における病気の進行を止める、病気の病的徴候を低減する、または病気を完全に排除する処置を指す。処置は、組織、系または対象の生物学的または医薬的応答を引き出す療法上有効量の化合物、塩または組成物を用いて行うことができ、研究者、医師、獣医、または臨床家のような人がそれを求めている。
用語“対症的処置”は、その病気を治療することなく対象における病気の作用または強さを和らげる、または低減する処置をさす。用語“予防性処置”(および対応する用語“予防的処置”)は、対象における病気の発生を防ぐ処置を指す。用語“回復性処置”(“治療的”)は、対象における病気の進行を止める、病気の病的徴候を低減する、または病気を完全に排除する処置を指す。処置は、組織、系または対象の生物学的または医薬的応答を引き出す療法上有効量の化合物、塩または組成物を用いて行うことができ、研究者、医師、獣医、または臨床家のような人がそれを求めている。
[0015] “PANSS”は陽性・陰性症状評価尺度(Positive and Negative Syndrome Scale)を意味する。
[0016] “BACS”は統合失調症認知機能簡易評価(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)試験を意味する。
[0016] “BACS”は統合失調症認知機能簡易評価(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)試験を意味する。
[0017] “HAMD”はハミルトンうつ病評価尺度(Hamilton Depression Rating Scale)を意味する。
[0018] “HAMA”はハミルトン不安尺度(Hamilton Anxiety Scale)を意味する。
[0018] “HAMA”はハミルトン不安尺度(Hamilton Anxiety Scale)を意味する。
[0019] “ADAS COG”はアルツハイマー病評価尺度−認知下位尺度および試験(Alzheimer’s Disease Assessment Scale - cognitive subscale and test)を意味する。
[0020] “MADRS”はモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)を意味する。
[0021] “PSQI”はピッツバーグ睡眠質指数(Pittsburgh Sleep Quality Index)を意味する。
[0021] “PSQI”はピッツバーグ睡眠質指数(Pittsburgh Sleep Quality Index)を意味する。
[0022] 本発明は、シグマ2受容体に関連する障害または病気の処置のための組成物および方法を提供する。当業者には、シグマ2受容体に仲介される、またはシグマ2受容体に頼るあらゆる病気はシグマ受容体を調節する化合物により影響を及ぼされる可能性があることは理解されるであろう。本発明の化合物および方法は、シグマ2受容体に仲介される、またはシグマ2受容体に頼る病気、障害、疾患またはプロセスを変化させる、またはそれらに影響を及ぼすために用いることができる。一観点において、その病気は神経性の病気である。一態様において、病気は統合失調感情障害、アルツハイマー病の行動および認知構成要素、レビー小体型認知症(Lewey Body dementia)、双極性障害(biopolar disorders)、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、後天性免疫不全症候群に関連する認知症、抑うつ、軽躁病、および嗜癖(それらに限定されない)からなるグループから選択される。
[0023] 一態様において、式Iの化合物は統合失調症を処置するのに有用であることが示されている。
[0024] 別の態様において、式Iの化合物は統合失調症の1種類以上の症状を処置するのに有用であることが示されている。一観点において、その症状は陰性症状である。別の観点において、その症状は陽性症状である。さらに別の観点において、その症状は一般症状である。一態様において、本発明は、下記でより完全に述べるように、統合失調症および統合失調症の症状を処置するための方法および組成物を提供する。
[0024] 別の態様において、式Iの化合物は統合失調症の1種類以上の症状を処置するのに有用であることが示されている。一観点において、その症状は陰性症状である。別の観点において、その症状は陽性症状である。さらに別の観点において、その症状は一般症状である。一態様において、本発明は、下記でより完全に述べるように、統合失調症および統合失調症の症状を処置するための方法および組成物を提供する。
[0025] 本発明は、他のシグマ2に関連する障害または病気の症状の処置のための組成物および方法も提供する。当業者は、シグマ2に関連する障害または病気の症状をどのように同定、特性付け、および定量化するかを理解するであろう。一観点において、その症状は本明細書の他の箇所で述べるその病気の1種類以上の症状である。別の観点において、その症状は以下のもの(それらに限定されない)から選択される1種類以上の症状である:障害された思考、課題完了の問題、記憶の問題、衝動的行動、幻覚、ギャンブル、アルコール依存、不安、気分変調(disthymia)、非定型的抗精神病薬による処置に起因する静座不能(akathesia)、非定型的抗精神病薬による処置に起因する錐体外路系症状、および肥満。
[0026] 本発明において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置するのに有用である。一観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の1種類以上の陽性症状に影響を及ぼさない。別の観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の1種類以上の陽性症状も処置する。別の観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の1種類以上の一般症状も処置する。さらに別の観点において、式Iの化合物は、統合失調症の1種類以上の陽性症状を処置するのに有用である。別の観点において、式Iの化合物は、現在統合失調症の処置のための1種類以上の化合物を与えられている対象において統合失調症の処置を増強するのに有用である。
[0027] 一態様において、式Iの化合物は式IIで示す化合物であり、本明細書においてCYR−101とも呼ばれる:
[0028]
[0028]
[0029] 2−[[l−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペリジン−4−イル]メチル]イソインドリン−l−オン。
[0030] 別の態様において、式Iの化合物は式IIIで示す化合物である:
[0031]
[0031]
[0032] 本発明の一態様において、式IIIの化合物は式IIの化合物に類似の特性および活性を有する。
[0033] 本明細書で開示する式Iの化合物は、シグマ2受容体、5−HT2A受容体、およびα1アドレナリン受容体に関して優先的な結合を示す受容体結合プロフィールを有する。しかし、式Iの特定の化合物は同じ一団(panel)の受容体に関して優先的な結合を有しない可能性があり、一部の場合ではシグマ2、5−HT2A、およびα1アドレナリン受容体の全てよりも少ない種類を含む1種類以上の異なる受容体に関して優先的な結合を示す可能性があることは理解されるであろう。別の観点において、本明細書で開示する化合物は、ドーパミン作動性、ムスカリン性、コリン作動性またはヒスタミン作動性受容体にほとんどまたは全く親和性を有しない可能性があり、それらの受容体のあらゆる組み合わせに異なる親和性を有する可能性がある。一態様において、式IIの化合物は、ドーパミン作動性、ムスカリン性、コリン作動性またはヒスタミン作動性受容体にほとんどまたは全く親和性を有しない。
[0034] 一態様において、シグマ2に関連する障害もしくは病気の処置(例えば対象における統合失調症の処置)のための、またはシグマ2に関連する障害もしくは病気の少なくとも1種類の症状を処置するための方法が提供され、その方法はそれを必要とする対象に療法上有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み、ここでXはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し;Qは−−CO−−、−−O−−、−−S−−、−−CH(OR7)−−、−−C(=CH2)−−または−−C(=NR8)−−により表される基を表し、ここでR7は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、R8はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し;nは0から5までの整数を表し;R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表す。
[0035] Bは以下の基を表す:
[0036]
[0036]
[0037] ここでR3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し;そしてmは1または2を表す。
剤形および量
[0038] 本発明に従う療法的投与に関して、式Iの化合物はその遊離塩基の形で用いることができるが、好ましくは医薬的に許容できる塩、典型的には塩酸塩の形で用いられる。
[0038] 本発明に従う療法的投与に関して、式Iの化合物はその遊離塩基の形で用いることができるが、好ましくは医薬的に許容できる塩、典型的には塩酸塩の形で用いられる。
[0039] 式Iの化合物の、医薬的に許容できる酸との代替の塩類、例えば官能基の遊離塩基ならびにパルミチン酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸が含まれるがそれらに限定されない酸に由来する塩類も、療法的投与において利用することができる。
[0040] 本明細書で記述するような式Iの化合物またはその医薬的に許容できる誘導体の全ての溶媒和物ならびに代替の結晶形、非晶形および多形が含まれるがそれらに限定されない全ての代替の物理的形態も本発明の範囲内であり、本明細書における式Iの化合物への全ての言及には、その全ての医薬的に許容できる塩類、ならびに全ての溶媒和物および代替の物理的形態が含まれる。
[0041] 療法的投与のために、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、例えば式IIの化合物を純粋な形で投与することができるが、それは好ましくは体内でその有効成分の有効なレベルを提供するあらゆる適切な医薬的に許容できる、および有効な組成物の中に配合されるであろう。
[0042] 好ましい形態には、デポー配合物(例えば、結晶、エマルジョン)、筋肉内または皮下注射に適したデポー配合物、制御放出錠剤を含む制御放出形態、経皮系(例えばパッチ)、バッカル形態(例えば薄膜、錠剤)、発泡錠、および皮下トローチ(trochy)が含まれるが、それらに限定されない。一態様において、デポー配合物は式Iの化合物のパルミチン酸塩を含む。
[0043] シグマ2に関連する障害もしくは病気の処置(例えば対象における統合失調症の処置)、またはシグマ2に関連する障害もしくは病気の少なくとも1種類の症状の処置には、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、10μg〜200mg、15μg〜190mg、25μg〜180mg、50μg〜170mg、75μg〜160mg、100μg〜150mg、250μg〜140mg、400μg〜130mg、500μg〜128mg、600μg〜100mg、750μg〜75mg、900μg〜50mgの用量で、または1mg〜64mgの用量で投与することが含まれてよい。一観点において、その処置には式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を200mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、40mg未満、30mg未満、20mg未満、10mg未満、9mg未満、8mg未満、7mg未満、6mg未満、5mg未満、4mg未満、3mg未満、2mg未満、1mg未満、0.5mg未満、0.25mg未満、0.1mg未満、0.05mg未満、または0.01mg未満の用量で投与することが含まれてよい。
[0044] 一態様において、統合失調症の処置には、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、10μg〜200mg、100μg〜150mg、500μg〜128mgの用量で、または1mg〜64mgの用量で投与することが含まれてよい。その用量は、単一の1日量として、1日2回、1日3回、または1日4回投与されてよい。一態様において、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、1日2回8mg〜32mgの用量で投与される。
化合物の同時投与
[0045] 一態様において、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、あらゆる他の薬物療法から独立して投与される。別の態様において、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、1種類以上の他の薬物療法と合わせて投与される。
[0045] 一態様において、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、あらゆる他の薬物療法から独立して投与される。別の態様において、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、1種類以上の他の薬物療法と合わせて投与される。
[0046] 一態様において、シグマ2受容体に仲介される障害または病気が、少なくとも1種類の追加の化合物と合わせた式Iの化合物の投与により処置される。当業者は、その少なくとも1種類の追加の化合物は処置される予定の障害または病気に基づいて選択されるであろうことを理解しているであろう。限定的でない例として、不安の処置は、少なくとも1種類の抗不安化合物と合わせた式IIの化合物によるそれを必要とする患者の処置を含んでよい。同様に、当業者は、その追加の化合物の療法上有効量を、その患者、その病気、その化合物、ならびにその追加の化合物の特性および活性に関して知られている情報に基づいてどのように同定するかを理解しているであろう。
[0047] 別の態様において、シグマ2受容体に仲介される障害または病気の少なくとも1種類の症状が、少なくとも1種類の追加の化合物と合わせた式Iの化合物の投与により処置される。当業者は、その少なくとも1種類の追加の化合物は処置される予定の障害または病気に基づいて、または適切である場合、処置される予定の特定の症状(単数または複数)に基づいて選択されるであろうことも理解しているであろう。
[0048] 別の限定的でない例として、式IIで示した化合物、またはその医薬的に許容できる塩は、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために、少なくとも1種類の神経遮断薬(例えば、典型的または非定型的な抗精神病薬)との組み合わせで好都合に投与されてよい。本発明の処置の組み合わせ、使用および方法は、十分に応答しない患者または他の既知の処置に抵抗性の患者の処置において利点を提供する可能性もある。
[0049] 一態様において、式Iの化合物は、既に少なくとも1種類の神経遮断薬(例えば、典型的または非定型的な抗精神病薬)による処置を受けている患者に、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために投与されてよい。
実施例1:CYR−101の臨床試験
統合失調症および統合失調症の症状の処置への有効性を調べるため、式IIの化合物を用いて試験を実施した。その試験は、DSM−IV統合失調症を有する患者における、多施設での、入院患者および通院患者の、2相の、二重盲検の、ランダム化された、プラセボを対照とした式IIの化合物の概念実証試験であった。その試験は3つの異なる国にわたって21の施設を用いた。
統合失調症および統合失調症の症状の処置への有効性を調べるため、式IIの化合物を用いて試験を実施した。その試験は、DSM−IV統合失調症を有する患者における、多施設での、入院患者および通院患者の、2相の、二重盲検の、ランダム化された、プラセボを対照とした式IIの化合物の概念実証試験であった。その試験は3つの異なる国にわたって21の施設を用いた。
その試験は、式IIの化合物の統合失調症の全ての面(例えば、陽性、陰性、および一般症状、認知、睡眠、気分ならびに不安)に対する療法的有効性を試験するように設計された。その試験は、式IIの化合物(本明細書においてCYR−101とも呼ばれる)の投与される用量の、心臓再分極(すなわちQT間隔)、体重変化、有害事象、プロラクチン、および錐体外路系症状を含む安全性も試験した。
その試験は、3ヶ月の期間で実施された。この期間は、その化合物が、特に認知パラメーターに関する完全な療法的可能性を実証するのを可能にするのに十分であった。
その試験の目的には、以下のことが含まれていた:
その試験の目的には、以下のことが含まれていた:
その試験の一観点において、化合物の投与量は32mg b.i.dまで上げて用量設定された。
結果として得られたデータを、以下の3つの方法の内の1つで分析した:1)安全性セット;2)完全分析セット、有効性分析に含まれる処置の開始後の少なくとも1種類のPANSS評価を有するそれぞれの患者による。LOCF法を用いる;および3)パー・プロトコルセット、ここで、特定の分析に関して3ヶ月間の処置を完了した全ての患者が含まれる。それぞれの時点におけるANCOVAおよびそれに続く対比分析を適用し、一部の場合において、ノンパラメトリックウィルコクソン検定を用いた。
その結果は、錐体外路系症状の出現または悪化に関して、CYR−101およびプラセボグループの間で有意な差を示さなかった。3件の統計的に重要な有害事象(SAE)があり、その内の2件はプラセボグループにおいてであった。有効処置グループにおける1件のSAEは、患者の病歴に基づいて、CYR−101に関連するとは考えられなかった。
陰性症状における改善はすぐに観察され、処置の過程を通して継続した。化合物のこの作用は驚くべきものであった。陽性症状は処置の最初の4週間の後まで改善されなかった。さらに、陽性および陰性症状両方における向上が12週間より長い間継続した。他の抗精神病薬は典型的には6週間の改善しか示さないため、これも驚くべきことである。
さらに、CYR−101は統合失調症の患者における認知にプラスの作用を有することを特筆する。認知は患者のCYR−101による処置を開始すると急速に向上することが示された。BACSを用いて評価された認知能力は、FASにおいて、トークン運動課題を除き、プラセボグループおよびCYR−101グループの間で差を示していない。PPCでは、D84において、記述データはトークン運動課題、リスト学習課題に関して、および言語の流暢さに関して、ならびに処理速度に関して、プラセボグループと比較してCYR−101グループを支持するわずかな差を示している。これらの差は統計的に有意ではなかった。しかし、比較すると、ほとんどの他の抗精神病処置は認知に対して顕著なマイナスの作用を有することは特筆すべきである。
CYR−101が32mg b.i.dまでの用量で投与された後、QT間隔における増大が観察された。しかし、その観察された増大は時間が経過しても安定なままであり、臨床的に許容できる限界(例えば、10〜15ミリ秒以下)を越えなかった。
要約すると、CYR−101は、陰性症状および統合失調症患者において乱される一部の認知機能への驚くべき、そして予想外の即時および持続性の作用を誘導した。CYR−101は陽性症状にもいくらかの作用を有するが、プラセボとの差を確かめるためにはより長い期間の処置を開始する必要がある。全ての上記で言及した作用は、気分、不安および睡眠のいくらかの向上を伴っており、これはCYR−101を最小限の副作用ならびに陰性症状および認知への好都合な即時の有益な作用で統合失調症および統合失調症の症状を処置するための療法のための望ましい基礎にする。
実施例2:CYR−101の受容体結合プロフィール
本明細書にそのまま援用する米国特許第7,166,617号は、CYR−101のシグマ2受容体部位への優先的な結合を説明している。米国特許第7,166,617号の実施例1の試験化合物がCYR−101である。米国特許第7,166,617号の表3で説明されているように、CYR−101はシグマ2受容体に関して13nMの親和性を有する。このデータは、CYR−101はシグマ2に選択的な受容体結合を示すことを説明している。さらに、CYR−101は5−HT2A/シグマ2拮抗薬であり、ドーパミン結合特性を欠いていることが知られている。
本明細書にそのまま援用する米国特許第7,166,617号は、CYR−101のシグマ2受容体部位への優先的な結合を説明している。米国特許第7,166,617号の実施例1の試験化合物がCYR−101である。米国特許第7,166,617号の表3で説明されているように、CYR−101はシグマ2受容体に関して13nMの親和性を有する。このデータは、CYR−101はシグマ2に選択的な受容体結合を示すことを説明している。さらに、CYR−101は5−HT2A/シグマ2拮抗薬であり、ドーパミン結合特性を欠いていることが知られている。
本発明は、本明細書において特定の好ましい態様への言及により記述された。しかし、それに対する明らかな変更は当業者に明らかになると考えられるため、本発明はそれに限定されると考えられるべきではない。どこかで引用された全ての特許、特許出願、および参考文献を、本明細書にそのまま援用する。
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