KR20130129906A - 시그마 수용체-매개 장애를 치료하기 위한 시클릭 아미드 유도체의 사용 방법 - Google Patents

시그마 수용체-매개 장애를 치료하기 위한 시클릭 아미드 유도체의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

시그마-2 수용체-매개 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료를 포함하는, 시그마-2 수용체-매개 병태 또는 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

시그마 수용체-매개 장애를 치료하기 위한 시클릭 아미드 유도체의 사용 방법{METHODS OF USE CYCLIC AMIDE DERIVATIVES TO TREAT SIGMA RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS}
본 발명은 시그마-2 수용체-매개 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료를 포함하는, 시그마-2 수용체-매개 병태 또는 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
시그마 수용체는 신체에서 전반적으로 발견되고, 약리학적 표적으로서 많은 상이한 역할을 수행한다. 예를 들면, 뇌의 시그마 수용체/결합 부위는, 도파민 D2 수용체에 대한 길항적 활성을 가진 종래의 항정신병성 약물의 부작용이 없는 항정신병성 약물의 개발을 위한 중요한 표적이다 (예컨대, J. M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990을 참조하라).
상기 시그마 수용체는 두 가지 아형인, 시그마 1 및 시그마 2로 존재한다. 시그마 1 결합 부위는 할로페리돌, 디-o-톨릴구아니딘 (DTG) 및 (+)-펜타조신과 같은 (+)-벤조모르판에 대한 높은 친화성을 가지는 것을 특징으로 하였다. 시그마 2 결합 부위는 할로페리돌 및 DTG에 대하여는 높은 친화성을 가지나 (+)-벤조모르판에 대하여는 낮은 친화성을 갖는 것을 특징으로 한다.
시그마 1 리간드는 위장관에서 작용할 수 있다. 시그마 1 부위는 시그마 리간드에 의한 무스카린-유사 아세틸콜린 수용체/포스포이노시티드 반응에 대한 억제를 중재할 수 있다. 상기 시그마 1 결합 부위는 뇌 뿐만 아니라 췌장 세포 상에도 존재하고 (Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995), 그러한 시그마 리간드는 면역계를 억제할 수 있다 (H. H. Garza et al., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993).
시그마 2 결합 부위는 간 (A. E. Bruce et al., Neurosci. Abstr., 16:370, 1990), 신장 (W. D. Bowen et al., Soc. Neurosci. Abstr., 18:456), 및 심장 (M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991)에 풍부하다. 뇌에서의 시그마 2 결합 부위는 시상하부, 소뇌, 뇌교 수질 및 연수에 존재한다. 래트 뇌의 해마, 전두엽 및 후두엽에서, 이들은 시그마 1 결합 부위보다 더욱 풍부하게 존재한다. 기니 피그의 해마의 시냅토솜에서, [3H] BIMU로 선택적으로 표지된 시그마 2 결합 부위가 존재한다 (D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993). 시그마 2 결합 부위와 피질 뿐만아니라 번연계 간의 관계는 정신 질환의 치료를 위해 사용되는 화합물의 유용성을 뒷받침한다 (D. C. Mash and C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992). 상기 시그마 2 결합 부위는 운동 기능, 특히 긴장 이상과 관련되는 것으로 생각되어 왔으나, 그런 작용을 입증하는 증거는 추체외로 관의 기능적 장애의 영장류 모델에서는 발견되지 않았다 (L. T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 31:961-967, 1992).
시그마-2 수용체의 작용제는 다양한 세포 유형에서 세포 형태학의 변화 및 아폽토시스(apoptosis)를 유도할 수 있다 (W.D. Bowen, 74:211-218, 2000). 시그마-2 수용체 활성화는 상이한 세포내 저장물로부터 유도된, [Ca++]i의 일시적인 및 지속되는 증가 모두를 생성한다. [Ca++]i의 증가 및 또한 세포독성 효과는 세포내 시그마-2 수용체에 의해 매개된다. 부가적으로, 시그마-2 작용제는 약물-내성 암 세포에서 아폽토시스를 유도하고, DNA 손상제의 효능을 향상시키고, p-글리코단백질 mRNA의 발현을 하향조절함을 나타내었다 (일부 시그마-2 수용체 작용제가 약물-내성 암의 치료에 유용함을 보여줌). 이전 연구는 시그마-2 길항제가 전형적인 신경이완제의 비가역성 운동성 부작용을 방지할 수 있고, 일부 시그마-2 수용체가 세포 확산 및/또는 생존력의 조절과 관련된, 아폽토시스로의 신규 신호전달 경로로서 작용할 수 있음을 제시하였다.
임상적으로 효과적인 도파민작용성 항정신병제인 할로페리돌은 시그마 아형 1 및 2 둘다에 대한 높은 친화성을 나타낸다. 그러나, 중추신경계에서 작용하는 할로페리돌의 환원된 대사물질은, 할로페리돌과 비교할 때, 도파민 D2보다 시그마 2 수용체에 대한 더 높은 친화성 및 선택성을 가진다 (J. C. Jaen.et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993).
본 명세서에 참고문헌으로서 전체가 포함되는 미국 특허 제7,166,617호는 시그마 2 결합 부위에 대한 높은 친화성을 가지는 시클릭 아미드 유도체를 개시한다. 이 특허에 개시된 특정 화합물은 또한 시그마 리간드 결합 부위에 대하여 높은 친화성을 가지고, 시그마 1 및/또는 시그마 2에 대하여 낮은 저해 상수 농도 Ki, 뿐만 아니라 종래 공지된 화합물과 완전히 다른 선택적인 결합 프로파일을 가진다. 그러한 화합물은 시그마 리간드의 신경 제어 기능에 의해 치료적으로 및/또는 예방적으로 치료될 수 있는 질환의 치료를 위해 유용할 수 있다. 그러나, 특정 유도체의 특성 및 특징은 미국 특허 제7,166,617호에 개시되어 있지 않았다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 시그마 수용체-매개 장애, 특히, 시그마-2 수용체-매개 장애를 치료하기 위한 그러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.
Figure pct00001

정의
본 명세서에서 사용된 용어로서 "조절하다"는 단백질-단백질 상호작용 (예컨대, 동종호성 및/또는 이종호성)의 안정화, 촉진, 증가, 저해 또는 방해를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된, "조절하다"는 또한 비-단백질 분자 및 수용체 분자 사이의 상호작용에 영향을 미치는 것을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "정신분열증"은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 정신분열증 장애의 전 영역을 포함한다. 이들은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 긴장성, 무질서한, 피해망상적, 잔여의 및 무차별적 정신분열증; 정신분열형 장애 및 분열정동형 장애.
본 명세서에서 사용된, 용어 "수용체"는 막-결합 유형 수용체, 뿐만 아니라 다른 결합 부위를 의미한다. 예를 들면, 적어도 두 가지 시그마 수용체 아형의 존재, 즉, 시그마 1 및 시그마 2가 알려져 있고, 시그마 결합 부위의 부류가 제안되었다 (R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992).
용어 "개체"는 인간, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류와 같은 포유동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 동물을 가리킨다.
용어 "치료하는" (및 대응하는 용어 "치료하다" 및 "치료")는 개체의 일시적, 회복적, 및 방지적 ("예방적") 치료를 포함한다. 용어 "일시적 치료하는"은 병태의 치유 없이 개체 내의 병태의 영향 또는 강도를 완화 또는 감소시키는 치료를 가리킨다. 용어 "방지적 치료하는" (및 대응하는 용어 "예방적 치료하는")은 개체 내의 병태의 발생을 방지하는 치료를 가리킨다. 용어 "회복적 치료하는" ("치유력 있는")은 개체 내의 병태의 진행을 중단시키거나, 병태의 병리학의 발현을 감소시키거나, 또는 병태를 전부 제거하는 것을 가리킨다. 치료는 연구원, 의사, 수의사, 또는 임상의와 같은 개인에 의해 발견된 조직, 계 또는 개체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 치료적 유효량의 화합물, 염 또는 조성물로 수행될 수 있다.
"PANSS"는 양성 및 음성 증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale)를 가리킨다.
"BACS"는 정신분열증 시험에서의 간략한 인지 평가(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia test)를 가리킨다.
"HAMD"는 해밀턴 우울증 평가 척도(Hamilton Depression Rating Scale)를 가리킨다.
"HAMA"는 해밀턴 불안증 척도(Hamilton Anxiety Scale)를 가리킨다.
"ADAS COG"는 알츠하이머병 평가 척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale) - 인지기능 부척도 및 시험(cognitive subscale and test)을 가리킨다.
"MADRS"는 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)를 가리킨다.
"PSQI"는 피츠버그 수면 질 지수(Pittsburgh Sleep Quality Index)를 가리킨다.
본 발명은 시그마-2 수용체 관련 장애 또는 병태의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 시그마-2 수용체에 의해 매개되거나 의존되는 어느 병태도 시그마 수용체를 조절하는 화합물에 의해 영향을 받을 수 있음이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 본 발명의 화합물 또는 방법은 시그마-2 수용체에 의해 매개되거나 의존되는 병태, 장애, 질환 또는 과정을 변경하거나 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다. 일 양태에서, 상기 병태는 신경성 병태이다. 일 구체예에서, 상기 병태는 분열-정동형 장애, 알츠하이머병의 행동적 및 인지적 요소, 루이소체 치매, 양극성 장애, 주의 결핍 장애, 주의 결핍 과잉활동 장애, 후천성 면역 결핍 증후군-관련 치매, 우울증, 경조증, 및 중독으로 이루어지는 군으로부터 선택되나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증을 치료하는 데에 유용할 수 있다.
또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 증상을 치료하는 데에 유용한 것으로 나타났다. 일 양태에서, 상기 증상은 음성 증상이다. 또다른 양태에서, 상기 증상은 양성 증상이다. 또다른 양태에서, 상기 증상은 일반 증상이다. 일 구체예에서, 본 발명은 하기에 더욱 충분히 언급되는 바와 같이, 정신분열증 및 정신분열증의 증상을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 다른 시그마-2 관련 장애 또는 병태의 증상의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 당해 분야의 숙련가는 시그마-2 관련 장애 또는 병태의 증상을 어떻게 확인하고, 특성규명하고, 정량화하는지 이해할 것이다. 일 양태에서, 상기 증상은 본 명세서의 다른 곳에서 언급된 병태의 하나 이상의 증상이다. 또다른 양태에서, 상기 증상은 다음으로부터 선택되나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 증상이다: 사고 장애, 작업 완성 문제, 기억 문제, 충동적 행동, 환각, 도박, 알콜중독, 불안증, 기분부전증, 비정형 항정신병약을 이용한 치료로부터 일어나는 정좌불능 , 비정형 항정신병약을 이용한 치료로부터 일어나는 추체외로 증상, 및 비만.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하는 데에 유용하다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 양성 증상은 영향을 미치지 않고 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하는 데에 유용하다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하면서 또한 정신분열증의 하나 이상의 양성 증상을 치료하는 데에 유용하다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하면서 또한 정신분열증의 하나 이상의 일반 증상을 치료하는 데에 유용하다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 양성 증상을 치료하는 데에 유용하다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 현재 정신분열증의 치료를 위한 하나 이상의 화합물을 수용하는 개체 내의 정신분열증의 치료를 증가시키는 데에 유용하다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II에 언급되고, 본 명세서에서 CYR-101로도 언급된 화합물이다:
Figure pct00002
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온.
또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III에서 언급된 화합물이다:
Figure pct00003
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물과 유사한 특성 및 활성을 가진다.
본 명세서에서 개시된 화학식 I의 화합물은 시그마 2 수용체, 5-HT2A 수용체, 및 α1 아드레날린성 수용체에 대한 우선적 결합을 나타내는 수용체 결합 프로파일을 가진다. 그러나, 특정 화학식 I의 화합물은 수용체의 동일한 패널(panel)에 대하여 우선적 결합을 가지지 않을 수 있고, 어떤 경우에서는 시그마 2, 5-HT2A, 및 α1 아드레날린성 수용체 모두가 거의 없는 하나 이상의 상이한 수용체에 대하여 우선적 결합을 나타낼 수 있음이 이해될 것이다. 또다른 양태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 도파민작용성, 무스카린성, 콜린작용성 또는 히스타민작용성 수용체에 대하여 거의 또는 전혀 친화성이 없을 수 있고, 그러한 수용체의 임의의 조합에 대하여 변화하는 친화성을 가질 수 있다. 일 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 도파민작용성, 무스카린성, 콜린작용성 또는 히스타민작용성 수용체에 대하여 거의 또는 전혀 친화성이 없을 수 있다.
일 구체예에서, 시그마-2 관련 장애 또는 병태의 치료(예컨대, 개체 내의 정신분열증 치료)의 치료, 또는 시그마-2 관련 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상의 치료를 위한 방법이 개시되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을, 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고; Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고 R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고; n은 0 내지 5의 정수를 나타내고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타낸다.
B는 다음의 기를 나타내고:
Figure pct00004
여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타낸다.
투여 형태 및 양
본 발명에 따른 치료적 투여에 대하여, 화학식 I의 화합물은 이의 유리 염기의 형태로 사용될 수 있으나, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염, 전형적으로 염산염의 형태로 사용된다.
약제학적으로 허용가능한 산을 이용한 화학식 I의 화합물의 대안적인 염, 예를 들면 관능성 유리 염기, 및 팔미트산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 살리실산, 시트르산, 옥살산, 락트산, 말산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔 설폰산을 포함하나, 이에 제한되지 않는 산으로부터 유도된 염도 또한 치료적 투여에 이용될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체의 모든 용매화물 및 대안적인 결정질 형태, 무정형 형태 및 다형체를 포함하나, 이에 제한되지 않는 모든 대안적인 물리적 형태도 또한 이 발명의 범위 내에 있고, 본 명세서에서 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 용매화물 및 대안적인 물리적 형태를 포함한다.
치료적 투여에 대하여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 화학식 II의 화합물은, 순수 형태로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 체내에서 유효한 수준의 활성 성분을 제공하는, 임의의 적절한 약제학적으로 허용가능하고 효과적인 조성물로 제형화될 것이다.
바람직한 형태는 데포(depot) 제형 (예컨대, 결정, 에멀젼), 근육-내 또는 피하 주사를 위해 적절한 데포 제형, 제어 방출 정제를 포함하는 제어 방출 형태, 경피 시스템 (예컨대, 패치), 구강 형태 (예컨대, 필름, 정제), 발포정, 및 피하 트로키(trochy)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 데포 제형은 화학식 I의 화합물의 팔미테이트 염을 포함한다.
시그마-2 관련 장애 또는 병태의 치료 (예컨대, 개체 내의 정신분열증 치료), 또는 시그마-2 관련 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상의 치료는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 10 μg - 200 mg, 15 μg - 190 mg, 25 μg - 180 mg, 50 μg - 170 mg, 75 μg - 160 mg, 100 μg - 150 mg, 250 μg - 140 mg, 400 μg - 130 mg, 500 μg - 128 mg, 600 μg - 100 mg, 750 μg - 75 mg, 900 μg - 50 mg의 투여량으로, 또는 1 mg - 64 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 치료는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 <200 mg, <150 mg, <100 mg, <50 mg, <40 mg, <30 mg, <20 mg, <10 mg, <9 mg, <8 mg, <7 mg, <6 mg, <5 mg, <4 mg, <3 mg, <2 mg, <1 mg, <0.5 mg, <0.25 mg, <0.1 mg, <0.05 mg, 또는 <0.01 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 정신분열증의 치료는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 10 μg - 200 mg, 100 μg - 150 mg, 500 μg - 128 mg의 투여량으로, 또는 1 mg - 64 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 투여량은 하루에 1회 투여량, 하루에 2회, 하루에 3회, 또는 하루에 4회로서 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 8 mg - 32 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.
화합물의 공-투여
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 다른 약제와 독립적으로 투여된다. 또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 약제와 함께 투여된다.
일 구체예에서, 시그마-2 수용체 매개 장애 또는 병태는 적어도 하나의 부가적인 화합물과 함께 화학식 I의 화합물의 투여에 의해 치료된다. 당해 분야의 숙련가는 적어도 하나의 부가적인 화합물이 치료될 장애 또는 병태를 기초로 하여 선택될 것임을 이해할 것이다. 비-제한적인 실시예로서, 불안증의 치료는 적어도 하나의 항-불안증 화합물과 함께 화학식 II의 화합물을 이용하여 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 포함한다. 유사하게, 당해 분야의 숙련가는 부가적인 화합물의 치료적 유효량을, 환자, 병태, 화합물, 및 상기 부가적인 화합물의 특성 및 활성에 대하여 알려진 정보를 기초로 어떻게 확인하는지 이해할 것이다.
또다른 구체예에서, 시그마-2 수용체 매개 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상은 적어도 하나의 부가적인 화합물과 함께 화학식 I의 화합물의 투여로 치료된다. 또한, 당해 분야의 숙련가는 적어도 하나의 부가적인 화합물이 치료될 장애 또는 병태를 기초로, 또는 적절한 곳에서, 치료될 특정 증상 또는 증상들을 기초로 선택될 수 있음을 이해할 것이다.
또다른 비-제한적인 실시예로서, 화학식 II에서 언급된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 정신분열증의 음성 증상, 정신분열증의 양성 증상, 정신분열증의 일반 증상의 임의의 조합의 향상된 치료, 또는 정신분열증의 치료 자체를 제공하기 위해 유리하게 적어도 하나의 신경이완제 (예컨대, 전형적인 또는 비전형적인 항정신병제)와 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 병용, 용도 및 치료 방법은 또한 다른 공지된 치료에 적절하게 반응하지 않거나 내성을 가진 환자의 치료에 이점을 제공할 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은, 정신분열증의 음성 증상, 정신분열증의 양성 증상, 정신분열증의 일반 증상의 임의의 조합의 향상된 치료, 또는 정신분열증의 자체적 치료를 제공하기 위해, 적어도 하나의 신경이완제 (예컨대, 전형적인 또는 비전형적인 항정신병제)로 이미 치료받고 있는 환자에게 투여될 수 있다.
실험예
실시예 1: CYR -101의 임상적 연구
정신분열증 및 정신분열증의 증상의 치료에 대한 효능을 검사하기 위해, 화학식 II의 화합물을 사용하여 연구를 수행하였다. 상기 연구는 DSM-IV 정신분열증을 가진 환자에서의 화학식 II의 화합물의 개념 연구의 다기관(multi-center), 입원환자 및 보행자, 임상 2상, 이중-맹검(double-blind), 무작위, 위약-대조(placebo-controlled) 증명이었다. 상기 연구는 세 상이한 나라에 걸쳐 21개의 기관에서 시행되었다.
상기 연구는 모든 차원의 정신분열증 질환 (예컨대, 양성(positive), 음성(negative), 및 일반 증상, 인지, 수면, 기분 및 불안)에 대한 화학식 II의 화합물의 치료적 효능을 시험하기 위해 설계되었다. 상기 연구는 또한 심장 재분극 (즉, QT 간격), 체중 변화, 부작용 발생, 프로락틴, 및 추체외로 증상)을 포함하는, 화학식 II의 화합물 (본 명세서에서 CYR-101로도 지칭됨)의 투여된 용량의 안정성을 조사하였다.
상기 연구는 3개월의 기간 동안 수행되었다. 이 기간은 상기 화합물이 특히 인지 파라미터에 대한 완전한 치료 가능성을 입증하는 것을 가능하게 하는데 충분했다.
상기 연구의 목적은 다음을 포함했다:
Figure pct00005
상기 연구의 일 양태에서, 화합물의 투여량은 최대 32 mg b.i.d로 적정되었다.
생성된 결과에 대해 다음 세 방식 중 하나로 분석되었다: 1.) 안전성 세트; 2.) 전체 분석 세트, 각 환자는 효능 분석에 포함된 치료 시작 후에 적어도 하나의 PANSS 평가를 수행함. LOCF 방법이 수행됨; 및 3.) 퍼 프로토콜 세트(Per protocol set), 특정 분석에 대한 경우, 3 개월의 치료가 완료된 모든 환자들이 포함됨. 각 시점에서 ANCOVA 이후 대조 분석이 적용되었고, 일부 경우에서 비-매개변수식 Wilcoxon 시험이 수행되었다.
결과는 추체외로 증상의 발생 또는 악화에 대하여 CYR-101 및 위약 군 사이에 유의한 차이가 없음을 나타내었다. 세 개의 통계적으로 유의한 부작용 발생 (SAE)이 있었고, 이 중 두 가지가 위약 군에서 있었다. 활성 치료군에서의 하나의 SAE는 환자 병력을 기초로 CYR-101과 관련성이 없었다.
음성 증상의 향상이 즉시 관찰되었고, 치료 기간을 통해 계속되었다. 상기 화합물의 이러한 효과는 놀라웠다. 양성 증상은 치료의 처음 4주 후까지 향상되지 않았다. 게다가, 양성 및 음성 증상 모두의 향상이 12주 이상 동안 계속되었다. 다른 항정신병성이 전형적으로 단지 6주 동안의 향상을 나타내기 때문에 이 또한 놀랍다.
추가로, CYR-101이 정신분열증 환자에서의 인지에 대하여 긍정적인 효과를 가짐이 알려진다. CYR-101을 이용하여 환자를 치료하기 시작할 때 인지가 빠르게 향상되는 것으로 나타났다. BACS의 평균에 의해 평가된 인지 수행은, 명목 운동 과제(Token motor task)를 제외하고, FAS 상에서 위약 군과 CYR-101 군 사이에 차이가 없음을 나타낸다. PPC의 D84에서, 기술적 데이터(descriptive data)는 명목 운동 과제, 목록 학습 검사, 언어 유창성, 또한 처리 속도에 대하여 위약 군에 비해 CYR-101 군에게 유리한 약간의 차이를 나타낸다. 이들 차이는 통계적으로 유의적이지는 않았다. 그러나, 비교에서, 대부분의 다른 항정신병약 치료는 인지에 대한 현저한 부정적인 효과를 가짐을 유의해야 한다.
CYR-101을 최대 32 mg b.i.d의 용량으로 투여한 후에 QT 간격의 증가가 관찰되었다. 그러나, 관찰된 증가는 시간이 지남에 따라 안정세를 유지하였고, 임상적으로 허용가능한 한계(예컨대, 10-15 밀리세컨드 이하)를 넘어서지는 않았다.
요약하면, CYR-101은, 정신분열증 환자에서 음성 증상 및 장애가 있는 일부 인지 기능에 대하여, 놀랍고도 예측하지 못한 즉각적이고 지속되는 효과를 유도하였다. CYR-101은 또한 양성 증상에 대하여 일부 효과를 가지나, 위약과의 차이를 보이기 시작하기 위해 더 긴 치료 시간이 필요하다. 모든 상기 언급된 효과는 기분, 불안 및 수면의 일부 향상을 동반하여, CYR-101이 최소한의 부작용 및 음성 증상 및 인지에 대한 유리한, 즉각적인, 및 이로운 효과를 지면서, 정신분열증 및 정신분열증의 증상을 치료하기 위한 요법을 위한 바람직한 기준이 되게 한다.
실시예 2: CYR -101의 수용체 결합 프로파일
본 명세서에 전체가 참고문헌으로서 포함된 미국 특허 제7,166,617호는, 시그마 2 수용체 부위에서 CYR-101의 우선적 결합을 나타낸다. 미국 특허 제7,166,617호의 실시예 1의 시험 화합물은 CYR-101이다. 미국 특허 제7,166,617호의 표 3에 나타낸 바와 같이, CYR-101은 시그마 2 수용체에 대하여 13 nM의 친화성을 가진다. 이 데이터는 CYR-101이 시그마 2-선택적인 수용체 결합을 입증함을 나타낸다. 게다가, CYR-101이 이중 5-HT2A /시그마 2 길항제이고 도파민 결합 특성이 전혀 없음이 공지된다.
본 발명은 특정 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 명세서에 설명되었다. 그러나, 본 발명에 대한 자명한 변형이 당해 분야의 숙련가에게 명확할 것이기 때문에, 본 발명은 특정 바람직한 구체예에 제한되는 것으로 여겨지지 않아야 한다. 모든 특허, 특허 출원, 및 어느 곳에서든지 인용된 참고문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.

Claims (16)

  1. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 시그마-2 수용체 매개 장애 또는 병태를 치료하는 방법이되,
    Figure pct00006

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B는 다음의 기를 나타내고:
    Figure pct00007

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00008

    인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 염산염인 방법.
  4. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 시그마-2 수용체 매개 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 완화하는 방법이되,
    Figure pct00009

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B는 다음의 기를 나타내고:
    Figure pct00010

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00011

    인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 시그마-2 수용체 매개 장애 또는 병태는 분열-정동형 장애, 알츠하이머병의 행동 요소, 알츠하이머병의 인지 요소, 루이소체 치매, 양극성 장애, 주의 결핍 장애, 주의 결핍 과잉활동 장애, 후천성 면역 결핍 증후군-관련 치매, 우울증, 경조증, 및 중독으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 증상은 사고(thought) 장애, 작업 완성 문제, 기억 문제, 충동적 행동, 환각, 도박, 알콜중독, 불안증, 기분부전증, 비정형 항정신병약을 이용한 치료로부터 일어나는 정좌불능, 비정형 항정신병약을 이용한 치료로부터 일어나는 추체외로 증상, 및 비만으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 적어도 두 가지 증상이 치료되는 방법.
  9. 다음을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 시그마-2 수용체 매개 장애 또는 병태를 치료하는 방법이되:
    (a) 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물이 아닌 화합물; 및
    (b) 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물,
    Figure pct00012

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B는 하기 기를 나타내고:
    Figure pct00013

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은:
    Figure pct00014

    인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 부분 (a)에서의 화합물은 낮은 QT 연장 책임을 갖는 방법.
  12. 다음을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 시그마-2 수용체 매개 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법이되:
    (a) 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물이 아닌 화합물; 및
    (b) 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물,
    Figure pct00015

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B은 하기의 기를 나타내고:
    Figure pct00016

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내고,
    여기서 화학식 (I)의 화합물이 아닌 항정신병성 화합물의 치료적 유효량은 화학식 (I)의 화합물의 부재일 경우가 아니면 화학식 (I)의 화합물보다 더 적은 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 0.1 mg 내지 128 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 8 mg 내지 32 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하루에 1회 내지 하루에 4회 투여되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하루에 2회 투여되는 방법.
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