JP2013531073A - シグマ受容体に仲介される障害を処置するための環状アミド誘導体の使用の方法 - Google Patents

シグマ受容体に仲介される障害を処置するための環状アミド誘導体の使用の方法 Download PDF

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Abstract

シグマ２受容体に仲介される病気または障害の１種類以上の症状を処置することを含む、シグマ２受容体に仲介される病気または障害を処置するための組成物および方法を本明細書において開示する。
【選択図】なし

Description

[0001] シグマ受容体は体全体にあり、薬理学的標的としての多くの異なる役割を果たしている。例えば、脳のシグマ受容体／結合部位は、ドーパミンＤ２受容体に対して拮抗活性を有する伝統的な抗精神病薬の副作用のない抗精神病薬の開発のための重要な標的である(例えば、J. M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990を参照)。
[0002] シグマ受容体は、シグマ１およびシグマ２という２つの亜型で存在する。シグマ１結合部位は、ハロペリドール、ジ−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）および（＋）−ベンゾモルファン類、例えば（＋）−ペンタゾシンに高い親和性を有することが特性づけられた。シグマ２結合部位は、ハロペリドールおよびＤＴＧに高い親和性を有するが（＋）−ベンゾモルファンには低い親和性を有することが特性づけられている。
[0003] シグマ１リガンドは胃腸管に作用する可能性がある。シグマ１部位はシグマリガンドによるムスカリン様アセチルコリン受容体／ホスホイノシチド応答に対する抑制を仲介している可能性がある。シグマ１結合部位は、脳においてだけでなく脾臓細胞上にも存在しており(Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995)、そのようなシグマリガンドは免疫系を抑制する可能性がある(H. H. Garza et al., J. Immunol, 151:4672-4680, 1993)。
[0004] シグマ２結合部位は、肝臓(A. E. Bruce et al., Neurosei. Abstr,, 16:370, 1990)、腎臓(W. D. Bowen et al., Soc. Neurosei. Abstr., 18:456)および心臓(M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol, 209:245, 248, 1991)において豊富である。脳におけるシグマ２結合部位は、視床下部、小脳、脳橋の髄質および延髄に存在する。ラットの脳の海馬、前頭葉および後頭葉において、それはシグマ１結合部位よりも豊富に存在する。モルモットの海馬のシナプトソームにおいて、［３Ｈ］ＢＩＭＵで選択的に標識されるシグマ２結合部位が存在する(D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp, Ther., 267:961-970, 1993)。シグマ２結合部位と皮質および辺縁系の間の関係は、精神疾患の処置のために用いられる化合物の有用性を支持する(D. C. Mash and C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992)。シグマ２結合部位は運動機能、特にジストニアに関与していると信じられてきたが、そのような作用を実証する証拠は錐体外路の機能障害の霊長類モデルにおいて見付かっていない(L. T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 33:961-967, 1992)。
[0005] シグマ２受容体の作動薬は、様々な細胞型において細胞形態の変化およびアポトーシスを誘導することができる(W.D. Bowen, 74:211-218, 2000)。シグマ２受容体の活性化は、異なる細胞内ストアに由来する一過性および持続性両方の［Ｃａ＋＋］ｉの増大をもたらす。その［Ｃａ＋＋］ｉの変化は、そして細胞毒性作用も、細胞内のシグマ２受容体により仲介されている。加えて、シグマ２作動薬が薬剤耐性癌細胞においてアポトーシスを誘導し、ＤＮＡ損傷剤の効力を高め、ｐ−糖タンパク質のｍＲＮＡの発現を下方制御したことが示されている（一部のシグマ２受容体作動薬が薬剤耐性癌の処置において有用であることを暗に示している）。先行する研究は、シグマ２拮抗薬が典型的な神経遮断薬の不可逆的な運動への副作用を防ぐ可能性があること、および一部のシグマ２受容体が細胞増殖および／または生存性の制御に関わるアポトーシスへの新規のシグナル伝達経路としての役目を果たしている可能性があることを示唆してきた。
[0006] 臨床で有効なドーパミン作動性抗精神病薬であるハロペリドールは、シグマ亜型１および２の両方に高い親和性を示す。しかし、中枢神経系に作用するハロペリドールの還元代謝産物は、ハロペリドールと比較してシグマ２受容体に関してドーパミンＤ２よりも高い親和性および選択性を有する(J. C. Jaen.et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993)。
[0007] 本明細書にそのまま援用する米国特許第７，１６６，６１７号は、シグマ２結合部位に高い親和性を有する環状アミド誘導体を開示している。この特許において開示されている特定の化合物は、シグマリガンド結合部位に関する高い親和性およびシグマ１および／またはシグマ２に関する低い阻害定数Ｋｉ、ならびに従来の既知の化合物の結合プロフィールとは完全に異なる選択的結合プロフィールも有する。そのような化合物は、シグマリガンドの神経制御機能により療法的におよび／または予防的に処置することができる疾患の処置に有用である可能性がある。しかし、特異的な誘導体の特性および特徴は米国特許第７，１６６，６１７号において開示されなかった。
米国特許第７，１６６，６１７号
J. M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990 Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995 H. H. Garza et al., J. Immunol, 151:4672-4680, 1993 A. E. Bruce et al., Neurosei. Abstr,, 16:370, 1990 W. D. Bowen et al., Soc. Neurosei. Abstr., 18:456 M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol, 209:245, 248, 1991 D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp, Ther., 267:961-970, 1993 D. C. Mash and C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992 L. T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 33:961-967, 1992 W.D. Bowen, 74:211-218, 2000 J. C. Jaen.et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993
[0008] 本発明は、式Ｉの化合物、およびシグマ受容体に仲介される障害、特にシグマ２受容体に仲介される障害を処置するためにそのような化合物を用いる方法を提供する。
[0009]
Figure 2013531073
定義
[0010] “調節する”には、この用語が本明細書で用いられる際、（例えば同種親和性および／またはヘテロ親和性の）タンパク質−タンパク質相互作用を安定化する、促進する、増大させる、阻害する、または混乱させることが含まれるが、それらに限定されない。本明細書で用いられる際、“調節する”は、非タンパク質分子および受容体分子の間の相互作用に影響を及ぼすことも指す。
[0011] 本明細書において用いられる際、用語“統合失調症”は当業者に既知の統合失調性障害の全範囲を含む。これらには以下のものが含まれるが、それらに限定されない：緊張型、解体型、妄想型、残遺型および未分化型統合失調症；統合失調症様障害ならびに統合失調感情障害。
[0012] 用語“受容体”は、本明細書において用いられる際、膜結合型受容体および他の結合部位を意味する。例えば、少なくとも２種類のシグマ受容体亜型、すなわちシグマ１およびシグマ２の存在が既知であり、シグマ結合部位の分類が提案されてきた(R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992)。
[0013] 用語“対象”は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類（それらに限定されない）が含まれるあらゆる動物を指す。
[0014] 用語“処置すること”（ならびに対応する用語“処置する”および“処置”）には、対象の対症的な、回復性の（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ）、および予防性の（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（“予防的な（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）”）処置が含まれる。用語“対症的処置”は、その病気を治療することなく対象における病気の作用または強さを和らげる、または低減する処置をさす。用語“予防性処置”（および対応する用語“予防的処置”）は、対象における病気の発生を防ぐ処置を指す。用語“回復性処置”（“治療的”）は、対象における病気の進行を止める、病気の病的徴候を低減する、または病気を完全に排除する処置を指す。処置は、組織、系または対象の生物学的または医薬的応答を引き出す療法上有効量の化合物、塩または組成物を用いて行うことができ、研究者、医師、獣医、または臨床家のような人がそれを求めている。
[0015] “ＰＡＮＳＳ”は陽性・陰性症状評価尺度（Positive and Negative Syndrome Scale）を意味する。
[0016] “ＢＡＣＳ”は統合失調症認知機能簡易評価（Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia）試験を意味する。
[0017] “ＨＡＭＤ”はハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）を意味する。
[0018] “ＨＡＭＡ”はハミルトン不安尺度（Hamilton Anxiety Scale）を意味する。
[0019] “ＡＤＡＳ ＣＯＧ”はアルツハイマー病評価尺度−認知下位尺度および試験（Alzheimer’s Disease Assessment Scale - cognitive subscale and test）を意味する。
[0020] “ＭＡＤＲＳ”はモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）を意味する。
[0021] “ＰＳＱＩ”はピッツバーグ睡眠質指数（Pittsburgh Sleep Quality Index）を意味する。
[0022] 本発明は、シグマ２受容体に関連する障害または病気の処置のための組成物および方法を提供する。当業者には、シグマ２受容体に仲介される、またはシグマ２受容体に頼るあらゆる病気はシグマ受容体を調節する化合物により影響を及ぼされる可能性があることは理解されるであろう。本発明の化合物および方法は、シグマ２受容体に仲介される、またはシグマ２受容体に頼る病気、障害、疾患またはプロセスを変化させる、またはそれらに影響を及ぼすために用いることができる。一観点において、その病気は神経性の病気である。一態様において、病気は統合失調感情障害、アルツハイマー病の行動および認知構成要素、レビー小体型認知症（Ｌｅｗｅｙ Ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、双極性障害（ｂｉｏｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、後天性免疫不全症候群に関連する認知症、抑うつ、軽躁病、および嗜癖（それらに限定されない）からなるグループから選択される。
[0023] 一態様において、式Ｉの化合物は統合失調症を処置するのに有用であることが示されている。
[0024] 別の態様において、式Ｉの化合物は統合失調症の１種類以上の症状を処置するのに有用であることが示されている。一観点において、その症状は陰性症状である。別の観点において、その症状は陽性症状である。さらに別の観点において、その症状は一般症状である。一態様において、本発明は、下記でより完全に述べるように、統合失調症および統合失調症の症状を処置するための方法および組成物を提供する。
[0025] 本発明は、他のシグマ２に関連する障害または病気の症状の処置のための組成物および方法も提供する。当業者は、シグマ２に関連する障害または病気の症状をどのように同定、特性付け、および定量化するかを理解するであろう。一観点において、その症状は本明細書の他の箇所で述べるその病気の１種類以上の症状である。別の観点において、その症状は以下のもの（それらに限定されない）から選択される１種類以上の症状である：障害された思考、課題完了の問題、記憶の問題、衝動的行動、幻覚、ギャンブル、アルコール依存、不安、気分変調（ｄｉｓｔｈｙｍｉａ）、非定型的抗精神病薬による処置に起因する静座不能（ａｋａｔｈｅｓｉａ）、非定型的抗精神病薬による処置に起因する錐体外路系症状、および肥満。
[0026] 本発明において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置するのに有用である。一観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の１種類以上の陽性症状に影響を及ぼさない。別の観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の１種類以上の陽性症状も処置する。別の観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の１種類以上の一般症状も処置する。さらに別の観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陽性症状を処置するのに有用である。別の観点において、式Ｉの化合物は、現在統合失調症の処置のための１種類以上の化合物を与えられている対象において統合失調症の処置を増強するのに有用である。
[0027] 一態様において、式Ｉの化合物は式ＩＩで示す化合物であり、本明細書においてＣＹＲ−１０１とも呼ばれる：
[0028]
Figure 2013531073
。
[0029] ２−［［ｌ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−ｌ−オン。
[0030] 別の態様において、式Ｉの化合物は式ＩＩＩで示す化合物である：
[0031]
Figure 2013531073
。
[0032] 本発明の一態様において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩの化合物に類似の特性および活性を有する。
[0033] 本明細書で開示する式Ｉの化合物は、シグマ２受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、およびα１アドレナリン受容体に関して優先的な結合を示す受容体結合プロフィールを有する。しかし、式Ｉの特定の化合物は同じ一団（ｐａｎｅｌ）の受容体に関して優先的な結合を有しない可能性があり、一部の場合ではシグマ２、５−ＨＴ２Ａ、およびα１アドレナリン受容体の全てよりも少ない種類を含む１種類以上の異なる受容体に関して優先的な結合を示す可能性があることは理解されるであろう。別の観点において、本明細書で開示する化合物は、ドーパミン作動性、ムスカリン性、コリン作動性またはヒスタミン作動性受容体にほとんどまたは全く親和性を有しない可能性があり、それらの受容体のあらゆる組み合わせに異なる親和性を有する可能性がある。一態様において、式ＩＩの化合物は、ドーパミン作動性、ムスカリン性、コリン作動性またはヒスタミン作動性受容体にほとんどまたは全く親和性を有しない。
[0034] 一態様において、シグマ２に関連する障害もしくは病気の処置（例えば対象における統合失調症の処置）のための、またはシグマ２に関連する障害もしくは病気の少なくとも１種類の症状を処置するための方法が提供され、その方法はそれを必要とする対象に療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み、ここでＸはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；ｎは０から５までの整数を表し；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表す。
[0035] Ｂは以下の基を表す：
[0036]
Figure 2013531073
。
[0037] ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；そしてｍは１または２を表す。
剤形および量
[0038] 本発明に従う療法的投与に関して、式Ｉの化合物はその遊離塩基の形で用いることができるが、好ましくは医薬的に許容できる塩、典型的には塩酸塩の形で用いられる。
[0039] 式Ｉの化合物の、医薬的に許容できる酸との代替の塩類、例えば官能基の遊離塩基ならびにパルミチン酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれるがそれらに限定されない酸に由来する塩類も、療法的投与において利用することができる。
[0040] 本明細書で記述するような式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる誘導体の全ての溶媒和物ならびに代替の結晶形、非晶形および多形が含まれるがそれらに限定されない全ての代替の物理的形態も本発明の範囲内であり、本明細書における式Ｉの化合物への全ての言及には、その全ての医薬的に許容できる塩類、ならびに全ての溶媒和物および代替の物理的形態が含まれる。
[0041] 療法的投与のために、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、例えば式ＩＩの化合物を純粋な形で投与することができるが、それは好ましくは体内でその有効成分の有効なレベルを提供するあらゆる適切な医薬的に許容できる、および有効な組成物の中に配合されるであろう。
[0042] 好ましい形態には、デポー配合物（例えば、結晶、エマルジョン）、筋肉内または皮下注射に適したデポー配合物、制御放出錠剤を含む制御放出形態、経皮系（例えばパッチ）、バッカル形態（例えば薄膜、錠剤）、発泡錠、および皮下トローチ（ｔｒｏｃｈｙ）が含まれるが、それらに限定されない。一態様において、デポー配合物は式Ｉの化合物のパルミチン酸塩を含む。
[0043] シグマ２に関連する障害もしくは病気の処置（例えば対象における統合失調症の処置）、またはシグマ２に関連する障害もしくは病気の少なくとも１種類の症状の処置には、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、１０μｇ〜２００ｍｇ、１５μｇ〜１９０ｍｇ、２５μｇ〜１８０ｍｇ、５０μｇ〜１７０ｍｇ、７５μｇ〜１６０ｍｇ、１００μｇ〜１５０ｍｇ、２５０μｇ〜１４０ｍｇ、４００μｇ〜１３０ｍｇ、５００μｇ〜１２８ｍｇ、６００μｇ〜１００ｍｇ、７５０μｇ〜７５ｍｇ、９００μｇ〜５０ｍｇの用量で、または１ｍｇ〜６４ｍｇの用量で投与することが含まれてよい。一観点において、その処置には式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満、４ｍｇ未満、３ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．２５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０５ｍｇ未満、または０．０１ｍｇ未満の用量で投与することが含まれてよい。
[0044] 一態様において、統合失調症の処置には、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、１０μｇ〜２００ｍｇ、１００μｇ〜１５０ｍｇ、５００μｇ〜１２８ｍｇの用量で、または１ｍｇ〜６４ｍｇの用量で投与することが含まれてよい。その用量は、単一の１日量として、１日２回、１日３回、または１日４回投与されてよい。一態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、１日２回８ｍｇ〜３２ｍｇの用量で投与される。
化合物の同時投与
[0045] 一態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、あらゆる他の薬物療法から独立して投与される。別の態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、１種類以上の他の薬物療法と合わせて投与される。
[0046] 一態様において、シグマ２受容体に仲介される障害または病気が、少なくとも１種類の追加の化合物と合わせた式Ｉの化合物の投与により処置される。当業者は、その少なくとも１種類の追加の化合物は処置される予定の障害または病気に基づいて選択されるであろうことを理解しているであろう。限定的でない例として、不安の処置は、少なくとも１種類の抗不安化合物と合わせた式ＩＩの化合物によるそれを必要とする患者の処置を含んでよい。同様に、当業者は、その追加の化合物の療法上有効量を、その患者、その病気、その化合物、ならびにその追加の化合物の特性および活性に関して知られている情報に基づいてどのように同定するかを理解しているであろう。
[0047] 別の態様において、シグマ２受容体に仲介される障害または病気の少なくとも１種類の症状が、少なくとも１種類の追加の化合物と合わせた式Ｉの化合物の投与により処置される。当業者は、その少なくとも１種類の追加の化合物は処置される予定の障害または病気に基づいて、または適切である場合、処置される予定の特定の症状（単数または複数）に基づいて選択されるであろうことも理解しているであろう。
[0048] 別の限定的でない例として、式ＩＩで示した化合物、またはその医薬的に許容できる塩は、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために、少なくとも１種類の神経遮断薬（例えば、典型的または非定型的な抗精神病薬）との組み合わせで好都合に投与されてよい。本発明の処置の組み合わせ、使用および方法は、十分に応答しない患者または他の既知の処置に抵抗性の患者の処置において利点を提供する可能性もある。
[0049] 一態様において、式Ｉの化合物は、既に少なくとも１種類の神経遮断薬（例えば、典型的または非定型的な抗精神病薬）による処置を受けている患者に、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために投与されてよい。
実施例１：ＣＹＲ−１０１の臨床試験
統合失調症および統合失調症の症状の処置への有効性を調べるため、式ＩＩの化合物を用いて試験を実施した。その試験は、ＤＳＭ−ＩＶ統合失調症を有する患者における、多施設での、入院患者および通院患者の、２相の、二重盲検の、ランダム化された、プラセボを対照とした式ＩＩの化合物の概念実証試験であった。その試験は３つの異なる国にわたって２１の施設を用いた。
その試験は、式ＩＩの化合物の統合失調症の全ての面（例えば、陽性、陰性、および一般症状、認知、睡眠、気分ならびに不安）に対する療法的有効性を試験するように設計された。その試験は、式ＩＩの化合物（本明細書においてＣＹＲ−１０１とも呼ばれる）の投与される用量の、心臓再分極（すなわちＱＴ間隔）、体重変化、有害事象、プロラクチン、および錐体外路系症状を含む安全性も試験した。
その試験は、３ヶ月の期間で実施された。この期間は、その化合物が、特に認知パラメーターに関する完全な療法的可能性を実証するのを可能にするのに十分であった。
その試験の目的には、以下のことが含まれていた：
Figure 2013531073
Figure 2013531073
。
その試験の一観点において、化合物の投与量は３２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄまで上げて用量設定された。
結果として得られたデータを、以下の３つの方法の内の１つで分析した：１）安全性セット；２）完全分析セット、有効性分析に含まれる処置の開始後の少なくとも１種類のＰＡＮＳＳ評価を有するそれぞれの患者による。ＬＯＣＦ法を用いる；および３）パー・プロトコルセット、ここで、特定の分析に関して３ヶ月間の処置を完了した全ての患者が含まれる。それぞれの時点におけるＡＮＣＯＶＡおよびそれに続く対比分析を適用し、一部の場合において、ノンパラメトリックウィルコクソン検定を用いた。
その結果は、錐体外路系症状の出現または悪化に関して、ＣＹＲ−１０１およびプラセボグループの間で有意な差を示さなかった。３件の統計的に重要な有害事象（ＳＡＥ）があり、その内の２件はプラセボグループにおいてであった。有効処置グループにおける１件のＳＡＥは、患者の病歴に基づいて、ＣＹＲ−１０１に関連するとは考えられなかった。
陰性症状における改善はすぐに観察され、処置の過程を通して継続した。化合物のこの作用は驚くべきものであった。陽性症状は処置の最初の４週間の後まで改善されなかった。さらに、陽性および陰性症状両方における向上が１２週間より長い間継続した。他の抗精神病薬は典型的には６週間の改善しか示さないため、これも驚くべきことである。
さらに、ＣＹＲ−１０１は統合失調症の患者における認知にプラスの作用を有することを特筆する。認知は患者のＣＹＲ−１０１による処置を開始すると急速に向上することが示された。ＢＡＣＳを用いて評価された認知能力は、ＦＡＳにおいて、トークン運動課題を除き、プラセボグループおよびＣＹＲ−１０１グループの間で差を示していない。ＰＰＣでは、Ｄ８４において、記述データはトークン運動課題、リスト学習課題に関して、および言語の流暢さに関して、ならびに処理速度に関して、プラセボグループと比較してＣＹＲ−１０１グループを支持するわずかな差を示している。これらの差は統計的に有意ではなかった。しかし、比較すると、ほとんどの他の抗精神病処置は認知に対して顕著なマイナスの作用を有することは特筆すべきである。
ＣＹＲ−１０１が３２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄまでの用量で投与された後、ＱＴ間隔における増大が観察された。しかし、その観察された増大は時間が経過しても安定なままであり、臨床的に許容できる限界（例えば、１０〜１５ミリ秒以下）を越えなかった。
要約すると、ＣＹＲ−１０１は、陰性症状および統合失調症患者において乱される一部の認知機能への驚くべき、そして予想外の即時および持続性の作用を誘導した。ＣＹＲ−１０１は陽性症状にもいくらかの作用を有するが、プラセボとの差を確かめるためにはより長い期間の処置を開始する必要がある。全ての上記で言及した作用は、気分、不安および睡眠のいくらかの向上を伴っており、これはＣＹＲ−１０１を最小限の副作用ならびに陰性症状および認知への好都合な即時の有益な作用で統合失調症および統合失調症の症状を処置するための療法のための望ましい基礎にする。
実施例２：ＣＹＲ−１０１の受容体結合プロフィール
本明細書にそのまま援用する米国特許第７，１６６，６１７号は、ＣＹＲ−１０１のシグマ２受容体部位への優先的な結合を説明している。米国特許第７，１６６，６１７号の実施例１の試験化合物がＣＹＲ−１０１である。米国特許第７，１６６，６１７号の表３で説明されているように、ＣＹＲ−１０１はシグマ２受容体に関して１３ｎＭの親和性を有する。このデータは、ＣＹＲ−１０１はシグマ２に選択的な受容体結合を示すことを説明している。さらに、ＣＹＲ−１０１は５−ＨＴ２Ａ／シグマ２拮抗薬であり、ドーパミン結合特性を欠いていることが知られている。
本発明は、本明細書において特定の好ましい態様への言及により記述された。しかし、それに対する明らかな変更は当業者に明らかになると考えられるため、本発明はそれに限定されると考えられるべきではない。どこかで引用された全ての特許、特許出願、および参考文献を、本明細書にそのまま援用する。

Claims (16)

  1. 対象においてシグマ２受容体に仲介される障害または病気を処置する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み：
    Figure 2013531073
     式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2013531073
     式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表す、前記方法。
  2. 化合物が以下：
    Figure 2013531073
     である、請求項１に記載の方法。
  3. 化合物が塩酸塩である、請求項２に記載の方法。
  4. 対象においてシグマ２受容体に仲介される障害または病気の少なくとも１種類の症状を処置または緩和する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み：
    Figure 2013531073
     式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2013531073
     式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表す、前記方法。
  5. 化合物が以下：
    Figure 2013531073
     である、請求項４に記載の方法。
  6. シグマ２受容体に仲介される障害または病気が統合失調感情障害、アルツハイマー病の行動構成要素、アルツハイマー病の認知構成要素、レビー小体型認知症（Ｌｅｗｅｙ Ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、双極性障害（ｂｉｏｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、後天性免疫不全症候群に関連する認知症、抑うつ、軽躁病、および嗜癖からなるグループから選択される、請求項４に記載の方法。
  7. 少なくとも１種類の症状が障害された思考、課題完了の問題、記憶の問題、衝動的行動、幻覚、ギャンブル、アルコール依存、不安、気分変調（ｄｉｓｔｈｙｍｉａ）、非定型的抗精神病薬による処置に起因する静座不能（ａｋａｔｈｅｓｉａ）、非定型的抗精神病薬による処置に起因する錐体外路系症状、および肥満からなるグループから選択される、請求項４に記載の方法。
  8. 少なくとも２種類の症状が処置される、請求項７に記載の方法。
  9. 対象においてシグマ２受容体に仲介される障害または病気を処置する方法であって、それを必要とする対象に、以下：
    （ａ）療法上有効量の、式（Ｉ）の化合物ではない化合物；および
    （ｂ）療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物
    Figure 2013531073
     を含む組成物を投与することを含み、
    式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2013531073
     式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表す、前記方法。
  10. 化合物が以下：
    Figure 2013531073
     である、請求項９に記載の方法。
  11. 部分（ａ）における化合物が低いＱＴ延長傾向を有する、請求項９に記載の方法。
  12. 対象においてシグマ２受容体に仲介される障害または病気の少なくとも１種類の症状を処置する方法であって、それを必要とする対象に、以下：
    （ａ）療法上有効量の、式（Ｉ）の化合物ではない化合物；および
    （ｂ）療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物
    Figure 2013531073
     を含む組成物を投与することを含み、
    式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2013531073
     式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表し、
    ここで、その式（Ｉ）の化合物ではない抗精神病化合物の療法上有効量は、他の状況での式（Ｉ）の化合物の非存在下における療法上有効量よりも低い、前記方法。
  13. 前記の化合物が０．１ｍｇ〜１２８ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  14. 前記の化合物が８ｍｇ〜３２ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  15. 前記の化合物が１日１回〜１日４回投与される、請求項１に記載の方法。
  16. 前記の化合物が１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
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