JPH06504980A - （ｎ―フタルイミドアルキル）ピペリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 （Ｎ−フタルイミドアルキル）ピペリジン類発明の分野 本発明は新規な（Ｎ−フタルイミドアルキル）ピペリジン化合物、それらを含有 する医薬組成物並びに生理学的にまたは薬物で生起された、哺乳類の精神病を治 療するために、および抗運動異常症剤としてこれら化合物および組成物を用いる 方法に関する。

従来技術 米国特許第４．８４９．４３１号（Ｓｉｇｉｍｏｔｏ氏等）には式％式％ で表される化合物が開示されている。

上記式中； Ｒ１は置換または非置換ベンゼン、ピリジン、ピラジン、インドール、アントラ キノン、キノリン、置換または非置換フタルイミド例えば具体的には ピリジンカルボン酸イミド、ピリジンＮ−オキシド、ピラジンジカルボン酸イミ ド、置換または非置換キナゾリンジオンおよびビロメリルイミドから選択される １種より誘導される１価の基を示し： Ｘは式−（ＣＯｘ）ｎ−１−０（ＣＩｌｌ）ｎ−１−３（Ｃｔｌｔ）ｎ−１−Ｎ ■（Ｃ［Ｉ＊）ｎ−１０■ −ｏｃｎｔ−ｃｌｌ−ｃｌｌ、　（前記式の全てにおいて、ｎは１〜７の整数で あり、Ｒ３は低級アルキル基またはベンジル基を示す）の基を示し； 環Ａは下記式 で表される基を示し：および Ｒ２は水素、低級アルキル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベン ゾイル、ピリジル、２−ヒドロキシエチル、ピリジルメチルまたは式： （ここでＺはハロゲン原子を示す） で表される基を示す。

これらの化合物は痴呆および脳血管後遺症の治療および予防に有用であると開示 されている。

米国特許第４．４９５．１９４号および第４．６００．７５８号の各明細書中に は式： （上記式中、 Ｘはハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；ＩＩおよびＲ１は独立して水素 、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、 トリフルオロメチル、シアノまたはニトロであり：・　Ｙは単結合であるかまた は１〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖または分枝鎖状アルキレン基である） で表される化合物により特徴づけられる、抗高血圧および／または利尿性質を有 する３−オキソイソインドール誘導体が記載されている。

米国特許第４．４９５．１９４号および第４．６００．７５８号にはまた中間体 としての下記化合物 も記載されている。

米国特許第１．４２５．５７８号明細書中には式：（上記式中、 Ｒ１は水素、アルキル、アラルキルであるかまたは複素環式基で置換されたアル キルであり； ＶおよびＲ１は同一であるかまたは相異なっていてもよ（、水素、ハロゲン、ト リフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミ ノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）で表される化合物およ びそれらの製薬的に許容しつる酸付加塩が開示されている。

これらの化合物は抗痙章作用およびある場合には抗炎症作用または抗不整脈作用 を有すると開示されている。

米国特許第４．２８９．７８１号（Ｂｅｎｇｔｓｏｎ氏等）にはヒトの精神病治 療に有用な式： （上記式中、 ＲＯおよびｇｌは同一であるかまたは相異なっていて、各各は水素、ハロゲン、 １．２または３個の炭素原子を有するアルキル、１．２または３個の炭素原子を 有するアルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；そして Ｒ１は水素、ハロゲン、１．２または３個の炭素原子を有するアルキル、１．２ または３個の炭素原子を有するアルコキシおよびトリフルオロメチルから選択さ れる）を有する化合物が記載されている。

前記の従来技術で記載の化合物は、本発明化合物により立証されるシグマレセプ ター選択性を示さない。本発明化合物を従来技術の化合物よりも有利ならしめて いるのが該シグマレセプター選択性である。伝統的には、抗精神病剤は強力なド ーパミンレセプターアンタゴニストである。例えば、クロルプロマジンのような フェノチアジン類およびハロペリドールのような大部分のブチロフェノン類は強 力なドーパミンレセプターアンタゴニストである。これらのドーパミンレセプタ ーアンタゴニストは、高い投与量での高発生率の副作用特にパーキンソン様運動 作用または錐体外路副作用（ＥＰＳ）および運動異常症例えば遅発性ジスキネシ アに関連がある。これら副作用の多くは、ドーパミンレセプターアンタゴニスト 剤の中断後でさえも可逆的ではない。

ある抗精神病剤に関する。本技術分野で知られているドーパミンレセプター遮断 剤とは異なって、本発明化合物はそれらが攻撃的行動に拮抗しかつ幻覚誘発剤で 惹起される行動に拮抗する力を維持している間は、ドーパミンアンタゴニストの 抗精神病剤に関連した典型的な運動疾患副作用の可能性が低い。

発明の要旨 本発明のシグマ選択性抗精神病化合物は下記式：で表される（Ｎ−フタルイミド アルキル）ピペリジンまたはその製薬的に許容しつる塩またはＮ−オキシドであ る。

上記式中： ａは単結合または二重結合であるが、但しａが二重結合である場合にはＲ”（Ｃ Ｔｏ）ｎはＣ−４に結合しモしてＲ１８は適用されない； ｎはＯ〜４であるが、但しくＣＨｚ）ｎＲ”がピペリジン環の２−位に結合して いる場合にはｎは２〜４であり；Ｒ１は（ＣＩりＩＩＩＲ’または（ＣＨＩ）ｐ Ａｒ　（ここでｍは１〜４でありモしてｐは１〜４である）であり： Ｒ２は下記の基 Ｒ３は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり； Ｒ４はＨ，ハロゲン、Ｎｏ、、ＮＨｌ、　１〜３個の炭素原子および１〜７個の ハロゲン原子を有するハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＮＨｃＯＲ’、Ｎ ｌＩＣ０−フェニル、０■、ＯＲａおよび＾ｒ′からなる群より独立して選択さ れる１〜４個の置換基であり； Ｒ＠およびＲ６は独立してＨ，１〜３個の炭素原子を有するアルキル、＾ｒ′で あるか、または−緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｆ１＝ＣＩ−であり： Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有、するアルキルであ り； Ｘは０；■、；Ｈ，ＯＨ；Ｒ”、　０ＨＨＡｒ”、　ＯＨ；Ｈ，Ｒ”；またはＨ ，ＯＲａであり： ＹはＣＯ，、ＣＩＩＲＩ＠、　Ｃ（Ｒ１・）２．０、Ｃｌｌ、Ｃｔｌ、、（ＣＩ り３、Ａｒ、＾ｒ′、＾ｒ′およびＡｒ”は独立してフェニル、ナフチル、ピリ ジル、ピリミジル、キノリルまたはイソキノリル（各々は場合により、Ｈ１ハロ ゲン、０■、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮｌＮ１１ｌ！、５ＲＳ Ｓ（０）ｔＲＩＢ（ここでｔは０〜２である）、１〜３個の炭素原子および１〜 ７個のハロゲン原子を有するハロアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルキ ル、ＣＯ！Ｈ，２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、ＣＮ、　ＮＯ， ，３０１ＮＢ、、ＳＯ，ＨｌＣＯ，ＮＲＩ４Ｒ”またはフェニルからなる群より 独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）であり； Ｒ・およびＲ＋＠は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであ り； ｇｌｌ〜ＲＩｓは独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり ；そして ＲＩ・はＨｌＯＨｌｏ−アルキル（１〜６個の炭素含有）、０−アシル（１〜８ 個の炭素含有）、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、１−または２−ナフ チル、またはフェニル（場合により、Ｆ、　ＣＩ、　Ｏｒ、　Ｉ、アルキル、フ ェニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、 アリールチオ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、ジアルキ ルアミノ（ここでアルキルおよびアルコキシは１〜１２個の炭素を有しそしてア リールは６〜１２個の炭素を有する）からなる群より独立して選択される１個ま たは２個の置換基で置換されている）または２−および３−ピロリル、２−およ び３−フリル、２−および３−チェニル、２．３および４−ピリジル、２−およ び３−ベンゾフリル、２−および３−インドリル、２−および３−ベンゾチェニ ル、２．３および４−キノリル、並びに１．３および４−イソキノリルである： が但し： （１）　ｎがＯでありそしてＲ３がピペリジン環のＣ−４位に結合している場合 にはＲ１は （ＸがＯ；ｌｉｔ；またはＨ，ＯＨ，である場合、そこでは２個のＲ４置換基が 存在するが一方はＩＩ、ＮＳＯ，であり、他方はハロゲンまたはＣＦ、である） であることはできない： （２）Ｒ１が（Ｃ１ｌりｐＡｒでありモしてｐは１であり、かつ（Ｃｕｔ）ｎＲ ”（ｎ　＝　１〜４　）がピペリジン環のＣ−４位に結合している場合にはＶは であることはできない： （３）　Ｒ’が（ＣＨｉ）ｐＡｒ　（ここでｐは１である）テアリ；Ｒ１が 界姓渣Ｊ−１，丁左露ナスーシｈ１で壽ス−−ｈニ１号奉で巨鎗Ｒ４がＨ１アル キル、ＣＦ３、ハロゲンまたはアルコキシであり； （ＣＨｘ）ｎＲ”（ｎ　＝　０　）がピペリジン環のＣ−４位に結合している場 合にはＸはＢ２またはＯであることはできない； （４）　Ｒ’が（ＣＨｉ）ｐＡｒ　（ｐは〉０）であり；Ｒ１がピペリジン環の Ｃ−３またはＣ−４位に結合し：そしてＲ１が （ここでＲ４はＨ１ハロゲン、ＣＦ８、アルキル、アルコキシ、Ｎｉｌ、、アル キルアミノおよびジアルキルアミノである）である場合にはＸは０であることは できない；そして （５）　（ｃｕｔ）ｎＲｔがピペリジン環の４−位に結合している場合にはＲ口 はＨ，ＯＨ，アルキルまたはアリールである。

いくつかの本発明化合物は光学異性体として存在することができる。活性を与え るこれら異性体のラセミ混合物並びに個々の光学異性体の両方が本発明の範囲内 に入る。ラセミ混合物は、当業者によ（知られた技法によってそれらの個々の異 性体に分割することができる。

的には記載されていないけれども、当業者に知られている。

本発明の好ましい化合物は式（Ｉ）において、ｎが１〜４であり；および／また は Ｒ１が（ＣＪ）ｐＡｒであり；および／またはｐが１〜２であり；および／また は Ｒ１が であり：および／または （ｃｕｔ）ｎＲ”がピペリジン環のＣ−４位に結合しており；および／または ＸがＯまたはＲ３であり：および／またはＲ４、Ｒ１１およびＲ・が全てＨであ り；および／または＾ｒがフェニルであり；および／またはＹが（ＣＨｚ）ｓま たはＯである化合物である。

本発明のより好ましい化合物はｎが１である式（Ｉ）の化合物である。

特に好ましい化合物は式（Ｉ）において（ｔ）　（ＣＴＩりｎＲ１がピペリジン 環のＣ−４位に結合しておりｎが１であり； Ｒ１が Ｘが０であり； Ｒ４がＨであり； Ｒ１が（ＣＩ［Ｉｘ）ｐＡｒであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである化合物； （２）　（Ｃｔｌｔ）ｎＲ”がピペリジン環のＣ−４位に結合しており； ｎが１であり； Ｒ１が ＸがＯであり： Ｙが（Ｃｔｌｔ）ｓであり； Ｒ６およびＲ１がＨであり： Ｒ′が（ＣＨｌ）ｐＡｒであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである化合物； （３）　（Ｃｆｌｚ）ｎＲ”がピペリジン環のＣ−４位に結合しており； ｎが１であり； Ｒ１が ＸがＯであり； ＹがＯであり； Ｒ６およびＲ６がＨであり； Ｒ１が（ＣＨｌ）ｐＡｒであり； ｐが２であり：そして Ａｒがフェニルである化合物； （４）　（ＣＨｚ）ｎＲ”がピペリジン環のＣ−４位に結合しており； ｎが１であり； Ｒ１が ＸがＨ！であり； Ｒ４がＨであり： Ｒ１が（Ｃ１，）ｐＡｒであり： ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである化合物；である。

さらに哺乳動物における生理学的または薬物惹起による精神病または運動異常症 を治療するための医薬組成物およびその使用法も提供される。該組成物は製薬的 に許容しうる担体および抗精神病または抗運動異常症上有効な量の式（Ｉ） を有する化合物またはその製薬的に許容しつる塩またはＮ−オキシドを含有する 。上記式（Ｉ）において、ａは単結合または二重結合であるが、但しａが二重結 合である場合にはＲ”（Ｃｕｔ）ｎはＣ−４に結合しそしてＲａｓは適用されず ； ｎはＯ〜４であるが、但しくＣＨ，）。Ｒ１がピペリジン環の２−位に結合して いる場合にはｎは２〜４であり；Ｒ１は（Ｃｔｌ、）、Ｒ”または（Ｃｕｔ）、 Ａｒ　（ここでｍは１〜４でありモしてｐは１〜４である）であり； Ｒ１は下記の基 Ｒ３は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり： Ｒ４はＨ，ハロゲン、ＮＯ，、ＮＯ，，１〜３個の炭素原子および１〜７個のハ ロゲン原子を有するハロアルキル、ｃＩ〜Ｃ３−アルキル、ＮＨＣＯＲ’、ＮＨ ＣＯ−７ｚニル、Ｏｆ＋１０ＲａオよびＡｒ’からなる群より独立して選択され る１〜４個の置換基であり； Ｒ８およびＲ６は独立してＨ，１〜３個の炭素原子を有するアルキル、Ａｒ”で あるか、または−緒になって−ｃｕ＝ｃｎ−ＣＩ＝Ｃｆｌ−であり； Ｒ７およびＲ１は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり ； ＸはＯ；Ｈ，；　Ｈ，ＯＨ；Ｒ”、　ＯＨ；Ａｒ”、　ＯＨ；　Ｈ，Ｒ・；また はＨ，ＯＲ・であり； ＹはＣ１ｌ、１ＣＵＲ”、Ｃ（Ｒ”）ｔ、０、ＣＩＩＣＨ鵞、（Ｃｕ怠）３、＾ ｒ１＾ｒ′、Ａｒ’および＾ｒ″′は独立してフェニル、ナフチル、ピリジル、 ピリミジル、キノリルまたはイソキノリル（各々は場合により、Ｈ１ハロゲン、 ０■、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲＩＩＲＩ！、５Ｒ１Ｓ（０ ）ｔＲｌ　１（ここでｔはＯ〜２である）、１〜３個の炭素原子および１〜７個 のハロゲン原子を有するハロアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、 ｃｏ！ｎ、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、ＣＮ５Ｎｏ！、ＳＯ ，ＮＨ，、ＳＯ，ＨｌＣＯＪＲ”Ｒ”＊　たは７　エニルからなる群より独立し て選択される１〜５個の置換基で置換されている）であり： Ｒ・およびＲ１１＋は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで あり； ｇｌｌ〜ＲＩ８は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり ； Ｒ＋６はＨ，ＯＢ、０−アルキル（１〜６個の炭素含有）、０−アシル（１〜８ 個の炭素含有）、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、１−または２−ナフ チル、またはフェニル（場合により、Ｆ、　Ｃ１１Ｂｒ、　Ｉ　、アルキル、フ ェニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、 アリールチオ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、ジアルキ ルアミノ（ここでアルキルおよびアルコキシは１〜１２個の炭素を有しそしてア リールは６〜１２個の炭素を有する）からなる群より独立して選択される１個ま たは２個の置換基で置換されている）または２−および３−ピロリル、２−およ び３−フリル、２−および３−チェニル、２．３および４−ピリジル、２−およ び３−ベンゾフリル、２−および３−インドリル、２−および３−ベンゾチェニ ル、２．３および４−キノリル、並びに１．３および４−イソキノリルである： が但し： （１）　Ｒ’が（Ｃｔｌｚ）ｐＡｒ　（ｐは１である）であり；Ｒ２が （Ｃｕｔ）ｎＲ”（ｎ　＝　０　）がピペリジン環のＣ−４位に結合している場 合にはＸはＨ！であることはできない：（２）　（Ｃｕｔ）。Ｖがピペリジン環 の４−位に結合している場合にはＲ１′はＨ，０１１、アルキルまたはアリール である。

発明の詳細な記述 式（１）の化合物は以下に記載の種々の方法によって製造できる。

方法　Ａ 溶媒例えばテトラヒドロフラン、トルエンまたはジメチルホルムアミド中でタイ プ１のアミンをＲｚに対応する無水物（ここではＮ−がＯにより置換されている ）と約０〜１００℃において反応させるとタイプスのアミド酸中間体が得られる 。これらは多数の方法により、例えば高沸点溶媒例えばジメチルホルムアミド、 キシレンまたは２−メトキシエチルエーテル中で約１００〜２５０℃に加熱する ことにより：酸りロリド例えばアセチルクロリドで約２５〜１００℃において処 理することにより；または場合により塩基例えば酢酸ナトリウムの存在下で、無 水物例えば無水酢酸で約５０〜２００℃において処理することにより式（Ｉ）の 化合物に変換されつる。ｘ＝０である本発明化合物を製造するのに用いられるこ の方法は下記のスキースキームＡ に対応する無水物（ここではＮがＯにより置き換えられている）とともに、高沸 点溶媒例えばジメチルホルムアミドもしくはエチレングリコールジメチルエーテ ル中でまたは溶媒なしで約１４０〜２００°に加熱することにより単一工程で実 施されつる。

アミン１およびＲ１に対応する無水物（ここではＮがＯにより置き換えられてい る）は文献で知られているか、または標準的手法（Ｈａｒｐｅｒ、　Ｎ、Ｊ、、 　Ｃｈｉｇｎｅｌｌ、　Ｃ，Ｆ、　；　Ｊ。

蓋ｅｄ、Ｃｈｅｗ、１９６４．　′Ｌ、７２９　；　＾ｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａ 、Ｍ、、ｅｔ　ａｌ、。

皿、、　１９８８．３１．１３８２参照）により製造されうる。

の製造は方法Ａに記載のと同一の手法で遂行される。次にタイプ４の中間体を溶 媒例えばエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アルコール類例えば エタノールもしくはブタノール、またはジメチルホルムアミド中においてタイプ ＲＩＺ（ここで２はＣｌ５Ｂｒ、　Ｉまたは活性化されたエステル基例えば０８ Ｏ８−アルキルもしくはＯＳＯ。

−アリールである）のアルキル化剤と約０〜２００℃で反応させる。次にこうし て得られたタイプ旦の第４ピリジニウム塩を溶媒例えば酢酸またはエタノール中 で場合により例えば塩酸の存在下で、約０〜２００℃および１〜１００気圧の水 素圧において触媒例えば白金の存在下で水素処理することにより還元して本発明 化合物が得られる。接触水添の条件下で還元される官能性を含有しない、Ｘ＝０ である本発明化合物を製造するのに用いることができるこの方法は、下記スキー ムで説明される。

アミン３は文献で知られているかまたは標準的手法４５５５参照）により製造す ることができる。

方法　Ｃ イミド、Ｒ”Ｈを非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルム アミドまたはジメチルスルホキシド中で約０〜１００℃において塩基例えば水素 化ナトリウムまたは水素化カリウムで処理してタイプ旦の塩が得られる。次にこ の塩を同一溶媒中で約θ〜１５０℃においてタイプ７（ここで２はＣ／、　Ｂｒ 、　Ｉまたは活性化されたエステル例えばＯＳＯ，−アルキルもしくはＯ８Ｏ！ −アリールである）のピリジン誘導体と反応させてタイプ旦の中間体を得る。次 にこれらをアルキル化剤Ｒ’Ｚで処理し、得られた第４ピリジニウム塩を方法Ｂ の記載のように還元して本発明化合物にする。接触水添の条件下で還元される基 を含有せずにｎ＝１〜４、Ｘ＝Ｏ；ＩＩ、、Ｈ，Ｒ・：Ｈ９ＯＲ・である本発明 化合物を製造するのに用いることができるこの方法は、下記スキームで説明され る。

スキームＣ 上記方法Ｃの変形において、タイプ旦の塩を前記と同一の条件下においてタイプ 旦（ここでＺは前述の定義を有する）のアルキル化剤と反応させて、下記スキー ム：スキームＣ−１ で説明されるようにしてｎ＝０〜４およびｘ＝ｏ；ＩＩ、；Ｈ，Ｒ１またはＨ， ＯＲ”である本発明化合物が得られる。

イミド１Ｈは文献で知られているか、または文献（Ｋｉｔａｈｏｎｏｋｉ、　Ｋ ；　Ｋａｋｅｈｉ、　Ｍ、、米国特許第３．１２６．３９５号（１９６４）参照 ）でよく知られている方法によって対応する無水物から製造できる。

ン酸または１個もしくは２個のＲ４基で置換されている無水マレイン酸と反応さ せしめるとタイプｌＯのマレアミド酸が得られる。これを方法Ａに記載のような よく知られアセトニトリルまたは芳香族炭化水素例えばトルエンもしくはキシレ ン、または塩素化芳香族炭化水素例えばクロロベンゼンもしくはジクロロベンゼ ン中で０〜２５０℃の温度および１〜１５．０００気圧の圧力において、場合に よりＲｓおよびＲ６で置換されている下記ルスーアルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄ ｅｒ）反応に付しである種の本発明化合物を得る。このディールス−アルダ−反 応は場合により、ジエンの重合を防止するためにラジカル抑制剤（ｒａｄｉｃａ ｌ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒ）例えばヒドロキノンまたはフェノチアジンの存在下で 遂行される。

エンは反応系中において文献でよく知られた手法により、の化合物それぞれを約 ６０〜２００℃に加熱することによりは知られているようにそれぞれそれらの原 子価異性体の形態でディールス−アルダ−反応を行ってＹがＸ＝０でありそして Ｒ１が前記ジエンにより明記されている本発明化合物を製造するのに用いること ができるこの方法は下記スキームで説明される。

場合により、該ディールス−アルダ−反応の生成物を溶媒例えばテトラヒドロフ ラン、酢酸エチルまたはエタノール中で触媒例えばパラジウムまたは白金を用い て、約０〜２００℃の温度および１〜１００気圧の水素圧において接触水添に付 すと下記例： により説明されるようにある種の本発明化合物が得られる。

この方法の変形では出発物質として方法Ｂに明記したアミン３が用いられる。こ の方法で得られたタイプ１２のピリジンイミドは、四級化それに続（方法Ｂに記 載の還元によっである種の本発明化合物に変換される。ディールス−アルダ−反 応で導入された二重結合はまた最終工程で下記スキームでの説明の様にして還元 される。

（Ｃｔｌｔ）ｎＲ”基がピペリジン環の２−または４−位に結合している本発明 化合物（ここではｎ＝２モしてＸ＝０；ＩＩ、　、　ＨＲ’　；またはＨ，ＯＲ Ｉである）は以下のようにして製造できる。

化合物Ｒ１■を高沸点溶媒例えばＮ−メチルピロリドン中でまたは、好ましくは 溶媒としてのビニルピリジン類を用いて、塩基例えばＴｒｉｔｏｎ　Ｂまたは水 素化ナトリウムの存在下で約１００〜２５０℃において２−ビニルピリジンミド が得られる。次にこれらを前記で明記したように、四級化それに続く方法Ｂに記 載の還元によっである種の本発明化合物に変換する。この方法の説明は下記スキ ームに示すとおりである。

Ｘ置換基の変更 Ｘ＝Ｈ，０１１である本発明化合物はＸ＝０である化合物から、下記例： に示されるようにして、約−２０６〜６０℃の温度において水素化物還元剤を用 いて、例えばメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム、または鉱酸例えば塩酸の 存在下でのエタノール中の水素化ホウ素ナトリウム、または非プロトン性溶媒例 えばテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムを用いて反応させることによ り製造される。

フタルイミドはさらに、亜鉛および酢酸の作用によりタイプ１４の化合物に還元 される。

ｘ＝Ｈ，ｏＲ＊である本発明化合物はＸ＝Ｈ，ＯＢである化合物（例えば前期の 旦）から、酸例えば塩酸またはメタンスルホン酸の存在下で約０〜１００℃にお いてアルコールＲ’ＯＲと反応させることにより製造される。別法としては例え ば下記 のようにして、Ｘ＝Ｈ，Ｏｔｌである化合物（例えば前記の１４）を適当な溶媒 例えばテトラヒドロフラン中における塩基例えば水素化ナトリウムで、またはア ルコール溶媒例えばメタノール中における金属アルコキシド例えばナトリウムメ トキシドで処理しついでアルキル化剤Ｒ”Ｚ（ここでＺはＣＩ、　Ｂｒ、Ｉ　； 　ＯＳＯ，−アルキルもしくは０８Ｏ１−アリールである）を加える。

Ｘ＝Ｒ’、　０１１である本発明化合物は下記例：に示されるように、Ｘ＝０で ある化合物を非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテ ル中で約−７０〜＋７０℃において有機金属剤例えばＲ”ＬｉまたはＲ１１ｇｍ １　（ここでＭ＝ＣＩ、　Ｏｒ、　ｒ　）と反応させ、次いで加水分解すること によりて製造される。

Ｘ＝Ｒ”、Ｈである本発明化合物は下記例：で説明されるように、Ｘ＝Ｒ＠、　 ＯＨである化合物（例えば前記の１５）から、溶媒例えばメタノール中でカルボ ン酸例えば酢酸の存在下において約０〜１００℃で還元剤例えば水素化シアノホ ウ素ナトリウムの作用によって製造される。

ｘ＝ｎ、である本発明化合物は例えば：で説明されるように、Ｘ＝０またはＸ＝ Ｈ，ＯＲである化合物から、約５０〜２００℃において塩酸の存在下での酢酸中 の亜鉛または酢酸中のスズのような金属との反応によって製造される。

Ｘ＝Ｕ、である本発明化合物を製造するための別法では出発物質としてＲ２に対 応する無水物（Ｈｔ中のＮ−がＯにより置き換えられている）が使用される。ア ミン１との反応ではスキームＡに示されかつ方法Ａに記載のアミド酸７が得られ る。タイプｌの化合物を非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で約−３ ０〜＋３０℃において、ジボランでまたは水素化物還元剤例えば水素化アルミニ ウムリチウムで選択還元するとタイプ１６のアルコールが得られる。これらは溶 媒例えばテトラヒドロフランまたはメチレンクロライド中で塩基例えばピリジン またはトリエチルアミンの存在下において約０〜５０℃でアルキルスルホニルハ ライドまたはアリールスルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリドの 作用によって活性化エステル１７に変換される。下記例： で説明されるように、化合物Ｕを非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランま たはジメチルホルムアミド中において塩基例えば水素化ナトリウムで処理すると 、Ｘ＝Ｈ１である本発明化合物が得られる。

別法として、Ｒ３に対応する無水物（Ｎ−が０で置換されている）を約０〜１０ ０℃においてアルコール例えばメタノール、エタノールまたはｔ−ブタノールと 反応させてタイプ■の半エステルが得られる。これらを溶媒例えばテトラヒドロ フラン中において約−２０°〜５０℃でジポランを用いて選択的に還元するとタ イプ１９のアルコールが得られる。これらは塩基例えばピリジンまたはトリエチ ルアミンの存在下でチオニルクロライド、三臭化リンまたはアルキル−もしくは アリールスルホニルハライドを用いる処理のようなよ（知られた手法によって、 Ｚ＝ＣＩ。

Ｂｒ、　ｌ　、５Ｏ１−アルキルまたはＳＯ３−アリールである化合物践に変換 される。次に化合物践をアミン１と反応させるとＸ　＝　Ｈ！である本発明化合 物が得られる。この方法は下記例により説明される。

置換基Ｒ１は前記方法Ａ−Ｈに記載のようにして導入することができる。別法と して保護基Ｐがｇｌの代りに使用できる。基Ｐは合成の終了時に除去され、Ｒ１ により置換される。例えばベンジル基は下記例に示されるように使用することが できる。

その後ベンジル基は例えば触媒例えばパラジウムの存在下での水素化分解のよう なよ（知られた方法を用いて、水素により置換されることができモしてＲ１基は 第２アミンを溶媒例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で塩基例 えばアルカリ炭酸塩の存在下において約０〜１５０℃でアルキル化剤ＲＩＺ　（ ここでＺはＣｌ５ＢｒＳＩ　。

ＯＳＯ，−アルキルまたは０８Ｏ３−アリールである）を用いて処理することに より導入することができる。

別法として、メチル基が保護基Ｐとして利用できる。

それはよく知られた方法により例えば臭化シアンとの反応それに続（加水分解、 またはアルキルクロロホルメートとの反応それに続く加水分解により除去される ことができる。

３．４−不飽和誘導体の製造 １ｔ（ｃｎ、）。がＣ４に結合しモしてａが二重結合である化合物は、第４塩例 えば互を水素化ホウ素金属を用いて例えばアルコール溶媒中の水素化ホウ素ナト リウムもしくは水素化ホウ素カリウム、またはテトラヒドロフラン中の水素化ホ ウ素リチウムを用いて低温（−５０°〜０°）で還元することにより製造される 。

イミドの還元により起こり得る複雑化を回避する別のルートは、知られた４−ピ リジンアルカノールの４級化それに続く低温（−５０°〜２５°）でのアルコー ル溶媒中における水素化ホウ素金属での還元を行つて不飽和アルコール２１を得 ることからなる。次にこれを無水溶媒例えばテトラヒドロフラン中で一２０″〜 ６０°においてトフェニルホスフィンおよびジエチルア゛ゾジカルボキシレート と反応させることによりイミドＲ１■に結合させる（　Ｍｉｔｓｕｈｏｂｕ以下 の実施例により本発明はさらによ（理解されうる。

実施例中、温度は摂氏で示されており、部および％は特記しない限り重量基準で ある。

実施例　１ ２−　［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニルメチル〕−シス−３ａ 、　４．７．７ａ−テトラヒドロ−１１−イソインドール−１，３（２８）−ジ オン （方法Ａ） （Ｒ’＝ＣＨ，ＣＩ、Ｐｈ　：　ｎ　＝　１　；　Ｒ”＝ピペリジンのＣ−４に 結の鎖） １−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメチルアミン０．４５ｇ（２，０ ＋ｕ＋ｏｌ）にジメチルホルムアミド５　ｗｓＮ６よびシス−１，２，３，６− チトラヒドロフタル酸無水物０．３２ｖ（２，０ｍｍｏｌ）を加えた。還流下で １７時間加熱した後に、混合物を冷却し、水で希釈しついで水酸化カリウム水溶 液で強塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和炭酸水素ナト リウム溶液および塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥しついで蒸発させて標記化合物 ０．３４９を茶色油状物として得た。

フマル酸塩は２−プロパツールからの結晶化後に鳳、ｐ。

（融点）１７８〜１８１’を有した。

ＮＭＲ（ＣＤＣら：　ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　δ７．０４−７．３４　（■、　５ １１）；　６．６３（ｓ、２１）；　５．７ｇ−５，９０（ｓ、２ｔｌ）；　３ ．１９−３．４５（ｄ、２ｔｌ）；２．９７−３．１７（曽、４８）；　２．７ ２−２．８５（諷、２■）；　２．５８−２．７２（■、２■）；　２．４０− ２．５７（■、２Ｈ）；　２．０６−２．３０（ｍ、４■）；１．４９−１．８ ０（−、３Ｂ）；　１．１３−１．４３（ｍ、２Ｂ）。

出発物質、１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンメチルアミンは以下の ようにして製造された。

エタノール２０■ｌ中に入れた２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ ジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２１１）−ジオン（実施例２ 　）　１．３１９　（３，８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン０．２５ｗ１Ｃ７，８ ■菖ｏ１）の混合物を還流下で４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を水酸化 カリウム水溶液で塩基性にしついでクロロホルムで抽出して１−（２−フェニル エチル）−４−ピペリジンメチルアミン０、９０ｇを油状物として得た。

ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）　：　６７．１４−７．３５（閣、５１１）；　２．９３ −３．１０（ｄ、２Ｂ）；　２．７２−２．８５（■、２１）；　２．５２　２ ．６５（ｍ、４Ｈ）；１．９２−２．０５（ｔ、２Ｈ）；　１．６１−１．８７ （量、２Ｈ）；　１．０８−１．４８（ｓ、５０）。

実施例　２ ２−　［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニルメチル〕−ＩＨ−イソ インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（方法Ｂ） （Ｒ””Ｃｌ１ｚ（ＪＩｔＰｈ　；　ｎ　＝　１　；　Ｒ”＝ビペ奮ノジンのＣ −４に結の鎖） １−（２−フェニルエチル’）　−４−（（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ ソ−ＩＨ−イソインドール−２−イル）メチル〕ピリジニウムプロミド１０．　 ｌ１ｇ、酢酸１５０＋ａＩ！およびあらかじめ還元された酸化白金（ＩＶ　）０ ．５１ｇの混合物を５２ｐｓｉの初期水素圧下で室温において６時間振盪した。

溶媒の大部分を減圧下で除去し、残留物を１５％水酸化ナトリウム水溶液で強ア ルカリ性にした。メチレンクロリドを加え、混合物を濾過した。濾液中の各層を 分離し、水性層をメチレンクロリドで抽出し次に乾燥した有機層から溶媒を除去 して粗標記化合物８．０４９を得た。塩酸塩は９０％エタノールからの結晶化後 にｍ、　ｐ、　２７７〜２７ｇ’を有した。

元素分析値ＣＣ＊＊Ｈ＊ｓ、ＣＩＮ＊Ｏｘとして）ＣＨＮ 計算値：　６８．６５　６．５５　７．２８実測値：　６８．５２　６．６３　 ７．３３ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ　７．９（■、４Ｈ）、 　７．２−７．４（■、５１）；　１．５−３．６（鵬、１５１１）。

出発物質の１−〔２−フェニルエチル）　−４−（（２，３−ジヒドロ−１，３ −ジオキソ−１■−イソインドール−２−イル）メチル〕ピリジニウムプロミド は以下のようにして製造された。

フタル酸無水物７４ｇ（０，５■ｏｌｅ）、４−ピリジンメチルアミン６０ｇ（ ０，５６■ｏｌｅ）およびジメチルホルムアミド２００ｍｊの混合物を還流下で ２時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、固形物をエーテルで洗浄しついで乾 燥して２−（４−ピリジニルメチル）−１■−イソインドール−１，３（２■） −ジオン８５．１ｇを得た。−、ｐ、１６４〜１６５°。濃縮した母液をジメチ ルホルムアミドから結晶化することにより別の２４．　Ｏｙが得られた。合一し た収量：　９９．１ｇ（８３％）。

上記化合物（２５，１ｇ）、２−ブロモエチルベンゼン（５０ｍｌ）およびジメ チルホルムアミド１００ｉ／を８５°浴温度で３時間撹拌した。溶媒を真空下で 除去し、残留物をエーテルとともに撹拌した。固形物を濾過により集め、エーテ ルで洗浄し、乾燥しついで９５％の２−プロパツール水溶液から結晶化して１− （２−フェニルエチル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１ｌ ｌ−イソインドール−２−イル）メチル〕ピリジニウムプロミド３４．６８９を 得た。■、　ｐ、　２０６〜２０８°０ ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄ・）　：　９．０（ｄ、２■）；　８．２（ｄ、２１） ；　７．８−８．０（Ｌ　４１１）；　７．２−７．４（ｍ、５Ｂ）；　５．０ （ｓ、２Ｈ）；　４．８（ｔ、２１）および３．２（ｔ、　２Ｂ）。

実施例　３ ２−　（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニルメチル〕−シス−３ａ 、　４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−１■−イソインドール−１，３（２ １）−ジオン（方法Ｂ） （Ｒ’＝Ｃｔｌ＊ＣＨＩＰｈ　；　ｎ　＝　１　；　Ｒ”＝ピペリジンのＣ−４ に結の鎖） ４−〔（シス−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−１■−イソインドール−２− イル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）ピリジニウムプロミド１０．０９ （２３１１１１０１）に氷酢酸２００ｍ／および酸化白金（ＩＶ）　１．０ｇを 加えた。混合物を５０ｐｓｉおよび室温において２．５時間水素化した。反応混 合物を濾過し、濃縮し、残留物を水中に溶解した。この水溶液を水酸化ナトリウ ム水溶液で強塩基性にしついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水 素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しついで蒸発さ せて標記化合物７．６１９　（９２％収率）を得た。

フマル酸塩は２−プロパツールから結晶化され、■、ｐ。

１９９〜２００°を有した。

ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）：　δ　７．１７−７．４８（ｍ、５１）；　６． ６（ｓ、２！Ｉ）：３．２３−３．３４（ｄ、　２Ｈ）；　３．０７−３．２２ （ｄ、　２Ｈ）；　２．９０−３．００（ｍ。

２１）；　２．６９−２．８６（ｍ、　４Ｈ）；　２．２１−２．４０（ｔ、　 ２１１）；　１．４８−１．８９（ｍ、　７１）；　１．１４−１．４８（■、 ６Ｈ）。

元素分析値（Ｃ＊５ＨｓＪｔＯｓとして）ＣＩＩ　Ｎ 計算値：　６６．３６　７．２８　５．９５実測値：　６６．３５　７．４１　 ５．９４出発物質の４−〔（シス−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ−イ ソインドール−２−イル）メチル）−１−（２−フェニルエチル）ピリジニウム プロミドは以下のようにして製造された。

４−アミノメチルビリジン１７．０ｇ（１５７ｍｍｏｌ）ノ４−７　ミノメチル ビリジンにジメチルホルムアミド４０■！およびシス−１，２−シクロヘキサン ジカルボン酸無水物２４．２ｓ＋（１５７ｇａｏｌ）を加えた。混合物を還流下 で２時間加熱した。冷却した溶液を水で希釈し、水酸化カリウム水溶液で塩基性 にしついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液お よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しついで蒸発させて２−（４−ピリ ジニルメチル）−シス−３ａ、　４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒト０−１１１ −イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１６．８９を得た。鵬、ｐ、９１〜 ９２°。

ＮＩＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　δ　８．５３−８．６３（ｄ、２１１）；　７．１ ９−７．２９（ｄ。

２８）；　４．６３（ｓ、２Ｈ）；　２．８０−３．００（ｍ、２１）；　１． ７８−２．００（ｍ。

２Ｈ）；　１．６３−１．７８（簡、２１）；　１．３３−１．５８（■、　４ ■）。

上記化合物１６．８ｇ（６８ｓｖｏｌ）に２−プロパツール’１０ｍ１および２ −ブロモエチルベンゼン１２．６ｇ（６８■■ｏｌ）を加えた。

混合物を還流下で２４時間加熱し次に水浴中で冷却した。

沈殿した固形物を吸引濾過により集め、冷エチルエーテルで洗浄して４−〔（シ ス−オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−１■−イソインドール−２−イル）メチ ル〕−１−（２−フェニルエチル）ピリジニウムプロミド１９．８５ｇ（６７％ 収率）得た。園、　ｐ、　２０ｇ’。

ＮＩＲ（Ｄ誠５ｏ−ｄａ）　：　δ　９．０３−９．１０（ｄ、２Ｈ）；　７． ９６−８．０７（ｄ、２０）；　７．２０−７．３７（曽、５１１）：　４．８ ２−４．９７（ｍ、４Ｈ）；３．２２−３．３６（ｔ、　２Ｂ）；　３．０８− ３．２０（■、　２１）；　１，７２−１．９０（帽２Ｈ）：　１．５４−１． ７２（■、　２１）；　１．２６−１．５４（ｍ、　４Ｈ）。

実施例　４ ２−　（３−（１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル〕プロピルー１■− イソインドール−１，３（２１）−ジオン（Ｒ’＝ＣＨ１Ｐｈ　；　ｎ　＝　３ 　；　Ｒ”＝ピペリジンのＣ−３に結合した の鎖） ３−　（３−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１■−イソインドール− ２−イル）プロピル）−１−（フェニルメチル）ピリジニウムプロミド１．　ｌ ｈ　（２，５■鵬ｏ１）　、氷酢酸５０ｍ１および酸化白金０．１１　ｙの混合 物を迅速撹拌しながら室温および大気圧において６時間水素化した。反応混合物 を濾過し、濃縮し、残留物を水中に溶解した。水溶液を水酸化カリウム水溶液で 強塩基性にしついで酢酸エチルで数回抽出した。合一した有機抽出物を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しついで蒸発 させて２−　［３−（１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］プロピル］ −１１−イソインドール−１，３（２１）−ジオン０．７７ｇを黄色油状物とし て得た。フマル酸塩は２−プロパツールから結晶化後に園、　９．１５１−１５ ２°を有した。

元素分析値（ＣｘｓｌｌｓｅＮｚＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：　６７．７７　６．３２　５．８５実測値：　６７．５０　６．２９　 ６．０１出発物質の３−　［３−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ −イソインドール−２−イル）プロピル］−１−（フェニルメチル）ピリジニウ ムプロミドは以下のようにして製造された。

３−（３−ピリジル）−１−プロパツール１７．　ｈ　（１２４ｍｅａｌ）に４ ８％臭化水素酸２４０諺ｊを加えた。混合物を還流下で４時間加熱し、次に蒸発 乾固して３−（３−ピリジル）−１−ブロモプロパンの臭化水素酸塩を定量収率 で油状物として得た。

ＮＩＲ（ＣＤＣら）　：　δ　１６．４０−１６．９４（ｂｓ、ＩＨ）；　８． ７６−９．００（ｍ、２１１）；　８．２９−８．４６（ｄ、ＩＩＩ）；　７． ９６−８．１８（■、ＩＨ）：３．３２−３．５３（ｔ、　２Ｈ）；　３．００ −３．１９（ｔ、　２Ｂ）；　２．１６−２．４１（■、２■）。

３−（３−ピリジル）−１−ブロモプロパン■Ｂｒ７．ｈ（２８■■ｏｌ）にジ メチルホルムアミド１５０ｍ１およびカリウムフタルイミド２７．０９　（１４ ５■■ｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱した。混合物を冷却し 、水で希釈しついで水酸化カリウム水溶液で塩基性にした。次に生成物を酢酸エ チルで抽出し、抽出物を炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムの各飽和溶液 で洗浄し、乾燥しついで蒸発させて２−［３−（３−ピリジニル）プロピル〕− ＩＨ−イソインドール−１，３（２１）−ジオン１１．Ｏｇを得た。

園、ｐ、８８〜９０°。

ＮＩＲ（ＣＤＣら）：　６８．３６−８．５０（ｍ、２Ｈ）；　７．７５−７． ９０（■。

２Ｈ）；　７．５７−７．７５（園、　２Ｈ）；　７．４７−７．５６（ｄ、　 ＩＩＩ）；　７．１３−７．３２（ｓ、　１ｔｌ）；　３．６３−３．２９（ｔ 、　２１１）：　２．５３−２．７１（ｔ、　２１）：１．９４−２．１０（ｓ ＋、　２Ｈ）。

２−　［３−（３−ピリジニル）プロピル］−１■−イソインドール−１，３（ ２■）−ジオン２．００９　（７，５膳鳳０１）、２−プロパツール８＋＋７お よびベンジルプロミド１．７１９　（１０■■ｏｆ）の混合物を還流下で１時間 加熱した。この溶液を０°に冷却し、沈殿した生成物を吸引濾過により集め、冷 エチルエーテルで洗浄しついで乾燥して３−（３−（２，３−ジヒドロ−１，３ −ジオキソ−１■−イソインドール−２−イル）プロピル）−１−（フェニルメ チル）ピリジニウムプロミド３．０８ｇを得た。

ＮＩＩＲ（ＣＤＣら／ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ５９．４５−９．５６（ｄ、　１ ■）；　９．３９−９．４４（ｓ、ＩＨ）；　８．１８−８．２９（ｄ、ＩＨ） ；　７．９０−８．００（ｔ。

１ｔｌ）；　７．１２−７．９１（ｍ、　６Ｈ）；　７．２９−７．４６（ｉ＋ 、　３ｔｌ）；　６．２８（ｓ。

２１）：　３．５８−３．７７（ｔ、２１１）；　２．７８−２．９７（ｔ、２ ■）：　２．０４−２、２３（■、　２１１）。

実施例　５ シス−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（（１−（２−フェニルエチル）− ４−ピペリジニル〕メチル〕−１■−イソインドール−１−オン （Ｒ’＝ＣＩＩＩＣＨＩＰｈ　；　ｎ　＝　１　；　Ｒ”＝ピペリジンのＣ−４ に結の鎖） メタノール１０ｍＪ中に溶解した２−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペ リジニルメチル〕−シス−３ａ、　４．５゜６、７．７ａ−へキサヒドロ−１■ −イソインドール−１，３（２Ｂ）−ジオン（実施例３　）　２．２５ｇ（６， ３ｍ５ｏｌ）に０６で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム０．４２ｇ（１１醜 履ｏ１）を少しずつ加えた。混合物を０″で２．５時間撹拌した。この反応混合 物に、あらかじめ冷却した水１５ｍ１を加え、生成物をクロロホルムで抽出した 。乾燥した有機相を蒸発させて標記化合物１．９０９を得た。フマル酸塩は２− プロパツールからの結晶化後にｍ、　ｐ、　２１１〜２１３℃を有した。

元素分析値（ＣｘｓＨｓｓＮｚＯｓとして）ＣＨＮ 計算値：　６６．０８　７．６８　５．９３実測値：　６６．１３　７．７２　 ５．８１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．１３−７．２２（■、　５１１） ；　６．６３（ｓ、　２）１）；５．０４−５．１０（ｄ、　１１）；　２．９ ８−３．３３（ｍ、　４１）；　２．８３−２．９３（ｍ、４Ｈ）；　２．３７ −２．５８（■、２Ｈ）；　２．２９−２．３７（曽、２Ｈ）；１．１２−１． ９３（＋ｅ、　１３Ｂ）。

実施例　６ ２、３．４．５．６．７−ヘキサヒドロ−２−（［１−（２−フェニルエチル） −４−ピペリジニル〕メチル〕−１■−イソインドール−１−オン （Ｒ’　＝　Ｃｌ１ｔＣｔｌｔＰｈ　；　ｎ　＝　１　；　Ｒ”＝ピペリジンの Ｃ−４に結の鎖） エタノール２（ｈｌ中に溶解したシス−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［ ［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１１−イソイン ドール−１−オン（実施例５）０．８５ｇ（２，４ｍｗｏｌ）に、溶液が３〜４ のｐｔｔを維持するまで濃塩酸を滴加した。混合物を０６で４０分間撹拌し次に 蒸発′乾固した。残留油状物を水中に溶解し、混合物を水酸化ナトリウムで強塩 基性にした。水性相をクロロホルムで、抽出し、抽出物を乾燥しついで蒸発させ て標記化合物０．’７５ｇを清澄な油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）　：　δ　、７．１３−７．３６（■、５Ｈ）；　３．７ ５−３．８０（ｓ。

２１１）；　３．２６−３．３５（ｄ、２１１）；　２．９１−３．０６（ｍ、 ２１１）；　２．７５−２．８６（ｍ、２１１）；　２．５１−２．６０（鵬、 ２１１）；　２．１５−２．３０（鳳、４１）；１．９２−２．０７（ｔ、２Ｈ ）：；　１．５０−１．８１（−、７Ｈ）：　１．２９−１．４７（−９２■） 。

フマル酸との塩は゛２−プロパツールからの結晶化後に■、９．２１１〜２１２ °を有した。

元素分析値（ＣｚｓＮｚＯｓ’Ｈｓ４・０．５ｔｌ、０として）ＣＨＮ 計算値：　６７．３６　７．６１　６．０４実測値：　６７．７４　７．４７　 ６．０５Ｉ３ＣＮＭＲ（Ｄ麗５Ｏ−ｄ、）　：δ１９．９；　２１．４：　２１ ．６；　２３．４；２７．７．３０．９；　３３．７；　４６．３；　５３．３ ；　５７．７；　５１．４；　１２６．１；１２ｇ、２；　１２８．５；　１３ ０．１；　１３４．５；　１３ｇ、７；　１５０．４；　１６７．１；１７０、 ９゜ 実施例　７ ２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（（１−（２−フェニルエチル）−４ −ピペリジニル〕メチル〕−ＩＨ−イソインドール−１−オン （Ｒ’＝ＣＩＩ、Ｃ１１ｆｆｉＰｈ　；　ｎ　＝　１　；　Ｒ”＝ピペリジンの Ｃ−４に結合した の鎖） 氷酢酸３０翼！中に入れた２−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ ルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｂ）−ジオン（実施例２　）　 ２．　ｈ　（５，７ｉｎｏｌ）および亜鉛粉末２．０４９（３１ｍｍｏｌ）の混 合物を室温で４５分間撹拌した。過剰の溶媒を濾過した混合物から蒸発により除 去し、残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水性混合物を酢酸エチルで 抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥しついで蒸発させて標記化 合物０．８５　ｖを泡状物として得た。

ＮＩＲ（ＣＤＣ＃ｓ）　：　δ　７．４１−７．７５（園、４１１）；　７．１ ４−７．３５（■。

５Ｂ）；　５．８３（ｓ、　ＩＨ）；　３．４０−３．５２（ｍ、　１１）；　 ３．１５−３．２７（■。

ＩＨ）；　２．６８−２．９０（■、　４１）；　２．４３−２．５８（ｍ、　 ２Ｈ）；　１．７２−２．０１（菖、３８）；　１．５２−１．７２（−、２１ ）；　１．０１−１．３０（醜。

２Ｈ）。

フマル酸塩は２−プロパツールからの結晶化後に１．ｐ、２１９〜２２１０を有 した。

実施例　８ シス−オクタヒドロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（［１−（２−フェニ ルエチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−ＩＨ−イソインドール−１−オン（ Ｒ’＝ＣＨ，ＣＢＩＰｈ　；　ｎ　＝　ｌ　；Ｒ１はピペリジンのＣ−４に結合 ） 窒素下、２−　［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニルメチル〕−シ ス−３ａ、　４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−■−イソインドールー１． ３（２１）−ジオンＱ、９０９　（２，５ｉｎｏｌ）に乾燥ＴｆｌＦ　１０ｍｊ を加えた。混合物を０６に冷却し、その撹拌溶液にエーテル中の１．４Ｍメチル リチウム２．０ｍ１（２，８■１ｄｏｌ）を徐々に加えた。０°で３５分間撹拌 を続けた。

飽和塩化アンモニウム溶液を徐々に添加することにより反応混合物を冷却し、生 成物をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥しついで 蒸発させて標記化合物０．７２ｖを清澄な油状物として得た。これは放置と同時 に固化した。フマル酸塩は２−プロパツールからの結晶化後に１．ｐ、１４０〜 １４２°を有した。

元素分析値（Ｃ！７１１１１ＮＩＯ・として）ＣＨＮ 計算値：　６６．６４　７．８７　５．７６実測値：　６６．４７　７．９２　 ５．５４ＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ−ｄａ）　：δ７．１５−７．３２（Ｌ　５１） ；　６．５６（ｓ、　２■）；３、０１−３．１８（■、３１１）：　２．６９ −２．９１（■、５■）；　２．３８−２．４７（Ｌｌｌ）；　２．１６−２． ３３（ｍ、２Ｈ）；　１．９７−２．１１（腸、ｔｏ）：　１．７２−１．９２ （騰、２Ｈ）；　１．５３−１．７１（■、４１）；　１．００−１．５０（鳳 。

１０Ｈ）。

以下の表中、Ｎは（Ｃ■ｚ）ｎＲ”基が結合しているピペラジン環の炭素原子を 示す。

表　１ 表　１（続き） （ａ）　フマル酸塩 （ｂ）　塩酸塩 表　２ １２　４　０　ＣｕｔＰｈ　Ｈシス　１９８−１９９１３　４　０　（ＣＨｚ） ｔＰｈ　Ｈシス　２１７１４４１Ｃ■ＩＰｈ　Ｈシス　１８１−１８３１５　４ 　１　ＣＢ＊Ｃ５Ｈｕ　Ｈシス　２１７−２１９１６　４　１　（ＣＩｌｔ）ｓ Ｐｈ　Ｈシス　１９６−１９７１７　４　１　（ＣＨｚ）ｚｃｓ■ｌＩ　Ｈシス 　２１７−２１８１８　４　１　ＣｌｌＣａ１ｌ、ＣＦ、−３Ｈシス　１７９− １８０１９　４　１　（Ｃｆｌｔ）ｚｃｓＨ４０Ｈ−４Ｈシス　２１５−２１７ ２０４１ＣＨ＊ｃｍＨｓＦ−４　Ｈシス　１７９−１８０２１４１ＣＨ＊−シク ロプロピル　Ｈシス　１５９−１６１２２　４　１　Ｃｌ、ＣＢ、Ｐｈ　Ｈ）ラ ンス　１９２−１９３２３　４　１　ＣＨｚＣＩＩｔＰｈ　馳　シス　１７０− １７１２４　４　２　ＣｕｔＣＨｘＰｈ　Ｈシス　２０７−２０８２５　４　１ 　−（Ｃｕｔ）＊ＣｓＨ４０Ｈ−４Ｈシス　２１５−２１７２６　４　１　−（ Ｃｔｌｔ）ｔｃＪ４ｃＪ−４Ｈシス　１８５−１８８２７　４　１　−（ＣＩｌ ｔ）門ＣａＨＪＯｔ　４　Ｈシス　１６９−１７１２８　４　１　−（ＣＬ）ｚ ｃｉｌ１４Ｎ（ＣＨｓ）＊−４Ｈシス　２０３（分解）２９　４　１　−（Ｃ１ ｌｔ）ｚｃｓＢ４Ｆ−４Ｈシス　１７４（分解）３０　４　１　（ＣＨｚ）ｔｃ ＪＪｒ−４Ｈシス　１９６３１　４　１　（ＣＨｚ）＊Ｃ＃ｌＩ４ＣＦｍ−４Ｈ シス　１８６−１８８３２　４　１　（ＣＨｚ）ｘ−３−インドリル　Ｈシス　 １８８（分解）３３　４　３　（ＣＨｓ）ｘＰｈ　Ｈシス　１６７−１６８表　 ３ ３４４１　ｃｎｔｃ＊■、＞２２０ ３５４１　ＣＨｘＣｓＨ４Ｆ−３＞２２０３６４１　ＣＨｚＣｓＨ４Ｆ−４＞２ ２０３７　４　１　Ｃｕｔ−シクロプロピル　１９４−１９６３８４２　ＣｌＩ Ｃ＠■ｓ　１６３−１６５３９４２　（ＣＨりｔｃｓｌｌｓ　１８３−１８５４ ０４２　ＣＨ，Ｃ，Ｈ４Ｆ−３１７９−１８１４１４２ＣＨ＊Ｃｓ■ａＦ−４１ ７７−１７８４２４２ｃｏ！−シクロプロピル　１１９−１２１４３４３　ＣＨ ｚＣＪｓ　１８０−１８２４４４３　（ＣＬ）ｔｃｓＨｓ　１６１−１６２４５ ３０　ＣＢＩＣａｎ、１８８−１９１４６　３　０　（ＣＨｚ）ｘｃＪｓ　１７ １（分解）４７３１　Ｃ１１ＩＣＩｌｌｌｌ　２１４−２１６４８　３　１　（ ＣＬ）ｘｃＪｓ　１９５（分解）４９３３　（Ｃｆｌｔ）＊Ｃ５Ｈｓ　１２７− １３０５０　２　２　ＣＨｚＣ＠Ｂｓ　１０３（分解）５１　２　２　（ＣＬ） ＊ＣＪｓ　６５（分解）表　４ 表　４（続き） 表　４（続き） 実施例＃Ｒ１墓、ｐ、（℃） ａ　塩酸塩 ｂ　塩基：フマル酸の比＝２：Ｉ Ｃ臭化水素酸塩 ＨＯ（ＣＨＩり口Ｒ１ 表　５ 表　５（続き） 表　５（続き） 表　５（続き） 表　５（続き） 表　５（続き） 実施例　１１４ ２−　（１−（２−フェニルエチル）　−４−（１，２，３，６−チトラヒドロ ピリジニル）メチル）−ＩＩＩ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン 合；　”＝（Ｃｕｔ）ｎはピペリジンのＣ−４に結合）１−（２−フェニルエチ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンメタノール２．２ｇ、フタ ルイミド１．５ｇ、トリフェニルホスフィン２．６ｇおよび乾燥テトラヒドロフ ラン１５ｍ１の混合物に、乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解したジエチル アゾジカルボキシレート１．８９の溶液を１７分かけて、温度を０６に保持しな がら加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。

残留物をトルエン２５ｍ１およびエーテル２５ｍ１とともに最初は室温で次に水 浴中で１５分間撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物 のそれ以上の精製は溶離剤として酢酸エチル／トリエチルアミン（９８：２）を 用いてシリカでクロマトグラフィー処理することにより最もよく遂行された。標 記化合物の遊離塩基は以下のＮＩＩＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ、中）を有した。６ ７、８（ｓ＋、　２Ｈ）　；　７．７（ｍ。

２Ｈ）　；　７．２−７．３（■、　５Ｈ）　；　５．６（ｔ、　ＩＩＩ）　； 　４．２（ｓ、　２Ｈ）　；３．０（狭い謹、２Ｈ）；　２．８（鵬、２１）； 　２．６（■、４１１）；　２．２（■、　２■）。

２：１フマル酸塩はｓ、ｐ、　１７０〜１７４°（分解）を有した。

元素分析値（Ｃｚ４■ｔａＮｘ０４として）ＣＨＮ 計算値：　７１．２７　５．９８　６．９３実測値：　７１．０３　６．０７　 ７．１７出発物質の１−（２−フェニルエチル）　−１，２，３，６−テトラヒ ドロ−４−ピリジンメタノールは以下のようにして製造された。

４−ピリジンメタノール１０．９ｇ、２−ブロモエチルベンゼン２５９およびジ メチルホルムアミド３０講ｌの混合物を９０°の油浴中で３時間撹拌した。溶媒 を除去し、残留物をエタノール３０ｍ１から結晶化して１−（２−フェニルエチ ル）−４−ヒドロキシメチルピリジニウムプロミド２３、４９　（８０％）を得 た。■、ｐ、　１３２〜１３４６゜ＮＩＩＲ（ＤＭＳＯ）　δ　８．９　（ｄ、 ２１）　；　８．０　（ｄ、２Ｈ）　；　７．２−７．４（■、５１）　；　６ ．０（ｔ、Ｉｎ）　；　４．８〜４．９　（ｄ＋ｔ、４１１）；　３．３　（ｔ 。

２Ｂ）。

上記生成物１６．０９およびエタノール１６Ｌｌの混合物に水素化ホウ素ナトリ ウム６．０９をＯｆ′で２０分かけて加え、その温度を５°以下に保持した。混 合物を水浴中で３０分間撹拌し、１０％塩酸８０ｍ１を０″以下で加えた。室温 で１時間撹拌後に混合物を１５％水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物をメチ レンクロリド中に抽出した。抽出物から溶媒を除去し、残留物を短行程（ｓｈｏ ｒｔ−ｐａｔｈ）蒸留（１７０’浴温度まで、１ミクロン）に付して１−（２− フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンメタノール？ 、８９　ｙ　（６７％）を得た。

ＮＩＩＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ７．２−７．３　（１，５１）　；　５．６（ｔ、　 １１１）　；　４．０（ｎ、２１）；　３．０　（ｍ、２１）；　２．８　（ｓ 、２１１）；　２．７（ｇ＋、４Ｂ）；　２．０−２．２（ｌ＋、　２１１）。

表　６ 表　６（続き） ａ　ＨＣＮ塩 ｂ　フマル酸塩 実施例　１２２ ２−［１−（２−フェニルエチル）−４−フェニル−４−ピペリジンメチルアミ ンス−３ａ、　４．５．６．７．７ａ−へキサヒドロ−ＩＨ−イソインドール− １，３（２Ｈ）−ジオンＲ１（Ｃ１１，）。はピペリジンのＣ−４に結合）１− （２−フェニルエチル）−４−フェニル−４−ピペリジンメチルアミン０．６７ ９　（２，３ｍｍｏＪ）　、シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物 ０．７０す（４５ｍ＋＊ｏ７）　オよびジメチルホルムアミド２諺ｌの混合物を 還流下で８時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をトルエン中に溶解した。溶液 を１０％炭酸ナトリウム水溶液ともに撹拌し、各層を分離しついで水性層をトル エンで抽出した。乾燥したトルエン層を濃縮して標記化合物０．８５９　（８７ ％）を得た。ＮＩＲ（ＣＤＣＪｓ）６７．０−７．４（ｍ、　１０■）　；　３ ．６（ｓ、　２１）　；および１．２〜２．８　（ｍ、　２２■）。フマル酸塩 は９０％　１−プロパツール水溶液から結晶化後に組ｐ、　２２０〜２２１’（ 分解）を有した。

元素分析値（ＣｓＪｓｓＮｚＯ６として）ＣＨＮ 計算値：　７０．３１　７．０１　５．１２実測値：　７０．０５　６．９９　 ５．０４出発物質の１−（２−フェニルエチル）−４−フェニル−４−ピペリジ ンメチルアミンは以下のようにして製造された。

クロロホルム４０ｍ１中に溶解したＮ−（２−フェニルエチル）ジェタノールア ミン２０．０　ＦＩ　Ｃ９５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム２０ｍ１中のチ オニルクロリド２０ｍ１を１時間かけて加えた。混合物を還流下で２時間加熱し ついで濃縮してＮ−（２−フェニルエチル）−Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル ）アミン塩酸塩を油状物として得た。

ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊｇ）６７．２−７．４　（ｍ、５Ｈ）；　４．１　（ｔ、４ １）；　３．６（ｔ、　４Ｂ）　：　３．５　（閣、２■）および３．２（鵬、 ２■）。

前記塩酸塩４．２５９　（１５ｍｇｏり　、５０％水酸化ナトリウム水溶液２５ 諺１．シアン化ベンジル２．０９　（１７ｍｍｏＪ）およびヘキサデシルトリブ チルホスホニウムプロミド０．５ｇの混合物を３０分間撹拌し次に１００６油洛 中で撹拌しながら１時間加熱した。冷却した混合物を水２５ｓ＋７で洗浄しつい でトルエンで抽出した。抽出物を１０％塩酸’ｌＱ＋＋＋１とともに撹拌し、沈 殿を濾過により集め、トルエンおよび水で洗浄しついで水酸化ナトリウムで塩基 性にした。メチレンクロリドで抽出し、乾燥した抽出物から溶媒を除去し、残留 物を短行程（５ｈｏｒｔ−ｐａｔｈ）蒸留（１７５〜２１０°浴温度、１ミクロ ン）に付して１−（２−フェニルエチル）−４−フェニル−４−ピペリジンカル ボニトリル２．１９ｇ（５０％）を得た。

ＮＩＩＲ（ＣＤＣら）６７．２−７．６　（■、Ｌｏｌｌ）；　３．２（ｄ、２ Ｈ）：　２．９（ｍ、　２Ｈ）　；　２．８　（ｍ、　２Ｈ）　；　２．６（層 、２■）および２．２（腸、４Ｈ）。

トルエン５膳！中に溶解した上記化合物２．１８　ｙ　（７，５ｍｍｏｊ）の溶 液に冷却しながらトルエン中のナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミ ニウムヒドリド５諺７（１７ｍｍｏｊ）を加えた。混合物を１時間撹拌しついで ６０＠油洛中で撹拌しながら１時間加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍ ｊ）を冷却しながら加え、その混合物をトルエンで抽出した。乾燥した抽出物か ら溶媒を除去し、残留物を短工程蒸留（１６５〜１９０°の浴温度、２ミクロン ）に付して１−（２−フェニルエチル）−４−フェニル−４−ピペリジンメチル アミン２．００９　（９１％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）６７．１−７．４（■、　１０１１）　；　２．７〜２． ８（■、　６１１）：２．５（１，２１）　；　２．３　（ｍ、　４Ｈ）　；　 １．８　（ｔ、　さらに分裂されている。２Ｈ）および１．３（ｂｒ、　２１１ ）。

表７ 表７（続き） 実施例　１３２ ２−　［１−（２−フェニルエチル）−４−（４−メチル）ピペリジニルメチル 〕−シス−３ａ、　４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−１■−イソインドー ル−１，３（２■）−ジオン１−（２−フェニルエチル）−４−メチル−４−ア ミノメチルピペリジン０．４４１Ｆ　（１，９ｍｍｏＡ’）にＤＩＦ　５票！お よびシス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物０．２９ｇ（１，！Ｊ＋ ｍｏｊ）を加えた。混合物を４時間還流し、水で希釈しついで酢酸エチルで抽出 した。合一した有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、乾燥しついで、蒸発させて標記化合物０．５１ｐ　（７３％ 収率）を黄色油状物として得た。

フマル酸塩は２−プロパツールからの結晶化後にｍ、ｐ。

１８５℃を得た。

ＮＩＩＲ（ＤＩＳＯ−ｄｓ）：　δ７．１？−７．４５（ｍ、５１）；　６．５ ８（ｓ、２Ｈ）；３．２７（ｓ、２■）；　２．７１−２．９０（ｍ、８Ｂ）； 　２．５８（ｔ、２０）；　１．４５−１．９５（ｍ、　６ｔｌ）　：　１．１ ４−１．４２（ｍ、　６１１）　：　０．９４（ｓ、　３Ｈ）。

腸／ｅ（Ｃ＋　５ｌｂｓＮｘＯｔとして、ベンジルを引いた原イオン）計算値２ ７７、１９１６　；実測値２７７、１９１５゜出発物質の１−（２−フェニルエ チル）−４−メチル−４−アミノメチルピペリジンは以下のようにして製造され た。

イソニコチン酸エチル５．００ｇ（３３ｍｓ＋ｏ／）　、２−ブロモエチルベン ゼン６、１２ｇ（３３ｍｍｏＪ）および２−プロパツール２５ｍ１の混合物を還 流下で１７時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、次に１５ｍ１ずつのエーテルで ３回摩砕した。過剰のエーテルを蒸発により除去し、１−（２−フェニルエチル ）−４−カルポエトキシピリジニウムブロミド８．９１ｇを黄色固形物として得 た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ８．９７（ｄ、２■）；　８．３４（ｄ、２ｔｌ）；　 ７．１３−７．２６（＋ｅ。

５１１）　；　５．３５−５．４２（■、２１１）　；　４．４１−４．５０（ ｑ、　２１１）　；　３．３９−３．４７（ｔ。

２Ｈ）　；　２．５８−２．６５（閣、　２１１）　；　１．３７−１．４６（ ｔ、　３１１）。

１−（２−フェニルエチル）−４−カルポエトキシビリジニウムブロミド５．９ ｈ　（１７，５ｍｍｏＪ）　、酸化白金（ＴＶ）０、６０９およびメタ／　−ル １００ｍＡ’（７）混合物を５０ｐ、　ｓ、　ｉ、および室温で１．５時間水素 化した。反応混合物を濾過し、濃縮しついで残留物を水中に溶解した。この水溶 液を炭酸カリウム水溶液でｐ■９〜１０のアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し た。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で 洗浄し、乾燥しついで蒸発させて１−（２−フェニルエチル）−４−カルボエト キシピペリジン４．１１＋ｙを黄色油状物として得た。

ＮＩＲ（ＣＤＣ／ｓ）　δ７．１６−７．３２（腸、５■）；　４．０ｇ−４， １９（ｑ、２１）；２．９１−３．０２（■、２Ｂ）；　２．７７−２．８８（ Ｌ　２１）；　２．５３−２．６５（閣、２Ｈ）；２、２３−２．３５（■、　 ｉｎ）　；　２．０３−２．１５（ｓ、　２１１）　；　１．８７−１．９８（ ＋ｓ、　２Ｈ）　；１、７２−１．８８（■、　４Ｈ）　；　１．２０−１．３ ０（ｔ、　３１）。

−７８°において乾燥ＴＩＩＦ　３０８１に入れたジイソプロピルアミン２．６ ４ｍ１（１８，９ｔ＋＋ｏｒ）に、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム６ 、９ｇＪ（１７，３ｇｍｏｊりを加えた。混合物を室温に加温させ、次に再び一 ７８°に冷却した。撹拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ　２５ｍ１中に入れた１−（２ −フェニルエチル）−４−カルボエトキシピペリジン４．　ｌ１ｇ（１５，７ｍ ｍｏＪ）を加えた。混合物を一４０°に加温させ、その反応混合物にヨードメタ ン０．９８ｍＪ　（１５，７麿冨ｏｆ）を加えた。混合物を一４０°で１５分間 撹拌し次に室温で３時間撹拌させた。混合物を蒸発乾固し、残留物を水中に溶解 した。この水溶液をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を乾燥しついで蒸発させ て１−（２−フェニルエチル）−４−メチル−４−カルボエトキシピペリジン３ ．７０ｇを黄色油状物として得た。

ＮＩＲ（ＣＤＣＡ’ｌ）δ７．１５−７．２１（■、５１１）；　４．１１−４ ．２０（ｑ、４Ｈ）；２．７１−２．９４（閣、４■）　；　２．５２−２．６ １（ｍ、　２Ｈ）　；　２．１１−２．２４（謙、　４１１）　；１、４７−１ ．５９（■、２［１）　；　１．２１−１．３０（ｔ、　３■）　；　１．２Ｇ （ｓ、　３Ｈ）。

窒素下、ＴＨＦ　２０ｍ１中に懸濁した水素化アルミニウムリチウム０．５１ｇ （１３，４ｍｓ＋ｏｊ）の懸濁液に、ＴＩＩＦ　１５ｍＪ中に溶解した１−（２ −フェニルエチル）−４−メチル−４−カルボエトキシピペリジン３．７ｈ（１ ３，４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この溶液を還流下で３時間加熱した。冷却 した（水浴で）反応混合物に水Ｑ、　５鼻１．次に１５％水酸化ナトリウム０、 ５＠／次に水１．５ｍｌを徐々に加えた。沈澱したリチウム塩を濾過により除去 した。濾液を蒸発乾固した。残留物をメチレンクロリド中で再調製し、少量の水 で洗浄し、乾燥しついで蒸発させて１−（２−フェニルエチル）−４−メチル− ４−ヒドロキシメチルピペリジン２．７４　ｙを黄色油状物として得た。

ＮＩＲ（ＣＤＣら）６７、１６−７、２３Ｃ園、　５［１）　；　３．４０（ｓ 、　２Ｈ）　；　２．７９−２、８７（ｍ、　２１１）　；　２．５７−２．７ １（ｍ、　４■）　；　２．３１−２．４２（■、２０）；１．５７−１．６３ （■、　５１１）　；　０．９７（ｓ、　３Ｂ）。

メチレンクロリドｌ（１＋７およびオキサリルクロリド０．４ｔｌ　（４，４ｍ ｇｏＪ）の溶液を窒素下で一６０″に冷却した。この溶液に、メチレンクロリド ２ｗｒｌ中に溶解したジメチルスルホキシド０．６８ｍ１の溶液を滴加した。２ 分間乾燥した後に、１−（２−フェニルエチル）−４−メチル−４−ヒドロキシ メチルピペリジン０．９５ｇ（４■ｍｏｌ）をメチレンクロリド２〜３ｍｌ中に 入れて加えた。さらに１５分間撹拌を続けた。反応混合物にトリエチルアミン（ ２，８富！、２０直ｍｏｌ）を加え、５分間撹拌を続は次に混合物をそのままで 室温に加温させた。水（２０ｍｊ）を加え、水性混合物をメチレンクロリドで抽 出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しついで蒸発させて１−（２−フ ェニルエチル）−４−メチル−４−ホルミルピペリジンを清澄な油状物として定 量収率で得た。

ＮＩＲ（ＣＤＣＪ、）δ９．４６（ｓ、　１１）　；　７．１６−７、２７（ｓ 、　５［１）　；　２．８４−３、００（ｂｒ、　１■）　；　２．７５−２． ８２（ｍ、　２１１）　；　２．６５−２．７５（Ｌ　２Ｂ）　；２．５５−２ ．６３（園、２ｎ）；　２．２７（ｔ、２１１）；　１．９８−２．０９（諷、 ２１１）；　１．５１−１．６３（■、　２１１）　；　１．０５（ｓ、　３１ １）。

水３■ｌ中に入れた水酸化カリウム０．４ｈ　（６，１ｍｍｏｌ）にヒドロキシ ルアミン塩酸塩０．４２ｇ（６，１ｍｍｏｒ）を加えた。

室温で５分間撹拌した後に、２−プロパツール２０鳳ｌ中に溶解した１−（２− フェニルエチル）−４−メチル−４−ホルミルピペリジン０．９４９　Ｃ４，ｌ ■ｏｌ）の溶液を加えた。

この反応混合物を４時間還流した。混合物を蒸発乾固し、残留物を水ＩＱｍｊ中 に溶解した。水性混合物をメチレンクロリドで抽出した。有機抽出物を乾燥しつ いで蒸発させてオキシム０．８５９を清澄な油状物として得た。このオキシムを 、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（９５：５）を用いてシリカゲルでク ロマトグラフィー処理した。

１−（２−フェニルエチル）−４−メチル−４−オキシミノメチルピペリジン０ ．５８　ｑが白色固形物として回収された。

ＮＩＩＲ（ＣＤＣＡ’ｍ）　δ７．２８（ｓ、１Ｂ）；　７．１？−７，２４（ 麿、５１）、２．８０−２、８４（ｔ、　２■）　；　２．４８−２．７０（ｍ 、６Ｈ）　；　１．８８−２．００（ｓ＋、２１）　；　１．５８−１．６５（ １，２０）　；　１．１１（ｓ、　３１１）。

１−（２−フェニルエチル）−４−メチル−４−オキシミノメチルピペリジン０ ．５８９　（２，４ｍｍｏ／）　、メタノール１００ｍ／、酸化白金（ＩＶ）　 ８０直りおよび濃塩酸０．７５８１を含有する混合物を４９ｐ、　ｓ、ｉ、で２ 時間水素化した。混合物を濾過しついで蒸発させた。残留物を水中に溶解し、炭 酸カリウム水溶液でアルカリ性にした。水性混合物をメチレンクロリドで抽出し た。有機抽出物を乾燥しついで蒸発させて１−（２−フェニルエチル）−４−メ チル−４−アミノメチルピペリジン０．４４ｙを得た。

ＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊｇ）δ７．１８−７．２８（ｓ＋、　５Ｈ）　；　５．２２ −５．４５（ｂｒ、　２Ｈ）　；２、８９（ｓ、　２１１）　；　２．７８−２ ．８８（■、　２１）　；　２．５５−２．６７（Ｌ　２ｔｌ）　；　２．１９ （ｔ、　２１１）　；　１．５１−１．７８（■、４■）　；　１．２７−１． ４９（ｓ、　２１）　：　０．９８（ｓ。

３ｆｌ）。

表　８ ＊　フマル酸塩 有用性 本発明化合物およびそれらの製薬的に許容しうる塩またはＮ−オキシドは向精神 性を有し、特に標準のドーパミンレセプターアンタゴニスト抗精神病剤に典型的 な運動疾患副作用を欠くと同時に、選択的シグマレセプターアンタゴニスト活性 のある持続性の良好な抗精神病作用を有する。これらの化合物はまた、ある種の 精神異常作用発動薬例えばフェンシフリジン（ｐｃｐ）に対する解毒剤として並 びに抗運動異常症剤（ａｎｔｉｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）として有用 であることもある。

雄ハートレー（ｔｌａｒｔｌｅｙ）モルモット（２５０〜３００　ｙ　。

Ｃｈａｒｌｅｓ、Ｒｉｖｅｒ社製を訴願により犠牲にした。脳膜をＴａｇの手法 （Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳＡ　８０　：　６７０ ３−６７０７゜１９８３）により調製した。全編をプリンクマンポリトロン（Ｂ ｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）　（ｓｅｔｔｉｎｇ８　）を氷冷０．３ ４Ｍスクロース１０容量（重量／容量）中でホモジネートした（２０秒）。ホモ ジネートを９２０Ｘｇで１０分間遠心分離した。上澄みを４７．０００Ｘｙで２ ０分間遠心分離した。得られた膜ベレットを５０ｍ１ｌ　Ｔｒｉｓ　ＨＣＩ　（ ｐＨ７，４）　１Ｇ容量（原重量／容量）中に再懸濁し、３７℃で４５分間イン キュベートして結合した内因性配位子を分解ないし解離させた。次に膜を４７． ０００Ｘ９で２０分間遠心分離しついで５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ＨＣＩ中に再懸濁 した（脳１つ当たり５０＊＋１）。

膜調製物の０．５ｍｌアリコートを５０＠Ｍ　Ｔｒｉｓ　ＨＣＩ　（ｐＨ７，４ ）中で非標識薬物、１　ｎｌ（＋　）　−（”Ｈ）ＳＫＦ　１０．０４７ととも に最終容量１ｓ＋１にしてインキュベートした。非特異的結合を１０μｍ（＋） −ｓＫＦ　１０．０４７の存在下で測定した。（＋）−（”Ｉｆ）ＳＫＦ　１０ ．０４７に関する見かけ上の解離定数（Ｋ６）は５０ｎ舅である。室温で４５分 インキュベーションした後に、試料を負の圧力の下でワットマン（Ｗｈａｔｍａ ｎ　ＧＦ／Ｃガラスフィルターにより迅速に濾過し次に水冷Ｔｒｉｓバッファー （！Ｍ）で３回洗浄した。

ＩＣ，。をログーロジット（ｌｏｇ−１ｏｇｉｔ）プロットから計算した。見か け上のＫＩは式すなわちＫｌ＝ＩＣ８゜／（１＋（Ｌ／Ｋｄ））（４）（ここで Ｌは放射性配位子の濃度でありそしてＫｄはその解離定数である）から計算され た。データは後記表工に示されているとおりである。

ドーパミンレセプター結合 膜は、シグマレセプター結合について記載の手法によりモルモット線条体から調 製した。次にこれらの膜を５０園ｌ　Ｔｒｉｓ　ＨＣＩ中に再懸濁した（脳１つ 当たり９■ｌ）。

膜調製物の０．５ｍｌアリコートを５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ＨＣＩ、　１２０ｍ１ ＮａＣＩおよび１■麗菖ｇＣらを含有する１ｍｌの最終容量（ｐＨ７，７）中に おいて非標識薬物および０．１５ｎｉｌ（’［１）スビペロンとともにインキュ ベートした。非特異的結合は１００ｎ菖（＋）−ブタクラモルの存在下で測定し た。３７℃で１５分インキュベートした後に、試料を負の圧力の下でｌｌｈａｔ ｍａｎ　ＧＦ／Ｃガラスフィルターにより迅速に濾過し次に氷冷した結合用バッ ファー（５ｍ／）で３回洗浄した。データは後記表！に示されているとおりであ る。

表１に記載のデータは、代表的な抗精神病薬のハロペリドールがシグマおよびド ーパミンの両レセプターに対して強力な結合親和力を有することを示している。

ハロペリドールのこの結合プロフィルは、ドーパミンレセプターのアンタゴニス トにより生起される治療活性並びに運動副作用を示している。逆に、表Ｉに示さ れた本発明の各実施例はドーパミンレセプターへの結合はなくて、シグマレセプ ターに対して強力かつ選択的な結合親和力を有することを指摘している。従って これらの化合物は、ハロペリドール並びにドーパミンレセプターアンタゴニスト であるその他の代表的な抗精神病剤によって生起される症状に典型である錐体外 路症状をもたらすことはないと思われる。

これはＹｅｎ氏等（＾ｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｄｙｎ、　１２３ ：　１７９−１８５、　１９５９）およびＪａｎｎｓｅｎ氏等（Ｊ、Ｐｈａｒｓ ａｃｏｌ、Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、１２９　：　４７１−４７５．　１９６０）の手法の変法である。雄 Ｂａ１ｂ／　ｃ　？ウス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社製）を用いた。プラス チック製ケージ（１１，５Ｘ５．７５Ｘ　６インチ）中に２週間隔離後、正常な グループ収容されたマウスを該隔離集団とともに最高３分間ケージ中に入れるこ とにより攻撃性に関して各マウスを選択した。侵入者を一貫して攻撃することが できない隔離されたマウスはコロニーから排除した。

薬物試験は、隔離されたマウスを供試薬物または標準物質で処理することにより 実施した。供試薬物の経口投与（ｐｏ）の１５分後に、１匹の隔離されたマウス をホームケージから取り出し次いで別の隔離集団のホームケージ中に入れた。得 点は各対に対してのイエス（ｙｅｓ）またはノー（ｎｏ）応答であった。１回の 攻撃には最高３分が割り当てられ、その対は攻撃直後に分離した。ホームケージ および侵入者マウスの選択は各試験について無作為に行った。各マウスを１週に ２回処置しついで試験し、その際各装置の間に少なくとも１回の２日間洗浄を行 った。

後記表■に示されているように、ハロペリドールおよび実施例３．６．２３．３ ４および３９の全ては、隔離で惹起される攻撃行動を抑制するのに強力な活性を 有し、向精神活性を示す。

ラットにおけるＰＣＰでの惹起による回転行動体重１９０〜２９０　ｙの雄Ｓｐ ｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＣＤ／ＣＲ。

Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社製）を手術用に用いた。非アドレナリン産生ニュ ーロンを回避するために、手術の３０分前にラットの腹腔内（ｉ、　ｐ、　）に イミプラミン２５ｍｇ／　ｋｇを注射した。

ラットに１：１．２比のキシラジン（Ｘｙｌａｚｉｎｅ）　：ケタミン（Ｋｅｔ ａｓ＋１ｎｓ）の混合物を体重１００ｇ当たり０．１ｍｌで筋肉内（ｉ、　ｔ　 ）投与して麻酔をかけた。Ｒｉｎｇｅｒｓ−ｆｙｄａｚｅ　（ＩＱＱ　：０、０ １）溶液を投与して脱水を防止した。ドーパミンは右線状体中において、右大脳 半球の黒質中に神経毒６−ヒドロキシドーパミン（６−０■Ｄ＾）を注入するこ とにより涸渇させた。窒素で脱酸素化した０、０４％アスコルビン酸溶液５ｍｌ 中に６−０１１ＤＡ　５　ｍｇを溶解した。６−０ＨＤ＾溶液５ｐｌを２６ゲー ジ針を通して黒質中に５分かけて注入した。定位の注入座標はブレグマ後方（ｐ ｏｓｔｅｒｉｏｒ　ｔｏ　ｂｒｅｇｍａ）−２，５■、矢状縫合中央の右（ｒｉ ｇｈｔ　ｏｆ　ｍｉｄｓａｇｉｔｔａｌ　５ｕｔｕｒｅ）−２，１ｍｍおよび＋ ５．ＯＩに切歯棒セット（ｉｎｃｉｓｏｒ　ｂａｒ　５ｅｔ）を有する頭骨表面 下（ｂｅｌｏｗ　ｔｈｅ　５ｋｕｌｌ　５ｕｒｆａｃｅ）　−８，６諺■であっ た。手術後それらを、ＡＬＰＨＡ−トリベツディング（＾ＬＰＨ＾−ｄｒｉ　ｂ ｅｄｄｉｎｇ）のあるケージ（４５，０長さＸ　２０．０高さＸ　２６．０幅） 当たり４匹収容し、プロラブ（Ｐｒｏ−Ｌａｂ）げっ歯動物用食物および脱イオ ン水を任意に摂取させながら１０日かけて回復させた。回復後、ウッドクリップ （ｗｏｏｄ　ｃｌｉｐ）を除外し、吊り下げたケージ中に各ラットを個々に収容 し、それらを体重が３７５ｇを越えないような制限された規定食を取らせた。常 にそれらは動物保護施設中において１２〜１２時間明／暗サイクル（６：　００ 時に点灯し、１８：００時に消灯）下に収容された。

回転速度および方向はＣｏｕｌｂｏｕｒｎ　ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＲｏｔｏ■ ｅｔｒｙモニターで測定した。時計回りの回転および時計回りと反対の回転は３ ０分および６０分間隔で記録した。

各ラットをＤ−アンフェタミンｓｏｔ　３．ＯｗＩｖ／ｂｙおよびＰＣＰ　’Ｆ ｉＣ１２，Ｏｍｑ／ｈｇのそれぞれを皮下（ｓ、　ｃ、　）注射することにより 生起される回転活性を試験して、正しい病変位置を調べた。これらの薬物を以下 の順序で投与した。試験の３０秒前にアンフェタミンを投与した。７日後に、試 験の３０秒前にＰＣＰ　３０をラットに注射した。１分当たり２．５以上の回転 からなる同側性回転速度を有するラットだけをその後の試験で使用した。

メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ＠　）または供試薬物を試験の２０分前に経口的に （ｐ、　ｏ、　）投与した。フェンシフリジン（１，５ｍｇ／＆ｇ）を試験の直 前に皮下投与した。

データを分散統計試験分析で分析し、供試薬物の各用量の対照に対する個々の比 較をダンネット多範囲テスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｉ＋ｕｌｔｉｐｌｅ　ｒａ ｎｇｅ　ｔｅｓｔ）を用いて行った。

ＥＤ、、の対照値の百分率を用いたＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　ａｎｄ１ｉ１ｃｏｘ ｏｎテストで計算した。データは表■に示すとおりこれはＣｏ５ｔａ１１氏およ びＮａｙｌｏｒ氏の手法（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅｒ ｌ、）、　４３．６９−７４．１９７５）の変法である。体重２５０〜３００ｇ の雄ＣＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社製）を経口的に供試薬物および 標準物質で処置し、次に処置の３０分、６０分および９０分後にカタレプシーの 存在を試験した。カタレプシーを試験するには、各ラットの前肢を１０ｃｓ＋高 さの鉄棒上に置（。カタレプシーの強度は、動物が両前肢をテーブルに移すのに 要する時間の長さによって測定される。２０秒の時間が最大カタレプシーとみな される。データは表■に示すとおりである。

表■に示されているように、ハロペリドールおよび実施例３の両者は、ラットに おいて強力な幻覚剤ＰＣＰで惹起される回転行動を抑制する強力な活性を有し、 精神病治療への有用性を証明している。錐体外路症状のためのモデルであるカタ レプシーにおいて、ハロペリドールはカタレプシーを生起させるのに極めて強力 であり、これは臨床でのハロペリドールの副作用プロフィルに十分一致する。逆 に、実施例３はカタレプシーを生起させず、これは錐体外路症状および連発性ジ スキネシアに対するポテンシャルが極めて小さいことを示唆している。

衆−１ ３７十　− 表■の続き ８　＋　− 表Ｉの続き １１９　＋＋十− 表Ｉの続き １３３　＋＋十− ハロペリドール　＋＋＋ ３９＋ 表　■ ハロペリドール　＋＋十＋＋十 ３　十　− 剤形 １日当たりの投与量は１■９〜２０００ｍｇである。投与に適した剤形（組成物 ）は通常、組成物の全重量に基づいて０．５〜９５重量％の活性成分を含有する 。

活性成分は、固形剤形例えばカプセル、錠剤および粉剤でまたは液体剤形例えば エリキシル、シロップおよび懸濁液で経口投与されつる。それはまた、無菌液体 剤形で非経口的に投与することもできる。

ゼラチンカプセルは活性成分並びに粉末状担体例えばラクトース、スクロース、 マンニトール、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸等を含有する。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を調製することができる 。錠剤およびカプセルの両方は持続徐放性製剤として製造し、医薬の連続放出を 数時間にわたり提供することができる。圧縮錠剤を糖またはフィルムでコーティ ングして不快な味をすべて遮蔽しかつ錠剤を雰囲気から保護することができるか 、または消化管中での選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。

経口投与用液体剤形は、患者の受容性を増加させるために着色剤および香味剤を 含有することができる。

一般に、水、適当な油状物、食塩水、水性デキストロース（グルコース）および 類似の糖溶液並びにゲルコール例えばプロピレングリコールまたはポリエチレン グリコールが非経口用溶液に適当な担体である。非経口用溶液は活性成分の水溶 性塩、適当な安定剤および必要により緩衝物質を含有するのが好ましい。抗酸化 剤例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単 独または組合せのいずれでも適当な安定剤である。またクエン酸およびその塩並 びにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口用溶液は保存剤例えばベ ンズアルコニウムクロライド、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロ ブタノールを含有することができる。

適当な製薬用担体はこの分野の標準参考図書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、１ｌａｃｋ出版社に記載され ている。

国際調査報告 １ｍｏｎ＋ａ−＋ＡＭ市ＩＩ−鴫Ｎ４Ｌｐｃ１−ハＫＱ’ｌ／％ｊｏフフロント ページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４９５／１８ 　９１６５−４Ｃ／／（Ｃ０７Ｄ　４０１１０８ ２０９：０２　９２８４−４Ｃ ２１１：０６）　９１６５−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、　Ａ Ｕ、　ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、　ＳＦＩ （７２）発明者　ライト、アン・ソレンテイーノアメリカ合衆国プラウエア州　 １９８０３．ウイルミントン、ブレンドウッドドライブ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）を有する化合物またはその製薬的に許 容しうる塩またはＮ−オキシド。 上記式中： ａは単結合または二重結合であるが、但しａが二重結合である場合にはＲ２（Ｃ Ｈ２）ｎはＣ−４に結合しそしてＲ１６は適用されない； ｎは０〜４であるが、但し（ＣＨ２）ｎＲ２がピペリジン環の２−位に結合して いる場合にはｎは２〜４であり；Ｒ１は（ＣＨ２）ｍＲ３または（ＣＨ２）ｐＡ ｒ（ここでｍは１〜４でありそしてｐは１〜４である）であり；Ｒ２は下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学 式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等 があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲ 数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式 、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表 等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、また は▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ３は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり； Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハ ロゲン原子を有するハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨ ＣＯ−フェニル、ＯＨ、ＯＲ８およびＡｒ′からなる群より独立して選択される １〜４個の置換基であり； Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、Ａｒ′′ であるか、または一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり； Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり ； ＸはＯ；Ｈ２；Ｈ，ＯＨ；Ｒ９，ＯＨ；Ａｒ′′′，ＯＨ；Ｈ，Ｒ９；またはＨ ，ＯＲ９；であり； ＹはＣＨ２、ＣＥＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）３、 ▲数式、化学式、表等があります▼，Ｓ，▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ａｒ、Ａｒ′、Ａｒ′′および Ａｒ′′′は独立してフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、キノリルま たはイソキノリル（各々は場合により、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、１〜３個の炭素原 子を有するアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３（ここでｔは ０〜２である）、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を有するハ ロアルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、ＣＯ２Ｈ、２〜６個の炭素 原子を有するカルボアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ ２ＮＲ１４Ｒ１５またはフェニルからなる群より独立して選択される１〜５個の 置換基で置換されている）であり； Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであ り； Ｒ１１〜Ｒ１５は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり ；そして Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１〜６個の炭素含有）、０−アシル（１〜８ 個の炭素含有）、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは１− または２−ナフチル（場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、フェニル、 ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール チオ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、ジアルキルアミノ （ここでアルキルおよびアルコキシは１〜１２個の炭素を有しそしてアリールは ６〜１２個の炭素を有する） からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている） または２−および３−ピロリル、２−および３−フリル、２−および３−チエニ ル、２、３および４−ピリジル、２−および３−ベンゾフリル、２−および３− インドリル、２−および３−ベンゾチエニル、２、３および４−キノリル、並び に１、３および４−イソキノリルである；が但し； （１）ｎが０でありそしてＲ２がピペリジン環のＣ−４位に結合している場合に はＲ２は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸがＯ；Ｈ２；またはＨ，ＯＨ；である場合、そこでは２個のＲ４置換基が存 在するが−方はＨ２ＮＳＯ２であり、他方はハロゲンまたはＣＦ３である） であることはできない； （２）Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＡｒでありそしてｐは１であり、かつ−（ＣＨ２）ｎ Ｒ２（ｎ＝１〜４）がピペリジン環のＣ−４位に結合している場合にはＲ２は 置換基▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等がありま す▼，であることはできない； （３）Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＡｒ（ここでｐは１である）であり；Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ４がＨ、アルキル、ＣＦ３、ハロゲンまたはアルコキシであり； （ＣＨ２）ｎＲ２（ｎ＝０）がピペリジン環のＣ−４位に結合している場合には ＸはＨ２またはＯであることはできない； （４）Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＡｒ（ｐは＞０）であり；Ｒ２がピペリジン環のＣ− ３またはＣ−４位に結合し；そしてＲ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ４はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、アルキ ルアミノおよびジアルキルアミノである）である場合にはＸはＯであることはで きない；そして （５）（ＣＨ２）ｎＲ２がピペリジン環の４−位に結合している場合にはＲ１６ はＨ、ＯＨ、アルキルまたはアリールである。 ２）ｎが１〜４である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＡｒである請求項１記載の化合物。 ４）Ｒ２が下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＸ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請 求項１に記載の定義を有する）からなる群より選択される請求項１記載の化合物 。 ５）（ＣＥ２）ｎＲ２がピペリジン環のＣ−４位に結合している請求項１記載の 化合物。 ６）ＸがＯまたはＨ２である請求項１記載の化合物。 ７）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全てＨである請求項１記載の化合物。 ８）ｐが１または２である請求項１記載の化合物。 ９）Ａｒがフェニルである請求項１記載の化合物。 １０）Ｙが（ＣＨ２）３またはＯである請求項１記載の化合物。 １１）Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＡｒであり；（ＣＨ２）ｎＲ２がピペリジン環のＣ− ４位に結合しており； ｎが１〜４であり； Ｒ２が下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選択され； ＸがＯまたはＨ２であり； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全てＨであり；ｐが１または２であり； Ａｒがフェニルであり；そして Ｙが（ＣＨ２）３またはＯである請求項１記載の化合物。 １２）ｎが１である請求項２記載の化合物。 １３）ｎが１である請求項１１記載の化合物。 １４）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項４記載の化合物。 １５）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１１記載の化合物。 １６）ＸがＯである請求項６記載の化合物。 １７）ＸがＯである請求項１１記載の化合物。 １８）ＸがＯである請求項１４記載の化合物。 １９）ＸがＯである請求項１５記載の化合物。 ２０）ｐが２である請求項８記載の化合物。 ２１）ｐが２である請求項１１記載の化合物。 ２２）ｎが１であり； Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＸがＯであり； Ｒ４がＨであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである請求項１１記載の化合物。 ２３）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項４記載の化合物。 ２４）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１１記載の化合物。 ２５）ＸがＯである請求項２３記載の化合物。 ２６）ＸがＯである請求項２４記載の化合物。 ２７）Ｙが（ＣＨ２）３である請求項１０記載の化合物。 ２８）Ｙが（ＣＨ２）３である請求項１１記載の化合物。 ２９）Ｙが（ＣＨ２）３である請求項２３記載の化合物。 ３０）Ｙが（ＣＨ２）３である請求項２４記載の化合物。 ３１）ｎが１であり： Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＸがＯであり； Ｙが（ＣＨ２）３であり； Ｒ５およびＲ６がＨであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである請求項１１記載の化合物。 ３２）ＹがＯである請求項１０記載の化合物。 ３３）ＹがＯである請求項１１記載の化合物。 ３４）ＹがＯである請求項２３記載の化合物。 ３５）ＹがＯである請求項２４記載の化合物。 ３６）ｎが１であり； Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＸがＯであり； ＹがＯであり； Ｒ５およびＲ６がＨであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである請求項１１記載の化合物。 ３７）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項４記載の化合物。 ３８）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１１記載の化合物。 ３９）ＸがＨ２である請求項６記載の化合物。 ４０）ＸがＨ２である請求項１１記載の化合物。 ４１）ＸがＨ２である請求項３７記載の化合物。 ４２）ＸがＨ２である請求項３８記載の化合物。 ４３）ｎが１であり： Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＸがＨ２であり； Ｒ４がＨであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである請求項１１記載の化合物。 ４４）製薬的に許容しうる担体および抗精神病または抗運動異常症上有効な量の 下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔上記式中： ａは単結合または二重結合であるが、但しａが二重結合である場合にはＲ２（Ｃ Ｈ２）ｎはＣ−４に結合しそしてＲ１６は適用されない； ｎは０〜４であるが、但し（ＣＨ２）ｎＲ２がピペリジン環の２−位に結合して いる場合にはｎは２〜４であり；Ｒ１は（ＣＨ２）ｍＲ３または（ＣＨ２）ｐＡ ｒ（ここでｍは１〜４でありそしてｐは１〜４である）であり；Ｒ２は下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ３は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり； Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハ ロゲン原子を有するハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨ ＣＯ−フェニル、ＯＨ、ＯＲ８およびＡｒ′からなる群より独立して選択される １〜４個の置換基であり； Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、Ａｒ′′ であるか、または一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり； Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり ； ＸはＯ；Ｈ２；Ｈ，ＯＨ；Ｒ９，ＯＨ；Ａｒ′′′，ＯＨ；Ｈ，Ｒ９；またはＨ ，ＯＲ９であり； ＹはＣＨ２、ＣＨＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）３、 ▲数式、化学式、表等があります▼，Ｓ，または▲数式、化学式、表等がありま す▼であり；Ａｒ、Ａｒ′、Ａｒ′′およびＡｒ′′′は独立してフェニル、ナ フチル、ピリジル、ピリミジル、キノリルまたはイソキノリル（各々は場合によ り、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ １２、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３（ここでｔは０〜２である）、１〜３個の炭素原 子および１〜７個のハロゲン原子を有するハロアルキル、１〜３個の炭素原子を 有するアルキル、ＣＯ２Ｈ、２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、Ｃ Ｎ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２ＮＲ１４Ｒ１５またはフェニルか らなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）であり； Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであ り； Ｒ１１〜Ｒ１５は独立してＨまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり ； Ｒ１６はＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１〜６個の炭素含有）、Ｏ−アシル（１〜８ 個の炭素含有）、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、フェニルまたは１− または２−ナフチル（場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、フェニル、 ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール チオ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキルチオ、ジアルキルアミノ （ここでアルキルおよびアルコキシは１〜１２個の炭素を有しそしてアリールは ６〜１２個の炭素を有する） からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている） または２−および３−ピロリル、２−および３−フリル、２−および３−チエニ ル、２、３および４−ピリジル、２−および３−ベンゾフリル、２−および３− インドリル、２−および３−ベンゾチエニル、２、３および４−キノリル、並び に１、３および４−イソキノリルである；が但し； （１）Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＡｒ（ここでｐは１である）であり；Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； （ＣＨ２）ｎＲ２（ｎ＝０）がピペリジン環のＣ−４位に結合している場合には ＸはＨ２であることはできない；そして （２）（ＣＨ２）ｎＲ２がピペリジン環の４−位に結合している場合にはＲ１６ はＨ、ＯＨ、アルキルまたはアリールである〕 を有する化合物またはその製薬的に許容しうる塩またはＮ−オキシドを含有する 医薬組成物。 ４５）ｎが１〜４である請求項４４記載の組成物。 ４６）Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＡｒである請求項４４記載の組成物。 ４７）Ｒ２が下記の基： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＸ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請 求項４４に記載の定義を有する）からなる群より選択される請求項４４記載の組 成物。 ４８）（ＣＨ２）ｎＲ２がピペリジン環のＣ−４位に結合している請求項４４記 載の組成物。 ４９）ＸがＯまたはＨ２である請求項４４記載の組成物。 ５０）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全てＨである請求項４４記載の組成物。 ５１）ｐが１または２である請求項４４記載の組成物。 ５２）Ａｒがフェニルである請求項４４記載の組成物。 ５３）Ｙが（ＣＨ２）３またはＯである請求項４４記載の組成物。 ５４）Ｒ１が（ＣＨ２）ｐＡｒであり；（ＣＨ２）ｎＲ２がピペリジン環のＣ− ４位に結合しており； ｎが１〜４であり； Ｒ２が下記の基： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選択され； ＸがＯまたはＨ２であり； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が全てＨであり；ｐが１または２であり； Ａｒがフェニルであり；そして Ｙが（ＣＨ２）３またはＯである請求項４４記載の組成物。 ５５）ｎが１である請求項４５記載の組成物。 ５６）ｎが１である請求項５４記載の組成物。 ５７）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項４７記載の組成物。 ５８）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項５４記載の組成物。 ５９）ＸがＯである請求項４９記載の組成物。 ６０）ＸがＯである請求項５４記載の組成物。 ６１）ＸがＯである請求項５７記載の組成物。 ６２）ＸがＯである請求項５８記載の組成物。 ６３）ｐが２である請求項５１記載の組成物。 ６４）ｐが２である請求項５４記載の組成物。 ６５）ｎが１であり； Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＸがＯであり； Ｒ４がＨであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである請求項５４記載の組成物。 ６６）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項４７記載の組成物。 ６７）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項５４記載の組成物。 ６８）ＸがＯである請求項６６記載の組成物。 ６９）ＸがＯである請求項６７記載の組成物。 ７０）Ｙが（ＣＨ２）３である請求項５３記載の組成物。 ７１）Ｙが（ＣＨ２）３である請求項５４記載の組成物。 ７２）Ｙが（ＣＨ２）３である請求項６６記載の組成物。 ７３）Ｙが（ＣＨ２）３である請求項６７記載の組成物。 ７４）ｎが１であり； Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＸがＯであり； Ｙが（ＣＨ２）３であり； Ｒ５およびＲ６がＨであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである請求項５４記載の組成物。 ７５）ＹがＯである請求項５３記載の組成物。 ７６）ＹがＯである請求項５４記載の組成物。 ７７）ＹがＯである請求項６６記載の組成物。 ７８）ＹがＯである請求項６７記載の組成物。 ７９）ｎが１であり； Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＸがＯであり； ＹがＯであり； Ｒ５およびＲ６がＨであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである請求項５４記載の組成物。 ８０）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項４７記載の化合物。 ８１）Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項５４記載の化合物。 ８２）ＸがＨ２である請求項４９記載の組成物。 ８３）ＸがＨ２である請求項５４記載の組成物。 ８４）ＸがＨ２である請求項８０記載の組成物。 ８５）ＸがＨ２である請求項８１記載の組成物。 ８６）ｎが１であり； Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； ＸがＨ２であり； Ｒ４がＨであり； ｐが２であり；そして Ａｒがフェニルである請求項５４記載の組成物。 ８７）請求項４４〜８６に記載の組成物のいずれかの有効量を投与することから なる、哺乳動物における生理学的または薬物惹起による精神病または運動異常症 の治療法。 ８８）請求項１記載の化合物の製造において、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０〜４である）のピリジニルアルキルアミンを例えば ▲数式、化学式、表等があります▼ のような、Ｒ２に対応する無水物（ここではＲ２でのＮ−がＯにより置き換えら れている）と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎおよびＲ２は請求項１に記載の定義を有しそしてＸ＝Ｏである）のイミ ドを得； （ｂ）前記工程（ａ）のイミドを適当な溶媒中で約０〜２００℃において式： Ｒ１Ｚ （ここでＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは活性化されているエステル基である） のアルキル化剤と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の第４ピリジニウム塩を得；次に （ｃ）前記工程（ｂ）のＺ−塩を適当な溶媒中で場合により適当な酸の存在下に おいて接触水添することにより還元して請求項１の化合物を得ることからなる製 造方法。