JP2017031159A - 統合失調症を処置するための環状アミド誘導体の使用の方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】情動の平坦化（例えば感情の不動、不応答、乏しいアイコンタクト、および限られた体の動き）；アロギー（これはその患者が発言の不足を示す場合であり、通常はその患者が会話の間に短い返事をすることにより明示される）；意欲消失（目標に向かう活動を開始する、および持続することができないこと）；快感消失（興味または楽しみの喪失）；不快な気分（抑うつ、不安および怒り）；睡眠パターンの乱れ（日中の睡眠、情動不安／夜間活動）；異常な精神運動活動（歩調合せ（ｐａｃｉｎｇ）、ロッキング（ｒｏｃｋｉｎｇ）、無関心的不動）；および洞察力の欠如；運動障害などの統合失調症の陰性症状の処置における使用のための薬物および方法、ならびにさらに既存の療法の有効性を向上させる組成物および処置の方法の提供。
【解決手段】下式等で代表される化合物。
Figure 2017031159

【選択図】なし

Description

精神障害である統合失調症は、それを患う人の健康および幸福に劇的に影響を及ぼす。統合失調症を有する人は無数の症状に苦しむ可能性があり、相当な療護および継続的な薬物および／または行動療法を必要とする可能性があり、それは例え入院または施設収容をしないでも実質的な社会的および経済的出費につながる。
統合失調症の症状は２つの大まかなクラス：陽性症状および陰性症状に分けられる。
陽性症状は一般に、通常は存在するはずのない意識中の何かの経験を含む。例えば、幻覚および妄想は、通常は経験するはずのない知覚または信念を表す。幻覚および妄想に加えて、統合失調症を有する患者は頻繁に彼らの思考の論理プロセスにおいて顕著な乱れを有する。具体的には、精神病性の思考プロセスは特徴的に散漫、無秩序、非論理的、または奇妙である。思考プロセスにおけるこれらの乱れは、やはり無秩序で奇妙である人目を引く行動のパターンを頻繁にもたらす。陽性症状を構成する思考の内容およびプロセスの重篤な乱れは、しばしば統合失調症の最も認識できる目立つ特徴である。
陽性症状に加え、統合失調症を有する患者は動機付けおよび自発性において重い欠陥を示すことが言及されてきた。これらの症状は陰性症状と呼ばれる。
陽性症状が通常は経験しない何かの存在を表す一方で、陰性症状はそうでなければ期待されたであろう思考および行動が存在しないことを反映し、従って通常の機能の低下もしくは喪失または通常の行動の低下もしくは喪失を反映する。統合失調症の陰性症状には、例えば平担な情動または情動鈍麻、明確な思考（ｃｏｎｃｒｅｔｅ ｔｈｏｕｇｈｔｓ）、快感消失（楽しさを経験することができないこと）、乏しい動機付け、自発性、およびイニシアチブが含まれる。思考の硬直性または堅さは、抽象的に考える能力の欠陥を表す。情動の鈍麻は、感情を表現する能力の全般的な低減を意味する。動機付けの失敗および活動を開始できないことは、統合失調症における長期の能力障害の重要な源を意味する。快感消失は、楽しみを経験する能力および楽しい状況に適切に反応する能力における欠陥を反映している。
陽性症状、例えば幻覚は、統合失調症と関係する急性の苦痛の多くの原因である。陰性症状は、その障害と関係する慢性および長期の能力障害の多くの原因であるようである。統合失調症に関する現在の処置は、陰性症状の処置において限られた利益しか示してこなかった。
統合失調症の陰性症状は、さらに一次および二次陰性症状に細分することができる。一次陰性症状には、薬物療法の副作用、精神病後抑うつまたは堕落によってよりよく説明される症状は含まれない。むしろ、一次陰性症状の例には以下のものが含まれる：情動の平坦化（例えば感情の不動、不応答、乏しいアイコンタクト、および限られた体の動き）；アロギー（これはその患者が発言の不足を示す場合であり、通常はその患者が会話の間に短い返事をすることにより明示される）；意欲消失（目標に向かう活動を開始する、および持続することができないこと）；快感消失（興味または楽しみの喪失）；不快な気分（抑うつ、不安および怒り）；睡眠パターンの乱れ（日中の睡眠、情動不安／夜間活動）；異常な精神運動活動（歩調合せ（ｐａｃｉｎｇ）、ロッキング（ｒｏｃｋｉｎｇ）、無関心的不動）；および洞察力の欠如。
その一部が陽性症状および／または薬物療法の副作用と関連して起こる二次陰性症状には、例えば運動障害、例えば錐体外路系症状、静座不能および遅発性ジスキネジーならびに堕落が含まれる。
統合失調症の陰性症状の処置における使用のための薬物および方法、ならびにさらに既存の療法の有効性を向上させる組成物および処置の方法を同定する必要性が残っている。
脳のシグマ受容体／結合部位は、ドーパミンＤ２受容体に対して拮抗活性を有する伝統的な抗精神病薬の副作用のない、または低減した伝統的な抗精神病薬の副作用を有する抗精神病薬の開発のための重要な標的である(例えば、J. M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990を参照)。
シグマ１結合部位は、ハロペリドール、ジ−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）および（＋）−ベンゾモルファン類、例えば（＋）−ペンタゾシンに高い親和性を有することが特性づけられた。シグマ２結合部位は、ハロペリドールおよびＤＴＧに高い親和性を有するが（＋）−ベンゾモルファンには低い親和性を有することが特性づけられている。
シグマ１リガンドは胃腸管に作用する可能性がある。シグマ１部位はシグマリガンドによるムスカリン様アセチルコリン受容体／ホスホイノシチド応答に対する抑制を仲介している可能性がある。シグマ１結合部位は、脳においてだけでなく脾臓細胞上にも存在しており(Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995)、そのようなシグマリガンドは免疫系を抑制する可能性がある(H. H. Garza et al., J. Immunol, 151:4672-4680, 1993)。
シグマ２結合部位は、肝臓(A. E. Bruce et al., Neurosei. Abstr,, 16:370, 1990)、腎臓(W. D. Bowen et al., Soc. Neurosei. Abstr., 18:456)および心臓(M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol, 209:245, 248, 1991)において豊富である。脳におけるシグマ２結合部位は、視床下部、小脳、脳橋の髄質および延髄に存在する。ラットの脳の海馬、前頭葉および後頭葉において、それはシグマ１結合部位よりも豊富に存在する。モルモットの海馬のシナプトソームにおいて、［３Ｈ］ＢＩＭＵで選択的に標識されるシグマ２結合部位が存在する(D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp, Ther., 267:961-970, 1993)。シグマ２結合部位と皮質および辺縁系の間の関係は、精神疾患の処置のために用いられる化合物の有用性を支持する(D. C. Mash and C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992)。シグマ２結合部位は運動機能、特にジストニアに関与していると信じられてきた；しかし、そのような作用を実証する証拠は錐体外路の機能障害の霊長類モデルにおいて見付かっていない(L. T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 33:961-967, 1992)。
臨床で有効なドーパミン作動性抗精神病薬であるハロペリドールは、シグマ亜型１および２の両方に高い親和性を示す。しかし、中枢神経系に作用するハロペリドールの還元代謝産物は、ハロペリドールと比較してシグマ２受容体に関してドーパミンＤ２よりも高い親和性および選択性を有する(J. C. Jaen.et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993)。
本明細書にそのまま援用する米国特許第７，１６６，６１７号は、シグマ２結合部位に高い親和性を有する環状アミド誘導体を開示している。この特許において開示されている特定の化合物は、シグマリガンド結合部位に関する高い親和性およびシグマ１および／またはシグマ２に関する低い阻害定数Ｋｉ、ならびに従来の既知の化合物の結合プロフィールとは完全に異なる選択的結合プロフィールも有する。そのような化合物は、シグマリガンドの神経制御機能により療法的におよび／または予防的に処置することができる疾患の処置に有用である可能性がある。しかし、特異的な誘導体の特性および特徴は米国特許第７，１６６，６１７号において開示されなかった。
本発明において、式Ｉの化合物は統合失調症および／または統合失調症の１種類以上の症状を処置するのに有用な特性を有することが示されている。一観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置するのに有用であることが示されている。従って、本発明は統合失調症の様々な側面を処置するための方法および組成物を提供する。
Figure 2017031159
本明細書において用いられる際、用語“統合失調症”は当業者に既知の統合失調性障害の全範囲を含む。これらには以下のものが含まれるが、それらに限定されない：緊張型、解体型、妄想型、残遺型および未分化型統合失調症；統合失調症様障害ならびに統合失調感情障害。
用語“受容体”は、本明細書において用いられる際、膜結合型受容体および他の結合部位を意味する。例えば、少なくとも２種類のシグマ受容体亜型、すなわちシグマ１およびシグマ２の存在が既知であり、シグマ結合部位の分類が提案されてきた(R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992)。
用語“対象”は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類（それらに限定されない）が含まれるあらゆる動物を指す。
用語“処置すること”（ならびに対応する用語“処置する”および“処置”）には、対象の対症的な、回復性（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ）の、および予防性（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）の（“予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）な”）処置が含まれる。用語“対症的処置”は、その病気を治療することなく対象における病気の作用または強さを和らげる、または低減する処置をさす。用語“予防性処置”（および対応する用語“予防的処置”）は、対象における病気の発生を防ぐ処置を指す。用語“回復性処置”（“治療的”）は、対象における病気の進行を止める、病気の病的徴候を低減する、または病気を完全に排除する処置を指す。処置は、組織、系または対象の生物学的または医薬的応答を引き出す療法上有効量の化合物、塩または組成物を用いて行うことができ、研究者、医師、獣医、または臨床家のような人がそれを求めている。
“ＰＡＮＳＳ”は陽性・陰性症状評価尺度（Positive and Negative Syndrome Scale）を意味する。
“ＢＡＣＳ”は統合失調症認知機能簡易評価（Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia）試験を意味する。
“ＨＡＭＤ”はハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）を意味する。
“ＨＡＭＡ”はハミルトン不安尺度（Hamilton Anxiety Scale）を意味する。
“ＡＤＡＳ ＣＯＧ”はアルツハイマー病評価尺度−認知下位尺度および試験（Alzheimer’s Disease Assessment Scale - cognitive subscale and test）を意味する。
“ＭＡＤＲＳ”はモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）を意味する。
“ＰＳＱＩ”はピッツバーグ睡眠質指数（Pittsburgh Sleep Quality Index）を意味する。
本発明の一観点において、式Ｉの化合物は統合失調症および／または統合失調症の１種類以上の症状を処置するのに有用な特性を有することが示されている。一観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置するのに有用である。別の観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の１種類以上の陽性症状に影響を及ぼさない。別の観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の１種類以上の陽性症状も処置する。別の観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置するのに有用である一方で、統合失調症の１種類以上の一般症状も処置する。さらに別の観点において、式Ｉの化合物は、統合失調症の１種類以上の陽性症状を処置するのに有用である。
別の観点において、式Ｉの化合物は、現在統合失調症の処置のための１種類以上の化合物を与えられている対象において統合失調症の処置を増強するのに有用である。さらに別の観点において、式Ｉの化合物は、１種類以上の追加の抗精神病化合物との組み合わせで統合失調症を処置するのに有用である。さらに別の観点において、式Ｉの化合物は、１種類以上の追加の抗精神病化合物との組み合わせで、その１種類以上の抗精神病化合物の療法上有効な投与量を減少させることにより、統合失調症を処置するのに有用である。一観点において、式Ｉの化合物は、１種類以上の追加の抗精神病化合物との組み合わせで、その１種類以上の抗精神病化合物の療法上有効な投与量を減少させることにより、統合失調症を処置するのに有用であり、ここでその式Ｉの化合物の投与量も減少する。
一観点において、式Ｉの化合物は、現在統合失調症の処置のための１種類以上の化合物を与えられている対象において統合失調症の１種類以上の陰性症状を処置することにより統合失調症の処置を増強するのに有用である。一態様において、式Ｉの化合物は、その対象において睡眠の少なくとも１つの側面および／またはパラメーターを向上させることにより、１種類以上の追加の抗精神病化合物との組み合わせで統合失調症を処置するのに有用である。
一態様において、式Ｉの化合物には式ＩＩにおいて示す化合物が含まれる：
Figure 2017031159
２−［［ｌ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−ｌ−オン。
別の態様において、式Ｉの化合物は式ＩＩＩにおいて示す化合物である：
Figure 2017031159
本発明の一態様において、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩの化合物に類似の特性および／または活性を有する。
一観点において、本明細書で開示する式Ｉの化合物は、シグマ２受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、およびα１アドレナリン受容体に関して優先的な結合を示す受容体結合プロフィールを有する。別の観点において、式Ｉの化合物は、シグマ２受容体への優先的な親和性を含む一方でシグマ１受容体にはほとんどまたは全く親和性を示さない受容体結合プロフィールを有する。さらに別の観点において、式Ｉの化合物は、シグマ１受容体に関してよりも優先的なシグマ２受容体への親和性を含む受容体結合プロフィールを有する。しかし、式Ｉの特定の化合物は同じ一団（ｐａｎｅｌ）の受容体に関して優先的な結合を有しない可能性があり、一部の場合ではシグマ２、５−ＨＴ２Ａ、およびα１アドレナリン受容体の全てよりも少ない種類を含む１種類以上の異なる受容体に関して優先的な結合を示す可能性があることは理解されるであろう。別の観点において、本明細書で開示する化合物は、ドーパミン作動性、ムスカリン性、コリン作動性またはヒスタミン作動性受容体にほとんどまたは全く親和性を有しない可能性があり、それらの受容体のあらゆる組み合わせに異なる親和性を有する可能性がある。一態様において、式ＩＩの化合物は、ドーパミン作動性、ムスカリン性、コリン作動性またはヒスタミン作動性受容体にほとんどまたは全く親和性を有しない。
本発明の一観点において、式Ｉの化合物は、５−ＨＴ２に関して５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、２０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、２５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、または５０ｎｍｏｌ／Ｌ未満のＫｉ値；α１アドレナリン受容体に関して１０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、２０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、２５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、または３０ｎｍｏｌ／Ｌ未満のＫｉ値；ならびにシグマ２受容体に関して５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、１５ｎｍｏｌ／Ｌ未満、２０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、および２５ｎｍｏｌ／Ｌ未満のＫｉ値、またはそれらのあらゆる組み合わせを有する受容体結合プロフィールを有していてよい。当業者には理解されるであろうように、異なる生物または種からの同じ受容体に対してアッセイした場合、式Ｉの化合物に関する結合親和性において変動が存在する可能性がある。
一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、対象において統合失調症を処置するための方法が提供され、ここでＸはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；ｎは０から５までの整数を表し；Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表す。
式Ｉにおいて、Ｂは以下の基を表す：
Figure 2017031159
ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；そしてｍは１または２を表す。
一観点において、式Ｉの化合物はシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（“２Ｄ６”）阻害および／または調節活性を示さない。別の観点において、式Ｉの化合物は最小限の２Ｄ６阻害および／または調節活性を示し、従ってその化合物は、それがその意図される処置の有効性を著しく低下させない点で、なお有用である。
統合失調症の陰性、陽性、一般および随伴症状
一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも１種類の陰性症状を処置するための方法が提供される。一態様において、その化合物が式ＩＩで示した化合物である方法が提供される。別の態様において、その化合物が式ＩＩＩで示した化合物である方法が提供される。
一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも１種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも１種類の陰性症状が処置される。一態様において、少なくとも１種類の一次陰性症状が処置される。別の態様において、少なくとも１種類の二次陰性症状が処置される。一態様において、少なくとも１種類の睡眠の障害が処置される。別の態様において、患者において睡眠の少なくとも１つの側面またはパラメーターが向上する。一態様において、統合失調症の患者において睡眠が向上する。
一観点において、その睡眠の少なくとも１種類の障害またはパラメーターの混乱は統合失調症と関係している。１態様において、その睡眠の少なくとも１種類の障害またはパラメーターの混乱は統合失調症の陰性症状である。別の態様において、その睡眠の少なくとも１種類の障害またはパラメーターの混乱は統合失調症の陽性または陰性症状のどちらでもなく、むしろそれは単に統合失調症と関係しているにすぎない。本開示は、睡眠の障害または影響を受けたパラメーターがどのように生じたのかに関わらず、睡眠の少なくとも１種類の障害またはパラメーターの処置を提供する。
一態様において、統合失調症を有しない患者において睡眠が向上する。一観点において、睡眠の少なくとも１種類の障害またはパラメーターが処置される、および／または向上する。一観点において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、睡眠の少なくとも１つの側面を向上させるための方法が提供される。入眠潜在期間（ｌａｔｅｎｃｙ）、持続的な睡眠への潜在期間、および睡眠期間にわたる徐波睡眠の分布、または睡眠期間の１個以上の区分が含まれるがそれらに限定されない睡眠の様々な側面を処置することができる。一観点において、総睡眠時間が減少する。一観点において、睡眠効率指数（ＳＥＩ）が２．４％減少する。一観点において、入眠後覚醒（ＷＡＳＯ）の持続時間が増大する。一観点において、睡眠期間の最初の３分の１（ＳＰＴ１）において徐波睡眠（ＳＷＳ）が増大する。一観点において、睡眠期間の最後の３分の１（ＳＰＴ３）においてＳＷＳが減少する。
一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、認知を処置する、または向上させる方法が提供される。本明細書における開示に基づいて理解されるであろうように、睡眠パラメーターの修正は認知を向上させ得る。限定的でない例として、ＳＷＳにおける向上および／または増大は認知を向上させる。一観点において、認知全般が向上する。別の観点において、とりわけ記憶固定、実行機能、言語記憶、および言語の流暢さが含まれる認知の１つ以上の側面が向上する。
一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、睡眠の少なくとも１つの観点またはパラメーターを処置する、または向上させる方法が提供され、ここでその対象は統合失調症に冒されている。一観点において、睡眠の障害が処置される。
統合失調症の陰性症状には、情動鈍麻（例えば、顔の表情、感覚の調整、および伝達的ジェスチャーにおける低減を特徴とするような、減少した感情反応性）、感情の撤退（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）（例えば、人生の出来事への興味の欠如、人生の出来事とのかかわり合いの欠如、および人生の出来事への情動的参加の欠如）、乏しい疎通性（例えば個人間の共感の欠如、会話における素直さの欠如、親近感または興味の欠如、個人間で距離を置くこと、ならびに言語による、および言語によらないコミュニケーションの低減）、消極的／無関心的引きこもり（例えば、消極性、無関心、不応答、または意欲消失による社会的相互作用における興味およびイニシアチブの減少；個人間の関わり合いの低減および日常生活の活動の放置）、抽象的思考における困難（例えば、問題解決作業における分類、一般化の形成、および具体的または利己的思考を越えて進むことにおける困難により明示されるような、抽象的−象徴的思考方式の使用における欠陥）、自発性および会話の流れの欠如（例えば、無関心、意欲消失、防御性、または認知障害、言語的相互作用プロセスの流動性および生産性の減少と関係する、コミュニケーションの正常な流れにおける低減）、型にはまった思考（例えば、堅い、繰り返しの多い、または不毛な思考内容において明示されるような、思考の流動性、自発性、および柔軟性の減少）が含まれるが、それらに限定されない。
他の陰性症状およびその例は、例えば臨床で統合失調症における疾患の重さを評価するために用いられる手段であるＰＡＮＳＳ尺度において見つけることができる。完全なＰＡＮＳＳ尺度は、www<dot>tepou<dot>co<dot>nz/file/information-programme/panss.pdf（２０１０年６月１４日にアクセスした）において見つけることができる。
一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも１種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも１種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症の少なくとも１種類の陽性症状は処置されない。別の態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも１種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも１種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症の少なくとも１種類の陽性症状も処置される。
統合失調症の陽性症状には、妄想（根拠のない、非現実的な、特異な信念）、概念の分裂（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（例えば、目標に向けた順序付けの混乱、例えば思考冗漫、脱線思考、緩い関連づけ、不合理な推論、著しい非論理性、または思案ブロック（ｔｈｏｕｇｈｔ ｂｌｏｃｋ）を特徴とする分裂した思考プロセス）、幻覚
（例えば、外部刺激により生成されたのではない、聴覚的、視覚的、嗅覚的、または肉体的領域において生じる可能性のある知覚を示す、言葉での報告または行動）、活動亢進および興奮（例えば、速められた運動挙動、刺激に対する高められた反応性、過覚醒、または過剰な気分の易変性）、誇大的態度（非凡な能力、富、知識、名声、力、および道徳的正しさの妄想を含む、誇張された自己評価および非現実的な優越の確信）、疑い深さ／迫害（例えば、用心深さ、邪推深い態度、疑い深い過覚醒、または他人が自分に危害を加えようとしているという露骨な妄想において反映されるような、非現実的または誇張された迫害の観念）、ならびに敵意（例えば、嫌味、受動的−攻撃的行動、暴言、および攻撃性が含まれる、言語による、および言語によらない怒りおよび憤慨の表現）が含まれるが、それらに限定されない。他の陽性症状およびその例は、例えば上記で参照したＰＡＮＳＳ尺度において見つけることができる。
一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも１種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも１種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症の一般症状は処置されない。一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも１種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも１種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症の少なくとも１種類の一般症状が処置される。
統合失調症の一般症状には、肉体的心配（例えば、身体的愁訴または体の疾患もしくは機能不全に関する信念）、不安（例えば、現在または将来に関する過度の心配からパニックの感覚までに及ぶ、神経質、苦悩、懸念、または情動不安の主観的経験）、罪悪感（例えば、過去の現実の、または想像した悪事に関する良心の呵責または自己批判の感覚）、緊張（例えば、恐れ、不安、および激越の明白な身体的発露、例えば硬直、震え、多汗、および情動不安）、衒奇および不自然な姿勢（ｐｏｓｔｕｒｉｎｇ）（例えば、ぎこちない、大げさな、無秩序な、または異様な外観を特徴とする、不自然な動きまたは姿勢）、抑うつ（例えば、悲しみ、落胆、無力、および悲観の感覚）、運動遅滞（例えば、動きおよび発言の緩慢化または減少、刺激に対する応答性の減少、ならびにボディトーン（ｂｏｄｙ ｔｏｎｅ）の低減において反映されるような、運動活動における低減）、非協力（例えば、面接者、病院のスタッフ、または家族が含まれる重要な他人の意志に従うことへの積極的な拒否であり、それは邪推、防御性、頑固さ、否定主義、権威の拒絶、敵意、または好戦性と関係している可能性がある）、異常な思考内容（例えば、奇異な、空想的な、または異様な考えを特徴とする思考であり、それはとても起こりそうにない（ｒｅｍｏｔｅ）考えまたは非定型的な考えから、歪んだ、不合理な、および明らかに馬鹿げた考えまでに及ぶ）、失見当識（例えば、人、場所、および時間が含まれる環境への自分の関係の自覚の不足であり、それは錯乱または撤退によるものである可能性がある）、乏しい注意（例えば、乏しい集中力、内部および外部刺激からの被転導性、ならびに集中の利用（ｈａｒｎｅｓｓｉｎｇ）、維持、または新しい刺激への移動における困難により明示される、注意力の集中の不足）、判断および洞察の欠如（例えば、自分自身の精神医学的な状態および生活状況の自覚または理解の欠陥）、意欲の乱れ（例えば、自分の思考、行動、動き、および発言の意図的な開始、維持、および制御における乱れ）、乏しい衝動制御（例えば、結果に関する気づかい無しでの、突然の、調節されない、独断的な、または見当違いの緊張および感情の発散を結果としてもたらす、内部衝動への作用の調節および制御の障害）、没頭（例えば、内部で生じた思考および感覚に、ならびに自閉的経験に夢中になり、現実への適応および適応行動が害されること）、ならびに積極的な社会的逃避（例えば、正当性のない恐れ、敵意、または邪推と関係する、社会との関わり合いの減少）が含まれるが、それらに限定されない。他の一般症状およびその例は、例えば上記で参照したＰＡＮＳＳ尺度において見つけることができる。当業者には理解されるであろうように、そのＰＡＮＳＳ尺度は統合失調症の一般、陽性および陰性症状を同定および／または測定するために用いることができる。
剤形および量
本発明に従う療法的投与に関して、式Ｉの化合物はその遊離塩基の形で用いることができるが、好ましくは医薬的に許容できる塩、典型的には塩酸塩の形で用いられる。
式Ｉの化合物の、医薬的に許容できる酸との代替の塩類、例えば官能基の遊離塩基ならびにパルミチン酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれるがそれらに限定されない酸に由来する塩類も、療法的投与において利用することができる。
本明細書で記述するような式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる誘導体の全ての溶媒和物ならびに代替の結晶形、非晶形および多形が含まれるがそれらに限定されない全ての代替の物理的形態も本発明の範囲内であり、本明細書における式Ｉの化合物への全ての言及には、その全ての医薬的に許容できる塩類、ならびに全ての溶媒和物および代替の物理的形態が含まれる。
療法的投与のために、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、例えば式ＩＩの化合物を純粋な形で投与することができるが、それは好ましくは体内でその有効成分の有効なレベルを提供するあらゆる適切な医薬的に許容できる、および有効な組成物の中に配合されるであろう。
好ましい形態には、デポー配合物（例えば、結晶、エマルジョン）、筋肉内または皮下注射に適したデポー配合物、制御放出錠剤を含む制御放出形態、経皮系（例えばパッチ）、バッカル形態（例えば薄膜、錠剤）、発泡錠、および皮下トローチ（ｔｒｏｃｈｙ）が含まれるが、それらに限定されない。一態様において、デポー配合物は式Ｉの化合物のパルミチン酸塩を含む。
一観点において、式Ｉの化合物の投与の方法には、予め決められたレベルまでのその化合物の用量設定が含まれてよい。一態様において、化合物は明記されたレベル（例えば、２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、１６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．）で用いられる。１態様において、その化合物は予め決められた投与量まで上げて用量設定される（例えば、１６ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、３２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．、６４ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．等まで上げる用量設定）。
本明細書で記述したようなあらゆる目的のための、本明細書で記述したあらゆる形態または組み合わせでの化合物の投与には、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、１０ｎｇ〜１ｇ、１００ｎｇ〜７５０ｍｇ、５００ｎｇ〜５００ｍｇ、１０μｇ〜２００ｍｇ、１５μｇ〜１９０ｍｇ、２５μｇ〜１８０ｍｇ、５０μｇ〜１７０ｍｇ、７５μｇ〜１６０ｍｇ、１００μｇ〜１５０ｍｇ、２５０μｇ〜１４０ｍｇ、４００μｇ〜１３０ｍｇ、５００μｇ〜１２８ｍｇ、６００μｇ〜１００ｍｇ、７５０μｇ〜７５ｍｇ、９００μｇ〜５０ｍｇの用量で、または１ｍｇ〜６４ｍｇの用量で投与することが含まれてよい。統合失調症の処置には、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、１ｇ未満、５００ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５ｍｇ未満、４ｍｇ未満、３ｍｇ未満、２ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．２５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０５ｍｇ未満、または０．０１ｍｇ未満、０．００５ｍｇ未満、または０．００１ｍｇ未満の用量で投与することが含まれてよい。その用量は、週１回の用量として、１日おきの用量として、単一の１日量として、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、またはより頻繁に投与されてよい。１態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、１日２回８ｍｇ〜３２ｍｇの用量で投与される。
一態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、あらゆる他の薬物療法から独立して投与される。
一態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、効率的２Ｄ６代謝者である対象に投与される。当業者には理解されるであろうように、効率的２Ｄ６代謝者は、平均的な２Ｄ６代謝活性を有する、または平均的な２Ｄ６代謝活性より大きい２Ｄ６代謝活性を有する対象である。
化合物の同時投与
別の態様において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、１種類以上の他の薬物療法と合わせて投与される。そのような他の薬物療法は、当技術で既知の形態および投与量で、または代替策において、上記で式Ｉの化合物の投与に関して記述したように投与または同時投与されてよい。
式Ｉの化合物、例えば式ＩＩで示した化合物、またはどちらかの医薬的に許容できる塩は、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために、少なくとも１種類の神経遮断薬（例えば、典型的または非定型的な抗精神病薬）との組み合わせで好都合に投与されてよい。本発明の処置の組み合わせ、使用および方法は、十分に応答しない患者または他の既知の処置に抵抗性の患者の処置において利点を提供する可能性もある。
１態様において、式Ｉの化合物は、既に少なくとも１種類の神経遮断薬（例えば、典型的または非定型的な抗精神病薬）による処置を受けている患者に、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために投与されてよい。
非定型的な抗精神病薬には、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリペリドン（ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アセナピン（ａｓｅｎａｐｉｎｅ）、ルラシドン（ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、アミスルピリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、クロチアピン（ｃｌｏｔｉａｐｉｎｅ）、モサプラミン（ｍｏｓａｐｒａｍｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、およびゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）が含まれるが、それらに限定されない。典型的な抗精神病薬には、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ベンペリドール（ｂｅｎｐｅｒｉｄｏｌ）、ロクサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、およびズクロペンチキソール（ｚｕｃｌｏｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）が含まれるが、それらに限定されない。
一観点において、式Ｉの化合物と同時投与される化合物は、２Ｄ６阻害および調節活性を全く示さない。別の観点において、式Ｉの化合物と同時投与される化合物は最小限の２Ｄ６阻害および／または調節活性を示し、従ってその化合物は、それがその意図される処置の有効性を著しく低下させない点で、なお有用である。
症状および統合失調症の処置の増強
一態様において、式Ｉの化合物は、患者に少なくとも１種類の神経遮断薬と合わせて、または既に少なくとも１種類の神経遮断薬を用いた処置を受けている患者に、統合失調症の陰性症状、統合失調症の陽性症状、統合失調症の一般症状のあらゆる組み合わせの向上した処置、または統合失調症自体の処置を提供するために投与されてよい。１態様において、式Ｉの化合物の投与はその神経遮断薬の療法上有効量を達成するのに必要なその神経遮断薬の濃度を低くする。一観点において、式Ｉの化合物はその神経遮断薬に相乗作用を提供する。
一態様において、式Ｉの化合物は、患者に少なくとも１種類の神経遮断薬と合わせて、または既に少なくとも１種類の神経遮断薬を用いた処置を受けている患者に投与されてよく、ここでその神経遮断薬はＱＴ間隔を延長しない。そのような神経遮断薬には、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、およびオランザピン、ならびにパルミチン酸塩類が含まれるがそれらに限定されないそれの医薬的に許容できる塩類が含まれるが、それらに限定されない。一観点において、式Ｉの化合物、例えば式ＩＩで示した化合物は、低いＱＴ延長傾向（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）を有する１種類以上の抗精神病化合物と対にされるであろう。当業者には、特に本明細書で述べた手引きを考慮して、どのように抗精神病薬のＱＴ延長傾向を選択、同定および／または特性付けするかは明らかであろう。
一態様において、式Ｉの化合物は、患者に少なくとも１種類の神経遮断薬と合わせて、または既に少なくとも１種類の神経遮断薬を用いた処置を受けている患者に投与されてよく、ここでその式Ｉの化合物の投与は統合失調症の少なくとも１種類の陰性症状の処置をさらに増強する。別の態様において、式Ｉの化合物は、患者に少なくとも１種類の神経遮断薬と合わせて、または既に少なくとも１種類の神経遮断薬を用いた処置を受けている患者に投与されてよく、ここでその式Ｉの化合物の投与は統合失調症の少なくとも１種類の陰性症状、統合失調症の少なくとも１種類の陽性症状、統合失調症の少なくとも１種類の一般症状のあらゆる組み合わせ、または統合失調症自体の処置をさらに増強する。
一態様において、それを必要とする対象に療法上有効量の上記で述べたような式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩を投与することを含む、対象において統合失調症の少なくとも１種類の陰性症状を処置するための方法が提供され、ここでその少なくとも１種類の陰性症状が処置され、さらにここで統合失調症と関連する認知が向上する。認知技能には、運動の速さ、言語記憶、および言語の流暢さが含まれるが、それらに限定されない。認知の向上は本明細書の他の箇所においてより詳細に記述される。
実施例１：ＣＹＲ−１０１の臨床試験
統合失調症および統合失調症の症状の処置への有効性を調べるため、式ＩＩの化合物を用いて試験を実施した。その試験は、ＤＳＭ−ＩＶ統合失調症を有する患者における、多施設での、入院患者および通院患者の、２相の、二重盲検の、ランダム化された、プラセボを対照とした式ＩＩの化合物の概念実証試験であった。その試験は３つの異なる国にわたって２１の施設を用いた。
その試験は、式ＩＩの化合物の統合失調症の全ての面（例えば、陽性、陰性、および一般症状、認知、睡眠、気分ならびに不安）に対する療法的有効性を試験するように設計された。その試験は、式ＩＩの化合物（本明細書においてＣＹＲ−１０１とも呼ばれる）の投与される用量の、心臓再分極（すなわちＱＴ間隔）、体重変化、有害事象、プロラクチン、および錐体外路系症状を含む安全性も試験した。
その試験は、３ヶ月の期間で実施された。この期間は、その化合物が、特に認知パラメーターに関する完全な療法的可能性を実証するのを可能にするのに十分であった。
その試験の目的には、以下のことが含まれていた：
Figure 2017031159
Figure 2017031159
ＣＹＲ−１０１ ８ｍｇ経口持続放出（ＳＲ）錠剤、１、２、または４個の錠剤（８、１６、３２ｍｇのＣＹＲ−１０１）の経口投与を、食後の条件（ｆｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）で１日２回投与した。その用量調節期間の間、ＣＹＲ−１０１を１日２回朝と晩に、１６ｍｇの１日量で２日間経口投与し、次いで２日ごとにそれぞれ３２ｍｇおよび６４ｍｇまで上げて用量設定した。固定用量期間の間、それぞれの患者に関して評価された最適に調節された用量または６４ｍｇの最大１日量のＣＹＲ−１０１を投与した。その試験の一観点において、化合物の投与量は３２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄまで上げて用量設定された。
導入期間の間、１個のプラセボＳＲ錠剤の経口投与を１日２回３日間実施した。用量調節および固定用量期間の間、１、２または４個のプラセボＳＲ錠剤の経口投与を１日２回、試験製品に関して実施したように用いた。
結果として得られたデータを、以下の３つの方法の内の１つで分析した：１）安全性セット；２）完全分析セット、有効性分析に含まれる処置の開始後の少なくとも１種類のＰＡＮＳＳ評価を有するそれぞれの患者による。ＬＯＣＦ法を用いる；および３）パー・プロトコルセット、ここで、特定の分析に関して３ヶ月間の処置を完了した全ての患者が含まれる。それぞれの時点におけるＡＮＣＯＶＡおよびそれに続く対比分析を適用し、一部の場合において、ノンパラメトリックウィルコクソン検定を用いた。
評価に関して用いた基準は以下の通りである：
１．主要：処置の１ヵ月後のＰＡＮＳＳ総スコアおよびサブスコア。
２．二次的：処置の３ヵ月後のＰＡＮＳＳ総スコアおよびサブスコア、ＣＧＩ−Ｓスコア、ＤＡＩ−１０スコア、ＰＳＱＩスコア、ＢＡＣＳ試験スコア、ＭＡＤＲＳ総スコア、およびＨＡＭＡ総スコア、退院準備質問票（Ｒｅａｄｉｎｅｓｓ ｏｆ Ｄｉｓｃｈａｒｇｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＲＤＱ）。
３．予備的（Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ）：患者の亜集団における、睡眠ポリグラフでの（ｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｐｈｉｃ）睡眠の連続性および睡眠構成パラメーター。
４．安全性：１２誘導ＥＣＧ、有害事象（ＡＥ）の記録、生命徴候、身体検査、体重および腹囲、安全性実験室試験、錐体外路系症状の評価（シンプソン・アンガス尺度により測定）、ならびにプロラクチンレベル。
５．薬物動態：血漿中のＣＹＲ−１０１、ＢＦＢ−５２０、およびＢＦＢ−９９９レベル。
用いた統計的方法は以下の通りである：
１．主要有効性変数：完全分析セット（ＦＡＳ）に対する、処置の１ヶ月後の、ＰＡＮＳＳ総スコアおよびサブスコアに関するベースラインからの変化についての、処置および施設を固定効果、ならびにベースラインの値を共変数とした共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）。
２．二次有効性変数：完全分析セット（ＦＡＳ）に対する、処置の３ヶ月の時点でのＰＡＮＳＳ総スコアおよびサブスコアに関する同じ方法、ＢＡＣＳ、ＤＡＩ−１０、ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭＡ、およびＰＳＱＩ。欠けたデータの補完（ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）のために用いられた、前回の観測値の代入（Ｌａｓｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｉｅｄ Ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）手順。１４日目における、退院準備質問票（ＲＤＱ）に関する分散分析（ＡＮＯＶＡ）。ＣＧＩ−Ｓに関するウィルコクソン順位和検定。ＦＡＳにおけるベースラインからの変化についての記述統計学およびグラフ式表現。パー・プロトコルセットに対して追加で実施された有効性分析（ＡＮＣＯＶＡ）。欠けたデータの補完無しでの、ＦＡＳに対する縦断的な（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ）、尤度に基づく、混合効果モデルを用いた、ＰＡＮＳＳについての支持的予備的分析。患者の下位検査について、ベースラインからの変化について記述統計およびＡＮＣＯＶＡを用いて分析された睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）記録パラメーター。
３．安全性：安全性セットに対する、曝露の程度、有害事象の記録、安全性実験室試験、１２誘導ＥＣＧパラメーター、生命徴候、ならびに身体検査、体重および腹囲、錐体外路系症状、プロラクチンレベルに関する記述統計。
結果の要約
その結果は、錐体外路系症状の出現または悪化に関して、ＣＹＲ−１０１およびプラセボグループの間で有意な差を示さなかった。３件の統計的に重要な有害事象（ＳＡＥ）があり、その内の２件はプラセボグループにおいてであった。有効処置グループにおける１件のＳＡＥは、患者の病歴に基づいて、ＣＹＲ−１０１に関連するとは考えられなかった。
陰性症状の改善はすぐに観察され、処置の過程を通して継続した。化合物のこの作用は驚くべきものであった。陽性症状は処置の最初の４週間の後まで改善されなかった。さらに、陽性および陰性症状両方における向上が１２週間より長い間継続した。他の抗精神病薬は典型的には６週間の改善しか示さないため、これも驚くべきことである。
さらに、ＣＹＲ−１０１は統合失調症の患者における認知にプラスの作用を有することを特筆する。認知は患者のＣＹＲ−１０１による処置を開始すると急速に向上することが示された。ＢＡＣＳを用いて評価された認知能力は、ＦＡＳにおいて、トークン運動課題を除き、プラセボグループおよびＣＹＲ−１０１グループの間で差を示していない。ＰＰＣでは、Ｄ８４において、記述データはトークン運動課題、リスト学習課題に関して、および言語の流暢さに関して、ならびに処理速度に関して、プラセボグループと比較してＣＹＲ−１０１グループを支持するわずかな差を示している。これらの差は統計的に有意ではなかった。しかし、比較すると、ほとんどの他の抗精神病処置は認知に対して顕著なマイナスの作用を有することは特筆すべきである。
ＣＹＲ−１０１が３２ｍｇ ｂ．ｉ．ｄまでの用量で投与された後、ＱＴ間隔における増大が観察された。しかし、その観察された増大は時間が経過しても安定なままであり、臨床的に許容できる限界（例えば、１０〜１５ミリ秒以下）を越えなかった。
要約すると、ＣＹＲ−１０１は、陰性症状および統合失調症患者において乱される一部の認知機能への驚くべき、そして予想外の即時および持続性の作用を誘導した。ＣＹＲ−１０１は陽性症状にもいくらかの作用を有するが、プラセボとの差を確かめるためにはより長い期間の処置を開始する必要がある。全ての上記で言及した作用は、気分、不安および睡眠のいくらかの向上を伴っており、これはＣＹＲ−１０１を最小限の副作用ならびに陰性症状および認知への好都合な即時の有益な作用で統合失調症および統合失調症の症状を処置するための療法のための望ましい基礎にする。
詳細な結果
処置の１ヵ月後の（Ｄ２８における）ＰＡＮＳＳ総スコアにおけるベースラインからの変化は、有効性の主要な基準である。Ｄ２８において、ＦＡＳにおいて、ＰＡＮＳＳ総スコア、ＰＡＮＳＳ一般精神病理学サブスコアおよびＰＡＮＳＳ陽性サブスコアは、両方のグループにおいて減少を示し、プラセボおよびＣＹＲ−１０１グループの間での処置による差はない。
Ｄ２８において、ＰＰＣにおいて、ＰＡＮＳＳ総スコア、ＰＡＮＳＳ一般精神病理学サブスコアおよびＰＡＮＳＳ陽性サブスコアは、両方のグループに関して統計的に有意な減少を示し、プラセボおよびＣＹＲ−１０１グループの間での処置による差はない。
ＦＡＳのＤ２８におけるＰＡＮＳＳ陰性サブスコアの結果は、プラセボを上回るＣＹＲ−１０１の有望な傾向の優位を示しており、プラセボおよびＣＹＲ−１０１に関してそれぞれ−１．７（ｐ＜０．０５）および−１．９（ｐ＜０．０１）の統計的に有意な減少がある。ＦＡＳ分析において示されたそのパターンは、ＰＰＣの結果において確証される。そのＤ２８におけるＰＡＮＳＳ陰性サブスコアは、プラセボを上回るＣＹＲ−１０１のより有望な優位を示しており、プラセボおよびＣＹＲ−１０１に関してそれぞれ−４．２（ｐ＜０．００１０）および−４．７（ｐ＜０．００１０）の統計的に有意な減少がある。
処置の１ヵ月後の結果に類似して、Ｄ８４において、ＦＡＳにおいて、ＰＡＮＳＳ総スコア、ＰＡＮＳＳ一般精神病理学サブスコアおよびＰＡＮＳＳ陽性サブスコアにおけるベースラインからの変化は、プラセボおよびＣＹＲ−１０１グループの間で有意な処置による差を示さなかった。ＦＡＳにおける結果とは対照的に、ＰＰＣにおける結果は、ＰＡＮＳＳ総スコアに関してＤ５６における、ＰＡＮＳＳ一般精神病理学サブスコアに関してＤ７０における、およびＰＡＮＳＳ陽性サブスコアにおいてＤ５６とＤ７０の間における明らかな転換により、プラセボを越えるＣＹＲ−１０１の有望な傾向を示した。
ＦＡＳのＤ８４におけるＰＡＮＳＳ陰性サブスコアの結果はプラセボを越えるＣＹＲ−１０１の有望な傾向を示し、ＣＹＲ−１０１のみがプラセボに関して統計的に有意な減少を示し：プラセボおよびＣＹＲ−１０１に関してそれぞれ−１．２（ｐ＝０．１２６）および−２．３（ｐ＜０．０１）の点推定減少がある。
プラセボを越えるＣＹＲ−１０１の有望な傾向は、ＰＰＣのＤ８４におけるＰＡＮＳＳ陰性サブスコアの分析により強く支持される。その減少は両方のグループに関して統計的に有意であり、ＣＹＲ−１０１に関してより明らかであり、プラセボおよびＣＹＲ−１０１に関してそれぞれ−３．４（ｐ＝０．００７７）および−５．８（ｐ＜０．００１）の向上がある。加えて、この優位は、ＣＹＲ−１０１を支持するほぼ統計的に有意な（ｐ＝０．０５８１）処置による差を示している。
ＣＧＩ−Ｓスコアは、ＦＡＳにおいて、Ｄ２８およびＤ８４においてＣＹＲ−１０１およびプラセボの間で有意な差を示していない。ＰＰＣにおいて、Ｄ５６からＤ８４までに、ＣＧＩ−Ｓ平均差スコアにおいてＣＹＲ−１０１を支持する有意ではないが興味深い転換がある。
ベースラインからＤ２８およびＤ８４までのＤＡＩ−１０総スコアの変化は、ＦＡＳおよびＰＰＣにおいて、２つのグループの間で統計的に有意な差を示していない。
ＰＳＱＩの結果は、ＦＡＳにおいて、睡眠の質が両方のグループに関してその試験の終了時によりよかったことを示している。この向上は、プラセボグループ（−１．４ポイント±６．６）と比較してＣＹＲ−１０１グループ（−４ポイント±４．９）においてより大きかった。ＦＡＳの結果と同様に、ＰＰＣのデータは、睡眠の質が両方のグループに関してその試験の終了時によりよかったことを示している。この向上は、プラセボグループ（−１．２ポイント±６．２）と比較してＣＹＲ−１０１グループ（−４．６ポイント±４．３）においてより大きかった。
ＢＡＣＳの平均により評価した認知能力は、ＦＡＳにおいて、トークン運動課題を除き、プラセボグループおよびＣＹＲ−１０１グループの間で差を示していない。ＰＰＣでは、Ｄ８４において、記述データはトークン運動課題、リスト学習課題に関して、および言語の流暢さに関して、プラセボグループと比較してＣＹＲ−１０１グループを支持するわずかな差を示している。これらの差は統計的に有意ではなかった。
ＭＡＤＲＳ総変化スコアの低減が、ＦＡＳおよびＰＰＣにおいて、Ｄ２８およびＤ８４において、両方のグループで観察された。これらの差は統計的に有意ではなかった。
Ｄ２８およびＤ８４において、ＦＡＳにおいて、結果は両方のグループにおけるわずかなＨＡＭＡ総スコアの低減を示しており、ベースラインからの統計的に有意な変化はない。ＰＰＣにおける時間経過パターンはＤ２８において異なっており、両グループの間に統計的に有意な処置による差はないにもかかわらず、データはプラセボおよびＣＹＲ−１０１に関してそれぞれ−１．６（ｐ＝０．１０００）および−１．０（ｐ＝０．２９２０）の有意な低減を示している。Ｄ８４において、ＣＹＲ−１０１を支持する転換がある。両方のグループが数値の低減を示し、それはＣＹＲ−１０１グループにおいてプラセボグループと比較してより大きい：−２．２（ｐ＝０．１５２３）および−２．９（ｐ＝０．０６４２）。
睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）記録データは、睡眠維持パラメーターが有意な処置の作用を示さないことを示している。対比により、プラセボと比較して、ＣＹＲ−１０１は総睡眠時間（ＴＳＴ）を１３．７分、睡眠効率指数（ＳＥＩ）を２．４％減少させ、入眠後覚醒（ＷＡＳＯ）の持続時間を２６．６分増大させたことが明らかになった。これらの差は統計的有意性に達していなかった。
ステージ分布パラメーターの分析は、有意な処置の作用を示していない。対比により、プラセボと比較して、ＣＹＲ−１０１は総覚醒時間（ＴＴＡ）、徐波睡眠（ＳＷＳ）およびノンレム睡眠（ＮＲＥＭ）を増大させ、一方でそれはステージ１（ＳＴ１）、ステージ２（分でのＳＴ２）およびレム睡眠（ＲＥＭ）を減少させたことが明らかになった。これらの差は、ＲＥＭＴＳＴに関する差（ｐ＜０．０５）を除き、統計的有意性に達していなかった。２種類の有意な処置の作用（ｐ＜０．０５）が、睡眠期間（ＳＰＴ）の最初および最後の３分の１にわたる徐波睡眠の分布において見られる。有意な差異（ｐ＜０．０５）は、プラセボと比較して、ＣＹＲ−１０１はＳＰＴの最初の３分の１におけるＳＷＳ（ＳＷＳ−ＳＰＴ１）を２３．６％増大させ、一方でそれは最後の３分の１の間のＳＷＳ（ＳＷＳ−ＳＰＴ３）を２２．１％減少させたことを明らかにした。レム睡眠は、ＳＰＴの最初の３分の１（ＲＥＭ＿ＳＰＴ１）においてわずかに（１．４％）増大し、その後わずかに減少した（ＳＰＴ２において、およびＳＰＴ３において３．０３％）ことが分かった。これらの結果は統計的に有意ではなかった。両方の有意ではない潜在期間の差異の結果は、ＣＹＲ−１０１によりＳＷＳがより早く現れ、レム睡眠がより遅く現れたことを示した。
実施例２：ＣＹＲ−１０１の特性
本明細書にそのまま援用する米国特許第７，１６６，６１７号は、ＣＹＲ−１０１のシグマ２受容体部位への優先的な結合を説明している。米国特許第７，１６６，６１７号の実施例１の試験化合物がＣＹＲ−１０１である。米国特許第７，１６６，６１７号の表３で説明されているように、ＣＹＲ−１０１はシグマ２受容体に関して１３ｎＭの親和性を有する。このデータは、ＣＹＲ−１０１はシグマ２に選択的な受容体結合を示すことを説明している。さらに、ＣＹＲ−１０１は５−ＨＴ２Ａ／シグマ２拮抗薬であり、ドーパミン結合特性を欠いていることが知られている。
実施例３：ＣＹＲ−１０１の睡眠への作用
ＣＹＲ−１０１の睡眠への作用の試験はＣＹＲ−１０１が統合失調症の患者において睡眠を改善すること示唆しており、それはより一般的に睡眠障害の処置に有用である可能性がある。
睡眠ポリグラフ記録を患者の亜集団において実施した。順応夜（ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ ｎｉｇｈｔ）（ベースライン状態）の後のＤ−１において、およびＤ１４において、１１：００ｐｍから７：００ａｍまで睡眠を記録した。睡眠の連続性、ステージの分布、およびステージのプロフィールのパラメーターに関する分析は予備的であった。これらの睡眠のパラメーターのそれぞれにおける処置による差を、Ｄ１４の値を用いて、ＡＮＯＶＡおよびＡＮＣＯＶＡにより、国および処置を主効果として、ベースラインを共変数として分析した。
１日目の来診での導入において（ａｔ ｖｉｓｉｔ ｌｅａｄ−ｉｎ ｄａｙ−１）ＰＳＧ記録を実施していた３３人の患者の中で、１９人はプラセボを与えられ、１４人は試験処置を与えられた。これらの中で、７人の患者がベースラインおよび／または処置の夜の間に技術的な問題および／または不眠症を経験し、従ってその分析から除外された。最終的に、２０人の患者がＡＮＯＶＡの分析セットに含められ、１９人の患者がＡＮＣＯＶＡの分析セットに含められ、ＳＡＰに従って、ＡＮＣＯＶＡの結果のみを考慮し、さらに次の節において論じる。
睡眠開始パラメーターに対して実施されたＡＮＣＯＶＡの結果は、有意な処置の作用を示していない。しかし、入眠潜在期間において、および持続的な睡眠への潜在期間において向上の傾向を観察することができる。睡眠持続パラメーターに対して実施されたＡＮＣＯＶＡの結果は、有意な処置の作用を示していない。対比により、プラセボと比較して、ＣＹＲ−１０１は総睡眠時間（ＴＳＴ）を１３．７分および睡眠効率指数（ＳＥ１）を２．４％減少させ、入眠後覚醒（ＷＡＳＯ）の持続時間を２６．６分増大させたことが明らかになった。これらの差は統計的有意性に達していなかった。
ステージ分布パラメーターに対して実施されたＡＮＣＯＶＡの結果は、有意な処置の作用を示していない。対比により、プラセボと比較して、ＣＹＲ−１０１は総覚醒時間（ＴＴＡ）、徐波睡眠（ＳＷＳ）およびノンレム睡眠（ＮＲＥＭ）を増大させ、一方でそれはステージ１（ＳＴ１）、ステージ２（分でのＳＴ２）およびレム睡眠（ＲＥＭ）を減少させたことが明らかになった。これらの差は、ＲＥＭ−ＴＳＴに関する差（ｐ＜０．０５）を除き、統計的有意性に達していなかった。
睡眠プロフィールパラメーターに対して実施された混合モデルの結果は、睡眠期間（ＳＰＴ）の最初および最後の３分の１にわたる徐波睡眠の分布への２種類の有意な処置の作用（ｐ＜０．０５）を示している。有意な差異（ｐ＜０．０５）は、プラセボと比較して、ＣＹＲ−１０１はＳＰＴの最初の３分の１におけるＳＷＳ（ＳＷＳ−ＳＰＴ１）を２３．６％増大させ、一方でそれは最後の３分の１の間のＳＷＳ（ＳＷＳ−ＳＰＴ３）を２２．１％減少させたことを明らかにした。レム睡眠は、ＳＰＴの最初の３分の１（ＲＥＭ＿ＳＰＴ１）においてわずかに（１．４％）増大し、その後わずかに減少した（ＳＰＴ２において、およびＳＰＴ３において３．０３％）ことが分かったが、これらの結果は統計的に有意ではなかった。両方の有意ではない潜在期間の差異の結果は、ＣＹＲ−１０１によりＳＷＳがより早く現れ、レム睡眠がより遅く現れたことを示した。
本試験の結果は、ＣＹＲ−１０１は徐波睡眠の分布を除いて睡眠ＥＥＧパラメーターへの有意な作用を有しなかったことを示している。ＣＹＲ−１０１は徐波睡眠の分布を夜の終わりから開始時へと移動させた：それは夜の最初の３分の１における徐波睡眠を増大させ、夜の最後の３分の１における徐波睡眠を減少させた。結果は、ＣＹＲ−１０１は、それが睡眠開始パラメーターを（有意にではないが）向上させたため、睡眠促進作用を有する可能性があることも示唆している。これらの結果は非常に少ない患者の標本（Ｎ＝１９）における平行グループ設計において得られ、その内で７人のみがＣＹＲ−１０１を与えられたことを特筆するのは重要である。さらに、統合失調症を有する患者における睡眠ＥＥＧパラメーターは、（疾患の不均一性および／または同時の薬物療法のため）高度な変動性を有する。この状況では、本試験において観察された差の一部は、より大きい標本サイズを用いれば統計的有意性に達していた可能性がある。
本明細書における開示に基づいて、当業者はどのように睡眠障害を処置するか、またはどのように睡眠のパラメーターを向上させるかを理解するであろう。さらに、本明細書における開示に基づいて、当業者はどのように睡眠障害の有効な処置または睡眠のパラメーターの向上を測定および／または評価するかを理解するであろう。一般的な感覚で、あらゆる睡眠の質に対する増進もしくは睡眠の質における向上、または睡眠から得られる有益な作用における向上は、処置または向上と考えることができる。
本発明は、本明細書において特定の好ましい態様への言及により記述された。しかし、それに対する個々の変更は本明細書で述べた開示に基づいて当業者に明らかになると考えられるため、本発明はそれに限定されると考えられるべきではない。どこかで引用された全ての特許、特許出願、および参考文献を、本明細書にそのまま援用する。

Claims (26)

  1. 対象において睡眠の少なくとも１種類の障害またはパラメーターを処置する、または向上させる方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み：
    Figure 2017031159
    式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2017031159
    式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表す、前記方法。
  2. 対象が統合失調症を患っていない、請求項１に記載の方法。
  3. 対象が統合失調症を患っている、請求項２に記載の方法。
  4. 対象において統合失調症の少なくとも１種類の症状を処置する、または減少させる方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み：
    Figure 2017031159
    式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2017031159
    式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表す、前記方法。
  5. 化合物が以下：
    Figure 2017031159
    である、請求項４に記載の方法。
  6. 少なくとも１種類の症状が統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、および統合失調症の一般症状からなるグループから選択される、請求項４に記載の方法。
  7. 陽性症状が妄想、幻覚、活動亢進、誇大的態度、疑い深さ、および敵意からなるグループから選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 陰性症状が情動鈍麻、感情の撤退、乏しい疎通性、消極的引きこもり、抽象的思考における困難、自発性の欠如、型にはまった思考、睡眠の障害、およびマイナスに影響を受けた睡眠のパラメーターまたは側面からなるグループから選択される、請求項６に記載の方法。
  9. 陰性症状が一次陰性症状および二次陰性症状からなるグループから選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 一般症状が、肉体的心配、不安、罪悪感、緊張、不自然な姿勢、衒奇、抑うつ、運動遅滞、非協力、異常な思考内容、失見当識、乏しい注意、判断の欠如、意欲の乱れ、乏しい衝動制御、没頭、および積極的な社会的逃避からなるグループから選択される、請求項６に記載の方法。
  11. 対象が効率的シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６代謝者である、請求項１に記載の方法。
  12. 対象において統合失調症の少なくとも１種類の症状を処置する方法であって、それを必要とする対象に、以下：
    （ａ）療法上有効量の式（Ｉ）の化合物ではない抗精神病化合物；および
    （ｂ）療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物
    Figure 2017031159
    を含む組成物を投与することを含み、
    式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2017031159
    式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表す、前記方法。
  13. 化合物が以下：
    Figure 2017031159
    である、請求項１２に記載の方法。
  14. 抗精神病薬が、典型的な抗精神病薬および非定型的な抗精神病薬、ならびにその溶媒和物からなるグループから選択される、請求項１２に記載の方法。
  15. 抗精神病薬がリスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、およびオランザピンからなるグループから選択される、請求項１２に記載の方法。
  16. 抗精神病薬が統合失調症の１種類以上の陽性症状への強い有効性を有する、請求項１２に記載の方法。
  17. 抗精神病薬が低いＱＴ延長傾向を有する、請求項１２に記載の方法。
  18. 現在統合失調症の処置のための１種類以上の化合物を与えられている対象において統合失調症の処置を増強する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み：
    Figure 2017031159
    式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2017031159
    式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表し、
    ここでその対象の増強された処置の前に、その対象の処置が式（Ｉ）の化合物の投与を含んでいなかった、前記方法。
  19. 化合物が以下：
    Figure 2017031159
    である、請求項１８に記載の方法。
  20. 対象において睡眠の少なくとも１種類の障害またはパラメーターを処置する、または向上させる方法であって、それを必要とする対象に、以下：
    （ａ）療法上有効量の、式（Ｉ）の化合物ではない抗精神病化合物；および
    （ｂ）療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物
    Figure 2017031159
    を含む組成物を投与することを含み、
    式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2017031159
    式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表し、
    ここで、その式（Ｉ）の化合物ではない抗精神病化合物の療法上有効量は、他の状況での式（Ｉ）の化合物の非存在下における療法上有効量よりも低い、前記方法。
  21. 前記の化合物が０．１ｍｇ〜１２８ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  22. 前記の化合物が８ｍｇ〜３２ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
  23. 前記の化合物が１日１回〜１日４回投与される、請求項１に記載の方法。
  24. 前記の化合物が１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
  25. 対象において統合失調症と関連する認知技能を処置する方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み：
    Figure 2017031159
    式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2017031159
    式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表す、前記方法。
  26. 対象において統合失調症を処置する、または統合失調症の少なくとも１種類の症状を処置する、もしくは減少させる方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含み：
    Figure 2017031159
    式中：
    Ｘはアルキル基、シクロアルキルで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルキル基、アリールで置換されたアルケニル基、アリールで置換されたアルキニル基、アルキル基で置換されていてよい単環式もしくは多環式シクロアルキル基、アリール基、複素環基、または置換された、もしくは未置換のアミノ基を表し；
    Ｑは−−ＣＯ−−、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−ＣＨ（ＯＲ７）−−、−−Ｃ（＝ＣＨ２）−−または−−Ｃ（＝ＮＲ８）−−により表される基を表し、ここでＲ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはアシル基を表し、Ｒ８はヒドロキシル基、アルコキシル基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、またはアルコキシカルボニルアミノ基を表し；
    ｎは０から５までの整数を表し；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｂは以下の基を表し：
    Figure 2017031159
    式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化されたアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ハロゲン化されたアルコキシル基、およびシアノ基からなるグループから選択される置換基を表し；
    ｍは１または２を表す、前記方法。
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