JP4135977B2 - β−受容体遮断薬とオピオイドとの新規な組合せ物 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は痛みの緩解の改善に関する。さらに詳しくは、本発明は、β−受容体遮断薬のオピオイドとの配合による使用、ならびにこれらの２種の活性成分からなる医薬組成物に関する。この新規な組合せ物は痛みの処置において予想外の増強された効果を提供する。
発明の背景および従来技術
疾患および外傷の場合に最も不安がられ無力化させる原因は、おそらく痛みであろう。痛みはまた、患者が医師の診察を求める最も頻繁な理由でもある。人の苦痛には医学の学界および研究者の間で大きな関心が払われてきた。この関心は人口の老齢化とともに痛みが増大することから、治療の必要性はますます高くなることが期待される。
歴史的にオピオイドは、18世紀以来経口または注射によって投与される形態で痛みの緩解に使用されてきた。しかしながら、たとえばモルフィンのようなオピオイドにはそれらの広範な使用ならびに医師および患者両者による受け入れを妨げる重篤な副作用の問題がある。副作用には、たとえば、耽溺性、嘔気、呼吸困難、傾眠および不機嫌が包含され、これらはすべて脳内におけるオピオイドの作用によって誘発される。
大部分の副作用は用いられるオピオイド薬物の量に依存する。したがってオピオイド薬物の可能な限り低用量での使用を試みることが必要であるが、この場合用量を下げると麻酔作用が消失しすぎるという問題を生じる。
Navarroら“Synergistic effect of meperidine and propranolol in dogs”, veterinaria（Mexico City）（1982）. 13（4）, 183-7, Chemical Abstract no 99；32787の報告にはプロプラノロールとメペリジンの配合が開示されている。しかしながら、この配合が痛みの処置に有利であるとは何ら言及されていない。
発明の概要
本発明は、β−受容体遮断薬もしくはその医薬的に許容される塩とオピオイドもしくはその生理的および医薬的に許容される塩を、同時に、連続して、または上記２種の活性成分および所望により医薬的に許容される担体からなる医薬組成物の形態で投与する新規な配合治療の概念に基づくものである。
本発明の有利な効果を得るためには、β−受容体遮断薬とオピオイドは組合せとして、同時投与または連続投与しなければならない。とくに、それぞれの剤形および投与経路はそれぞれの治療効果が同時に発現するように選択されなければならない。
「同時投与」の語は２種の活性成分を同時刻に与えることを意図する。
「順次投与」の語は２種の活性成分を一方ついで他方の順で与えること、すなわち最初にβ−受容体遮断薬が投与されついでオピオイドが投与されることまたはその逆を意図するものであり、２種の活性成分が投与される順序は重要でないことを意味する。β−受容体遮断薬とオピオイドまたはその逆の投与間隔は２時間を越えないことが好ましい。
別法として、２種の活性成分は、所望により医薬的に許容される担体または任意の付加的な活性もしくは不活性物質の存在下に２種の活性成分からなる医薬組成物の形態とすることができる。
本発明の配合治療に使用できるβ−受容体遮断薬には、それぞれ既知の医薬的に有用なβ−受容体遮断薬、たとえばアルプレノロール、プロパノロール、ピンドロール、ソタロール、チモロールならびにさらに選択性のβ−受容体遮断薬、たとえばメトプロロール、アテノロール、ベタキソロールおよびビソプロロールが包含される。しかしながら、これらのβ−受容体遮断薬は単なる例示であり、いかなる意味においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内においては、β−受容体遮断薬のラセミ体およびエナンチオマーも使用される。
本発明の配合に有用なオピオイドには、同様に、既知の治療的に有用な任意のオピオイド、たとえばアルフェンタニール、レミフェンタニール、フェンタニール、フェノペリジン、スフェンタニール、モルフィンおよびペチジンのいずれかが包含される。オピオイドの現存のエナンチオマーまたはオピオイドの活性代謝物も本発明の範囲内に包含される。
本発明の利点は、痛みの管理に本発明の組合せ物を使用することにより、オピオイドに伴う副作用を劇的に低下させ得ることである。本発明の組合せ物を使用することによって、オピオイドの用量は通常同等の鎮痛効果を与える用量の10分の１（１／10）に低下させることができる。
さらに、β−受容体遮断薬を正常条件下には痛みの緩解を与えないこのような低用量のオピオイドと配合すると、患者に超相加作用、換言すれば痛みの管理において相乗作用が提供される。驚くべきことに、β−受容体遮断薬は一般的に、オピオイドと組合せるとこの相乗作用を有する。
本発明の好ましい実施態様では、β−受容体遮断薬はメトプロロール（Ｒ）であり、オピオイドはスフェンタニールである。
投与方法は、経口、経直腸、関節内、莢膜内、筋肉内、静脈内、脊髄内、硬膜内、吸入、経鼻、経頬、舌下またはとくに局所とすることができる。
投与の好ましい一方法は局所であり、この場合活性成分は軟膏の形態で投与される。局所投与は皮膚のすぐ下での炎症過程から生じる痛みの処置にとくに有利である。他の好ましい投与方法は活性成分の関節内注射である。
医薬組成物
臨床実務においては、活性成分は同時にもしくは順次に、または上記２種の活性成分からなる医薬組成物の形態で遊離塩基または医薬的に許容される酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩等として医薬的に許容される担体とともに投与される。
投与経路は、経口、経直腸、関節内、莢膜内、筋肉内、静脈内、脊髄内、硬膜内、吸入、経鼻、経頬、舌下またはとくに局所とすることができる。
投与の好ましい一経路は局所であり、この場合活性成分は軟膏の形態で投与される。他の好ましい投与経路は活性成分の関節内注射である。
担体は固体、半固体もしくは液体希釈剤またはカプセルとすることができる。これらの医薬組成物は本発明のさらに他の態様を構成する。
β−受容体遮断薬の用量はその効力、投与経路、および個々の患者の応答に依存する。好ましくは、0.20〜120μmol／ml投与成分の範囲、さらに好ましくは0.20〜100μmol／ml投与成分の範囲の濃度で投与される。
用いられるオピオイドの用量は鎮痛を生じるのに通常要求される用量より実質的に低い。好ましくは0.0005〜0.1μmol／ml投与成分の範囲、さらに好ましくは0.001〜0.08μmol／ml投与成分の範囲の濃度で投与される。
β−受容体遮断薬およびオピオイドからなる医薬組成物を経口投与用の単位用量剤形の形態で製造するには、選択された化合物を固体粉末の担体、たとえば、乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、デンプンたとえば馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、コンブ末もしくはチンピ末、セルロース誘導体またはゼラチン、および滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールワックス等と混合し、ついで圧縮して錠剤を形成させる。コーティングされた錠剤を所望の場合には、上述のようにして調製された核錠を、たとえばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有してもよい濃厚糖溶液でコーティングすることができる。別法として、錠剤は容易に揮発する有機溶媒もしくは有機溶媒混合物中に溶解したラッカーでコーティングすることができる。活性物質または活性物質の含有量が異なる錠剤の識別を容易にするため、これらのコーティングに色素を添加することもできる。
ゼラチンとたとえばグリセロールから構成される軟質ゼラチンカプセル（真珠型の密閉カプセル）の調製のためには、活性物質を植物油と混合することができる。硬質ゼラチンカプセルには、活性物質の顆粒を固体粉末の担体、たとえば乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン（たとえば馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプンもしくはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンと配合して含有させる。
経直腸投与用の用量単位剤形は、活性成分を中性脂肪基剤と混合してなる坐剤の形態または活性成分を植物油もしくはパラフィン油と混合してなるゼラチン直腸カプセルに調製することができる。
発明の詳細な説明
生物学的試験
尾部フリックモデルによる試験を実施し、本発明の組合せについて知覚および運動作用を試験した。これらの試験の目的は、β−受容体遮断薬をオピオイドと組合せた場合に達成される痛みの管理における相乗効果を示すことであった。
マウスにおける莢膜内注射はほぼ、Hylden & Wilcox(Hylden JL,Wilcox GL,Intrathecal morphine in mica: a new technique. Eur JPharmacol 1980；67:313-6）に従って実施した。30-ＧのカニューレをＬ５およびＬ６脊椎の間に、この領域上の皮膚を小さく切開して挿入した。容量５μlのβ−受容体遮断薬およびオピオイドそれぞれの別個の溶液またはβ−受容体遮断薬とオピオイドの混合物５μlを注射した。
動物は尾部フリック

の試験化合物投与前（前薬物値）および運動遮断消失後５分の反応潜時について試験した。ついで、試験は15分毎に薬物前潜時が得られるまで実施した。尾部フリック試験ではサーモスタットで制御された光線を尾の先端に照射した（II TC Inc Model 33）。尾のフリックの潜時を測定し、カットオフ時間は10分とした。試験化合物の有害作用の徴候を記録した。５μlのβ−受容体遮断薬または５μlのオピオイドの雄性マウスへの莢膜内注射後、運動遮断の頻度、発症時間および持続時間を試験した。運動遮断はマウスの後肢での起立不能として定義し、回復はマウスの正常な歩行および床の確保が生じた時点とした。
アルプレノロールのラセミ体は1.88〜15μmol／mlの濃度で使用し、モルフィンは0.1〜0.80μmol／mlの濃度で使用し、フェンタニールは0.01〜0.80μmol／mlの濃度で使用し、スフェンタニールは0.001〜0.129μmol／mlの濃度で使用した。
すべての溶液は9.0mg／mlの食塩水中に調製した。
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、これらは本発明の限定を意図するものではない。
実施例 １
アルプレノロールのラセミ体とフェンタニールの配合物の知覚作用をマウスでの尾部フリック潜時について試験した。各濃度を６匹の動物群で試した。試験結果は表１に示す。

アルプレノロールのラセミ体単独15μmol／ml濃度の溶液は100％の効果を与えた。フェンタニール単独で同じ効果を達成するためには、0.30μmol／ml濃度の溶液を必要とした。これらの２つの物質を組合せて与えた場合には、アルプレノロールの用量の半分（１／２）と、100％の知覚遮断を達成するためにはフェンタニールを単独で与えた場合に比較して５分の１（１／５）量の用量を必要とするのみであった。すなわち、β−受容体遮断薬をオピオイドと組合せて与えた場合の抗有害受容器処置では相乗効果が達成される。
実施例 ２
アルプレノロールのラセミ体とスフェンタニールの配合物の尾部フリック潜時（tail-flick latency）における知覚作用を６匹の動物群で試験した。試験結果は表２に示す。

アルプレノロールのラセミ体単独15μmol／mlおよびスフェンタニールの単独0.008μmol／ml濃度の溶液は100％の知覚遮断を与えた。これらの２つの物質を組合せて与えた場合は、100％の知覚遮断を達成するために、アルプレノロール3.75μmol／mlおよびスフェンタニール0.001μmol／mlを必要とするのみであった。
これはアルプレノロールとスフェンタニールの組合せが相乗効果を付与することを示している。
実施例 ３
相乗作用の試験
アルプレノロールのラセミ体とモルフィンの配合物のマウスでの尾部フリック潜時に対する知覚作用を試験した。各濃度について、６匹の動物群で試験した。試験結果は表３に示す。

アルプレノロール単独15μmol／mlおよびモルフィン単独0.05μmol／ml濃度の溶液は100％の知覚遮断を生じた。
これらの２つの物質を組合せて与えた場合は、95％の知覚作用を達成するために、アルプレノロール7.5μmol／mlおよびモルフィン0.01μmol／mlの量を必要とするのみであった。これは、モルフィンを単独で与えた場合に比較して100％の効果を達成するために必要な用量の５分の１（１／５）のモルフィン量とアルプレノロールの用量の半分（１／２）しか必要ではなかったことを意味する。すなわち、β−受容体遮断薬をオピオイドと組合せて与えた場合の抗有害受容器処置では相乗効果が達成される。
実施例 ４
メトプロロールのエナンチオマー（Ｒ）およびスフェンタニールの配合物の尾部フリック潜時に及ぼす知覚作用を６匹の動物群で試験した。試験の結果は表４に示す。

メトプロロール（Ｒ）単独120μmol／ml濃度の溶液は100％の効果を与えなかった。スフェンタニール単独で100％の効果を達成するためには、0.008μmol／ml濃度の溶液が必要であった。これらの２つの物質を組合せて与えた場合、100％の知覚遮断を達成するためには、メトプロロール（Ｒ）またはスフェンタニール単独を与える場合に比較してメトプロロール（Ｒ）の用量の半分（１／２）およびスフェンタニールの用量の８分の１（１／８）量を要するのみであった。すなわちβ−受容体遮断薬をオピオイドと組合せて与えた場合の抗有害受容器処置では相乗効果が達成される。
結論
本発明によって実施された上述の試験により、β−受容体遮断薬をオピオイドと組合せ、所望により医薬的に許容される担体の存在下に与えた場合には相乗効果のあることが証明された。β−受容体遮断薬はオピオイドとともに、また所望により活性または不活性な添加物質とともに、キットの形態で供給することができる。キットに包含させるのに適当な物質は本技術分野の熟練者には自明の通りである。

Claims (15)

1. β−受容体遮断薬がメトプロロールおよびアルプレノロールもしくはその医薬的に許容される塩から選択され、そしてオピオイドがフェンタニール、スフェンタニールおよびモルフィンもしくはその医薬的に許容される塩から選択される、β−受容体遮断薬およびオピオイドからなる疼痛治療のための医薬品。
2. β−受容体遮断薬がアルプレノロールであり、そしてオピオイドがフェンタニールである請求項１記載の医薬品。
3. β−受容体遮断薬がアルプレノロールであり、そしてオピオイドがスフェンタニールである請求項１記載の医薬品。
4. β−受容体遮断薬がアルプレノロールであり、そしてオピオイドがモルフィンである請求項１記載の医薬品。
5. β−受容体遮断薬がメトプロロール（Ｒ）であり、そしてオピオイドがスフェンタニールである請求項１記載の医薬品。
6. 疼痛治療処置における同時または逐次使用のための組み合わせ製剤としての、
   ｉ）0.20〜120μmol／ml投与成分の濃度で投与されるβ−受容体遮断薬もしくはその医薬的に許容される塩；および
   ii）0.0005〜0.1μmol／ml投与成分の濃度で投与されるオピオイドもしくはその医薬的に許容される塩；
   からなる請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬品。
7. β−受容体遮断薬が0.20〜100μmol／ml投与成分の濃度で投与され、オピオイドが0.001〜0.08μmol／ml投与成分の濃度で投与される請求項６記載の医薬品。
8. メトプロロールおよびアルプレノロールもしくはその医薬的に許容される塩から選択されるβ−受容体遮断薬と、フェンタニール、スフェンタニールおよびモルフィンもしくはその医薬的に許容される塩から選択されるオピオイドとを、医薬的に許容される担体と共に混合することによる疼痛治療用組み合わせ製剤の製造方法。
9. β−受容体遮断薬がアルプレノロールおよびメトプロロール（Ｒ）から選択される請求項８記載の方法。
10. オピオイドがモルフィン、フェンタニールおよびスフェンタニールのいずれかから選択される請求項８または９記載の方法。
11. β−受容体遮断薬がアルプレノロールであり、そしてオピオイドがフェンタニールである請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. β−受容体遮断薬がアルプレノロールであり、そしてオピオイドがスフェンタニールである請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
13. β−受容体遮断薬がアルプレノロールであり、そしてオピオイドがモルフィンである請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
14. β−受容体遮断薬がメトプロロール（Ｒ）であり、そしてオピオイドがスフェンタニールである請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
15. 医薬的に許容される担体と共に
    ｉ）β−受容体遮断薬がメトプロロールおよびアルプレノロールから選択されるβ−受容体遮断薬もしくはその医薬的に許容される塩；および
    ii）オピオイドがフェンタニール、スフェンタニールおよびモルフィンから選択されるオピオイドもしくはその医薬的に許容される塩；
    を含有する疼痛治療用医薬組成物。