NO318387B1 - Anvendelse av en kombinasjon av en beta-reseptorblokker og et opioid ved behandling av smerte. - Google Patents
Anvendelse av en kombinasjon av en beta-reseptorblokker og et opioid ved behandling av smerte. Download PDFInfo
- Publication number
- NO318387B1 NO318387B1 NO19981222A NO981222A NO318387B1 NO 318387 B1 NO318387 B1 NO 318387B1 NO 19981222 A NO19981222 A NO 19981222A NO 981222 A NO981222 A NO 981222A NO 318387 B1 NO318387 B1 NO 318387B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- opioid
- receptor blocker
- combination
- pain
- alprenolol
- Prior art date
Links
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 28
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 24
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical group C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 14
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 claims description 13
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 10
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 10
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 6
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 3
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 3
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 claims description 3
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 claims description 3
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 3
- -1 sotal Chemical compound 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedringer innen smertelindring. Mer spesielt angår oppfinnelsen anvendelse av en B-reseptorblokker i kombinasjon med et opioid, der den nye kombinasjonen gir uventet forbedret effekt ved i behandlingen av smerte.
Smerte kan være den mest fryktede og invalidiserende konsekvens av sykdom og traumer. Smerte er også den mest hyppige grunn til at pasienter søker medisinsk veiledning. Den menneskelige lidelse har fått betydelig oppmerksomhet innen den medisinske profesjon og blant forskere. Denne oppmerksomheten forventes å vokse siden det omfattende terapeutiske behovet er stort fordi smerte øker når befolkningen blir eldre.
Historisk har opioider blitt benyttet innen smertelindring siden 1800-tallet i former for oral eller injiserbar administrasjon. Problemene med opioider slik som for eksempel morfin er imidlertid deres alvorlige bivirkninger som hindrer den omfattende bruk og aksept både av leger og pasienter. Bivirkningene inkluderer for eksempel avhengighet, kvalme, pustebesvær, søvnighet og dysfori, som alt formidles ved opioidinnvirkning i hjernen.
De fleste av bivirkningene avhenger av mengden av benyttet opioidlegemiddel. Det er derfor nødvendig å forsøke og benytte så lav dose som mulig av opioidlegemidlet, men da oppstår problemet med at dersom dosen nedsettes, så forsvinner for mye av den anestetiske effekten.
I publikasjonen av Navarro V. et al., "Efecto sinérgico de la meperidina y el propranolol en el perro", Veterinaria (Mexico City) (1982), 13(4), 183-7, Chemical Abstracts no. 99; 32 787, beskrives kombinasjonen av propranolol og meperidin. Det nevnes intet deri om at denne kombinasjonen er fordelaktig ved behandlingen av smerte.
Foreliggende oppfinnelse er basert på et nytt kombinasjonsterapikonsept hvorved en B-reseptorblokker eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, og et opioid eller et fysiologisk eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, administeres samtidig, sekvensielt eller i form av et farmasøytisk preparat omfattende de to aktive bestanddelene, eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter således anvendelse av
(i) en B-reseptorblokker valgt fra gruppen bestående av alprenolol, propanolol, pindolol, so tal, timolol, metoprolol, atenolol, betaksolol og bisoprolol, farmasøytisk akseptable salter derav, og deres racemater og enantiomerer; og (ii) et opioid valgt fra gruppen bestående av alfentanil, remifentanil, fentanyl, fenoperidin, sufentanyl, morfin og petidin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
for fremstilling av et kombinert preparat for bruk i behandlingen av smerte.
For å oppnå de fordelaktige effektene ved foreliggende oppfinnelse må B-reseptorblokkeren og opioidet administreres som en kombinasjon, enten samtidig eller sekvensielt. Spesielt må doseformen og administrasjonsveien for hver av dem velges slik at de terapeutiske effektene til hver av dem manifesteres samtidig.
Med betegnelsen "samtidig administrasjon" menes at de to aktive bestanddelene gis samtidig.
Med betegnelsen "sekvensiell administrasjon" menes at de to aktive bestanddelene gis etter hverandre, dvs. først blir B-reseptorblokkeren administrert og deretter administreres opioidet eller vice versa, i den betydning at det ikke spiller noen rolle i hvilken rekkefølge de to aktive bestanddelene administreres. Tidsintervallet mellom administrasjonen av B-reseptorblokkeren og opioidet, eller vice versa, overskrider ikke 2 timer.
Alternativt kan de to aktive bestanddelene være i form av et farmasøytisk preparat omfattende de to aktive bestanddelene, eventuelt i nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer, eller hvilke som helst ytterligere aktive eller inaktive substanser.
B-reseptorblokkerne som kan benyttes for kombinasjonsterapien ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter hver av de kjente farmasøytisk nyttige B-reseptorblokkerne, f. eks. alprenolol, propanolol, pindolol, sotalol, timolol og dessuten selektive B-reseptorblokkere slik som metoprolol, atenolol, betaksolol og bisoprolol. Disse B-reseptorblokkerne er imidlertid bare eksempler og skal ikke på noen måte anses som begrensende for oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter også racemater og enantiomerer av de benyttede B-reseptorblokkerne.
Opioidene som er nyttige i foreliggende kombinasjon innbefatter likeledes hvilke som helst av de kjente terapeutisk nyttige opioidene, f. eks. hvilke som helst av alfentanil, remifentanil, fentanyl, fenoperidin, sufentanyl, morfin og petidin. Eksisterende enantiomerer av opioidene eller aktive metabolitter av opioidene omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
En fordel med foreliggende oppfinnelse er at ved bruk av foreliggende kombinasjon i behandlingen av smerte, så kan de bivirkninger som er forbundet med opioidene reduseres drastisk. Ved bruk av foreliggende kombinasjon er det mulig å redusere dosen av opioidene til en tidel (1/10) av dosen som vanligvis ville gi en sammenlignbar analgetisk effekt.
Videre gir en B-reseptorblokker i kombinasjon med et opioid i slike lave doser at den under normale betingelser ikke ville gi smertelindring, pasienten en supra-additiv effekt eller med andre ord en synergistisk effekt i behandlingen av smerte. 6-reseptorblokkere har overraskende generelt denne synergistiske effekten i kombinasjon med opioider.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er B-reseptorblokkeren metoprolol (R) og opioidet er sufentanyl.
Administrasjonsveien kan være oral, rektal, intraartikulær, intratekal, intramuskulær, intravenøs, spinal, epidural, ved inhalering, nasal, bukal, sublingual eller topisk, blant andre.
En foretrukket administrasjonsmetode er topisk, hvorved de aktive bestanddelene administreres i form av en salve. Topisk administrasjon er særlig fordelaktig for behandling av smerte som resulterer fra en inflammatorisk prosess like under huden. En annen foretrukket administrasjonsvei er ved intraartikulær injeksjon av de aktive bestanddelene.
I klinisk praksis blir de aktive bestanddelene administrert samtidig eller sekvensielt, eller alternativt i form av et farmasøytisk preparat omfattende de to aktive bestanddelene, enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, f. eks. hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, sulfatet, sulfamatet og lignende sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Administrasjonsveien kan være oral, rektal, intraartikulær, intratekal, intramuskulær, intravenøs, spinal, epidural, ved inhalering, nasal, bukal, sublingual eller topisk, blant andre.
En foretrukket administrasjonsvei er topisk, hvorved de aktive bestanddelene administreres i form av en salve. En annen foretrukket administrasjonsvei er ved intraartikulær injeksjon av de aktive bestanddelene.
Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller kapsel. Disse farmasøytiske preparatene utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Dosen av Ø-reseptorblokkeren avhenger av virkningsgraden, administrasjonsveien og den individuelle pasientens respons. Fortrinnsvis administreres en konsentrasjon i området 0,20 - 120 umol/ml administrert komponent, mer foretrukket i området 0,20 - 100 umol/ml administrert komponent.
Dosen av det benyttede opioidet er vesentlig under det som normalt er nødvendig for å frembringe analgesi. Fortrinnsvis administreres en konsentrasjon i området 0,0005 - 0,1 umol/ml administrert komponent, mer foretrukket i området 0,001 - 0,08 umol/ml administrert komponent.
For å fremstille farmasøytiske preparater omfattende en B-reseptorblokker og et opioid, i form av doseringsenheter for oral anvendelse, kan den utvalgte forbindelsen blandes med en fast pulverformig bærer, f. eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, laminariapulver eller citrusmassepulver, cellulosederivater eller gelatin, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser, og lignende, og deretter presses til dannelse av tabletter. Dersom belagte tabletter er nødvendig, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f. eks. gummi arabicum, gelatin, talk, titandioksid, og lignende. Tabletten kan alternativt belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse beleggene for lett å kunne skjelne mellom tablettene som inneholder forskjellige aktive substanser eller forskjellige mengder av den aktive forbindelsen.
For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede, lukkede kapsler) bestående av gelatin og f. eks. glycerol, kan den aktive substansen blandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive substansen i kombinasjon med faste, pulverformige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f. eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.
Doseringsenheter for rektal anvendelse kan fremstilles i form av suppositorier omfattende den aktive substansen i blanding med en nøytral fettbase, eller rektale gelatinkapsler omfattende den aktive substansen i blanding med vegetabilsk olje eller parafinolje.
Biologiske tester
Det ble utført tester ifølge haleslagmodellen, hvorved de sensoriske og motoriske effektene ble testet for kombinasjonene. Formålet med disse studiene var å vise den synergistiske effekten ved smertebehandling, som oppnås ved kombinasjon av en 8-reseptorblokker med et opioid.
Intratekale injeksjoner i musene ble utført i det vesentlige ifølge Hylden og Wilcox (Hylden JL, Wilcox GL, Intrathecal morphine in mice: a new technique, Eur. J. Pharmacol. 1980; 67: 313-6). En 30-G kanyle ble innført mellom L5- og L6-virvlene etter et lite innsnitt i huden over dette område. De forskjellige oppløsningene ble injisert i et volum på 5 ul av henholdsvis en B-reseptorblokker og 5 ul av et opioid, eller 5 ul av en blanding av en B-reseptorblokker og et opioid.
Dyrene ble testet for haleslag (Åkerman B, Arwestrom E, Post C, Local anaesthetics potentiate spinal morphine antinociception, Anesth Analg 1988; 67:943-8) -reaksjons-latenstider før administrasjon av testforbindelsene (pre-legemiddelverdi) og 5 minutter etter forsvinning av den motoriske blokkering. Deretter ble testing utført hvert 15. minutt inntil pre-legemiddellatenstidene var oppnådd. I haleslagtesten ble en termostatregulert lysstråle rettet mot halespissen (IITC Inc Model 33). Latenstiden til et slag med halen ble målt og en sperretid på 10 sekunder ble benyttet. Tegn på skadelige effekter av testforbindelsene ble registrert. Frekvens, begynnelse og varighet av motorisk blokkering etter intratekal injeksjon av 5 ul av B-reseptorblokkeren eller 5 ul av opioidet til hannmus ble testet. Motorisk blokkering ble definert som musens manglende evne til å stå på bakbena og restitusjon ble ansett å ha inntruffet i det øyeblikk musen kunne gå og få normal kontakt med underlaget.
Alprenolol racemat ble benyttet i en konsentrasjon på 1,88 -15 p,mol/ml, morfin ble benyttet i en konsentrasjon på 0,1 - 0,80 umol/ml, fentanyl ble benyttet i en konsentrasjon på 0,01 - 0,80 umol/ml, og sufentanyl ble benyttet i en konsentrasjon på 0,001 - 0,129 umol/ml.
Alle oppløsninger ble tilberedt i saltoppløsning 9,0 mg/ml.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet mer detaljert ved hjelp av de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Den sensoriske effekten til kombinasjonen av alprenolol racemat og fentanyl på haleslaglatenstid hos mus ble testet. Hver konsentrasjon ble testet på grupper av 6 dyr. Testresultatene er angitt i Tabell 1.
En oppløsning av en konsentrasjon av alprenolol racemat alene på 15 umol/ml ga en 100% effekt. For å oppnå den samme effekten med fentanyl alene, var det nødvendig med en oppløsning av en konsentrasjon på 0,30 umol/ml. Da disse to stoffene ble gitt i kombinasjon var det bare nødvendig med halvparten (1/2) av dosen av alprenolol og en femdel (1/5) av mengden av dosen av fentanyl for å oppnå en 100% sensorisk blokkering, sammenlignet med da fentanyl ble gitt alene. Således oppnås en synergistisk effekt ved antinociceptiv behandling når 8-reseptorblokkeren gis i kombinasjon med et opioid.
EKSEMPEL 2
Den sensoriske effekten til kombinasjonen av alprenolol racemat og sufentanyl på haleslaglatenstid ble testet på grupper av 6 dyr. Testresultatene er angitt i Tabell 2.
En oppløsning med en konsentrasjon på 15 umol/ml alprenolol racemat alene og 0,008 umol/ml sufentanyl alene ga 100% sensorisk blokkering. Da disse to stoffene ble gitt i kombinasjon, var det bare nødvendig med 3,75 umol/ml alprenolol og 0,001 umol/ml sufentanyl for oppnåelse av en 100% sensorisk blokkering.
Dette viser at kombinasjonen av alprenolol og sufentanyl gir en synergistisk effekt.
EKSEMPEL 3
Test for synergi
Den sensoriske effekten av en kombinasjon av alprenolol racemat med morfin på haleslaglatens hos mus ble testet. Hver konsentrasjon ble testet på grupper av 6 dyr. Testresultatene er vist i Tabell 3.
En oppløsning med en konsentrasjon på 15 umol/ml alprenolol alene og en oppløsning av en konsentrasjon på 0,05 umol/ml av morfin alene ga 100% sensorisk effekt.
Da disse to stoffene ble gitt i kombinasjon, var det nødvendig med en mengde på bare 7,5 umol/ml alprenolol og 0,01 umol/ml morfin for oppnåelse av 95% sensorisk effekt. Dette betyr at det bare var nødvendig med en mengde morfin som var en femdel (1/5) av dosen som skulle til for å oppnå 100% effekt, sammenlignet med da morfin ble gitt alene, og halvparten (1/2) av dosen av alprenolol. Således oppnås en synergistisk effekt ved antinociceptiv behandling når B-reseptorblokkeren gis i kombinasjon med et opioid.
EKSEMPEL 4
Den sensoriske effekten av kombinasjonen av enantiomeren av metoprolol ® og sufentanyl på haleslaglatens ble testet på grupper av 6 dyr. Testresultatene er angitt i Tabell 4.
En oppløsning av en konsentrasjon av metoprolol (R) alene på 120 umol/ml ga ikke en 100% effekt. For å oppnå 100% effekt med sufentanyl alene, var det nødvendig med en oppløsning av en konsentrasjon på 0,008 umol/ml. Da disse to stoffene ble gitt i kombinasjon, var det bare nødvendig med halvparten (1/2) av dosen av metoprolol (R) og en åttedel (1/8) av mengden av dosen av sufentanyl for å oppnå en 100% sensorisk blokkering, sammenlignet med da metoprolol (R) eller sufentanyl gis alene. Således oppnås en synergistisk effekt ved antinociceptiv behandling når B-reseptorblokkeren gis i kombinasjon med et opioid.
De utførte og beskrevne studier i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse viser at det er en synergistisk effekt når en B-reseptorblokker gis i kombinasjon med et opioid, eventuelt også i nærvær av en farmasøytisk akseptabel bærer. B-blokkeren kan leveres sammen med et opioid, eventuelt også sammen med ytterligere midler som kan være aktive eller inaktive, i form av en kit. Midler egnet for innbefatning i en kit vil lett forstås av en fagmann innen teknikken.
Claims (7)
1.
Anvendelse av (i) en B-reseptorblokker valgt fra gruppen bestående av alprenolol, propanolol, pindolol, sotal, timolol, metoprolol, atenolol, betaksolol og bisoprolol, farmasøytisk akseptable salter derav, og deres racemater og enantiomerer; og (ii) et opioid valgt fra gruppen bestående av alfentanil, remifentanil, fentanyl, fenoperidin, sufentanyl, morfin og petidin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
for fremstilling av et kombinert preparat for bruk i behandlingen av smerte.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, hvor B-reseptorblokkeren er valgt fra hvilken som helst av alprenolol og metoprolol (R).
3.
Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor opioidet er valgt fra hvilket som helst av morfin, fentanyl og sufentanyl.
4.
Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor B-reseptorblokkeren er alprenolol og opioidet er fentanyl.
5.
Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor B-reseptorblokkeren er alprenolol og opioidet er sufentanyl.
6.
Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 3, hvor B-reseptorblokkeren er alprenolol og opioidet er morfin.
7.
Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor B-reseptorblokkeren er metoprolol og opioidet er sufentanyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9503476A SE9503476D0 (sv) | 1995-10-06 | 1995-10-06 | New combination |
| PCT/SE1996/001248 WO1997012634A1 (en) | 1995-10-06 | 1996-10-03 | A NOVEL COMBINATION OF A β-RECEPTOR BLOCKER AND AN OPIOID |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO981222L NO981222L (no) | 1998-03-18 |
| NO981222D0 NO981222D0 (no) | 1998-03-18 |
| NO318387B1 true NO318387B1 (no) | 2005-03-14 |
Family
ID=20399727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19981222A NO318387B1 (no) | 1995-10-06 | 1998-03-18 | Anvendelse av en kombinasjon av en beta-reseptorblokker og et opioid ved behandling av smerte. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5908847A (no) |
| EP (1) | EP0862462B1 (no) |
| JP (1) | JP4135977B2 (no) |
| AT (1) | ATE259657T1 (no) |
| AU (1) | AU706794B2 (no) |
| CA (1) | CA2233677C (no) |
| DE (1) | DE69631597T2 (no) |
| DK (1) | DK0862462T3 (no) |
| ES (1) | ES2214548T3 (no) |
| NO (1) | NO318387B1 (no) |
| NZ (1) | NZ319746A (no) |
| PT (1) | PT862462E (no) |
| SE (1) | SE9503476D0 (no) |
| WO (1) | WO1997012634A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100306707B1 (ko) * | 1998-09-07 | 2003-01-24 | 한국전기통신공사 | 교차이득변조형반도체광파장변환기 |
| US7041365B2 (en) * | 2003-05-12 | 2006-05-09 | 3M Innovative Properties Company | Static dissipative optical construction |
| JP2013523764A (ja) * | 2010-03-30 | 2013-06-17 | アルジーノミクス インコーポレイテッド | 体性感覚障害治療用の組成物と方法 |
| US8716350B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-05-06 | Algynomics Inc. | Compositions and methods for the treatment of somatosensory disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4885173A (en) * | 1985-05-01 | 1989-12-05 | University Of Utah | Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities |
-
1995
- 1995-10-06 SE SE9503476A patent/SE9503476D0/xx unknown
-
1996
- 1996-10-03 DE DE69631597T patent/DE69631597T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-03 DK DK96933709T patent/DK0862462T3/da active
- 1996-10-03 NZ NZ319746A patent/NZ319746A/xx unknown
- 1996-10-03 AT AT96933709T patent/ATE259657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-03 JP JP51420397A patent/JP4135977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-03 EP EP96933709A patent/EP0862462B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-03 WO PCT/SE1996/001248 patent/WO1997012634A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-03 AU AU72335/96A patent/AU706794B2/en not_active Ceased
- 1996-10-03 US US08/765,133 patent/US5908847A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-03 CA CA002233677A patent/CA2233677C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-03 ES ES96933709T patent/ES2214548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-03 PT PT96933709T patent/PT862462E/pt unknown
-
1998
- 1998-03-18 NO NO19981222A patent/NO318387B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU706794B2 (en) | 1999-06-24 |
| NO981222L (no) | 1998-03-18 |
| AU7233596A (en) | 1997-04-28 |
| WO1997012634A1 (en) | 1997-04-10 |
| NO981222D0 (no) | 1998-03-18 |
| EP0862462A1 (en) | 1998-09-09 |
| DE69631597T2 (de) | 2004-12-16 |
| US5908847A (en) | 1999-06-01 |
| DK0862462T3 (da) | 2004-05-10 |
| SE9503476D0 (sv) | 1995-10-06 |
| CA2233677C (en) | 2006-08-29 |
| ES2214548T3 (es) | 2004-09-16 |
| NZ319746A (en) | 1999-11-29 |
| JP4135977B2 (ja) | 2008-08-20 |
| CA2233677A1 (en) | 1997-04-10 |
| DE69631597D1 (de) | 2004-03-25 |
| JPH11513386A (ja) | 1999-11-16 |
| EP0862462B1 (en) | 2004-02-18 |
| ATE259657T1 (de) | 2004-03-15 |
| PT862462E (pt) | 2004-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lewis et al. | Tramadol: a new centrally acting analgesic | |
| AU4992800A (en) | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects | |
| EA006384B1 (ru) | Композиция фентанила для интраназального введения | |
| CN1538846A (zh) | 用作止痛剂的6-羟基羟吗啡酮的口服给药 | |
| Collins et al. | The effects of memantine on the subjective, reinforcing and cardiovascular effects of cocaine in humans | |
| Mash | IUPHAR–invited review-Ibogaine–A legacy within the current renaissance of psychedelic therapy | |
| Brain et al. | A review of the history, actions, and legitimate uses of cocaine | |
| Westerling et al. | Morphine pharmacokinetics and effects on salivation and continuous reaction times in healthy volunteers | |
| NO318387B1 (no) | Anvendelse av en kombinasjon av en beta-reseptorblokker og et opioid ved behandling av smerte. | |
| Saeb-Parsy et al. | Instant pharmacology | |
| MX2007016065A (es) | Composicion farmaceutica novedosa y su uso en un metodo para el tratamiento de pacientes con congestion mucosal respiratoria superior. | |
| AU689577B2 (en) | New combination of a beta -receptor blocker and a local anaesthetic | |
| Patel et al. | Opioids for pain after oral surgery | |
| Dasgupta | Fighting the Opioid Epidemic: The Role of Providers and the Clinical Laboratory in Understanding Who is Vulnerable | |
| WO2005000203A2 (en) | Methods for treating cognitive impairment and improving cognition | |
| Rappolt et al. | Use of Inderal (propranolol-Ayerst) in Ia (early stimulative) and Ib (advanced stimulative) classification of cocaine and other sympathomimetic reactions | |
| WANG et al. | The study of analgesics following single and repeated doses | |
| Mash | Ibogaine: Ibogaine therapy as a method of care treatment for opioid dependence | |
| WO1998038997A1 (en) | Use of levobupivacaine in combination with opiods or alfa2-agonists for providing anaesthesia or analgesia | |
| CN105878239A (zh) | 预防和治疗阿片类镇痛药止痛耐受性的紫堇达明药物组合物 | |
| CN109310691A (zh) | 用于快速开始抗抑郁作用的给药方案 | |
| Thomas et al. | Safety of enteral naloxone and iv neostigmine when used to relieve constipation. | |
| Matthew et al. | Analgesics: Opioids, Adjuvants and Others | |
| Kamath et al. | Comparison of Efficacy of Intrathecal Morphine 100µg and 200µg for Postoperative Pain Relief in Patients Undergoing Lower Abdominal and Lower Limb Surgeries | |
| US20020137767A1 (en) | Methods for treating addictive disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |