KR20130129905A - 정신분열증을 치료하기 위한 시클릭 아미드 유도체의 사용 방법 - Google Patents

정신분열증을 치료하기 위한 시클릭 아미드 유도체의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

정신분열증 및 정신분열증의 음성 증상을 포함하는, 정신분열증의 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

정신분열증을 치료하기 위한 시클릭 아미드 유도체의 사용 방법{METHODS OF USE OF CYCLIC AMIDE DERIVATIVES TO TREAT SCHIZOPHRENIA}
본 발명은 정신분열증 및 정신분열증의 음성 증상을 포함하는, 정신분열증의 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
정신적 장애인 정신분열증은 이를 겪는 개인의 건강 및 행복에 급격하게 영향을 미친다. 정신분열증을 가진 개인은 무수한 증상을 겪을 수 있고, 상당한 보호 간호 및 계속되는 약물 및/또는 행동 요법을 필요로 할 수 있어, 입원 또는 제도화의 부재에서 조차, 상당한 사회적 및 경제적 비용을 유발한다.
정신분열증의 증상은 두 가지의 큰 부류로 나누어진다: 양성(positive) 증상 및 음성(negative) 증상.
양성 증상은 일반적으로 보통 존재하지 않는 의식 내의 무언가의 경험을 포함한다. 예를 들면, 환각 및 망상은 보통 경험하지 않은 자각 또는 믿음을 나타낸다. 환각 및 망상 외에도, 정신분열증을 가진 환자는 빈번하게 이들의 사고의 논리적 과정에서의 현저한 동요를 가진다. 특히, 정신병적 사고 과정은 특징적으로 산만하고, 체계적이지 못하고, 비논리적이고, 또는 기이하다. 이러한 사고 과정의 동요는 흔히 관찰가능한, 역시 체계적이지 못하고 기이한 행동의 패턴을 유발하다. 양성 증상을 포함하는, 사고 내용 및 과정의 심각한 동요는 종종 가장 알아보기 쉽고 두드러진 정신분열증의 특징이다.
양성 증상 외에도, 정신분열증을 가진 환자는 동기유발 및 자발성에서 주요한 결핍을 나타낸 것으로 알려졌다. 이들 증상은 음성 증상으로서 지칭된다.
양성 증상은 보통 경험하지 않은 무언가의 존재를 나타내나, 음성 증상은 예측되지 않을 수 있는 사고 및 행동의 부재를 반영하고, 따라서 정상 기능의 감소 또는 손실, 또는 정상 행동의 손실 또는 부재를 반영한다. 정신분열증의 음성 증상은 예를 들면, 건조한 또는 둔감한 정동, 구체적 사고, 쾌감 상실 (기쁨을 경험하는 것에 대한 무능력), 빈약한 동기유발, 자발성, 및 자주성을 포함한다. 사고의 완강함 또는 엄격함은 추상적으로 사고할 수 있는 능력의 결함을 나타낸다. 정동의 둔감는 감정을 표현하는 능력의 일반적인 감소를 가리킨다. 동기부여 실패 및 활동을 개시하는 데의 무능력은 정신분열증에서의 중요한 장기적 장애의 근원을 나타낸다. 쾌감 상실은 기쁨을 경험하고 기쁜 상황에 적절하게 반응하는 능력의 결함을 반영한다.
환각과 같은 양성 증상은 정신분열증과 관련된 극심한 괴로움 중 대부분에 대한 책임이 있다. 음성 증상은 상기 장애와 관련된 만성 및 장기적 장애 중 대부분에 대한 책임이 있는 것으로 보인다. 정신분열증에 대한 현재의 치료는 음성 증상의 치료에 있어서 제한된 이익을 나타내었다.
정신분열증의 음성 증상은 1차 및 2차 음성 증상으로 더욱 세분화될 수 있다. 1차 음성 증상은 약제 부작용, 정신병 후 우울증 또는 사기 저하에 의해 쉽게 설명될 수 있는 증상을 포함하지 않는다. 그보다는, 1차 음성 증상의 예는 다음을 포함한다: 정동의 둔감(affective flattening) (예를 들면 감정적 부동성, 무반응, 빈약한 눈 맞춤, 및 제한된 신체 움직임); 무논리증 (이는 환자가 언변의 빈약함을 나타내고 일반적으로 대화 동안 환자에 의해 스스로 짧은 대답을 만드는 경우임); 무욕증(avolition) (목표지향적 행위에 있어서 시작하고 지속하는 데에 무능력); 쾌감상실 (흥미 또는 기쁨의 손실); 불쾌한 기분 (우울, 불안 및 화남); 수면 패턴에서의 장애 (낮에 수면, 정동불안/야간 활동); 비정상적인 정신운동 활동 (서성거림, 요동함, 무감각적 부동성); 및 통찰력의 결여.
일부가 양성 증상 및/또는 약제 부작용과 관련하여 발생하는 2차 음성 증상은, 예를 들면, 추체외로 증상, 정좌불능 및 지연성 운동장애와 같은 운동 장애 및 사기 저하를 포함한다.
정신분열증의 음성 증상의 치료에 사용하기 위한 약제 및 방법, 및 게다가 기존의 치료법의 효능을 향상시키는 조성물 및 치료 방법을 규명할 필요가 남아있다.
뇌의 시그마 수용체/결합 부위는, 종래 항정신병성 약물의 부작용이 없거나, 도파민 D2 수용체에 대한 길항적 활성을 가진 종래의 항정신병성 약물의 부작용을 감소시키는 항정신병성 약물의 개발을 위한 중요한 표적이다 (예컨대, J. M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990을 참조하라).
시그마 1 결합 부위는 할로페리돌, 디-o-톨릴구아니딘 (DTG) 및 (+)-펜타조신과 같은 (+)-벤조모르판에 대한 높은 친화성을 가지는 것을 특징으로 한다. 상기 시그마 2 결합 부위는 할로페리돌 및 DTG에 대하여는 높은 친화성을 가지나 (+)-벤조모르판에 대하여는 낮은 친화성을 갖는 것을 특징으로 한다.
시그마 1 리간드는 위장관에서 작용할 수 있다. 시그마 1 부위는 시그마 리간드에 의한 무스카린-유사 아세틸콜린 수용체/포스포이노시티드 반응에 대한 억제를 중재할 수 있다. 상기 시그마 1 결합 부위는 뇌 뿐만 아니라 췌장 세포 상에도 존재하고 (Y. Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995), 그러한 시그마 리간드는 면역계를 억제할 수 있다 (H. H. Garza et al., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993).
시그마 2 결합 부위는 간 (A. E. Bruce et al., Neurosci. Abstr., 16:370, 1990), 신장 (W. D. Bowen et al., Soc. Neurosci. Abstr., 18:456), 및 심장 (M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991)에 풍부하다. 뇌에서의 시그마 2 결합 부위는 시상하부, 소뇌, 뇌교 수질 및 연수에 존재한다. 래트 뇌의 해마, 전두엽 및 후두엽에서, 이들은 시그마 1 결합 부위보다 더욱 풍부하게 존재한다. 기니 피그의 해마의 시냅토솜에서, [3H] BIMU로 선택적으로 표지된 시그마 2 결합 부위가 존재한다 (D. W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993). 시그마 2 결합 부위와 피질 뿐만 아니라 번연계 간의 관계는 정신 질환의 치료를 위해 사용되는 화합물의 유용성을 뒷받침한다 (D. C. Mash and C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992). 상기 시그마 2 결합 부위는 운동 기능, 특히 긴장 이상과 관련되는 것으로 생각되어 왔으나, 그러나, 그런 작용을 입증하는 증거는 추체외로 관의 기능적 장애의 영장류 모델에서는 발견되지 않았다 (L. T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 31:961-967, 1992).
임상적으로 효과적인 도파민작용성 항정신병제인 할로페리돌은 시그마 아형 1 및 2 둘다에 대한 높은 친화성을 나타낸다. 그러나, 중추신경계에서 작용하는 할로페리돌의 환원된 대사물질은, 할로페리돌과 비교할 때, 도파민 D2보다 시그마 2 수용체에 대한 더 높은 친화성 및 선택성을 가진다 (J. C. Jaen.et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993).
본 명세서에 참고문헌으로서 전체가 포함되는 미국 특허 제7,166,617호는 시그마 2 결합 부위에 대한 높은 친화성을 가지는 시클릭 아미드 유도체를 개시한다. 이 특허에 개시된 특정 화합물은 또한 시그마 리간드 결합 부위에 대하여 높은 친화성을 가지고, 시그마 1 및/또는 시그마 2에 대하여 낮은 저해 상수 농도 Ki, 뿐만 아니라 종래 공지된 화합물과 완전히 다른 선택적인 결합 프로파일을 가진다. 그러한 화합물은 시그마 리간드의 신경 제어 기능에 의해 치료적으로 및/또는 예방적으로 치료될 수 있는 질환의 치료를 위해 유용할 수 있다. 그러나, 특정 유도체의 특성 및 특징은 미국 특허 제7,166,617호에 개시되어 있지 않았다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증 및/또는 정신분열증의 하나 이상의 증상을 치료하는 데에 유용한 특성을 가지는 것으로 나타났다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하는 데에 유용한 것으로 나타났다. 따라서 본 발명은 다양한 양태의 정신분열증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
Figure pct00001
본 명세서에서 사용된, 용어 "정신분열증"은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 정신분열증 장애의 전 영역을 포함한다. 이들은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 긴장성, 무질서한, 피해망상적, 잔여의 및 무차별적 정신분열증; 정신분열형 장애 및 분열정동형 장애.
본 명세서에서 사용된, 용어 "수용체"는 막-결합 유형 수용체, 뿐만 아니라 다른 결합 부위를 의미한다. 예를 들면, 적어도 두 가지 시그마 수용체 아형의 존재, 즉, 시그마 1 및 시그마 2가 알려져 있고, 시그마 결합 부위의 부류가 제안되었다 (R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992).
용어 "개체"는 인간, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류와 같은 포유동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 동물을 가리킨다.
용어 "치료하는" (및 대응하는 용어 "치료하다" 및 "치료")는 개체의 일시적, 회복적, 및 방지적 ("예방적") 치료를 포함한다. 용어 "일시적 치료하는"은 병태의 치유 없이 개체 내의 병태의 영향 또는 강도를 완화 또는 감소시키는 치료를 가리킨다. 용어 "방지적 치료하는" (및 대응하는 용어 "예방적 치료하는")은 개체 내의 병태의 발생을 방지하는 치료를 가리킨다. 용어 "회복적 치료하는" ("치유력 있는")은 개체 내의 병태의 진행을 중단시키거나, 병태의 병리학의 발현을 감소시키거나, 또는 병태를 전부 제거하는 것을 가리킨다. 치료는 연구원, 의사, 수의사, 또는 임상의와 같은 개인에 의해 발견된 조직, 계 또는 개체의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 치료적 유효량의 화합물, 염 또는 조성물로 수행될 수 있다.
"PANSS"는 양성 및 음성 증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale)를 가리킨다.
"BACS"는 정신분열증 시험에서의 간략한 인지 평가(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia test)를 가리킨다.
"HAMD"는 해밀턴 우울증 평가 척도(Hamilton Depression Rating Scale)를 가리킨다.
"HAMA"는 해밀턴 불안증 척도(Hamilton Anxiety Scale)를 가리킨다.
"ADAS COG"는 알츠하이머병 평가 척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale) - 인지기능 부척도 및 시험(cognitive subscale and test)을 가리킨다.
"MADRS"는 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(Montgomery-Asberg 우울 Rating Scale)를 가리킨다.
"PSQI"는 피츠버그 수면 질 지수(Pittsburgh Sleep Quality Index)를 가리킨다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증 및/또는 정신분열증의 하나 이상의 증상을 치료하는 데에 유용한 특성을 가지는 것으로 나타났다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하는 데에 유용한 것으로 나타났다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하는 데에 유용하나, 정신분열증의 하나 이상의 양성 증상에는 영향을 미치지 않는다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하는 데에 유용하고, 또한 정신분열증의 하나 이상의 양성 증상도 치료한다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료하는 데에 유용하고, 또한 정신분열증의 하나 이상의 일반 증상도 치료한다. 또다른 양태에서 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 양성 증상을 치료하는 데에 유용하다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 치료를 위한 하나 이상의 화합물을 현재 수용하는 개체 내의 정신분열증의 치료를 증가시키는 데에 유용하다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 부가적인 항정신병성 화합물과 병용하여 정신분열증을 치료하는 데에 유용하다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 항정신병성 화합물의 치료적 유효량을 감소시킴으로써 하나 이상의 부가적인 항정신병성 화합물과 병용하여 정신분열증을 치료하는 데에 유용하다. 일 양태에서 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 항정신병성 화합물의 치료적 유효량을 감소시키고, 여기서 화학식 I의 화합물의 투여량 또한 감소됨으로써 하나 이상의 부가적인 항정신병성 화합물과 병용하여 정신분열증을 치료하는 데에 유용하다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정신분열증의 하나 이상의 음성 증상을 치료함으로써, 정신분열증의 치료를 위한 하나 이상의 화합물을 현재 수용하는 개체 내의 정신분열증의 치료를 증가시키는 데에 유용하다. 일 구체예에서 화학식 I의 화합물은 개체 내의 수면의 적어도 하나의 양태 및/또는 파라미터를 향상시킴으로써, 하나 이상의 부가적인 항정신병성 화합물과 병용하여 정신분열증을 치료하는 데에 유용하다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II에 언급된 화합물을 포함한다:
Figure pct00002
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온.
또다른 구체예에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III에서 언급된 화합물이다:
Figure pct00003
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물과 유사한 특성 및/또는 활성을 가진다.
일 양태에서, 본 명세서에서 개시된 화학식 I의 화합물은 시그마 2 수용체, 5-HT2A 수용체, 및 α1 아드레날린성 수용체에 대한 우선적 결합을 나타내는 수용체 결합 프로파일을 가진다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 시그마 2 수용체에 대한 우선적 결합을 포함하는 수용체 결합 프로파일을 가지나, 시그마 1 수용체에 대하여 거의 또는 전혀 친화성을 나타내지 않는다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 시그마 1 수용체보다 시그마 2 수용체에 대한 우선적 결합을 포함하는 수용체 결합 프로파일을 가진다. 그러나, 어떤 화학식 I의 화합물은 수용체의 동일한 패널(panel)에 대한 우선적 결합을 가지지 않을 수 있고, 어떤 경우에서는 모든 시그마 2, 5-HT2A, 및 α1 아드레날린성 수용체가 거의 없는 하나 이상의 상이한 수용체에 대하여 우선적 결합을 나타낼 수 있음이 이해될 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 도파민작용성, 무스카린성, 콜린작용성 또는 히스타민작용성 수용체에 대하여 거의 또는 전혀 친화성이 없을 수 있고, 그러한 수용체의 임의의 조합에 대하여 변화하는 친화성을 가질 수 있다. 일 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 도파민작용성, 무스카린성, 콜린작용성 또는 히스타민작용성 수용체에 대하여 거의 또는 전혀 친화성이 없을 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-HT2에 대하여 5 nmol/L 미만, 10 nmol/L 미만, 15 nmol/L 미만, 20 nmol/L 미만, 25 nmol/L 미만, 또는 50 nmol/L 미만의 Ki 값; α1 아드레날린성 수용체에 대하여 10 nmol/L 미만, 15 nmol/L 미만, 20 nmol/L 미만, 25 nmol/L 미만, 또는 30 nmol/L 미만의 Ki 값 ; 및 시그마 2 수용체에 대하여 5 nmol/L 미만, 10 nmol/L 미만, 15 nmol/L 미만, 20 nmol/L 미만, 및 25 nmol/L 미만의 Ki 값, 또는 이의 임의의 조합을 갖는 수용체 결합 프로파일을 가질 수 있다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 상이한 조직 또는 종으로부터 동일한 수용체에 대하여 분석될 때 화학식 I의 화합물에 대한 결합 친화성에 변형이 있을 수 있다.
일 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을, 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체 내의 정신분열증의 치료를 위한 방법이 개시되고, 여기서 X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고; Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고 R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고; n은 0 내지 5의 정수를 나타내고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타낸다.
화학식 I에서, B는 다음의 기를 나타내고:
Figure pct00004
여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타낸다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 시토크롬 P450 2D6 ("2D6") 길항 및/또는 조절 활성을 나타내지 않는다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 의도한 치료의 유용성을 상당히 감소시키지 않는다는 점에서 여전히 유용하도록, 최소 2D6 길항 및/또는 조절 활성을 나타낸다.
정신분열증의 음성, 양성, 일반 및 관련된 증상
일 구체예에서, 치료적 유효량의, 상기에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 II에서 언급된 화합물인 방법이 제공된다. 또다른 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 III에서 언급된 화합물인 방법이 제공된다.
일 구체예에서, 치료적 유효량의, 상기에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 상기 적어도 하나의 음성 증상이 치료된다. 일 구체예에서, 적어도 하나의 1차 음성 증상이 치료된다. 또다른 구체예에서, 적어도 하나의 2차 음성 증상 치료된다. 일 구체예에서, 적어도 하나의 수면 장애가 치료된다. 또다른 구체예에서, 환자 내의 적어도 하나의 수면의 양태 또는 파라미터가 향상된다. 일 구체예에서, 정신분열증 환자의 수면이 향상된다.
일 양태에서, 적어도 하나의 수면의 장애 또는 파라미터의 파괴는 정신분열증과 관련되어 있다. 일 구체예에서, 적어도 하나의 수면의 장애 또는 파라미터의 파괴는 정신분열증의 음성 증상이다. 또다른 구체예에서, 적어도 하나의 수면의 장애 또는 파라미터의 파괴는 정신분열증의 양성 증상도 음성 증상도 아니고, 그보다는 단지 정신분열증과 관련만 되어있는 것에 불과하다. 본 개시는 어떻게 수면의 장애 또는 영향을 받는 파라미터가 발생하는지와 관계없이 적어도 하나의 수면의 장애 또는 파라미터의 치료를 제공한다.
일 구체예에서, 정신분열증이 없는 환자에서의 수면이 개선된다. 일 양태에서, 적어도 하나의 수면의 장애 또는 파라미터가 치료되고 및/또는 개선된다. 일 양태에서, 치료적 유효량의, 상기에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 수면의 양태를 개선하기 위한 방법이 제공된다. 입면 잠복기, 지속 수면까지의 잠복기, 및 수면 시간 또는 하나 이상의 수면 시간의 부분에 걸친 느린파형 수면의 분포를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 수면의 양태가 치료될 수 있다. 일 양태에서, 전체 수면 시간이 감소한다. 일 양태에서, 수면 효율성 지수 (SEI)가 2.4%까지 감소한다. 일 양태에서, 입면 후 각성 시간 (WASO)이 증가한다. 일 양태에서, 수면 시간의 3등분의 1 (SPT1)에서 느린파형 수면 (SWS)이 증가한다. 일 양태에서, SPT의 3등분의 마지막 (SPT3)에서 SWS가 감소한다.
일 구체예에서, 치료적 유효량의, 본 명세서에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지를 치료 또는 개선시키기 위한 방법이 제공된다. 본 명세서의 개시를 기초로 이해되는 바와 같이, 수면 파라미터의 변형이 인지를 향상시킬 수 있다. 비-제한적인 예로서, SWS의 향상 및/또는 증가는 인지를 향상시킨다. 일 양태에서, 인지가 전반적으로 향상된다. 또다른 양태에서, 특히, 기억 정리, 실행 기능, 구두 기억, 및 구어 유창성을 포함하는 인지의 하나 이상의 양태가 향상된다.
일 구체예에서, 치료적 유효량의, 상기에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 수면의 양태 또는 파라미터를 치료 또는 개선시키기 위한 방법이 제공되고, 여기서 상기 개체는 정신분열증에 의해 영향을 받는다. 일 양태에서, 수면 장애가 치료된다.
정신분열증의 음성 증상은 정동의 둔감 (예컨대, 얼굴 표정, 느낌의 조절, 및 의사소통적 몸짓에서의 감소를 특징으로 하는 감소된 정동적 반응), 정동적 위축 (예컨대, 생활 사건에 대한 정감적 헌신과 관련된 관심의 부족), 관계 부족 (예컨대, 대인관계 공감의 부족, 대화 중 솔직함의 부족, 친밀 또는 관심의 감각의 부족, 대인관계 거리를 둠 및 감소된 구어적 및 비구어적 의사소통), 수동적/무감각적 사회적 위축 (예컨대, 소극성, 무관심, 무력체질, 또는 무욕증으로 인한 사회적 상호작용에서의 감소된 관심 및 자주성; 감소된 대인관계 관련 및 일상 생활 활동의 등한시), 관념적 사고의 어려움 (예컨대, 분류, 일반화 형성, 및 문제-해결 과제에서 구체적인 또는 자기중심적 사고를 넘어선 처리의 어려움에 의해 증명되는 바와 같이, 추상적인-상징적 방식의 사고의 사용에서의 장애), 자발성 및 대화의 흐름의 부족 (예컨대, 무관심, 무욕증, 방어, 또는 인지 부족, 구어적-상호작용적 과정의 감소된 유동성 및 생산성과 관련된 의사소통의 정상 흐름에서의 감소), 고정관념 (예컨대, 엄격한, 반복되는, 또는 황량한 사고 내용에서 증명되는 바와 같이, 사고의 감소된 유동성, 자발성, 및 유연성)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 음성 증상 및 이의 예는 예를 들면, PANSS 척도, 정신분열증에서 질환의 비율 부담(rate burden)에 임상적으로 사용되는 도구에서 발견될 수 있다. 전체 PANSS 척도는 www<dot>tepou<dot>co<dot>nz/file/information-programme/panss.pdf (June 14, 2010에 접근됨)에서 발견될 수 있다.
일 구체예에서, 치료적 유효량의 상기에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에서 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 적어도 하나의 음성 증상이 치료되고, 추가로 여기서 정신분열증의 적어도 하나의 양성 증상은 치료되지 않는다. 또다른 구체예에서, 치료적 유효량의 상기에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에서 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 적어도 하나의 음성 증상이 치료되고, 추가로 여기서 정신분열증의 적어도 하나의 양성 증상 또한 치료된다.
정신분열증의 양성 증상은 망상 (근거없는, 비현실적인, 기이한 믿음), 개념적 분열 (예컨대, 목표지향적 순서의 혼란을 특징으로 하는 사고의 체계적이지 못한 처리, 예컨대, 우회증, 사고이탈, 느슨한 협력, 그릇된 결론, 무례한 불합리, 또는 사고 차단), 환각 (예컨대, 외부 자극에 의해 발생되지 않고., 시청각, 후각, 또는 신체 영역에서 일어날 수 있는 인식을 나타내는 구어적 보고 또는 행동) 활동항진 및 흥분 (예컨대, 가속화된 운동 행동, 자극에 대한 과장된 반응, 과도한 경계, 또는 지나친 기분 적응), 과장 (예컨대, 이상 능력, 부, 지식, 명성, 권력, 및 도덕적 정의의 망상을 포함하는, 과장된 자기평가 및 우월성의 비현실적인 확신), 의심증/박해 (예컨대, 신중함, 불신하는 태도, 의심의 과도한 경계, 또는 다른 사람들을 하나의 손해로 여기는 노골적인 망상에서 반영된 바와 같은 박해의 비현실적인 또는 과장된 생각), 및 공격성 (예컨대, 빈정댐을 포함하는 화남 및 분함의 구어적 및 비구어적 표현, 수동적-공격적 행동, 구어적 욕설, 및 폭행). 다른 양성 증상 및 이의 예는 예를 들면, 상기에서 언급된 바와 같이, PANSS 척도에서 발견될 수 있다.
일 구체예에서, 치료적 유효량의 상기에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에서 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 적어도 하나의 음성 증상이 치료되고, 추가로 여기서 정신분열증의 일반 증상은 치료되지 않는다. 일 구체예에서, 치료적 유효량의 상기에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에서 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 적어도 하나의 음성 증상이 치료되고, 추가로 여기서 정신분열증의 일반 증상이 치료된다.
정신분열증의 일반 증상은 신체의 걱정 (예컨대, 신체적 불평 또는 신체의 질병 또는 기능부전에 대한 믿음), 불안 (예컨대, 신경과민, 걱정, 우려, 또는 정동불안의 개인적 경험, 현재 또는 미래에 대한 지나친 걱정으로부터 공포스러운 느낌까지의 범위), 죄의식 (예컨대, 과거에 실제하거나 상상한 잘못에 대한 후회 또는 자기비난의 의식), 긴장 (예컨대, 두려움, 불안, 및 동요의 현시 신체적 징후, 가령 굳음, 떨림, 과다 발한, 및 정동불안), 매너리즘 및 가식 (예컨대, 어색한, 과장된, 체계적이지 못한, 또는 기이한 모습을 특징으로 하는 비정상적인 움직임 또는 자세), 우울 (예컨대, 슬픔, 좌절, 무력함, 및 비관주의의 느낌), 운동 지연 (예컨대, 운동 및 언변의 느려짐 또는 약화, 자극에 대한 감소된 반응, 감소된 신체 상태가 반영된 운동 활동의 감소), 비협조 (예컨대, 회견자, 병원 의료진, 또는 가족을 포함하는 주변인의 기대를 따르는 것에 대한 완강한 거부, 이는 불신, 방어, 고집, 부정주의, 권위의 거부, 적대감, 또는 공격성과 관련이 있을 수 있다), 비일상적 사고 내용 (예컨대, 이상한, 환상적인, 또는 기이한 생각을 특징으로 하는 사고, 외딴 또는 비정형인 것부터 왜곡된, 비논리적인, 및 명백히 터무니없는 것까지의 범위), 방향감각 상실 (예컨대, 사람, 장소, 및 시간을 포함하는 환경에 대한 관계의 인식의 부족, 이는 혼란 또는 위축에 기인될 수 있다), 주의 산만 (예컨대, 내부 및 외부 자극으로부터 빈약한 집중, 주의산만성에 의해 명시된 초점적 각성의 실패, 및 새로운 자극에 대하여 초점을 동력화, 유지 또는 이동하는 데의 어려움), 판단력 및 통찰력 부족 (예컨대, 개인이 가진 정신 상태 및 생활 환경의 인식 또는 이해의 장애), 자유의지 방해 (예컨대, 개인의 사고, 행동, 운동, 및 언변의 고의적 개시, 지속, 및 통제의 방해), 충돌조절장애 (예컨대, 내면의 충동에 대한 행동의 무질서한 규제 및 통제로 인해 결과에 대한 고려 없이 갑자기, 조절되지 않은, 임의적인, 또는 그릇된 방향의 긴장 및 감정의 배출을 유발함), 집착 (예컨대, 내적으로 발생된 사고 및 느낌과 자폐성 경험의 통합으로 현실 방향 및 적응 행동의 손상), 및 능동적 사회적 회피 (예컨대, 부당한 두려움, 공격성, 또는 불신과 관련하여 감소된 사회적 관여)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 일반 증상 및 이의 예는 예를 들면, 상기에서 언급된 바와 같이, PANSS 척도에서 발견될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 상기 PANSS 척도는 정신분열증의 일반, 양성 및 음성 증상을 확인 및/또는 측정하는 데에 사용될 수 있다.
투여 형태 및 양
본 발명에 따른 치료적 투여에 대하여, 화학식 I의 화합물은 이의 유리 염기의 형태로 사용될 수 있으나, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염, 전형적으로 염산염의 형태로 사용된다.
약제학적으로 허용가능한 산을 이용한 화학식 I의 화합물의 대안적인 염, 예를 들면 관능성 유리 염기, 및 팔미트산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 살리실산, 시트르산, 옥살산, 락트산, 말산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔 설폰산을 포함하나, 이에 제한되지 않는 산으로부터 유도된 염도 또한 치료적 투여에 이용될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체의 모든 용매화물 및 대안적인 결정질 형태, 무정형 형태 및 다형체를 포함하나, 이에 제한되지 않는 모든 대안적인 물리적 형태도 또한 이 발명의 범위 내에 있고, 본 명세서에서 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염, 모든 용매화물 및 대안적인 물리적 형태를 포함한다.
치료적 투여에 대하여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 화학식 II의 화합물은, 순수 형태로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 체내에서 유효한 수준의 활성 성분을 제공하는, 임의의 적절한 약제학적으로 허용가능하고 효과적인 조성물로 제형화될 것이다.
바람직한 형태는 데포(depot) 제형 (예컨대, 결정, 에멀젼), 근육-내 또는 피하 주사를 위해 적절한 데포 제형, 제어 방출 정제를 포함하는 제어 방출 형태, 경피 시스템 (예컨대, 패치), 구강 형태 (예컨대, 필름, 정제), 발포정, 및 피하 트로키(trochy)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 데포 제형은 화학식 I의 화합물의 팔미테이트 염을 포함한다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물을 투여하는 방법은 예정된 수준까지 상기 화합물의 적정을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 화합물은 특정 수준 (예컨대, 2 mg b.i.d., 4 mg b.i.d., 8 mg b.i.d., 16 mg b.i.d.)에서 사용된다. 일 구체예에서, 상기 화합물은 예정된 투여량 (예컨대, 16 mg b.i.d., 32 mg b.i.d., 64 mg b.i.d., 등...까지 적정)까지 적정된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 어느 목적을 위해 화합물의 투여는, 본 명세서에 기술된 임의의 형태 또는 조합으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 10 ng - 1 g, 100 ng - 750 mg, 500 ng - 500 mg, 10 μg - 200 mg, 15 μg - 190 mg, 25 μg - 180 mg, 50 μg - 170 mg, 75 μg - 160 mg, 100 μg - 150 mg, 250 μg - 140 mg, 400 μg - 130 mg, 500 μg - 128 mg, 600 μg - 100 mg, 750 μg - 75 mg, 900 μg - 50 mg의 투여량으로, 또는 1 mg - 64 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 정신분열증의 치료는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 <1 g, <500 mg, <200 mg, <150 mg, <100 mg, <50 mg, <40 mg, <30 mg, <20 mg, <10 mg, <9 mg, <8 mg, <7 mg, <6 mg, <5 mg, <4 mg, <3 mg, <2 mg, <1 mg, <0.5 mg, <0.25 mg, <0.1 mg, <0.05 mg, 또는 <0.01 mg, <0.05 mg, 또는 <0.001 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 투여량은 하루에 1회 투여량, 하루에 2회, 하루에 3회, 하루에 4회, 하루에 5회 또는 더욱 빈번히 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 8 mg - 32 mg의 투여량으로 하루에 2회 투여된다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 다른 약제와 독립적으로 투여된다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 효율적인 2D6 대사자인 개체에게 투여된다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 효율적인 2D6 대사자는 평균을 가지거나 평균 2D6 대사 활성보다 높은 개체이다.
화합물의 공-투여
또다른 구체예에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 약제와 함께 투여된다. 그러한 다른 약제는 당해 분야에 공지된 바와 같은 형태 및 투여량으로, 또는 대안적으로 화학식 I의 화합물의 투여를 위해 상기 기술된 바와 같이 투여되거나 공-투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 예를 들면, 화학식 II에서 언급된 화합물, 또는 이들 중 하나의 약제학적으로 허용가능한 염은, 정신분열증의 음성 증상, 정신분열증의 양성 증상, 정신분열증의 일반 증상의 임의의 조합의 향상된 치료, 또는 정신분열증의 치료 자체를 제공하기 위해 유리하게 적어도 하나의 신경이완제 (예컨대, 전형적인 또는 비정형 항정신병제)와 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조합, 용도 및 치료 방법은 또한 다른 공지된 치료에 적절하게 반응하지 않거나 내성을 가진 환자의 치료에 이점을 제공할 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은, 정신분열증의 음성 증상, 정신분열증의 양성 증상, 정신분열증의 일반 증상의 임의의 조합의 향상된 치료, 또는 정신분열증의 자체적 치료를 제공하기 위해, 적어도 하나의 신경이완제 (예컨대, 전형적인 또는 비정형 항정신병제)로 이미 치료받고 있는 환자에게 투여될 수 있다.
비정형 항정신병약은 올라자핀(olanzapine), 클로자핀(clozapine), 리스페리돈(risperidone), 팔리페리돈(paliperidone), 아리피프라졸(aripiprazole), 퀘티아핀(quetiapine), 일로페리돈(iloperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 아세나핀(asenapine), 루라시돈(lurasidone), 세르틴돌(sertindole), 아미설프라이드(amisulpride), 클로티아핀(clotiapine), 모사프라민(mosapramine) 페로스피론(perospirone), 설피리드(sulpiride), 및 조테핀(zotepine)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전형적인 항정신병약은 할로페리돌(haloperidol), 벤페리돌(benperidol), 록사핀(loxapine), 몰린돈(molindone), 피모자이드(pimozide), 티오리다진(thioridazine), 메소리다진(mesoridazine), 티오틱센(thiothixene), 클로르프로틱센(chlorprothixene), 플루페나진(fluphenazine), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 페르페나진(perphenazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 드로페리돌(droperidol), 및 주클로펜틱솔(zuclopenthixol)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물과 공-투여되는 화합물은 2D6 길항 및/또는 조절 활성을 나타내지 않는다. 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물과 공-투여되는 화합물은 의도한 치료의 유용성을 상당히 감소시키지 않는다는 점에서 여전히 유용하도록, 최소 2D6 길항 및/또는 조절 활성을 나타낸다.
증상 및 정신분열증의 치료의 증강
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 신경 이완제와 함께 환자에게와 함께 환자에게, 또는 적어도 하나의 신경 이완제로 이미 치료를 받는 환자에게 투여되어, 정신분열증의 음성 증상, 정신분열증의 양성 증상, 정신분열증의 일반 증상의 임의의 조합의 향상된 치료, 또는 정신분열증 자체의 치료를 제공할 수 있다. 일 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 투여는 치료적 유효량의 신경 이완제를 얻기 위해 요구되는 신경 이완제의 농도를 낮춘다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 신경 이완제에 상승 효과를 제공한다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 신경 이완제와 함께 환자에게, 또는 적어도 하나의 신경 이완제로 이미 치료를 받는 환자에게 투여될 수 있고, 여기서 상기 신경 이완제는 QT 간격을 연장하지 않는다. 그러한 신경 이완제는 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 및 올라자핀, 및 팔미테이트 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물, 가령 화학식 II에서 언급된 화합물은, 낮은 QT 연장 책임을 가지는 하나 이상의 항정신병성 화합물과 짝을 이룰 것이다. 특히 본 명세서에서 언급된 지침을 고려하여 항정신병약의 QT 연장 책임을 어떻게 선택하고, 확인하고 및/또는 특성규명 하는지는 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다.
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 신경 이완제와 함께 환자에게, 또는 적어도 하나의 신경 이완제로 이미 치료를 받는 환자에게 투여될 수 있고, 여기서 화학식 I의 화합물의 투여는 추가로 적어도 하나의 정신분열증의 음성 증상의 치료를 증가시킨다. 또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 신경 이완제와 함께 환자에게, 또는 적어도 하나의 신경 이완제로 이미 치료를 받는 환자에게 투여될 수 있고, 여기서 화학식 I의 화합물의 투여는 정신분열증의 적어도 하나의 음성 증상, 정신분열증의 적어도 하나의 양성 증상, 정신분열증의 적어도 하나의 일반 증상의 임의의 조합, 또는 정신분열증 자체의 치료를 추가로 증가시킨다.
일 구체예에서, 치료적 유효량의, 상기에서 언급된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증의 적어도 하나의 음성 증상을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 여기서 적어도 하나의 음성 증상이 치료되고, 추가로 여기서 정신분열증-관련된 인지가 향상된다. 인지 기술은 운동 속도(운동 speed), 구두 기억, 및 구어 유창성을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 인지의 향상은 본 명세서의 다른 곳에서 더욱 상세하게 설명된다
실험예
실시예 1: CYR -101의 임상적 연구
정신분열증 및 정신분열증의 증상의 치료에 대한 효능을 검사하기 위해, 화학식 II의 화합물을 사용하여 연구를 수행하였다. 상기 연구는 DSM-IV 정신분열증을 가진 환자에서의 화학식 II의 화합물의 개념 연구의 다기관(multi-center), 입원환자 및 보행자, 임상 2상, 이중-맹검(double-blind), 무작위, 위약-대조(위약-통제led) 증명이었다. 상기 연구는 세 상이한 나라에 걸쳐 21개의 기관에서 시행되었다.
상기 연구는 모든 차원의 정신분열증 질환 (예컨대, 양성, 음성, 및 일반 증상, 인지, 수면, 기분 및 불안)에 대한 화학식 II의 화합물의 치료적 효능을 시험하기 위해 설계되었다. 상기 연구는 또한 심장 재분극 (즉, QT 간격), 체중 변화, 부작용 발생, 프로락틴, 및 추체외로 증상)을 포함하는, 화학식 II의 화합물 (본 명세서에서 CYR-101로도 지칭됨)의 투여된 용량의 안정성을 조사하였다.
상기 연구는 3개월의 기간 동안 수행되었다. 이 기간은 상기 화합물이 특히 인지 파라미터에 대한 완전한 치료 가능성을 입증하는 것을 가능하게 하는데 충분했다.
상기 연구의 목적은 다음을 포함했다:
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CYR-101 8 mg 경구 지속 방출 (SR) 정제, 1, 2, 또는 4 개의 정제 (CYR-101의 8, 16 또는 32 mg)의 경구 투여를 공급 조건에서 하루에 2회 투여하였다. 투여량 조정 기간 동안, CYR-101을 하루에 16 mg의 투여량으로 2일 동안 아침 및 밤으로 하루에 2회 경구로 투여하였고, 이후 각각 32 mg 및 64 mg까지 격일로 적정하였다. 고정-투여량 기간 동안, 최적화로 조절된 투여량을 각 환자에 대하여 평가하거나, 최대 64 mg의 일일 용량의 CYR-101을 투여하였다. 본 연구의 일 양태에서, 화합물의 투여량을 최대 32 mg b.i.d로 적정하였다.
도입부 기간 동안, 1 개의 위약 SR 정제의 경구 투여를 하루에 2회로 3일 동안 수행하였다. 투여량 조정 및 고정-투여량 기간 동안, 1, 2, 또는 4 개의 위약 SR 정제의 경구 투여를 시험 생성물에 대하여 수행된 바와 같이 하루에 2회 수행하였다.
생성된 결과에 대해 다음 세 방식 중 하나로 분석되었다: 1.) 안전성 세트; 2.) 전체 분석 세트, 각 환자는 효능 분석에 포함된 치료 시작 후에 적어도 하나의 PANSS 평가를 수행함. LOCF 방법이 사용됨; 및 3.) 퍼 프로토콜 세트(퍼 프로토콜 세트), 특정 분석에 대한 경우, 3 개월의 치료가 완료된 모든 환자들이 포함됨. 각 시점에서 ANCOVA 이후 대조 분석이 적용되었고, 일부 경우에서 비-매개변수식 Wilcoxon 시험이 수행되었다.
평가에 사용된 기준은 다음과 같다:
1. 1차: 1 개월의 치료 후 PANSS 전체 점수 및 하부-점수
2. 2차: 3 개월의 치료 후 PANSS 전체 점수 및 하부-점수, CGI-S 점수, DAI-10 점수, PSQI 점수, BACS 시험 점수, MADRS 전체 점수, 및 HAMA 전체 점수, 방출 준비 설문 (RDQ).
3. 탐색: 환자의 하위-군에서, 수면다원검사적 수면 지속성 및 수면 구조 파라미터.
4. 안전성: 12개-선두 ECG, 부작용 발생 (AE) 기록, 생명 징후, 물리적 검사, 체중 및 허리 둘레, 안전성 연구실 시험, 추체 외로 증상의 평가 (심슨(Simpson) 및 앵거스(Angus) 규모에 의해 측정됨), 및 프로락틴 수준.
5. 약물동력학: 혈장에서의 CYR-101, BFB-520, 및 BFB-999 수준.
사용된 통계학적 방법은 다음과 같다:
1. 1차 효능 변수: 1 개월의 치료 후, 전체 분석 세트 (FAS)에 대하여 PANSS 전체 점수 및 하위-점수에 대한 바탕선으로부터의 변화에 대한 치료 및 고정 효과로서 중심 및 공변량으로서 바탕선 값을 가진 공분산 (ANCOVA)의 분석,
2. 2차 효능 변수: 3 개월의 치료에서 전체 분석 세트 (FAS)에 대하여 PANSS 전체 및 하위-점수, BACS, DAI-10, MADRS, HAMA, 및 PSQI에 대한 동일한 방법. 마지막 관측값 진행 대체법(Last Observation Carried Forward: LOCF) 절차가 누락된 데이터 귀속을 위해 사용됨. 14 일에서 방출 준비 설문 (RDQ)에 대한 변화의 분석 (ANOVA). CGI-S에 대한 Wilcoxon 순위합검정(rank sum test). FAS에 대하여 바탕선으로부터의 차이에 대한 기술 통계 및 그래프 표현. 퍼 프로토콜 세트에 대하여 부가적으로 수행된 효능 분석 (ANCOVA). 누락된 데이터 귀속 없이 FAS에 대한 종적, 가능성-기반, 혼합-효과 모델을 이용한 PANSS 상의 지원 탐구 분석. 환자의 하위검사에서, 바탕선으로부터 변화에 대하여 기술 통계 및 ANCOVA를 이용하여 분석된 수면다원검사적 (PSG) 기록 파라미터.
3. 안전성: 노출 정도, 부작용 발생 기록, 안전성 실험실 규모 시험, 12-유도 ECG 파라미터, 생명 징후, 및 물리적 검사, 체중 및 허리 둘레, 추체 외로 증상, 프로락틴 수준을 위한 안전성 세트에 대한 기술 통계.
결과 요약
결과는 추체외로 증상의 발생 또는 악화에 대하여 CYR-101 및 위약 군 사이에 상당한 차이가 없음을 나타내었다. 세 개의 통계적으로 상당한 부작용 발생 (SAE)이 있었고, 이 중 두 가지가 위약 군에서 있었다. 활성 치료군에서의 하나의 SAE는 환자 병력을 기초로 하여 CYR-101과 관련성이 없었다.
음성 증상의 향상이 즉시 관찰되었고, 치료 기간을 통해 계속되었다. 상기 화합물의 이러한 효과는 놀랍게 하였다. 양성 증상은 치료의 처음 4주 후까지 향상되지 않았다. 게다가, 긍정적인 및 음성 증상 모두의 향상이 12주 이상 동안 계속되었다. 다른 항정신병성 약물이 전형적으로 단지 6주 동안의 향상을 나타내기 때문에 이 또한 놀랍다.
추가로, CYR-101은 정신분열증 환자에서의 인지에 대하여 긍정적인 효과를 가짐이 이해된다. CYR-101을 이용하여 환자를 치료하기 시작할 때 인지가 빠르게 향상되는 것으로 나타났다. BACS의 평균에 의해 평가된 인지 수행은, 토큰 이동 검사(명목 운동 과제)를 제외하고, FAS 상에서 위약 군과 CYR-101 군 사이에 차이가 없음을 나타낸다. PPC의 D84에서, 기술적 데이터(기술적 데이터)는 토큰 이동 검사, 목록 학습 검사, 언어 유창성, 또한 처리 속도에 대하여 위약 군에 비해 CYR-101 군에게 유리한 차이를 나타낸. 이들 차이는 통계적으로 유의적이지는 않았다. 그러나, 비교에서, 대부분의 다른 항정신병성 약물 치료는 인지에 대한 현저한 부정적인 효과를 가짐을 유의해야 한다.
CYR-101을 최대 32 mg b.i.d의 용량으로 투여한 후에 QT 간격의 증가가 관찰되었다. 그러나, 관찰된 증가는 시간이 지남에 따라 안정세를 유지하였고, 임상적으로 허용가능한 한계(예컨대, 10-15 밀리세컨드 이하)를 넘어서지는 않았다.
요약하면, CYR-101은, 정신분열증 환자에서 음성 증상 및 장애가 있는 일부 인지 기능에 대한, 놀랍고도 예측하지 못한 즉각적이고 지속되는 효과를 유도하였다. CYR-101은 또한 양성 증상에 대한 일부 효과를 가지나, 위약과의 차이를 보이기 시작하기 위해 더 긴 치료 시간이 필요하다. 모든 상기 언급된 효과는 기분, 불안 및 수면의 일부 향상을 동반하여, CYR-101이 최소한의 부작용 및 음성 증상 및 인지에 대한 유리한, 즉각적인, 및 이로운 효과를 가지면서, 정신분열증 및 정신분열증의 증상을 치료하기 위한 요법을 위한 바람직한 기준이 되게 한다.
상세한 결과
PANSS 전체 점수 1 개월의 치료 후 (D28에서) PANSS 전체 점수에서 바탕선으로부터의 변화는 효능의 1차 기준이다. D28에서, FAS, PANSS 전체 점수, PANSS 일반 정신병리학 하위-점수 및 PANSS 양성 하위-점수에 대하여, 위약 및 CYR-101 군 사이에 치료 차이가 없이 두 군 모두 감소를 나타낸다.
D28에서, PPC, PANSS 전체 점수, PANSS 일반 정신병리학 하위-점수 및 PANSS 양성 하위-점수에 대하여 위약 및 CYR-101 군 사이에 치료 차이가 없이 두 군 모두 통계적으로 유의한 감소를 나타낸다.
D28에서의 PANSS 음성 하위-점수의 FAS 결과는 위약 및 CYR-001 각각에 대하여, -1.7, (p<0.05) 및 -1.9, (p<0.01)의 통계적으로 유의한 감소를 가지고, 위약보다 CYR-101의 유리한 경향 우수성을 나타낸다. FAS 분석에서 나타난 패턴이 PPC 결과에 대하여 확인된다. D28에서 PANSS 음성 하위-점수는 위약 및 CYR-001 각각에 대하여, -4.2, (p<0.0010) 및 -4.7, (p<0.0010)의 통계적으로 유의한 감소를 가지고, 위약보다 CYR-101의 더욱 유리한 우수성을 나타낸다.
1 개월의 치료에 따른 결과와 유사하게, D84에서 FAS에 대한 PANSS 전체 점수, PANSS 일반 정신병리학 하위-점수 및 PANSS 양성 하위-점수에서의 바탕선으로부터의 변화는 위약 및 CYR-101 군 사이에 유의한 치료 차이가 없음을 나타내었다. FAS에 대한 결과와 대조적으로, PPC에 대한 결과는 PANSS 전체 점수에 대하여 D56에서, PANSS 일반 정신병리학 하위-점수에 대하여 D70에서 및 PANSS 양성 하위-점수에 대하여 D56 내지 D70에서 자명한 전환과 함께, 위약보다 CYR-101의 유리한 경향을 나타내었다.
D84에서 PANSS 음성 하위-점수의 위약 FAS 결과는 CYR-101만이 위약에 대하여 통계적으로 유의한 감소를 나타냄과 함께 위약보다 CYR-101의 유리한 경향을 나타낸다: 위약 및 CYR-101 각각에 대해 -1.2, (p=0.126) 및 -2.3, (p<0.01)의 점추정 감소.
이러한, 위약보다 CYR-101의 유리한 경향은 D84에서 PANSS 음성 하위-점수의 PPC 분석에 의해 강하게 뒷받침된다. 상기 감소는 양쪽 군에 대하여 통계적으로 유의하고, 위약 및 CYR-101 각각에 대해 -3.4, (p=0.0077) 및 -5.8, (p<0.001)의 개선과 함께 CYR-10에 대해 더욱 자명하다. 또한, 이러한 우수성은 거의 통계적으로 유의한(p=0.0581), CYR-101에 유리한 치료 차이를 나타낸다.
CGI-S 점수는 D28 및 D84에서 FAS에 대하여 CYR-101 및 위약 간에 유의한 차이가 없음을 나타낸다. PPC에 대하여, D56으로부터 D84까지, 유의한 것이 없으나 CGI-S 평균 차이 점수에 대하여 CYR-101에 유리한 흥미로운 전환이 있다.
D28 및 D84에 대한 바탕선으로부터의 DAI-10 전체 점수 변화는 FAS 및 PPC에 대하여, 두 군 사이에 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타난다.
PSQI 결과는 본 연구의 끝에서 FAS에 대하여 수면 질은 양쪽 군 모두 우수하였음을 나타낸다. 이러한 개선은 위약 군 (-1.4 점 ± 6.6)에 비하여 CYR-101 군 (-4 점 ± 4.9)에서 더 높았다. FAS 결과와 관련하여, PPC 데이터는 본 연구의 끝에서 수면 질은 양쪽 군 모두 우수하였음을 나타낸다. 이러한 개선은 위약 군 (-1.2 점 ± 6.2)에 비하여 CYR-101 군 (-4.6 점 ± 4.3)에서 더 높았다.
BACS의 평균에 의해 평가된 인지 기능은 FAS에 대하여, 명목 운동 과제를 제외하고 위약 군 및 CYR-101 군 사이에 차이가 없음을 나타낸다. D84에서 PPC에 대하여, 기술적 데이터는 명목 운동 과제, 목록 학습 과제 및 구어 유창성에 대하여 위약군에 비해 CYR-101 군이 유리한 약간의 차이를 나타낸다. 이러한 차이는 통계적으로 유의하지는 않았다.
D28 및 D84에서 FAS 및 PPC에 대하여 양쪽 군에서 MADRS 전체 변화 점수의 감소가 관찰되었다. 이러한 차이는 통계적으로 유의하지는 않았다.
D28 및 D84에서 FAS에 대하여, 결과는 바탕선으로부터 비 통계적으로 유의한 변화를 가지고 양쪽 군에서 약간 HAMA 전체 점수 감소를 나타낸다. PPC에 대한 시간 경로 패턴은 D28에서 상이하나, 그럼에도 불구하고 양쪽 군 사이에 통계적으로 유의한 치료 차이는 없었고, 데이터는 위약 및 CYR-101 각각에 대하여 -1.6, (p=0.1000) 및 -1.0, (p=0.2920)의 유의한 감소를 나타낸다. D84에서, CYR-101이 유리한 전환이 있다. 양쪽 군은 위약 군에 비해 CYR-101 군에서 더 큰 수치적 감소를 나타내었다: -2.2, (p=0.1523) 및 -2.9, (p=0.0642).
수면다원검사적 (PSG) 기록 데이터는 수면 유지 파라미터가 유의적인 치료 효과를 나타내지 않음을 보여준다. 대조적으로 밝혀진 것은, 위약과 비교시, CYR-101은 전체 수면 시간 (TST)을 13.7 분까지, 수면 효율성 지수 (SEI)를 2.4%까지 감소시켰고, 입면 후 각성 시간 (WASO)을 26.6 분까지 증가시켰다는 것이다. 이들 차리는 통계적 유의성을 도달하지는 못했다.
단계 분포 파라미터의 분석은 유의적인 치료 효과가 없음을 나타낸다. 대조적으로 밝혀진 것은, 위약과 비교시, CYR-101이 전체 각성 시간 (TTA), 느린파형 수면 (SWS) 및 비REM 수면 (NREM)를 증가시키는 반면, 단계 1 (ST1), 단계 2 (분의 단위로 ST2) 및 REM 수면 (REM)을 감소시켰다. 이들 차이는 REMTST (p<0.05)을 제외하고 통계적 유의성에 도달하지 않았다. 두 유의적인 치료 효과 (p<0.05)는 수면 시간(SPT) 중 3등분의 첫번째 및 마지막을 통해 느린파형 수면의 분포에서 나타난다. 유의적인 대조 (p<0.05)가 위약과 비교시, CYR-101이 SPT의 3등분의 첫번째(SWS-SPT1)에서 SWS를 23.6%까지 증가시킨 반면 3등분의 마지막 (SWS-SPT3) 동안 22.1%까지 감소시켰음을 나타냈다. REM 수면은 SPT의 3등분의 1에서 (REM_SPT1) 1.4%까지 약간 증가되고 이후 (SPT2 및 SPT3에서 3.03%까지) 약간 감소한 것으로 나타났다. 이들 결과는 통계적으로 유의적이지는 않았다. 비 유의적 잠복기 대조 결과는 CYR-101을 이용하여 SWS가 곧 나타나고 REM 수면은 나주에 일어나는 것을 보여주었다.
실시예 2: CYR -101의 특성
본 명세서에 전체가 참고문헌으로서 포함된 미국 특허 제7,166,617호는, 시그마 2 수용체 부위로의 CYR-101의 우선적 결합을 나타낸다. 미국 특허 제7,166,617호의 실시예 1의 시험 화합물은 CYR-101이다. 미국 특허 제7,166,617호의 표 3에 나타낸 바와 같이, CYR-101은 시그마 2 수용체에 대하여 13 nM의 친화성을 가진다. 이 데이터는 CYR-101이 시그마 2-선택적인 수용체 결합을 입증함을 나타낸다. 게다가, CYR-101이 이중 5-HT2A /시그마 2 길항제이고 도파민 결합 특성이 전혀 없음이 공지된다.
실시예 3: 수면에 대한 CYR -101의 영향
수면에 대한 CYR-101의 효과의 연구는 CYR-101이 정신분열증 환자에서 수면을 향상시키고, 수면 장애의 치료에 더욱 유용할 수 있음을 시사한다.
수면다원검사적 기록을 환자의 하위-군에서 실시하였다. 습관화 밤 (기준 조건) 이후 D-1에서 및 D14에서 11:00 pm부터 7:00 am까지의 수면을 기록하였다. 수면 지속성, 단계 분포, 및 단계 프로파일 파라미터에 대한 분석이 탐구되었다. 나라마다 ANOVA 및 ANCOVA에 의한 D14 값과, 주요 효과로서 치료 및 공변량으로서 바탕선을 이용하여, 이들 수면 파라미터의 각각에 대한 치료 차이가 분석되었다.
도입부인 -1일에 방문하여 PSG 기록을 수행한 33명의 환자 중, 19명은 위약 치료를 받았고 13명은 본 연구의 치료를 받았다. 이들 중, 7명의 환자는 바탕선 및/또는 치료 밤 동안 기술적 문제 및/또는 불면증을 겪었고, 따라서 이들은 상기 분석에서 제외되었다. 최종적으로, 20명의 환자가 ANOVA의 분석 세트에 포함되었고 19명의 환자가 ANCOVA의 분석 세트에 포함되었으며, SAP에 따라, 오직 ANCOVA 결과만을 고려하고, 다음 부문에서 추가적으로 논의된다.
입면 파라미터에 대하여 수행된 ANCOVA의 결과는 유의한 치료 효과가 없음을 나타낸다. 그러나, 입면 잠복기 뿐만 아니라 지속 수면까지의 잠복기에 대하여 개선의 경향이 관찰될 수 있다. 수면 유지 파라미터에 대하여 수행된 ANCOVA의 결과는 유의한 치료 효과가 없음을 나타낸다. 대조적으로 밝혀진 것은, 위약과 비교시, CYR-101이 전체 수면 시간 (TST)을 13.7 분까지, 그리고 수면 효율성 지수 (SEI)를 2.4%까지 감소시키고, 입면 후 각성 시간 (WASO)을 26.6 분까지 증가시켰다는 것이다. 이러한 차이는 통계적 유의성에 도달하지는 못했다.
단계 분포 파라미터에 대하여 수행된 ANCOVA의 결과는 유의한 치료 효과가 없음을 나타낸다. 대조적으로 밝혀진 것은, 위약과 비교시, CYR-101이 전체 각성 시간 (TTA), 느린파형 수면 (SWS) 및 비REM 수면 (NREM)을 증가시키는 반면 단계 1 (ST1), 단계 2 (분의 단위로 ST2) 및 REM 수면 (REM)을 감소시켰다는 것이다. 이러한 차이는 REM-TST (p<0.05)를 제외하고 통계적 유의성에 도달하지 못했다.
수면 프로파일 파라미터에 대해 수행된 혼합 모델의 결과는 수면 시간 (SPT)의 3등분의 첫번째 및 마지막에 걸쳐 느린파형 수면의 분포에 대하여 두 유의적 치료 효과(p<0.05)를 나타낸다. 유의적 대조 (p<0.05)는 위약과 비교시, CYR-101가 SPT의 3등분의 첫번째 (SWS-SPT1)에서 SWS를 23.6%까지 증가시킨 반면 3등분의 마지막 (SWS-SPT3) 동안 22.1%가지 감소시킴을 나타냈다. REM 수면은 SPT의 3등분의 첫번째 (REM_SPT1)에서 1.4%까지 약간 증가하였고 이후 (SPT2 및 SPT3에서 3.03%까지) 약간 감소한 것을 나타났으나 이들 결과는 통계적으로 유의한 것은 아니었다. Both 비 유의적인 잠복기 대조 결과는 모두 CYR-101를 이용하여 SWS는 곧 나타나고 REM 수면은 나중에 나타나는 것으로 나타났다.
본 연구의 결과는 CYR-101이 느린파형 수면 분포를 제외하고 수면 EEG 파라미터에 대하여 유의한 효과를 가지지 않음을 나타낸다. CYR-101은 밤의 끝부터 밤의 시작까지 느린파형 수면 분포를 전환시켰다: CYR-101은 밤의 3등분의 첫번째에서 느린파형 수면을 유의적으로 증가시켰고 밤의 3등분의 마지막에서 감소시켰다. 결과는 또한 CYR-101이 입면 파라미터를 향상시켰기 때문에 (그러나 유의적이지는 않음) 수면 촉진 효과를 가질 수 있음을 시사한다. 이들 결과는 환자 (N=19) 중 오직 7 명만이 CYR-101을 받은, 매우 적은 샘플에 대한 병렬군 설계에서 얻은 것이었음을 유의하는 것이 중요하다. 게다가, 정신분열증을 갖는 환자의 수면 EEG 파라미터는 (질병 이질성 및/또는 수반 약제로 인한) 높은 가변도를 가진다. 이 문맥에서, 본 연구에서 관찰된 차이의 일부는 더 큰 샘플 규모로도 통계적 유의성에 도달할 수 있었다.
본 명세서의 개시를 기초로, 당해 분야의 숙련가는 어떻게 수면 장애를 치료하는지 또는 어떻게 수면의 파라미터를 향상시키는지 이해할 것이다. 또한, 본 명세서의 개시를 기초로, 당해 분야의 숙련가는 어떻게 수면 장애의 효과적인 치료 또는 수면의 파라미터의 향상을 측정 및/또는 평가하는지 이해할 것이다. 일반적인 의미에서, 수면의 질에 있어서, 또한 수면으로부터 얻은 이로운 효과에 있어서 어느 향상 또는 개선은 치료 또는 개선으로 여겨질 수 있다.
본 발명은 특정 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 명세서에 설명되었다. 그러나, 본 발명에 대한 언급된 설명을 기초로, 특정 변형이 당해 분야의 숙련가에게 명확할 것이기 때문에, 본 발명은 특정 바람직한 구체예에 제한되는 것으로 여겨지지 않아야 한다. 모든 특허, 특허 출원, 및 어느 곳에서든지 인용된 참고문헌은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.

Claims (26)

  1. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 수면의 적어도 하나의 장애 또는 파라미터를 치료 또는 개선시키는 방법이되,
    Figure pct00006

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B는 다음의 기를 나타내고:
    Figure pct00007

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 개체는 정신분열증을 겪지 않은 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 개체는 정신분열증을 겪은 방법.
  4. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법이되,
    Figure pct00008

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B는 다음의 기를 나타내고:
    Figure pct00009

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00010

    인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 적어도 하나의 증상은 정신분열증의 양성 증상, 정신분열증의 음성 증상, 및 정신분열증의 일반 증상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 양성 증상은 망상, 환각, 활동항진, 과장, 의심증, 및 공격성으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 음성 증상은 둔감한 정동, 정동적 위축, 관계 부족, 수동적 사회적 위축, 관념적 사고의 어려움, 자발성의 결여, 고정관념, 수면 장애, 및 부정적-영향받은 수면의 파라미터 또는 양태로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 음성 증상은 1차 음성 증상 및 2차 음성 증상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 일반 증상은 신체적 문제, 불안, 죄의식, 긴장, 가식, 매너리즘, 우울, 운동 지연, 비협조, 비일상적 사고 내용, 방향감각 상실, 주의 산만, 판단력 부족, 자유의지 방해, 충돌조절장애, 집착, 및 능동적 사회적 회피로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 개체는 효율적인 시토크롬 P450 2D6 대사자인 방법.
  12. 다음을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증의 적어도 하나의 증상을 치료하는 방법이되:
    (a) 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물이 아닌 화합물; 및
    (b) 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물,
    Figure pct00011

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B는 하기 기를 나타내고:
    Figure pct00012

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은:
    Figure pct00013

    인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 항정신병약은 전형적인 향정신병약 및 비정형 항정신병약, 및 이의 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 항정신병약은 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 및 올라자핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 항정신병약은 정신분열증의 하나 이상의 양성 증상에 대하여 강한 효능을 갖는 방법.
  17. 제9항에 있어서, 상기 항정신병성 약물은 낮은 QT 연장 책임을 갖는 방법.
  18. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 현재 정신분열증의 치료를 위해 하나 이상의 화합물을 수용하는 개체 내의 정신분열증의 치료를 증가시키는 방법이되,
    Figure pct00014

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B은 하기의 기를 나타내고:
    Figure pct00015

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내고,
    여기서 개체의 증가된 치료 전에 개체의 치료는 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함하지 않는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은:
    Figure pct00016

    인 방법.
  20. 다음을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 수면의 적어도 하나의 장애 또는 파라미터를 치료 또는 개선시키는 방법이되:
    (a) 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물이 아닌 화합물; 및
    (b) 치료적 유효량의, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물,
    Figure pct00017

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B는 하기 기를 나타내고:
    Figure pct00018

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내고,
    여기서 화학식 (I)의 화합물이 아닌 항정신병성 화합물의 치료적 유효량은 화학식 (I)의 화합물의 부재일 경우가 아니면 화학식 (I)의 화합물보다 더 적은 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 0.1 mg 내지 128 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 8 mg 내지 32 mg의 투여량으로 투여되는 방법.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하루에 1회 내지 하루에 4회 투여되는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하루에 2회 투여되는 방법.
  25. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증-관련 인지 기능을 치료하는 방법이되,
    Figure pct00019

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B는 다음의 기를 나타내고:
    Figure pct00020

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내는 방법.
  26. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체 내의 정신분열증을 치료하거나 정신분열증의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법이되,
    Figure pct00021

    여기서:
    X는 알킬 기, 시클로알킬-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알킬 기, 아릴-치환된 알케닐 기, 아릴-치환된 알키닐 기, 단환식 또는 다환식 시클로알킬 기를 나타내고, 이는 알킬 기, 아릴 기, 헤테로시클릭 기, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아미노 기로 치환될 수 있고;
    Q는 --CO--, --O--, --S--, --CH(OR7)--, --C(=CH2)-- 또는 --C(=NR8)--로 표현되는 기를 나타내고 여기서 R7은 수소 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 또는 아실 기를 나타내고, R8는 히드록실 기, 알콕실 기, 아랄킬옥시 기, 아실옥시 기, 아실아미노 기, 또는 알콕시카르보닐 아미노 기를 나타내고;
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 기를 나타내고;
    B는 다음의 기를 나타내고:
    Figure pct00022

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 알킬 기, 할로겐화 알킬 기, 히드록실 기, 알콕실 기, 할로겐화 알콕실 기, 및 시아노 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내는 방법.
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