CN103220910A - 使用环酰胺衍生物治疗精神分裂症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗精神分裂症和精神分裂症症状包括精神分裂症阴性症状的组合物和方法。

Description

使用环酰胺衍生物治疗精神分裂症的方法
背景
精神病症精神分裂症显著影响患病个体的健康和幸福。患有精神分裂症的个体可能遭受无数的症状，并可能需要有效的监护和持续的药物和/或行为治疗，即使没有住院或被送进专门机构也导致大量的社会和经济成本。
精神分裂症的症状分为两大类：阳性症状和阴性症状。
阳性症状一般涉及对正常不应存在的某事物的意识体验。例如，幻觉和妄想表示正常不应经历的感觉或信念。除了幻觉和妄想之外，精神分裂症患者在其思维逻辑过程中经常有显著的干扰。具体而言，精神病的思维过程特征在于散漫、混乱、不合逻辑、或怪异。思维过程中的这些干扰经常产生可观察到的也是混乱和怪异的行为模式。思维内容和过程的严重干扰，包括阳性症状，往往是精神分裂症最可辨认的和显著的特征。
除了阳性症状之外，已经指出，精神分裂症患者显示出动机和自发性的主要不足。这些症状被称为阴性症状。
虽然阳性症状表示存在不是正常经历的某事物，阴性症状反映缺乏应当预期的思维和行为，从而反映减少或缺失正常的功能、或缺失或缺乏正常的行为。精神分裂症的阴性症状包括例如贫乏或迟钝的感情、具体思维、快感缺乏(无法体验到快乐)、缺乏动机、自发性和主动性。思维的不变性或僵化表示抽象思维能力的损害。情感迟钝是指表达情感能力的普遍下降。开始活动的动机性失败和无能是精神分裂症中长期无能的重要来源。快感缺乏反映在体验快乐和对快乐情形的适当反应的能力不足。
阳性症状如幻觉对与精神分裂症有关的大部分急性忧伤负有责任。阴性症状似乎对与该病症相关的大部分慢性和长期无能负有责任。目前对精神分裂症的治疗显示出在治疗阴性症状中有限的益处。
精神分裂症的阴性症状还可以进一步细分为原发性和继发性阴性症状。原发性阴性症状不包括更好由药物的副作用、精神病后抑郁症或士气消沉解释的症状。更正确地，原发性阴性症状的实例包括：情感淡漠(例如情绪不动性、无反应性、缺乏眼神接触、和有限的身体运动)；失语症(其为患者在交谈中显示出言语贫乏和患者进行短暂答复本身的通常表现)；无动机（avolition）(无法开始和坚持目标导向活动)；快感缺乏(失去兴趣或快乐)；烦躁不安的情绪(抑郁、焦虑和愤怒)；睡眠模式的干扰(白天睡眠、烦乱不安/夜间活动)；异常的精神运动性活动(踱步、摇摆、冷漠不动)；缺乏洞察力。
继发性阴性症状，其中某些的出现与阳性症状和/或药物的副作用有关，包括例如运动障碍，如锥体外系症状、静坐不能和迟发性运动障碍以及士气消沉。
依然需要鉴别出用于治疗精神分裂症的阴性症状的药物和方法，以及进一步的可提高现有疗法功效的组合物和治疗方法。
发明详述
脑的σ受体/结合位点是用于开发抗精神病药物的重要靶标，所述抗精神病药物没有传统抗精神病药物的副作用，或减少了对多巴胺D2受体具有拮抗活性的传统抗精神病药物的副作用(例如参见，J. M. Walker等人, Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990)。
σ1结合位点的特征在于对氟哌啶醇、二-邻-甲苯基胍(DTG)和(+)-苯并吗啡烷(benzomorphanes)如(+)-喷他佐辛具有高亲和性。σ2结合位点的特征在于对氟哌啶醇和DTG具有高亲和性，但对(+)-苯并吗啡烷只有低亲和性。
σ1配体可作用于胃肠道。σ1位点可经由σ配体斡旋抑制蕈毒碱样乙酰胆碱受体/磷酸肌醇的反应。σ1结合位点不仅存在于大脑，还存在于脾细胞中(Y. Lin等人，J.Neuroimmunol.，58：143-154，1995)，且这样的σ配体可抑制免疫系统(H. H. Garza等人., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993)。
σ2结合位点富含在肝(A. E. Bruce 等人, Neurosci. Abstr., 16:370, 1990)、肾(W. D. Bowen 等人, Soc. Neurosci. Abstr., 18:456)、和心脏(M. Dumont 和 S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991)中。脑中的σ2结合位点存在于下丘脑、小脑、脑桥延髓和延髓。在大鼠脑的海马、额叶和枕叶中，其比σ1结合位点存在更丰富。在豚鼠的海马突触体中，存在用[3H] BIMU选择性标记的σ2结合位点(D. W. Bonhaus 等人, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993)。σ2结合位点和皮质以及边缘系统之间的关系支持用于治疗精神病的化合物的有用性(D. C. Mash 和 C. P. Zabetian, Synapse, 12:195-205, 1992)。据认为，σ2结合位点涉及运动功能，
尤其是肌张力障碍；但是，没有证据证明在锥体外束功能障碍的灵长类动物模型中发现过这一作用(L. T. Meltzer 等人, Neuropharmacology，31：961-967，1992)。
氟哌啶醇，临床上有效的多巴胺能抗精神病药物，对σ亚型1和2均显示出了高亲和性。然而，与氟哌啶醇相比，作用于中枢神经系统的氟哌啶醇的还原代谢物，对σ2受体具有比对多巴胺D2更高的亲和性和选择性(J. C. Jaen.等人, J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993)。
美国专利7,166,617，在此将其全文引入作为参考，公开了对σ2结合位点具有高亲和性的环酰胺衍生物。该专利所公开的一些化合物对σ配体结合位点也具有高亲和性且对σ1和/或σ2具有低的抑制常数Ki，以及完全不同于那些常规已知化合物的选择性结合特性。这样的化合物可以用于治疗可经由σ配体的神经控制功能来治疗性和/或预防性治疗的疾病。然而，美国专利7,166,617中没有公开特定衍生物的性质和特征。
在本发明中，式Ⅰ化合物已显示出具有治疗精神分裂症和/或一种或多种精神分裂症的症状的有用性质。在一方面，式Ⅰ化合物已显示出有用于治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状。本发明因此提供用于治疗精神分裂症的多个方面的方法和组合物。
Figure 589504DEST_PATH_IMAGE001
本文所用的术语“精神分裂症”涵盖本领域技术人员已知的所有范围的精神分裂性病症。这些包括但不限于以下：紧张性精神分裂症、混乱型精神分裂症、偏执型精神分裂症、残留型精神分裂症和未分化型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍和情感分裂性精神障碍。
本文所用的术语“受体”是指膜结合型受体以及其他结合位点。例如，已知存在至少两种σ受体亚型，即σ1和σ2，且已提出σ结合位点的分类(R. Quirion 等人, TiPS, 13:85-86, 1992)。
术语“受试者”是指任何动物，包括哺乳动物，例如但不限于人类、小鼠、大鼠、其他啮齿目动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、或灵长类动物。
术语“治疗(treating)”(以及相应的术语“治疗（treat）”和“治疗(treatment)”)包括受试者的缓解性、复原性及防止性 (“预防性”)治疗。术语“缓解性治疗”是指减轻或减弱受试者的疾病状态的影响或强度但没有治愈该疾病状态的治疗。术语“防止性治疗”(和相应的术语“预防性治疗”)是指防止疾病状态在受试者中发生的治疗。术语“复原性治疗”(“治愈”)是指停止受试者疾病状态的进展、减轻其病理表现、或完全消除该疾病状态的治疗。治疗可以用治疗有效量的化合物、盐或组合物进行，以引发个体如研究者、医生、兽医或临床医生所寻求的组织、系统或受试者的生物或医学反应。
“PANSS”是指阳性和阴性症状量表。
“BACS”是指简明精神分裂症认知评估测验(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia test)。
“HAMD”是指汉米尔顿抑郁评定量表(Hamilton Depression Rating Scale)。
“HAMA”是指汉米尔顿焦虑量表。
“ADAS COG”是指阿尔茨海默病评估量表-认知分量表和测试。
“MADRS”是指蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）。
“PSQI”是指匹兹堡睡眠质量指数。
在本发明的一方面，式Ⅰ化合物已显示出具有可用于治疗精神分裂症和/或精神分裂症的一种或多种症状的性质。在一方面，式I化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状。在另一方面，式I化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状，同时不影响精神分裂症的一种或多种阳性症状。在另一方面，式I化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状，同时也治疗精神分裂症的一种或多种阳性症状。在另一方面，式I化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状，同时也治疗精神分裂症的一种或多种一般症状。在又一方面，式I化合物有用于治疗精神分裂症的一种或多种阳性症状。
在另一方面，式I化合物在已接受用于治疗精神分裂症的一种或多种化合物的受试者中有用于增加精神分裂症的治疗。在又一方面，式I化合物在与一种或多种其它抗精神病药物化合物组合时有用于治疗精神分裂症。在又一方面，式I化合物在与一种或多种其它抗精神病药物化合物组合时，通过降低一种或多种抗精神病药物化合物的治疗有效剂量，有用于治疗精神分裂症。在一方面，式Ⅰ化合物在与一种或多种其它抗精神病药物化合物组合时，通过降低一种或多种抗精神病药物化合物的治疗有效剂量，有用于治疗精神分裂症，其中式I化合物的剂量也降低了。
在一方面，式I化合物在已接受用于治疗精神分裂症的一种或多种化合物的受试者中，通过治疗精神分裂症的一种或多种阴性症状，有用于增加精神分裂症的治疗。在一种实施方案中，式Ⅰ化合物在与一种或多种其它抗精神病药物化合物组合时，通过改善受试者睡眠的至少一方面和/或参数，有用于治疗精神分裂症。
在一种实施方案中，式I化合物包括式II列出的化合物:
Figure 568962DEST_PATH_IMAGE002
。
2-[[1-[2-(4-氟苯基）-2-氧代乙基]哌啶-4-基]甲基]异二氢吲哚-1-酮。
在另一种实施方案中, 式Ⅰ化合物是式III列出的化合物:
。
在本发明的一种实施方案中，式III化合物具有与式II化合物类似的性质和/或活性。
在一方面，本文公开的式I化合物具有证明为优先结合σ2受体、5-HT2A受体、和α1肾​​上腺素能受体的受体结合特性。在另一方面，式I化合物具有受体结合特性，其包括对σ2受体的优先亲和性，同时证明为对σ1受体很少或没有亲和性。在又一方面，式I化合物具有受体结合特性，其包括对σ2受体比对σ1受体的优选亲和性。然而，应理解，一些式Ⅰ化合物可能不优先结合于同一组受体，并且在某些情况下，可能证明为优先结合一个或多个不同的受体，包括比所有σ2、5-HT2A和α1肾​​上腺素能受体更少的受体。在另一方面，本文所公开的化合物可对多巴胺能受体、毒蕈碱受体、胆碱能受体或组胺能受体具有极低或不具有亲和性，且可能对这些受体的任何组合具有不同的亲和性。在一种实施方案中，式II化合物对多巴胺能受体、毒蕈碱受体、胆碱能受体或组胺能受体具有极低或不具有亲合性。
在本发明的一方面，式I化合物可具有以下受体结合性质，对于5-HT2的K1值小于5 nmol/L、小于10 nmol/L、小于15 nmol/L、小于20 nmol/L、小于25 nmol/L、或小于50 nmol/L，对于α1肾​​上腺素能受体的K1值小于10 nmol/L、小于15 nmol/L、小于20 nmol/L、小于25 nmol/L、或小于30 nmol/L，和对于σ2受体的K1值小于5 nmol/L、小于10 nmol/L、小于15 nmol/L、小于20 nmol/L、和小于25 nmol/L，或它们的任意组合。如同本领域技术人员应当理解，在测定不同生物体或物种的相同受体时，式I化合物的结合亲和性可以变化。
在一种实施方案中，提供治疗受试者中精神分裂症的方法，其包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，其中X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；n表示从0到5的整数; R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基。
在式I中，B表示以下的基团:
Figure 9487DEST_PATH_IMAGE004
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；和m表示1或2。
在一方面，式I化合物没有显示出细胞色素P450 2D6(“2D6”)抑制和/或调节活性。在另一方面，式I化合物显示出最小的2D6抑制和/或调节活性，使得该化合物仍然是有用的，因为它并没有显著降低预期治疗的有效性。
精神分裂症的阴性、阳性、一般和相关的症状
在一种实施方案中，提供了用于治疗受试者中精神分裂症的至少一种阴性症状的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐。在一种实施方案中，提供了方法，其中所述化合物是式II中列出的化合物。在另一种实施方案中，提供了方法，其中所述化合物是式III中列出的化合物。
在一种实施方案中，提供了用于治疗受试者中精神分裂症的至少一种阴性症状的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中至少一种阴性症状得到治疗。在一种实施方案中，至少一种原发性阴性症状得到治疗。在另一种实施方案中，至少一种继发性阴性症状得到治疗。在一种实施方案中，至少一种睡眠障碍得到治疗。在另一种实施方案中，患者睡眠的至少一方面或参数得到改善。在一种实施方案中，精神分裂症患者的睡眠得到改善。
在一方面，睡眠的至少一种障碍或参数的干扰与精神分裂症有关。在一种实施方案中，睡眠的至少一种障碍或参数的干扰为精神分裂症的阴性症状。在另一种实施方案中，睡眠的至少一种障碍或参数的干扰既不是精神分裂症的阳性症状也不是其阴性症状，而仅仅是与精神分裂症有关。不论睡眠的障碍或受影响的参数是如何产生的，本公开内容提供了治疗睡眠的至少一种障碍或参数。
在一种实施方案中，在没有精神分裂症的患者中睡眠得到改善。在一方面，睡眠的至少一种障碍或参数得到治疗和/或改善。在一方面，提供了用于改善睡眠的至少一方面的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐。睡眠的各方面可以得到治疗，包括但不限于入睡潜伏期、持续睡眠潜伏期、和慢波睡眠在睡眠期或睡眠期的一个或多个段内的分布。在一方面，降低了总睡眠时间。在一方面，睡眠效率指数(SEI)下降了2.4％。在一方面，增加了入睡后觉醒(WASO)的持续时间。在一方面，在前三分之一的睡眠期(SPT1)内增加了慢波睡眠(SWS)。在一方面，在后三分之一的SPT(SPT3)内减少了SWS。
在一种实施方案中，提供了用于治疗或改善认知的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐。基于本文的公开内容将理解，睡眠参数的修正可以改善认知。通过非限制性的实例，SWS的改善和/或增加可改善认知。在一方面，改善了一般认知。在另一方面，改善了认知的一个或多​​个方面，包括其中的记忆巩固、执行功能、言语记忆和言语流畅性。
在一种实施方案中，提供了用于治疗或改善睡眠的至少一方面或参数的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中所述受试者受精神分裂症影响。在一方面，睡眠障碍得到治疗。
精神分裂症的阴性症状包括但不限于感情迟钝(例如减少的情绪反应，其特征为面部表情、感觉调节、和交际手势的减少)、情感孤僻(例如缺乏对生​​活事件的兴趣、参与和感情承诺)、缺乏默契(poor rapport)(例如缺乏人与人之间的同理心(empathy)、在交谈中缺乏开放性、缺乏亲近感或兴趣感、人际疏远和减少的语言和非语言沟通)、被动/淡漠的社交回避(例如由于被动、冷漠、无能、或无动机(avolition)导致在社会交往中减少的兴趣和主动性；减少的人际参与和忽视日常生活活动)、抽象思维困难(例如在使用抽象-象征(abstract-symbolic)思维模式中的损害，迹象为在分类、形成概括、和在解决问题任务中进行超越具体或自我中心思维时的困难)、交谈缺乏自发性和流畅性(例如在与冷漠、无动机、防卫、或认知缺陷相关的正常交谈流畅性的减少，语言互动过程的流畅性和产生力的减少)、刻板的思维(例如思维的流畅性、自发性和灵活性的降低，迹象为刚性的、重复的、或单调的思维内容)。
其他的阴性症状及其实例可以例如发现在PANSS量表中，临床用于对精神分裂症疾病负担进行分级的工具。完整的PANSS量表可以发现在www<dot>tepou<dot>co<dot>nz/file/information-programme/panss.pdf(2010年6月14日访问)。
在一种实施方案中，提供了用于治疗受试者的精神分裂症的至少一种阴性症状的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中至少一种阴性症状得到治疗，进一步地其中精神分裂症的至少一种阳性症状未得到治疗。在另一种实施方案中，提供了用于治疗受试者的精神分裂症的至少一种阴性症状的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中至少一种阴性症状得到治疗，进一步地其中精神分裂症的至少一种阳性症状也得到治疗。
精神分裂症的阳性症状包括但不限于妄想(毫无根据的、不切实际的、特异的信念)、概念混乱(例如思维过程的混乱，特征在于目标导向排序的干扰，例如琐谈症、言不及义、联想松散、无前提的推论、总不合逻辑、或思维中断)、幻觉(例如语言表达或行为指示的感觉，其不是通过外界刺激产生的，且其可能在听觉视觉、嗅觉、躯体区域内发生)、活动过度和兴奋(例如加速的运动行为(motor behavior)、增强的刺激响应性、过度警觉、或过度的情绪不稳定性)、夸大(例如夸张的自负和不切实际的确信优势，包括妄想非凡能力、财富、知识、名利、权力、和道德正义)、多疑/迫害(例如不切实际的或夸张的迫害想法，反映为戒心(guardedness)、不信任的态度、多疑的过度警觉、坦白的别人意欲伤害的妄想)、和敌意(例如愤怒和怨恨的语言和非语言表达，包括讽刺、被动的攻击行为、谩骂、和喜动武)。其他阳性症状及其实例可以例如发现在如上所提到的PANSS量表中。
在一种实施方案中，提供了用于治疗受试者中精神分裂症的至少一种阴性症状的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中至少一种阴性症状得到治疗，进一步地其中精神分裂症的一般症状未得到治疗。在一种实施方案中，提供了用于治疗受试者中精神分裂症的至少一种阴性症状的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中至少一种阴性症状得到治疗，进一步地其中精神分裂症的至少一种一般症状也得到治疗。
精神分裂症的一般症状包括但不限于躯体关注(例如对身体疾病或功能失常的身体不适或信念)、焦虑(例如神经紧张、担心、恐惧、或烦躁不安的主观经验，范围从过度关注现在或未来到恐慌的感觉)、内疚感(例如对过去真实的或想象的劣迹的懊悔或自责感)、紧张(例如恐惧、焦虑、和激动的明显身体表现，如僵硬、战栗、大量出汗、和烦躁不安)、装相和作态(例如不自然的动作或姿势，特征为笨拙的、呆板的、混乱的、或怪异的外表)、抑郁(例如悲伤、沮丧、无助和悲观的感觉)、运动迟缓(例如运动活动的减少，反映在动作和言语的放缓或减少、对刺激的反应减少、和身体状况降低)、不合作(例如主动拒绝遵守重要人物包括交谈者、医院工作人员、或家人的意志，这可能与不信任、防卫、固执、否定、排斥权威、敌意、或好战有关)、不寻常思维内容(例如特征为奇特的、荒谬的、或奇异的想法的思维，范围从远的或非典型的思维到扭曲的、不合逻辑的和明显荒谬的思维)、定向障碍(例如缺乏与环境包括人、地点和时间的个人关系的认知，这可能是由于意识错乱或孤僻(withdrawal))、注意力不佳(例如不能集中警觉，表现为专注不佳，对内部和外部刺激注意涣散，对新的刺激难于驾驭、维持或转移集中)、缺乏判断力和洞察力(例如对自身的精神状态和生活状况的认知或了解的损害)、意志干扰(例如对个人思维、行为、动作和语言的有意开始、维持、和控制的干扰)、冲动控制差(例如对内部冲动行动的无序调节和控制，造成突然的、未调节的、任意的、或不当的紧张和情绪的释放，而不担心后果)、成见(preoccupation)(例如专注于内部产生的想法和感受，以及对现实定位和适应行为损害的自我体验)、和主动的社交回避(active social avoidance)(例如与无根据的恐惧、敌意或不信任有关的社会参与的减少)。其他一般症状及其实例可以例如发现在如上所提到的PANSS量表中。本领域技术人员应当理解，PANSS量表可以用于确定和/或测量精神分裂症的一般、阳性和阴性症状。
剂型和量
对于本发明的治疗给药，式I化合物可以以其游离碱的形式应用，但优选以药学上可接受的盐通常是盐酸盐的形式应用。
式I化合物与药学上可接受的酸的可替代的盐也可用于治疗给药中，例如由官能化游离碱和酸衍生的盐，所述酸包括但不限于棕榈酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、水杨酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
本文所述的式I化合物或其药学上可接受的衍生物的所有溶剂化物和所有可替代的物理形式，包括但不限于可替代的结晶形式、无定形形式和多晶型物，也在本发明的范围内，且本文所有提及的式I化合物包括所有药学上可接受的盐、及其所有溶剂化物和可替代的物理形式。
对于治疗给药，式I化合物或其药学上可接受的盐，例如式II化合物，也可以以纯的形式给药，但优选将其配制成任何合适的药学上可接受的和有效的组合物，所述组合物在体内提供活性成分的有效水平。
优选的形式包括但不限于储库制剂(例如结晶、乳液)、适合肌内或皮下注射的储库制剂、控制释放形式包括控制释放片剂、透皮系统(例如贴剂)、颊的形式(例如薄膜、片剂)、泡腾片剂，和皮下糖锭剂(trochy)。在一种实施方案中，储库制剂包含式I化合物的棕榈酸盐。
在一方面，施用式I化合物的方法可包括将化合物滴定到高达预定的水平。在一种实施方案中，以指定水平(例如2 mg b.i.d.、4 mg b.i.d.、8 mg b.i.d.、 16 mg b.i.d.)使用化合物。在一种实施方案中，将化合物滴定到高达预定的剂量(调整到高达16 mg b.i.d.、32 mg b.i.d.、64 mg b.i.d., 等)。
为任何目的，以本文所述的任何形式或组合施用如本文所述的化合物，可以包括施用以下剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述剂量为10 ng - 1 g、100 ng -750 mg、500 ng - 500 mg、10 μg - 200 mg、15 μg - 190 mg、25 μg - 180 mg、50 μg - 170 mg、75 μg - 160 mg、100 μg - 150 mg、250 μg - 140 mg、400 μg - 130 mg、500 μg -128 mg、600 μg - 100 mg、750 μg - 75 mg、900 μg - 50 mg、或所述剂量为1 mg - 64 mg。精神分裂症的治疗可包括施用以下剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述剂量为<1 g、<500 mg、<200 mg、<150 mg、<100 mg、<50 mg、<40 mg、<30 mg、<20 mg、<10 mg、<9 mg、<8 mg、<7 mg、<6 mg、<5 mg、<4 mg、<3 mg、<2 mg、<1 mg、<0.5 mg、<0.25 mg、<0.1 mg、<0.05 mg、或<0.01 mg、<0.005 mg、或<0.001 mg。该剂量可作为每周剂量、每隔一天剂量、每日单剂量、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次或更频繁地施用。在一种实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐以8 mg - 32 mg的剂量每天两次地施用。
在一种实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐独立于任何其他药物给药。
在一种实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐给为有效的2D6代谢者的受试者施用。本领域的技术人员将会理解，有效的2D6代谢者是具有平均或大于平均2D6代谢活性的受试者。
化合物的共同给药
在另一种实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他药物结合给药。这样的其他药物可以以本领域已知的形式和剂量给药或共同给药，或在可替代中，按照式Ⅰ化合物给药的以上描述。
式Ⅰ化合物，例如式II中提出的化合物，或其药学上可接受的盐，可以有利地与至少一种精神抑制药(例如典型或非典型抗精神病药物)组合给药，以提供改进的精神分裂症阴性症状、精神分裂症阳性症状、精神分裂症一般症状的任何组合的治疗，或精神分裂症本身的治疗。本发明的组合、用途和治疗方法还可以在治疗未能充分响应的或对其它已知治疗有抗性的患者中提供优点。
在一种实施方案中，式I化合物可以给已进行至少一种精神抑制药(例如典型或非典型抗精神病药物)治疗的患者施用，以提供改进的精神分裂症阴性症状、精神分裂症阳性症状、精神分裂症一般症状的任何组合的治疗，或精神分裂症本身的治疗。
非典型抗精神病药物包括但不限于奥氮平、氯氮平、利培酮、帕潘立酮、阿立哌唑、喹硫平、伊潘立酮、齐拉西酮、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、舍吲哚、氨磺必利、氯噻平、莫沙帕明、哌罗匹隆、舒必利、和佐替平。典型抗精神病药物包括但不限于氟哌啶醇、苯哌利多、洛沙平、吗茚酮、匹莫齐特、硫利达嗪、美索达嗪、替沃噻吨、氯普噻吨、氟奋乃静、三氟拉嗪、氯丙嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、氟哌利多和珠氯噻醇。
在一方面，与式I化合物共同给药的化合物不表现出任何2D6抑制和/或调节活性。在另一方面，与式I化合物共同给药的化合物表现出最小的2D6抑制和/或调节活性，使得该化合物仍然是有用的，因为它并没有显著降低预期治疗的有效性。
症状和精神分裂症的增加治疗
在一种实施方案中，式I化合物可以与至少一种精神抑制药组合给患者施用，或给已进行至少一种精神抑制药治疗的患者施用，以提供改进的精神分裂症阴性症状、精神分裂症阳性症状、精神分裂症一般症状的任何组合的治疗，或精神分裂症本身的治疗。在一种实施方案中，式I化合物的施用降低了实现精神抑制药治疗有效量所需的精神抑制药的浓度。在一方面，式Ⅰ化合物提供与精神抑制药的协同作用。
在一种实施方案中，式I化合物可以与至少一种精神抑制药组合给患者施用，或给已进行至少一种精神抑制药治疗的患者施用，其中精神抑制药不延长QT间期。这样的精神抑制药包括但不限于利培酮、喹硫平、阿立哌唑、和奥氮平，及其药学上可接受的盐，包括但不限于棕榈酸盐。在一方面，式I化合物，如式II中列出的化合物，将与一种或多种具有低的QT延长倾向的抗精神病药物化合物组合。本领域技术人员应明确如何选择、鉴定和/或表征抗精神病药物的QT延长倾向，尤其是考虑到本文提出的指导。
在一种实施方案中，式I化合物可以与至少一种精神抑制药组合给患者施用，或给已进行至少一种精神抑制药治疗的患者施用，其中式I化合物的施用进一步增加了治疗精神分裂症的至少一种阴性症状。在另一种实施方案中，式I化合物可以与至少一种精神抑制药组合给患者施用，或给已进行至少一种精神抑制药治疗的患者施用，其中式I化合物的施用进一步增加了精神分裂症的至少一种阴性症状、精神分裂症的至少一种阳性症状、精神分裂症的至少一种一般症状、或精神分裂症本身的任何组合的治疗。
在一种实施方案中，提供了用于治疗受试者中精神分裂症的至少一种阴性症状的方法，包括对需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所述的式(I)化合物或药学上可接受的盐，其中至少一种阴性症状得到治疗，进一步地其中精神分裂症有关的认知得到改善。认知技能包括但不限于运动速度(motor speed)、言语记忆和言语流畅性。在本文别处中更详细地描述了认知改善。
实验实施例
实施例 1 : CYR-101 的临床研究
使用式II化合物进行了研究，以检查其对精神分裂症和治疗精神分裂症症状的功效。该研究是在DSM-IV精神分裂症患者中式II化合物的多中心的、住院且非卧床的、第2期、双盲、随机、安慰剂对照试验的概念研究。该研究应用了三个不同国家的21个中心。
该研究旨在测试式II化合物对所有方面精神分裂症疾病(例如阳性、阴性、和一般症状，认知，睡眠，情绪和焦虑)的治疗效果。该研究还检查了式II化合物(本文也称为CYR-101)给药剂量的安全性，包括心脏复极化(即QT间期)、重量变化、不良事件、催乳素、和锥体外系症状)。
该研究进行了三个月的时间。该时间足够允许化合物呈现出充分的治疗潜力，特别是关于认知参数。
该研究的目的包括下列各项：
1. 评估CYR-101在治疗一个月(28天+/-2天)后相对安慰剂对总体PANSS分数和子分数的功效
2. 测试在治疗三个月(84天+/-2天)后由PANSS总分数和子分数评价的CYR-101的给药剂量是否会显著地呈现出更大的功效
3. 评估在治疗一个和三个月后由CGI-S评价的CYR-101相对安慰剂的功效
4. 评估在治疗一个和三个月后由药物态度量表-10(Drug Attitude Inventory-10)(DAI-10)评价的CYR-101相对安慰剂的患者主观功效
5. 评估在治疗三个月后由匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评价的主观睡眠质量
6. 探索在治疗一个和三个月后由BACS(简明精神分裂症认知评估)量表检测的CYR-101与安慰剂相比对认知功能的功效
7. 评估在治疗一个月后由蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表(MADRS)的总分数测量的CYR-101相对安慰剂在抑郁症状中的功效
8. 评估在治疗一个月后由汉米尔顿焦虑量表(HAMA)的总分数测量的CYR-101相对安慰剂在焦虑中的功效
9. 与安慰剂相比，评估CYR-101的心血管安全性(特别是由QT/QTc间期测量值评价的心室复极化)
10. 与安慰剂相比，评估CYR-101的总体安全性和耐受性
11. 测定CYR-101在精神分裂症患者中的药代动力学
在进食条件下每天两次施用CYR-101 8 mg的口服缓释(SR)片剂，经口服给药1、2、或4片(8、16和32 mg 的CYR-101)。在剂量调整期，CYR-101在早上和晚上每日两次口服给药，开始两天的每日剂量为16 mg，然后每两天分别调高至32 mg和64 mg。在固定剂量的时期，施用了为每个患者评估的最佳调整剂量或最大每日剂量64 mg的CYR-101。在该研究的一方面，本化合物的剂量逐步增高至32 mg，b.i.d。
在导入期，进行了每天两次连续3天的1个安慰剂SR片的口服给药。在剂量调整和固定剂量期间，按照测试产品进行，使用了每天两次1、2、或4个安慰剂SR片的口服给药。
由此产生的数据进行了三种方法之一的分析: 1.)安全性集 (Safety set);2.)全分析集(Full analysis set)，其中在治疗开始后各患者具有包括在功效分析中的至少一个PANSS评估。应用LOCF方法; 和3.)每个方案集(Per protocol set)，其中对于某些分析，包括已完成3个月治疗的所有患者。在每个时间点应用了ANCOVA，接着是对比分析，并在某些情况下，使用非参数Wilcoxon检验。
用于评价的标准如下：
1. 第一：1个月治疗后的PANSS总分数和子分数
2. 第二: 3个月治疗后的PANSS总分数和子分数、CGI-S分数、DAI-10分数、PSQI分数、BACS测试分数、MADRS总分数、和HAMA总分数、出院准备调查表 (Readiness of Discharge Questionnaire)(RDQ)。
3. 探索：在患者的亚组中，多导睡眠图的(polysomnographic)睡眠持续性和睡眠结构参数。
4. 安全性：12导联ECG、不良事件(AE)记录、生命体征、身体检查、体重和腰围、安全实验室测试、锥体外系症状的评估(由辛普森和安格斯量表测量)和催乳素水平。
5. 药代动力学：CYR-101、BFB-520和BFB-999的血浆水平。
所用的统计方法如下：
1. 第一功效的变量：在治疗一个月后，以治疗和中心作为固定功效和基线值作为协变量，对全分析集(FAS)的PANSS总分数和子分数的相对基线的变化，进行了协方差分析(ANCOVA)。
2. 第二功效的变量：对于全分析集(FAS)的3个月治疗后的PANSS总分数和子分数、BACS、DAI-10、MADRS、HAMA和PSQI应用了相同的方法。末次观测值结转(Last Observation Carried Forward)(LOCF)方法用于缺失数据插补(missing data imputation)。方差分析(ANOA)用于14天的出院准备调查表(RDQ)。Wilcoxon秩和检验用于CGI-S。描述统计学和图示的相对基线的变化用于FAS。对每个方案集进行另外的功效分析(ANCOVA)。在没有缺失数据插补的FAS，使用纵向的、基于似然的(likelihood-based)、混合效应模型，对PANSS进行了支持性的探索性分析。在患者的分测验中，使用相对基线变化的描述统计学和ANCOVA，分析了多导睡眠图(PSG)记录参数。
3. 安全性：对安全性集的曝光程度、不良事件记录、安全性实验室测试、12导联ECG参数、生命体征、和身体检查、体重和腰围、锥体外系症状、催乳素水平进行了描述性统计。
结果概要
结果显示在CYR-101组和安慰剂组之间就锥体外系症状出现或恶化而论没有显著性差异。有三个统计学显著性不良事件(SAE), 其中两个在安慰剂组中。根据患者的病史，在积极治疗组中的一个SAE是不太可能与CYR-101有关。
阴性症状的改善是立即观察到的，并持续贯穿在治疗过程中。化合物的这种效应是令人惊讶的。阳性症状直到治疗的第一个四星期后才得到改善。此外，阳性和阴性症状两者的改善持续多于十二个星期。这也是令人惊讶的，因为其他抗精神病药物通常只显示改善六个星期。
另外，应当指出，CYR-101对精神分裂症患者的认知具有积极的影响。在开始用CYR-101治疗的患者中，认知显示出得到迅速改善。通过BACS方式评估的认知行为在FAS上显示，在安慰剂组和CYR-101组之间除了代币运动任务(Token motor task)之外没有差异。在第84天，在PPC上，与安慰剂组相比，描述性的数据在代币运动任务、列表学习任务和言语流畅性以及处理速度方面显示略有差异，有利于CYR-101组。这些差异并非统计学显著的。然而，在比较中，应当注意，大多数其他抗精神病药物治疗对认知具有明显的负面影响。
在施用剂量高达32 mg，b.i.d的CYR-101后，观察到QT间期的增加。然而，所观察到的增加随时间的推移保持稳定，且没有越过临床上可接受的极限(例如10-15毫秒，或更小)。
总之，CYR-101对精神分裂症患者中的阴性症状和打乱的一些认知功能引起令人惊讶的和意外的立即和持续的效应。CYR-101对阳性症状也有一些效应，但需要治疗较长的时间才开始看到与安慰剂的差异。上述提到的所有效应伴有情绪、焦虑和睡眠的一些改进，使得CYR-lOl成为理想的治疗基础，以治疗精神分裂症和精神分裂症的症状，同时具有最小的副作用和对阴性症状和认知具有有利的、立即的、和有益的效应。
详细结果
治疗一个月后(在第28天)PANSS总分数的相对基线的变化是功效的主要标准。在第28天，在FAS上，PANSS总分数、PANSS一般精神病理学子分数、和PANSS阳性子分数，在两组中显示减少，安慰剂组和CYR-101组没有治疗差异。
在第28天，在PPC上，PANSS总分数、PANSS一般精神病理学子分数、和PANSS阳性子分数，在两组中显示统计学显著减少，安慰剂组和CYR-101组没有治疗差异。
在第28天，PANSS阴性子分数的FAS结果展示CYR-101优于安慰剂的有利趋势，对于安慰剂和CYR-001分别具有-1.7(p<0.05)和-1.9(p<0.01)的统计学显著下降。PPC结果证实了FAS分析中所示的模式。在第28天，PANSS阴性子分数展示更有利的CYR-101优于安慰剂的趋势，对于安慰剂和CYR-001分别具有-4.2(p<O.0010)和-4.7(p<O.0010)的统计学显著下降。
与治疗一个月后的结果类似，在第84天，在FAS上PANSS总分数、PANSS一般精神病理学子分数、和PANSS阳性子分数的相对基线的变化，在安慰剂和CYR-101组之间没有表现出显著的治疗差异。与FAS上的结果相反，PPC上的结果显示CYR-101超过安慰剂的有利趋势，对于在第56天的PANSS总分数、在第70天的PANSS一般精神病理学子分数、和第56天～第70天之间的PANSS阳性子分数，具有明显转变。
在第84天，PANSS阴性子分数的FAS结果显示CYR-101超过安慰剂的有利趋势，相对于安慰剂，仅CYR-101显示统计学显著下降，安慰剂和CYR-101分别具有-1.2(p=0.126)和-2.3(p<0.01 )的点估计下降。
CYR-101超过安慰剂的有利趋势得到第84天PANSS阴性子分数PPC分析的大力支持。减少在两组中都是统计学显著的，且CYR-101更为明显，安慰剂和CYR-101分别具有-3.4(p=0.0077)和-5.8(p<O.001)的改善。此外，这种优势显示了有利于CYR-101的近统计学显著的(p=0.0581)治疗差异。
在第28天和第84天在FAS上CYR-101和安慰剂之间的CGI-S分数显示没有显著性差异。在PPC上，从第56天至第84天, 不存在显著性，但在CGI-S的平均差异分数上存在有利于CYR-101的有趣转变。
在FAS和PPC上，第28天和第84天的DAI-10总分数相对基线的变化显示两组间没有统计学显著性差异。
PSQI结果表明，在FAS上，在研究结束时两组的睡眠质量更好。与安慰剂组(-1.4点 ± 6.6)相比，CYR-101组(-4 点 ± 4.9)的改进是更好的。关于FAS的结果，PPC数据表明，在研究结束时两组的睡眠质量更好。与安慰剂组(-1.2点 ± 6.2)相比，CYR-101组(-4.6点 ± 4.3)的改进是更好的。
通过BACS平均值评估的认知性能显示，在FAS上，安慰剂组和CYR-101组之间除了代币运动任务之外没有差异。在PPC上，在第84天,描述性数据显示，对于代币运动任务、列表学习任务和言语流畅性，与安慰剂组相比，存在有利于CYR-101组的轻微差异。这些差异并非统计学显著的。
在FAS和PPC上，在第28天和第84天，两组中观察到MADRS总变化分数的减少。这些差异并非统计学显著的。
在FAS上，在第28天和第84天，结果显示在两组中有轻微的HAMA总分数减少，没有统计学显著的相对基线的变化。在第28天, 在PPC上的时间过程模式是不同的，虽然两组之间没有统计学显著的治疗差异，但数据显示安慰剂组和CYR-101组分别有-1.6(p=0.1000)和-1.0(p=0.2920)的显著减少。在第84天, 具有有利于CYR-101的转变。两组显示，与安慰剂组相比，CYR-101组中数值降低较大：-2.2(p=0.1523)和-2.9(p=0.0642)。
多导睡眠图(PSG)记录数据显示，睡眠维持参数表明没有显著的治疗效果。对比显示，与安慰剂组相比，CYR-101降低了总睡眠时间(TST)13.7分钟和睡眠效率指数(SEI)2.4％，增加了入睡后觉醒(WASO)的持续时间26.6分钟。这些差异并未达到统计上的显著性。
阶段分布参数的分析表明，没有显著的治疗效果。对比显示，与安慰剂相比，CYR-101增加了总觉醒时间(TTA)、慢波睡眠(SWS)和非REM睡眠(NREM)，而减少了第1阶段(ST1)、第2阶段(ST2，分钟)和REM睡眠(REM)。除了REMTST (p<0.05)之外，这些差异并未达到统计上的显著性。两个显著的治疗效果(p<0.05)出现在慢波睡眠在睡眠期(SPT)的前三分之一和后三分之一的分布上。显著性对比(p<0.05)显示，与安慰剂相比，CYR-101增加了SPT前三分之一的SWS(SWS-SPT1)23.6%，同时其减少了后三分之一的SWS(SWS-SPT3)22.1%。发现了在SPT前三分之一中的REM睡眠(REM_SPT1)稍微增加1.4％，此后略微下降(在SPT2和SPT3中为3.03%)。这些结果并非统计学显著的。两者无显著潜伏期的对比结果表明，应用CYR-101，SWS出现更快，REM睡眠出现更晚。
实施例 2 : CYR-101 的特性
美国专利7,166,617，在此将其全文引入作为参考，举例说明了CYR-lOl优先结合σ2受体部位。美国专利7,166,617的实施例1的测试化合物是CYR-lOl。正如美国专利7,166,617表3中所示，CYR-lOl对σ2受体具有13 nM的亲和性。此数据表明，CYR-lOl被证实为σ2选择性受体结合。此外，已知CYR-101为双重的5-HT2A/σ2拮抗剂，且缺乏多巴胺结合特性。
实施例 3 :CYR-101 对睡眠的影响
CYR-101对睡眠影响的研究表明CYR-101改善精神分裂症患者的睡眠，并可能更普遍地用于治疗睡眠障碍。
多导睡眠图记录发生在患者的亚组中。从适应性夜晚(基线状况)后的第1天和第14天的11 :00 pm至7:00 am记录了睡眠。关于睡眠的持续性、阶段分布、和阶段性质参数的分析是探索性的。使用第14天的数值，用ANOVAs和ANCOVAs，以区域和治疗作为主效应和基线作为协变量，分析了各个这些睡眠参数的治疗差异。
在进行了PSG记录的33位患者中，在访问导入第1天，19位接受安慰剂和14位接受研究治疗。其中，7位患者在基线和/或治疗夜期间经历了技术问题和/或失眠，因此被排除在分析之外。最后，20名患者纳入ANOVA分析集中，19名患者纳入ANCOVA分析集中，和根据SAP，只有ANCOVA结果被考虑进去并在接下来的章节中进行进一步的讨论。
对睡眠开始参数执行的ANCOVA的结果表明没有显著的治疗效果。然而，在入睡潜伏期以及持续睡眠的潜伏期上，可以观察到改善的趋势。对睡眠维持参数进行的ANCOVA的结果表明没有显著的治疗效果。对比显示，与安慰剂相比，CYR-101减少了总睡眠时间(TST)13.7分钟和睡眠效率指数(SE1)2.4%，且增加了入睡后觉醒(WASO)的持续时间26.6分钟。这些差异并未达到统计上的显著性。
对阶段分布参数进行的ANCOVA的结果表明，没有显著的治疗效果。对比显示，与安慰剂相比，CYR-101增加了总觉醒时间(TTA)、慢波睡眠(SWS)和非REM睡眠(NREM)，而减少了第1阶段(ST1)、第2阶段(ST2，分钟)和REM睡眠(REM)。除了REM-TST (p<0.05)之外，这些差异并未达到统计上的显著性。
对睡眠性质参数进行的混合模型的结果表明，慢波睡眠在睡眠期(SPT)的前三分之一和后三分之一的分布内具有两个显著的治疗效果(p<0.05)。显著性对比(p<0.05)显示，与安慰剂相比，CYR-101增加了SPT前三分之一的SWS(SWS-SPT1)23.6%，同时其减少了后三分之一的SWS(SWS-SPT3)22.1%。发现了在SPT前三分之一中的REM睡眠(REM_SPT1)稍微增加1.4％，此后略微下降(在SPT2和SPT3中为3.03%)，但这些结果并非统计学显著的。两者无显著潜伏期的对比结果表明，应用CYR-101，SWS出现更快，REM出现更晚。
本研究的结果表明，CYR-101对除了慢波睡眠分布之外的睡眠EEG参数没有显著影响。CYR-101将慢波睡眠分布从夜间的结束转移至夜间的开始：它显著增加了前三分之一夜晚的慢波睡眠，减少了后三分之一夜晚的慢波睡眠。结果还表明，CYR-101可具有睡眠的促进作用，因为它改善(但不显著)睡眠开始参数。重要的是要注意，这些结果是从平行组设计中得到的，其为非常小的患者样本(N=19)，其中只有7位接受CYR-101。此外，精神分裂症患者的睡眠EEG参数，具有高程度的可变性(由于疾病异质性和/或伴随的药物)。在本文中，本研究中观察到的一些差异可能已经达到较大样本容量的统计学显著性。
基于本文的公开内容，本领域的技术人员将理解如何治疗睡眠障碍或如何改善睡眠参数。进一步地，基于本文的公开内容，本领域的技术人员将理解如何测量和/或评估睡眠障碍的有效治疗或睡眠参数的改善。在一般意义上说，任何促进或改善睡眠质量，或从睡眠中获得的有益效果，可以认为是治疗或改善。
本发明通过参考一些优选的实施方案在本文中进行了描述。然而，基于本文阐述的公开内容，在其上的具体变化将是本领域技术人员显而易见的，本发明不应视为受其限制。任何地方引用的所有专利、专利申请、和参考文献，在此将其全文引入作为参考。

Claims (26)

1.治疗或改善受试者中睡眠的至少一种障碍或参数的方法，其包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
Figure 917385DEST_PATH_IMAGE001
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2。
2.权利要求1的方法，其中所述受试者未患有精神分裂症。
3.权利要求2的方法，其中所述受试者患有精神分裂症。
4.治疗或减少受试者中精神分裂症的至少一种症状的方法，其包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
Figure 180111DEST_PATH_IMAGE004
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2。
5.权利要求4的方法，其中所述化合物是：
。
6.权利要求4的方法，其中所述至少一种症状选自精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状、和精神分裂症的一般症状。
7.权利要求6的方法，其中阳性症状选自妄想、幻觉、活动过度、夸大、多疑、和敌意。
8.权利要求6的方法，其中阴性症状选自感情迟钝、情感孤僻、缺乏默契、被动的社交退缩、抽象思维困难、自发性缺乏、刻板的思维、睡眠障碍、和睡眠的消极影响的参数或方面。
9.权利要求8的方法，其中阴性症状选自原发性阴性症状和继发性阴性症状。
10.权利要求6的方法，其中一般症状选自躯体关注、焦虑、内疚感、紧张、装相、作态、抑郁、运动迟缓、不合作、不寻常思维内容、定向障碍、注意力不佳、缺乏判断力、意志干扰、冲动控制差、成见、和主动的社交回避。
11.权利要求1的方法，其中所述受试者是有效的细胞色素P450 2D6代谢者。
12.治疗受试者中精神分裂症的至少一种症状的方法，其包括对需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含：
(a) 治疗有效量的非式(I)化合物的抗精神病药物化合物；和
(b) 治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
Figure 956228DEST_PATH_IMAGE006
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
Figure 223261DEST_PATH_IMAGE007
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2。
13.权利要求12的方法，其中式(I)化合物是：
Figure 156582DEST_PATH_IMAGE008
。
14.权利要求12的方法，其中所述抗精神病药物选自典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物，以及它们的溶剂化物。
15.权利要求12的方法，其中所述抗精神病药物选自利培酮、喹硫平、阿立哌唑、和奥氮平。
16.权利要求12的方法，其中所述抗精神病药物对精神分裂症的一种或多种阳性症状具有强的功效。
17.权利要求12的方法，其中所述抗精神病药物具有低的QT延长倾向。
18.增加已经接受用于治疗精神分裂症的一种或多种化合物的受试者中精神分裂症治疗的方法，该方法包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
Figure 825461DEST_PATH_IMAGE009
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
Figure 953911DEST_PATH_IMAGE010
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2,
其中增加受试者治疗之前，受试者的治疗不包括施用式(I)化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述化合物是：
Figure 708240DEST_PATH_IMAGE011
。
20.治疗或改善受试者中睡眠的至少一种障碍或参数的方法，其包括对需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含：
(a) 治疗有效量的非式(I)化合物的抗精神病药物化合物；和
(b) 治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
Figure 765375DEST_PATH_IMAGE013
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2，
其中非式(I)化合物的抗精神病药物化合物的治疗有效量低于另外在不存在式(I)化合物时该抗精神病药物化合物的治疗有效量。
21.权利要求1的方法，其中所述化合物以0.1 mg～128 mg的剂量施用。
22.权利要求1的方法，其中所述化合物的以8 mg～32 mg的剂量施用。
23.权利要求1的方法，其中所述化合物每日一次～每日四次施用。
24.权利要求1的方法，其中所述化合物每日两次施用。
25.治疗受试者中精神分裂症有关的认知技能的方法，其包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
Figure 195219DEST_PATH_IMAGE014
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
Figure 233583DEST_PATH_IMAGE015
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2。
26.治疗受试者中精神分裂症或治疗或减少精神分裂症的至少一种症状的方法，其包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
Figure 508706DEST_PATH_IMAGE016
其中：
X表示烷基、环烷基取代的烷基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基、芳基取代的炔基、可被烷基、芳基、杂环基、或者取代或未取代的氨基取代的单环或多环的环烷基；
Q表示由--CO--、--O--、--S--、--CH(OR7)--、--C(=CH2)--、或--C(=NR8)--所示的基团，其中R7表示氢原子、烷基、羟基烷基、或酰基，和R8表示羟基、烷氧基、芳烷基氧基、酰氧基、酰基氨基、或烷氧基羰基氨基；
n表示从0到5的整数;
R1和R2各自独立地表示氢原子或烷基;
B表示以下的基团:
Figure 214494DEST_PATH_IMAGE017
其中R3、R4、R5和R6各自独立地表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、和氰基；
m表示1或2。
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