WO2023243659A1 - 線条体ストリオソームのドパミンｄ１シグナルを標的とした強迫性障害の薬物療法 - Google Patents

線条体ストリオソームのドパミンｄ１シグナルを標的とした強迫性障害の薬物療法 Download PDF

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惠 後藤
秀紀 島津
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真一 松本
惠 後藤
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Definitions

  • the present invention relates to drug therapy for treating obsessive-compulsive disorder.
  • the present invention provides dopamine D1 and D2 receptor stimulators and dopamine It belongs to the field of drug therapy for treating obsessive-compulsive disorder, which is used in combination with D2 receptor inhibitors.
  • Obsessive Compulsive Disorder is defined as "obsessive-compulsive disorder and related disorders, or obsessive-compulsive disorder and related disorders" according to the DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition) disease name and terminology translation guidelines. It is a core disorder of the obsessive-compulsive and related disorder category characterized by obsessive-compulsive symptoms such as obsessions or compulsions, which includes a group of disorders called Obsessive Compulsive and Related Disorders.
  • Obsessive-compulsive symptoms are caused by repetitive and persistent thoughts, urges, and obsessions with images, as well as compulsions, including repetitive and ritualistic acts such as hand-washing, checking, and repetitive mental acts such as chanting spells and counting. Become. Although patients with obsessive-compulsive disorder try to control their obsessive thoughts or compulsions, they are unable to do so due to anxiety and pain, resulting in conflict and stress (Non-Patent Documents 1, 2).
  • Non-Patent Documents 1, 2 The prevalence of obsessive-compulsive disorder is 1 to 2%, and the ratio of men and women is almost equal, with the average age of onset being around 20 years old, with men tending to have an earlier onset (Non-Patent Documents 1, 2).
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • Non-patent Document 2 a type of antidepressant
  • cognitive behavioral therapy Non-patent Document 2
  • SSRIs are the first-line drug for treating obsessive-compulsive disorder, but they require higher doses and longer-term administration than for depression.
  • Long-term prognosis studies have shown that only about half of OCD patients respond to SSRI treatment even after more than 10 years, and the improvement rate is only 30-40% at most, and even if the symptoms are alleviated, they often relapse (non-compulsive disorder).
  • Patent document 2 In the clinical setting of obsessive-compulsive disorder, it is desired to develop a drug treatment with high therapeutic efficiency to replace SSRIs.
  • the present inventors happened to prescribe a small amount of chlorpromazine or metoclopramide in addition to a small amount of levodopa during the treatment of a patient with involuntary movement disorder, and the obsessive-compulsive disorder improved within 4 weeks. They discovered that this is the case and completed the present invention. Specifically, dual dopamine-modulating therapy with L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA; levodopa) (a dopamine D1 and D2 receptor stimulator) and chlorpromazine (CPZ) or metoclopramide (a D2 receptor blocker). It was discovered for the first time that it was effective in treating obsessive-compulsive disorder at a lower dose than the standard maintenance dose and for a shorter period of time than the usual treatment period.
  • L-DOPA L-3,4-dihydroxyphenylalanine
  • CPZ chlorpromazine
  • metoclopramide a D2 receptor blocker
  • the present invention includes the following aspects.
  • ⁇ Pharmaceutical composition> [1] A pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing a stimulant of dopamine D1 receptors. [2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the dopamine D1 receptor stimulant is selected from dopamine D1 receptor agonists and dopamine D1 receptor-positive allosteric modulators. [3] The pharmaceutical composition according to [2], wherein the dopamine D1 receptor stimulant is a dopamine D1 receptor agonist.
  • Dopamine D1 receptor agonists include SKF81297, SKF38393, SKF83959, SKF82526 (Fenoldpam), Dihydrexidine, ABT-431, A-86929, A-77636, A-68930, PF-06649751 (Tavapandon) ), PF-06412, the pharmaceutical composition according to [3].
  • the dopamine D1 receptor stimulant is a dopamine D1 receptor-positive allosteric modulator.
  • the dopamine D1 receptor-positive allosteric modulator is DETQ (2-(2,6-dichlorophenyl)-1-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl) -1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one), mevidalene, MLS1082, MLS6585, pyrazolyl-dihydroisoquinoline, DPTQ, CID 2886111 ([N-(6-tert- butyl-3-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl)pyridine-4-carboxamide), LY3154885, and ASP4345, the pharmaceutical composition according to [5].
  • a pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing a dopamine D1 and D2 receptor agonist which pharmaceutical composition is administered in combination with an inhibitor of the dopamine D2 receptor.
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is selected from dopamine D2 receptor antagonists and dopamine D2 receptor-negative allosteric modulators.
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is a dopamine D2 receptor antagonist.
  • Dopamine D2 receptor antagonists include chlorpromazine, metoclopramide, domperidone, levomepromazine, fluphenazine, perphenazine, prochlorperazine, propericyazine, haloperidol, pipamperone, bromperidol, droperidol, quetiapine, asenapine, sulpiride, sultopride, tiapride , risperidone, mosapramine, zotepine, paliperidone, clocapramine, spiperone, nemonapride, timiperone, and perospirone, the pharmaceutical composition according to [9].
  • the pharmaceutical composition according to [8], wherein the dopamine D2 receptor inhibitor is a dopamine D2 receptor-negative allosteric modulator.
  • the pharmaceutical composition according to [11], wherein the dopamine D2 receptor-negative allosteric modulator is SB269652.
  • the dopamine D1 and D2 receptor agonist is selected from levodopa, a levodopa combination drug levodopa/carbidopa hydrate, a levodopa/carbidopa/entacapone combination preparation, a levodopa/benserazide hydrochloride combination preparation, a dopamine agonist pergolide, and rotigotine.
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is selected from dopamine D2 receptor antagonists and dopamine D2 receptor-negative allosteric modulators.
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is a dopamine D2 receptor antagonist.
  • Dopamine D2 receptor antagonists include chlorpromazine, metoclopramide, domperidone, levomepromazine, fluphenazine, perphenazine, prochlorperazine, propericyazine, haloperidol, pipamperone, bromperidol, droperidol, quetiapine, asenapine, sulpiride, sultopride, tiapride , risperidone, mosapramine, zotepine, paliperidone, clocapramine, spiperone, nemonapride, timiperone, perospirone, the pharmaceutical composition according to [20].
  • the pharmaceutical composition according to [19], wherein the dopamine D2 receptor inhibitor is a dopamine D2 receptor-negative allosteric modulator.
  • the pharmaceutical composition according to [22], wherein the dopamine D2 receptor-negative allosteric modulator is SB269652.
  • the dopamine D1 and D2 receptor agonist is selected from levodopa, a levodopa combination drug levodopa/carbidopa hydrate, a levodopa/carbidopa/entacapone combination preparation, a levodopa/benserazide hydrochloride combination preparation, a dopamine agonist pergolide, and rotigotine.
  • a pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing a stimulant of dopamine D1 receptors which pharmaceutical composition is administered in combination with an inhibitor of dopamine D2 receptors.
  • the dopamine D1 receptor stimulator is selected from dopamine D1 receptor agonists and dopamine D1 receptor-positive allosteric modulators
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is selected from dopamine D2 receptor antagonists and dopamine D2 receptor-negative allosteric modulators.
  • the pharmaceutical composition according to [29] which is selected from allosteric modulators.
  • the present invention can provide a drug with excellent efficacy and safety for obsessive-compulsive disorder.
  • Figure 1 (left) is a graph of individual plots of measurements in five patients with obsessive-compulsive disorder assessed using the YBOCS (self-administered YALE-BROWN Obsessive-Compulsive Behavior Scale). As therapeutic drugs, CPZ (wintermin fine granules) and LDOPA (dopacol combination tablets) were used.
  • Figure 1 (right) is a graph showing the average value of YBOCS in 5 patients with obsessive-compulsive neuropathy before and after treatment.
  • Figure 2 (left) is a graph of individual plots of measurements in 20 patients with obsessive-compulsive disorder assessed using the YBOCS (self-administered YALE-BROWN Obsessive-Compulsive Behavior Scale).
  • Figure 2 (right) is a graph showing the average value of YBOCS in 20 patients with obsessive-compulsive neuropathy before and after treatment. ****, P ⁇ 0.001 (t test) CPZ (wintermin fine granules) and LDOPA (dopacol combination tablets) were used as therapeutic drugs.
  • Figure 3 is a plot showing the relationship between YBOCS (self-administered YALE-BROWN Obsessive-Compulsive Behavior Rating Scale) and oral dosage in the 20 patients with obsessive-compulsive disorder shown in Figure 2.
  • the oral doses of therapeutic drugs CPZ (wintermin fine granules) and LDOPA (dopacol combination tablets) were increased in stages, and the therapeutic effects were evaluated.
  • Figure 4 (left) is a graph of individual plots of measurements in 12 patients with obsessive-compulsive disorder assessed using the YBOCS (self-administered YALE-BROWN Obsessive-Compulsive Behavior Rating Scale).
  • FIG. 4 (right) is a graph showing the average value of YBOCS in 12 patients with obsessive-compulsive neuropathy before and after treatment. ****, P ⁇ 0.001 (t-test) CPZ (Wintermin Fine Granules) and rotigotine (Rotigotine patch: Neupro Patch) were used as therapeutic agents.
  • Figure 5 is a plot showing the relationship between the YBOCS (self-administered YALE-BROWN Obsessive-Compulsive Behavior Rating Scale) and the oral dose and patch dose in the 12 patients with obsessive-compulsive disorder shown in Figure 4.
  • FIG. 6 is a graph of individual plots of measurements in two patients with obsessive-compulsive disorder assessed using the YBOCS (self-administered YALE-BROWN Obsessive-Compulsive Behavior Rating Scale).
  • YBOCS self-administered YALE-BROWN Obsessive-Compulsive Behavior Rating Scale.
  • a dopamine D2 receptor blocker other than CPZ was used as a therapeutic agent.
  • sulpiride Dogmatyl Tablets
  • metoclopramide Principal Tablets
  • Figure 7 shows the measurement results of blepharospasm severity before and after the drug challenge test using the visual analogue scale (VAS), blepharospasm disorder index (BSDI), modified VAS (mVAS), and Jancovic rating scale (JRS). before: before the drug challenge test, after: after the drug challenge test.
  • VAS visual analogue scale
  • BSDI blepharospasm disorder index
  • mVAS modified VAS
  • JRS Jancovic rating scale
  • the present invention relates, in one form, to a pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing a stimulant of dopamine D1 receptors.
  • a pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing a stimulant of dopamine D1 receptors As shown in the lower part of this specification, the present inventors have discovered dystonia treatment using LDOPA+CPZ as a past achievement. At that time, based on past reports that dystonia often coexists with obsessive-compulsive disorder and depression, the present inventors inferred a homologous therapeutic effect of LDOPA + CPZ on the latter disease, and actually demonstrated that the drug was the first to prove that obsessive-compulsive disorder can be treated.
  • Past reports include the following, none of which evoke the present invention: (1) Psychiatric disorders in adult-onset focal dystonia: a case-control study. Fabbrini G, Berardelli I, Moretti G, Pasquini M, Bloise M, Colosimo C, Biondi M, Berardelli A. Mov Disord. 2010 Mar 15; 5 (4):459-65. doi: 10.1002/mds.22983.
  • 51 (57.3%) of the 89 idiopathic dystonia patients were shown to have some kind of psychiatric symptoms, such as depression, anxiety disorder, and obsessive-compulsive disorder.
  • striatum is responsible for modular reinforcement learning (RL), which is the basis of stereotypy, and computer simulations show that an imbalance between striosome and matrix fractions can cause dystonia, chorea, and obsessive-compulsive symptoms. It hypothetically points out the possibility that disorders and depression may be caused.
  • RL modular reinforcement learning
  • Dopamine therapy for obsessive-compulsive disorder targeting striatal striosome dopamine D1 signals utilizes the human specificity of the dopamine D1 system to normalize striosome D1 signals, but this paper reports: In the human striatum, dopamine D1 receptors are selectively and predominately present in the striosome fraction, but in rodents, dopamine D1 receptors are also uniformly distributed in the matrix fraction and are unevenly distributed in the striosome fraction. It states that it is not allowed.
  • the dopamine D1 receptor stimulant is selected from dopamine D1 receptor agonists and dopamine D1 receptor-positive allosteric modulators.
  • dopamine D1 receptor agonist refers to the D1-like receptor family (D1 receptor and D5 receptor), which is responsible for excitability among the five types of dopamine receptors, D1, D2, D3, D4, and D5 receptors. It is a substance that stimulates the body) and is also called a D1 receptor stimulant. Therefore, in the present invention, a "dopamine D1 receptor agonist” does not mean an agonist specific to the dopamine D1 receptor, but rather eliminates the stimulatory effect of other receptors such as the D5 receptor of the D1-like receptor family. It's not a thing.
  • dopamine D1 receptor agonists include SKF81297, SKF38393, SKF83959, SKF82526 (Fenoldpam), Dihydrexidine, ABT-431, A-86929, A-77636, A-68930, PF-06649751. (Tavapandon), PF-06412 (Jones-Tabah J, et al. The Signaling and Pharmacology of the Dopamine D1 Receptor. Front Cell Neurosci. 2022.); There are no drugs that have passed human clinical trials and been approved as body agonists.
  • D1-PAM D1-Positive Allosteric Modulator
  • PAM positive allosteric modulator
  • NAMs negative allosteric modulators
  • dopamine D1 receptor-positive allosteric modulators include: (1) DETQ (2-(2,6-dichlorophenyl)-1-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one) (Neuropharmacology 128 (2016) 351e365; Advances in Pharmacology Volume 86, 2019, Pages 273-305; Psychopharmacology (2023) 240:1033-1048), (2) Mevidalen (LY3154207) (Cell 184, 943-956, February 18, 2021; Clinical Pharmacology in Drug Development 2022, 11(3) 324-332) (3) MLS1082 (Mol Pharmacol 94:1197-1209, October 2018; Bioorg Med Chem Lett.
  • the present invention utilizes the action of a dopamine D1 receptor stimulant as a ⁇ dopamine D1 and D2 receptor agonist,'' which is usually administered to treat Parkinson's disease, etc., and to the treatment of psychiatric disorders.
  • Obsessive-compulsive disorder containing "dopamine D1 and D2 receptor agonists" or “dopamine D2 receptor inhibitors” obtained by administering in combination with "dopamine D2 receptor inhibitors" currently being administered.
  • TECHNICAL FIELD The present invention relates to pharmaceutical compositions for treatment.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder, the pharmaceutical composition comprising (1) a dopamine D1 receptor stimulant, and/or (2) a dopamine D1 receptor stimulant. and (3) a D2 receptor agonist, which is administered in combination with an inhibitor of the dopamine D2 receptor.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions in which dopamine D1 and D2 receptor agonists are administered in combination.
  • administered in combination refers to a dosage form that involves the administration of dopamine D1 and D2 receptor agonists, or inhibitors of dopamine D2 receptors, e.g. simultaneously, staggered, or alternately. means.
  • dopamine D1 and D2 receptor agonists, or inhibitors of dopamine D2 receptors in the case of simultaneous administration, may be administered in the same pharmaceutical composition, or may be administered simultaneously in separate pharmaceutical compositions.
  • Dopamine D1 and D2 receptor agonists, or inhibitors of dopamine D2 receptors may be administered separately, for example, at a time difference of seconds, minutes, hours, days or weeks. Additionally, dopamine D1 and D2 receptor agonists, or inhibitors of dopamine D2 receptors, may be administered either before or after other medications.
  • dopamine D1 and D2 receptor agonists or dopamine D2 receptor inhibitors may be administered in the same dosage form or in different dosage forms.
  • both may be administered as oral formulations, or one compound may be administered orally and the other topically.
  • the "stimulant of dopamine D1 receptor" is selected from dopamine D2 receptor antagonists and dopamine D2 receptor-negative allosteric modulators.
  • dopamine D2 receptor antagonist refers to the D2-like receptor family (D2 receptor, D3 It is also called a dopamine D2 receptor blocker or a dopamine D2 receptor inhibitor. Therefore, in the present invention, “dopamine D2 receptor antagonist” does not mean an antagonist specific to dopamine D2 receptors, but it is sufficient to be a substance that inhibits or blocks dopamine D2 receptors, and D3 receptors and D4 receptors. This does not exclude inhibition or blocking effects of other receptors of the D2-like receptor family, such as the D2-like receptor family.
  • dopamine D2 receptor antagonists examples include chlorpromazine, metoclopramide, domperidone, levomepromazine, fluphenazine, perphenazine, prochlorperazine, propericyazine, haloperidol, pipamperone, bromperidol, droperidol, quetiapine, asenapine, sulpiride, Examples include sultopride, tiapride, risperidone, mosapramine, zotepine, paliperidone, clocapramine, spiperone, nemonapride, timiperone, perospirone, and the like.
  • the term "dopamine D2 receptor-negative allosteric modulator” refers to a substance that binds to the allosteric site of the dopamine D2 receptor and suppresses the agonist activity of the D2 receptor, and has an effect equivalent to that of a dopamine D2 receptor agonist. can be expected. This is abbreviated as D2-NAM (D2-Negative Allosteric Modulator). Dopamine D2 receptor-negative allosteric modulators are reviewed in Molecules 2023, 28, 178. https://doi.org/10.3390/molecules28010178.
  • dopamine D2 receptor-negative allosteric modulators include SB269652 (Mol Pharmacol 91:586-594, June 2017; J. Med. Chem. 2015, 58, 6819-6843; Biomedicines 2022, 10, 22. https ://doi.org/10.3390/biomedicines10010022; J. Med. Chem. 2019, 62, 174-206).
  • SB269652 Mol Pharmacol 91:586-594, June 2017; J. Med. Chem. 2015, 58, 6819-6843; Biomedicines 2022, 10, 22. https ://doi.org/10.3390/biomedicines10010022; J. Med. Chem. 2019, 62, 174-206.
  • dopamine D1 and D2 receptor agonists examples include levodopa, levodopa combination preparations such as levodopa/carbidopa hydrate, levodopa/carbidopa/entacapone combination preparations, levodopa/benserazide hydrochloride combination preparations, and dopamine agonists pergolide and rotigotine.
  • levodopa also called L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA or LDOPA)
  • L-DOPA L-3,4-dihydroxyphenylalanine
  • levodopa When using levodopa as a dopamine D1 and D2 receptor agonist, levodopa is degraded by levodopa decarboxylase at the peripheral stage (before it moves into the brain) and cannot move into the brain.
  • any combination preparation can be used as the dopamine D1 and D2 receptor agonist, but dopacol combination tablets are preferably used.
  • dopacol combination tablets are preferably used.
  • the dopacol combination tablet when a dopacol combination tablet is administered, the substantial medicinal efficacy is derived from levodopa, so administration of the dopacol combination tablet can be considered to be substantially equivalent to administration of levodopa.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing a dopamine D1 receptor stimulant, which is administered in combination with a dopamine D2 receptor inhibitor.
  • the present invention relates to the pharmaceutical composition. It is expected that combining a dopamine D2 receptor inhibitor with a dopamine D2 receptor stimulator will be more effective in treating obsessive-compulsive disorder than using a dopamine D1 receptor stimulator alone. This is because even if D1 receptors are stimulated alone, D2 receptor activity may increase as a secondary effect.
  • the definitions of the dopamine D1 receptor stimulant and the dopamine D2 receptor inhibitor are as above.
  • Treatment means: (1) slowing or halting the progression, exacerbation, or deterioration of symptoms of a disease or condition (e.g., obsessive-compulsive disorder); (2) effecting amelioration of symptoms of a disease or condition; or (3) refers to a method or process intended to cure a disease or condition.
  • a disease or condition e.g., obsessive-compulsive disorder
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing levodopa for treating obsessive-compulsive disorder, wherein the levodopa is orally administered in an amount less than half of the standard maintenance dose for the treatment of Parkinson's disease.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that chlorpromazine is administered orally in the form of chlorpromazine hydrochloride at less than half the antipsychotic therapeutic dose and metoclopramide is administered orally at half the dose as an antiemetic.
  • the antipsychotic therapeutic dose of chlorpromazine hydrochloride is 30 to 100 mg per day.
  • a pharmaceutical composition containing a "dopamine D1 and D2 receptor agonist” in which the amount of levodopa is less than half of the standard maintenance dose for Parkinson's disease treatment is 50 to 300 mg per day, preferably 150 to 300 mg per day
  • a pharmaceutical composition containing a "dopamine D2 receptor inhibitor” in which less than half of the antipsychotic therapeutic dose is 5 to 30 mg per day, preferably 5 to 30 mg per day in the form of chlorpromazine hydrochloride is suitable.
  • a "pharmaceutical composition” refers to an effective amount of a “dopamine D1 and D2 receptor agonist” or a “dopamine D2 receptor inhibitor” and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. including.
  • the term "effective amount" of a compound or composition is sufficient to meet its intended purpose, e.g., a desired biological or pharmacological response in a cell, tissue, system, or subject. means any amount.
  • the objective is to slow, reduce or stop the progression, exacerbation or exacerbation of obsessive-compulsive disorder, to bring about amelioration of symptoms of the disease, and/or to treat obsessive-compulsive disorder. It means that.
  • a "pharmaceutically acceptable carrier or excipient” can be formulated with the active ingredient and administered by any suitable route to a subject in need thereof at the desired dosage.
  • a variety of delivery systems are known, including, for example, tablets, capsules, sustained release formulations, injections, encapsulation in liposomes, powders, patches, microcapsules, nanoparticle formulations, and the like.
  • Treatment in the present invention may consist of a single dose or multiple doses.
  • the administration of the "stimulator of dopamine D1 receptors", “agonist of dopamine D1 and D2 receptors”, “inhibitor of dopamine D2 receptors” of the present invention, or pharmaceutical compositions thereof, for a specific period of time It can be fixed, or periodic, and at specific intervals, such as once a few hours, once a day, once a week, once a month (eg, in a timed release form).
  • the present invention relates to a method for treating obsessive-compulsive disorder, the method comprising administering a stimulant of dopamine D1 receptors to a subject in need of such treatment, further comprising:
  • the present invention is a method for treating obsessive-compulsive disorder comprising administering a dopamine D1 and D2 receptor agonist in combination with an inhibitor of the dopamine D2 receptor to a subject in need of such treatment.
  • a method for treating obsessive-compulsive disorder the method comprising administering a dopamine D2 receptor inhibitor in combination with a dopamine D1 and D2 receptor agonist to a subject in need of such treatment.
  • the present invention relates to a dopamine D1 receptor stimulant for treating obsessive-compulsive disorder. Furthermore, the present invention relates to a combination of a dopamine D1 and D2 receptor agonist and an inhibitor of the dopamine D2 receptor for the treatment of obsessive-compulsive disorder.
  • the present invention relates to the use of a stimulant of dopamine D1 receptors for the manufacture of a medicament for treating obsessive-compulsive disorder.
  • the present invention relates to the use of a combination of a dopamine D1 and D2 receptor agonist and an inhibitor of the dopamine D2 receptor for the manufacture of a medicament for the treatment of obsessive-compulsive disorder.
  • Example 1 Drug challenge test 1 The self-administered YALE-BROWN Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) is an obsessive-compulsive symptom severity scale designed to assess the effectiveness of drug therapy for patients with obsessive-compulsive disorder. (Non-patent document 5). We used this rating scale to assess symptoms.
  • YBOCS YALE-BROWN Obsessive Compulsive Scale
  • Dopacol Tablets L50 (registered trademark) (L-DOPA 50 mg + carbidopa 5 mg, Nichi-Iko Co., Ltd., Toyama Prefecture, Japan), Wintermin Fine Granules (10%) (registered trademark) (180 mg per gram of chlorpromazine phenolphthalate, Shionogi & Co., Ltd.) Co., Ltd., Osaka, Japan).
  • Dopacol Tablets L50 may be referred to as "DOPACOL”
  • Wintermin Fine Granules (10%) may be referred to as "CPZ”.
  • Dosage plan for CPZ administration Regarding case numbers 1 to 4.
  • the dosage plan is DOPACOL (1 tablet (50 mg)/day) + CPZ (5 mg)/day for the first 4 weeks, and DOPACOL (1 tablet x 2 (100 mg)/day) + CPZ (5 mg) x for the next 4 weeks.
  • the plan was to prescribe DOPACOL (1 tablet x 3 (150 mg)/day) + CPZ (5 mg) x 3/day for the last 4 weeks.
  • metoclopramide tablets metaloclopramide hydrochloride 5 mg, Takeda Pharmaceutical Company Limited
  • metoclopramide tablets metaloclopramide hydrochloride 5 mg, Takeda Pharmaceutical Company Limited
  • a 66-year-old woman was diagnosed at the age of 55. Worried about his illness, he visited multiple medical institutions and was even hospitalized. His YBOCS score was 22, and he was diagnosed with moderate obsessive-compulsive disorder. After taking 50 mg of levodopa and 5 mg of metoclopramide, the symptoms completely disappeared after 8 weeks (YBOCS: 0 points).
  • the administered drug is a dopacol combination tablet
  • its substantial medicinal efficacy is derived from levodopa, so it is expressed as administration of levodopa (LDOPA).
  • antipsychotic drugs D2 receptor antagonists
  • D2 receptor antagonists additional administration of antipsychotic drugs (D2 receptor antagonists) is said to be effective for OCD patients who are resistant to SSRI treatment, but even in this case, it is said to be effective only in about one-third of cases.
  • Reported Zhou DD, Zhou XX, Lv Z, et al. Comparative efficacy and tolerability of antipsychotics as augmentations in adults with treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a network meta-analysis. J Psychiatr Res. 2019;111: 51-58. doi:10.1016/j. jpsychires.2019.01.014; Grassi G, Pallanti S. Current and up-and-coming pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder in adults. Expert Opin Pharmacother. 2018;19(14):1541-1550. doi:10.1080/14656566. 2018.1528230).
  • Example 2 Effects of CPZ + LDOPA on 20 obsessive-compulsive disorder (OCD) patients who received oral treatment
  • OCD obsessive-compulsive disorder
  • the severity of obsessive-compulsive disorder was evaluated using YBOCS (Non-Patent Documents 6, 7).
  • Table 3 and Figure 3 the clinical trial was continued while gradually increasing the oral dosage.
  • the four subjects with case numbers 1 to 4 in Example 1 are included in the 20 subjects in Example 2.
  • case numbers 4, 1, 2, and 3 in Example 1 correspond to subjects with case numbers 1, 2, 4, and 6 in Example 2 (Table 3), respectively.
  • Dopacol Tablets L50 (registered trademark) (L-DOPA 50 mg + carbidopa 5 mg, Nichi-Iko Co., Ltd., Toyama Prefecture, Japan), Wintermin Fine Granules (10%) (registered trademark) (180 mg per gram of chlorpromazine phenolphthalate, Shionogi & Co., Ltd.) Co., Ltd., Osaka, Japan).
  • Dopacol Tablets L50 may be referred to as "DOPACOL” and Wintermin Fine Granules (10%) may be referred to as "CPZ”.
  • Dosage plan The dosing plan is based on Example 1, but the period until the next dose is increased (dose increase interval) is set individually in the range of every 2 weeks to every 12 weeks depending on the subject's hospital attendance and compliance. (Table 3). The dose increase interval was fixed at every 2 weeks for subjects who could visit the hospital every 2 weeks, and every 3 months for subjects who could visit the hospital every 3 months. That is, no matter how many times the dose is increased for the same patient, the interval between increases is constant.
  • the initial dose is DOPACOL (1 tablet (50 mg)/day) + CPZ (5 mg)/day
  • the next dose is DOPACOL (1 tablet x 2 (100 mg)/day) + CPZ at regular intervals of 2 weeks or more.
  • the administered drug is a dopacol combination tablet
  • its substantial medicinal efficacy is derived from levodopa, so it is expressed as administration of levodopa (LDOPA).
  • Figure 3 shows the dose-dependent improvement effect on 20 obsessive-compulsive disorder (OCD) patients treated with CPZ + LDOPA.
  • OCD obsessive-compulsive disorder
  • YBOCS OCD symptoms
  • Example 3 Effects on 12 patients with obsessive-compulsive disorder (OCD) who received oral CPZ + rotigotine patch treatment
  • OCD obsessive-compulsive disorder
  • Subjects 12 patients with obsessive-compulsive disorder (5 men, 7 women) aged 24 to 82 were enrolled. Obsessive-compulsive disorder was diagnosed with a score of 8 or higher on the YBOCS (Non-patent Document 6). The severity of obsessive-compulsive disorder was evaluated using YBOCS (Non-Patent Documents 6, 7).
  • Neupropatch (registered trademark) (Neupropatch 4.5mg, 9mg, 13.5mg: Rotigotine 4.5mg, 9mg, 13.5mg in 1 piece, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan), Wintermin fine granules (10% ) (registered trademark) (180 mg/g of chlorpromazine phenolphthalate, Shionogi & Co., Ltd., Osaka, Japan) was used.
  • Neupro Patch may be referred to as "NP” and Wintermin Fine Granules (10%) as "CPZ”.
  • Neupropatch is a patch containing rotigotine, a type of dopamine receptor agonist.
  • Dosage plan The dosing plan is the same as in Example 1, but the period until the next dose is increased (dose increase interval) is set individually in the range of every 2 weeks to every 6 weeks depending on the subject's hospital attendance and compliance. (Table 4).
  • the Neupro patch is applied to normal skin on the shoulder, upper arm, abdomen, flank, buttocks, or thigh, and is replaced every 24 hours.
  • CPZ is administered orally according to Example 1.
  • the first dose is Nupro Patch 4.5 mg/day + CPZ (5 mg)/day, and after a fixed interval of 2 weeks or more, the next dose is Nu Pro Patch 9 mg/day + CPZ (5 mg) x 2 (10 mg)/ The maximum dose was 13.5 mg/day of Neupropatch + CPZ (5 mg) x 3 (15 mg)/day.
  • Table 4
  • Figure 5 shows the dose-dependent improvement effect on 12 obsessive-compulsive disorder (OCD) patients treated with oral CPZ + rotigotine patch treatment.
  • OCD obsessive-compulsive disorder
  • YBOCS OCD symptoms
  • Example 4 Effects on two obsessive-compulsive disorder (OCD) patients treated with D2 receptor antagonists other than CPZ + LDOPA Treatment with metoclopramide and sulpiride as D2 receptor antagonists other than CPZ, substantially according to the method of Example 1 We examined the effects.
  • the cases in which metoclopramide tablets (metoclopramide hydrochloride 5 mg, Takeda Pharmaceutical Company Limited) are used are as follows. 66-year-old female (case number 5 in Example 1): Onset at age 55. Worried about his illness, he visited multiple medical institutions and was even hospitalized. His YBOCS score was 22, and he was diagnosed with moderate obsessive-compulsive disorder.
  • Dogmatyl tablets Sulpiride 50 mg, Nichiiko Co., Ltd., Toyama, Japan
  • the drug administered is a dopacol combination tablet, its substantial medicinal efficacy is derived from levodopa, so it is expressed as administration of levodopa (LDOPA).
  • Figure 6 shows the effect of improving OCD symptoms (YBOCS) in two obsessive-compulsive disorder (OCD) patients treated with D2 receptor antagonists other than CPZ + LDOPA.
  • OCD obsessive-compulsive disorder
  • a pharmaceutical composition containing levodopa for treating dystonia in which the amount of levodopa is equal to the standard maintenance dose for the treatment of Parkinson's disease.
  • a pharmaceutical composition has also been found, characterized in that it is used to be administered orally in less than half the amount, and at the same time chlorpromazine is administered orally as chlorpromazine hydrochloride in less than half the antipsychotic therapeutic dose. Let me explain this point.
  • L-DOPA L-3,4-dihydroxyphenylalanine
  • CPZ chlorpromazine
  • BTX-A botulinum toxin type A
  • VAS Visual Analog Scale
  • BSDI Blepharospasm Disorder Index
  • JRS Jankovic Rating Scale
  • Dopacol Tablets L50 (registered trademark) (L-DOPA 50 mg + carbidopa 5 mg, Nichi-Iko Co., Ltd., Toyama Prefecture, Japan), Wintermin Fine Granules (10%) (registered trademark) (180 mg per gram of chlorpromazine phenolphthalate, Shionogi & Co., Ltd.) Co., Ltd., Osaka, Japan).
  • Dopacol Tablets L50 may be referred to as "DOPACOL” and Wintermin Fine Granules (10%) may be referred to as "CPZ”.
  • L-DOPA group This group included 7 patients (3 men, 4 women) with blepharospasm who took DOPACOL alone. The age range was 51 to 79 years (mean age 66.0 ⁇ 10.1 years), and the mean disease duration was 10.7 ⁇ 9.5 years.
  • DOPACOL (1 tablet/day) was prescribed for the first 2 weeks, DOPACOL (1 tablet x 2/day) for the next 2 weeks, and DOPACOL (1 tablet x 3/day) for the last 4 weeks.
  • CPZ group This group included 7 patients with blepharospasm (1 male, 6 female) who took CPZ alone. The age range was 60-72 years (mean age 66.4 ⁇ 3.9 years), and the mean disease duration was 8.4 ⁇ 5.9 years. CPZ (5 mg/day) was prescribed for the first 2 weeks, CPZ (5 mg x 2/day) for the next 2 weeks, and CPZ (5 mg x 3/day) for the last 4 weeks.
  • L-DOPA+CPZ group This group included 7 patients with blepharospasm (2 men and 5 women) who took both DOPACOL and CPZ. The age range was 66 to 78 years (mean age 73.5 ⁇ 5.9 years), and the mean disease duration was 8.0 ⁇ 7.6 years.
  • CPZ group ( Figure 7; center): There were no significant changes in severity before and after the drug challenge test, as determined by VAS, BSDI, mVAS, and JRS.
  • L-DOPA+CPZ group ( Figure 7; bottom): Administration of L-DOPA + CPZ significantly reduced the severity of all subjective and objective symptoms of VAS, BSDI, mVAS, and JRS after the drug challenge test compared to before.
  • JRS before drug challenge test 5.9 ⁇ 2.2 (n
  • Dystonia is a pathological condition that causes abnormal posture and movement disorders due to continuous muscle contraction. Although pediatric cases often have generalized dystonia associated with genetic mutations, adult cases often have focal dystonia. Focal dystonia is common and includes blepharospasm, spasmodic torticollis, and writer's cramp.
  • the present inventors announced at the World Congress of Neurology - Kyoto, 16-21 September 2017 that when sulpiride or metoclopramide was prescribed in addition to levodopa, it coincidentally alleviated dystonia ( World Congress of Neurology - Kyoto, 16-21 September 2017 Abstracts published: VOLUME 381, SUPPLEMENT, 580, OCTOBER 15, 2017 Three cases of dystonia with effective levodopa and D2 blocker combination therapy S. Marsumoto, M. Takahashi, DOI:https ://doi.org/ 10.1016/ j.jns.2017.08.1635).
  • ⁇ Pharmaceutical composition containing levodopa for treating dystonia> [1] A pharmaceutical composition containing levodopa for treating dystonia, which is used to be orally administered in an amount of levodopa that is less than half of the standard maintenance dose for the treatment of Parkinson's disease, and at the same time, chlorpromazine is administered in a dose equal to or less than half of the standard maintenance dose for the treatment of Parkinson's disease.
  • a pharmaceutical composition containing levodopa: and ⁇ Pharmaceutical composition containing chlorpromazine for treating dystonia> [2] A pharmaceutical composition containing chlorpromazine for treating dystonia, wherein chlorpromazine is orally administered as chlorpromazine hydrochloride in an amount less than half of the antipsychotic therapeutic dose, and at the same time, levodopa is administered as the levodopa amount.
  • a pharmaceutical composition containing chlorpromazine is orally administered at half or less of the standard maintenance dose for the treatment of Parkinson's disease; specifically, less than half the antipsychotic therapeutic dose of chlorpromazine hydrochloride is 5 to 300 mg per day, preferably 5 to 300 mg per day. is 5 to 200 mg per day, more preferably 10 to 15 mg per day, and the amount of levodopa is 100 to 150 mg per day, which is less than half of the standard maintenance dose for the treatment of Parkinson's disease, for treating
  • the present invention can include the following aspects as other forms.
  • ⁇ Pharmaceutical composition> [101] A pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing a stimulant of dopamine D1 receptors. [102] The pharmaceutical composition according to [101], wherein the dopamine D1 receptor stimulant is selected from dopamine D1 receptor agonists and dopamine D1 receptor-positive allosteric modulators. [103] The pharmaceutical composition according to [102], wherein the dopamine D1 receptor stimulant is a dopamine D1 receptor agonist.
  • Dopamine D1 receptor agonists include SKF81297, SKF38393, SKF83959, SKF82526 (Fenoldpam), Dihydrexidine, ABT-431, A-86929, A-77636, A-68930, PF-06649751 (Tavapandon) ), PF-06412, the pharmaceutical composition according to [103].
  • the dopamine D1 receptor stimulant is a dopamine D1 receptor-positive allosteric modulator.
  • the dopamine D1 receptor-positive allosteric modulator is DETQ (2-(2,6-dichlorophenyl)-1-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropan-2-yl) -1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)ethan-1-one), mevidalene, MLS1082, MLS6585, pyrazolyl-dihydroisoquinoline, DPTQ, CID 2886111 ([N-(6-tert- butyl-3-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl)pyridine-4-carboxamide), LY3154885, and ASP4345, the pharmaceutical composition according to [105].
  • a pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing a dopamine D1 and D2 receptor agonist which pharmaceutical composition is administered in combination with an inhibitor of the dopamine D2 receptor.
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is selected from dopamine D2 receptor antagonists and dopamine D2 receptor-negative allosteric modulators.
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is a dopamine D2 receptor antagonist.
  • Dopamine D2 receptor antagonists include chlorpromazine, metoclopramide, domperidone, levomepromazine, fluphenazine, perphenazine, prochlorperazine, propericyazine, haloperidol, pipamperone, bromperidol, droperidol, quetiapine, asenapine, sulpiride, sultopride, tiapride , risperidone, mosapramine, zotepine, paliperidone, clocapramine, spiperone, nemonapride, timiperone, perospirone, the pharmaceutical composition according to [109].
  • the pharmaceutical composition according to [108], wherein the dopamine D2 receptor inhibitor is a dopamine D2 receptor-negative allosteric modulator.
  • the pharmaceutical composition according to [111], wherein the dopamine D2 receptor-negative allosteric modulator is SB269652.
  • the dopamine D1 and D2 receptor agonist is selected from levodopa, a levodopa combination drug levodopa/carbidopa hydrate, a levodopa/carbidopa/entacapone combination preparation, a levodopa/benserazide hydrochloride combination preparation, a dopamine agonist pergolide, and rotigotine.
  • a pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing an inhibitor of dopamine D2 receptors wherein said pharmaceutical composition is administered in combination with a dopamine D1 and D2 receptor agonist.
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is selected from dopamine D2 receptor antagonists and dopamine D2 receptor-negative allosteric modulators.
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is a dopamine D2 receptor antagonist.
  • Dopamine D2 receptor antagonists include chlorpromazine, metoclopramide, domperidone, levomepromazine, fluphenazine, perphenazine, prochlorperazine, propericyazine, haloperidol, pipamperone, bromperidol, droperidol, quetiapine, asenapine, sulpiride, sultopride, tiapride , risperidone, mosapramine, zotepine, paliperidone, clocapramine, spiperone, nemonapride, timiperone, perospirone, the pharmaceutical composition according to [120].
  • the pharmaceutical composition according to [119], wherein the dopamine D2 receptor inhibitor is a dopamine D2 receptor-negative allosteric modulator.
  • the pharmaceutical composition according to [122], wherein the dopamine D2 receptor-negative allosteric modulator is SB269652.
  • the dopamine D1 and D2 receptor agonist is selected from levodopa, a levodopa combination drug levodopa/carbidopa hydrate, a levodopa/carbidopa/entacapone combination preparation, a levodopa/benserazide hydrochloride combination preparation, a dopamine agonist pergolide, and rotigotine.
  • a pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder containing a stimulant of dopamine D1 receptors which pharmaceutical composition is administered in combination with an inhibitor of dopamine D2 receptors.
  • the dopamine D1 receptor stimulator is selected from dopamine D1 receptor agonists and dopamine D1 receptor-positive allosteric modulators
  • the dopamine D2 receptor inhibitor is selected from dopamine D2 receptor antagonists and dopamine D2 receptor-negative allosteric modulators.
  • the pharmaceutical composition according to [129] which is selected from allosteric modulators.

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Abstract

強迫性障害を治療するための医薬組成物を提供する。　強迫性障害を治療するための有効成分として（１）ドパミンD1受容体刺激物質を含有する医薬組成物、および／または線条体のドパミンD1受容体を刺激することを目的として（２）ドパミンD1およびD2受容体刺激物質を含有する医薬組成物であって、ドパミンD2受容体阻害物質が組み合わされて投与される該医薬組成物、および／または（３）ドパミンD2受容体阻害物質を含有する医薬組成物であって、ドパミンD1およびD2受容体刺激物質が組み合わされて投与される該医薬組成物に関する。

Description

線条体ストリオソームのドパミンＤ１シグナルを標的とした強迫性障害の薬物療法
　本特許出願は、日本国特許出願２０２２－０９６６７５号（２０２２年６月１５日出願）およびＰＣＴ／ＪＰ２０２２／０４８３７９（２０２２年１２月２７日出願）に基づくパリ条約上の優先権および利益を主張するものであり、ここに引用することによって、上記出願に記載された内容の全体が本明細書中に組み込まれるものとする。
　本発明は強迫性障害を治療するための薬物療法に関するものである。詳細には、本発明は、ドパミンD1受容体刺激物質を使用する、および／または線条体のドパミンD1受容体を選択的に刺激することを目的として、ドパミンD1およびD2受容体刺激物質とドパミンD2受容体阻害物質とを組み合わせて使用する、強迫性障害を治療する薬物療法の分野に属する。
　強迫性障害（OCD：Obsessive Compulsive Disorder)は、DSM-5（精神障害の診断・統計マニュアル第5版）の病名・用語翻訳ガイドラインによると「強迫症および関連症群、または強迫性障害および関連障害群」（Obsessive Compulsive and Related Disorders）と表記される一群の疾患群を含む、強迫観念または強迫行為といった強迫症状を特徴とする強迫関連障害カテゴリーの中核をなす疾患である。強迫症状は、反復性・持続的な思考や衝動、イメージにとらわれる強迫観念と、手洗い、確認などの繰り返しや儀式行為、呪文を唱える、数を数えるなど心の中の反復行為を含む強迫行為からなる。強迫性障害患者は強迫観念または強迫行為を制御しようと試みているものの、不安や苦痛のためコントロールすることができず、葛藤やストレスを生じている（非特許文献1、2）。
　強迫性障害の有病率は1～2％で、男女比はほぼ同等、平均発症年齢は20歳前後で男性がより早発の傾向がある（非特許文献1、2）。強迫性障害の治療は、抗うつ薬の一種である選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の内服療法と認知行動療法(Cognitive Behavioral Therapy)を併用するのが一般的である（非特許文献2、3）。SSRIの内服は投与開始から12週間、最大投与量で4～6週間継続することが推奨されている（非特許文献2、3、4）。現在、SSRIは強迫性障害治療の第一選択薬であるが、うつ病に対してよりも高用量で長期間の服薬が必要である。長期予後研究では、SSRI治療に反応する強迫性障害患者は10年以上の経過でも半数程度で、その改善率も最大で30～40%にとどまり、一旦軽快しても再発することが多い（非特許文献2）。強迫性障害の臨床においては、SSRIに代わる治療効率の高い薬物治療の開発が望まれている。
American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Text Revision. APA. Washington D.C. Koran, L. M. Hanna, G.L., Hollander. E., et al: Practice guideline for the treatment of patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry. 164(supple); 1-56, 2007 March. J., Frances. A., Kahn.D., et al Expert consensus guidelines: Treatment of obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry, 58(suppl.4); 1-72, 1997 Denys, D.: Pharmacotherapy of obsessive-compulsive disorder and obsessive-compulsive spectrum disorders. Psychiatr Clin North Am.29; 553-584, 2006 Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA et al: The Yale-Brown obsessive compulsive scale II. Validity. Arch Gen Psychiatry 46: 1012-1016, 1989 Steketee, G and Neziroglu, E:Assessment of obsessive-compulsive disorder and spectrum disorders. Bref Treat. Crisis Interv., 3: 169-185, 2003 Storch EA, De Nadai AS, Conceicao do Rosario M et al Defining severity in adults with obsessive compulsive disorder. Compr Psychiatry 63: 30-35, 2015
　上記の通り、強迫性障害を充分に対処できる医薬・手段はなく、有効な治療方法が希求されている。
　このような背景の下、本発明者らは、不随意運動症患者の治療中に、偶然にも少量のレボドパに加え、少量のクロルプロマジンもしくはメトクロプラミドを処方したところ、4週間で強迫性障害が改善することを発見し、本発明を完成した。詳細には、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-DOPA；レボドパ）（ドパミンD1およびD2受容体刺激物質）とクロルプロマジン（CPZ）またはメトクロプラミド（D2受容体遮断物質）による二重のドパミン調節療法において標準維持量よりも少量かつ、通常の治療期間よりも短期間で、強迫性障害の治療に効果を示すことを初めて見出した。
　したがって、本発明は、以下の態様を含む。
＜医薬組成物＞
［１］
　ドパミンD1受容体の刺激物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物。
［２］
　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体アゴニストおよびドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、［１］記載の医薬組成物。
［３］
　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体アゴニストである、［２］記載の医薬組成物。
［４］
　ドパミンD1受容体アゴニストが、SKF81297、SKF38393、SKF83959、SKF82526 (フェノルドパン(Fenoldpam))、ジヒドレキシジン (Dihydrexidine)、ABT-431、A-86929、A-77636、A-68930、PF-06649751 (タバパンドン(Tavapandon))、PF-06412の中から選ばれる、［３］記載の医薬組成物。
［５］
　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターである、［２］記載の医薬組成物。
［６］
　ドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターが、DETQ (2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン)、メビダレン、MLS1082、MLS6585、ピラゾリル-ジヒドロイソキノリン、DPTQ、CID 2886111（[N-(6-tert-ブチル-3-カルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ピリジン-4-カルボキサミド）、LY3154885、ASP4345の中から選ばれる、［５］記載の医薬組成物。
［７］
　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストを含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD2受容体の阻害物質が組み合わされて投与される該医薬組成物。
［８］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、［７］記載の医薬組成物。
［９］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストである、［８］記載の医薬組成物。
［１０］
　ドパミンD2受容体アンタゴニストが、クロルプロマジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、レボメプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ハロペリドール、ピパンペロン、ブロムペリドール 、ドロペリドール、クエチアピン、アセナピン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、パリペリドン、クロカプラミン、スピペロン、ネモナプリド、チミペロン、ペロスピロンの中から選ばれる、［９］記載の医薬組成物。
［１１］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターである、［８］記載の医薬組成物。
［１２］
　ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターが、SB269652である、［１１］記載の医薬組成物。
［１３］
　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが、レボドパ、レボドパ合剤であるレボドパ・カルビドパ水和物、レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合製剤、レボドパ・ベンセラジド塩酸塩配合剤、ドパミンアゴニストであるペルゴリド、ロチゴチンの中から選ばれる、［７］記載の医薬組成物。
［１４］
　レボドパ、およびクロルプロマジンが組み合わされて投与される、［１３］記載の医薬組成物。
［１５］
　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下で経口投与されるように用いられることを特徴とする、［７］から［１４］のいずれか記載の医薬組成物。
［１６］
　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が、１日50～300mgである、［１５］記載の医薬組成物。
［１７］
　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が、1日50mgである、［１６］記載の医薬組成物。
［１８］
　ドパミンD2受容体の阻害物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが組み合わされて投与される該医薬組成物。
［１９］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、［１８］記載の医薬組成物。
［２０］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストである、［１９］記載の医薬組成物。
［２１］
　ドパミンD2受容体アンタゴニストが、クロルプロマジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、レボメプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ハロペリドール、ピパンペロン、ブロムペリドール 、ドロペリドール、クエチアピン、アセナピン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、パリペリドン、クロカプラミン、スピペロン、ネモナプリド、チミペロン、ペロスピロンの中から選ばれる、［２０］記載の医薬組成物。
［２２］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターである、［１９］記載の医薬組成物。
［２３］
　ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターが、SB269652である、［２２］記載の医薬組成物。
［２４］
　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが、レボドパ、レボドパ合剤であるレボドパ・カルビドパ水和物、レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合製剤、レボドパ・ベンセラジド塩酸塩配合剤、ドパミンアゴニストであるペルゴリド、ロチゴチンの中から選ばれる、［１９］記載の医薬組成物。
［２５］
　クロルプロマジン、およびレボドパが組み合わせて投与される、［２４］記載の医薬組成物。
［２６］
　クロルプロマジンが、クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下で経口投与されることを特徴とする、［２５］記載の医薬組成物。
［２７］
　クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が、1日5～30mgである、［２６］記載の医薬組成物。
［２８］
　クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が、1日5mgである、［２７］記載の医薬組成物。
［２９］
　ドパミンD1受容体の刺激物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD2受容体の阻害物質が組み合わされて投与される該医薬組成物。
［３０］
　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体アゴニストおよびドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターの中から選ばれ、ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、［２９］記載の医薬組成物。
　本発明は、強迫性障害に対し、有効性および安全性の面において非常に優れた医薬品を提供し得る。
図１（左）は、YBOCS（自己記入式 YALE-BROWN 強迫観念・強迫行為評価スケール）を用いて評価した強迫性障害患者5名における測定値の個別プロットのグラフである。治療薬として、CPZ（ウィンターミン細粒）とLDOPA（ドパコール配合錠）を使用した。図１（右）は、治療前および治療後の強迫性神経障害患者5名におけるYBOCSの平均値を示すグラフである。*, P < 0.05 (t検定) 図２（左）は、YBOCS（自己記入式 YALE-BROWN 強迫観念・強迫行為評価スケール）を用いて評価した強迫性障害患者20名における測定値の個別プロットのグラフである。図２（右）は、治療前および治療後の強迫性神経障害患者20名におけるYBOCSの平均値を示すグラフである。****, P < 0.001 (t検定)　治療薬として、CPZ（ウィンターミン細粒）とLDOPA（ドパコール配合錠）を使用した。 図３は、図２で示した強迫性障害患者20名におけるYBOCS（自己記入式 YALE-BROWN 強迫観念・強迫行為評価スケール）と内服用量との関係を示すプロットである。治療薬 CPZ（ウィンターミン細粒）とLDOPA（ドパコール配合錠）の内服用量を段階的に増量し、治療効果を評価した。 図４（左）は、YBOCS（自己記入式 YALE-BROWN 強迫観念・強迫行為評価スケール）を用いて評価した強迫性障害患者12名における測定値の個別プロットのグラフである。図４（右）は、治療前および治療後の強迫性神経障害患者12名におけるYBOCSの平均値を示すグラフである。****, P < 0.001 (t検定)　 治療薬として、CPZ（ウィンターミン細粒）とロチゴチン（ロチゴチン貼付薬：ニュープロパッチ）を使用した。 図５は、図４で示した強迫性障害患者12名におけるYBOCS（自己記入式 YALE-BROWN 強迫観念・強迫行為評価スケール）と内服用量・貼付用量との関係を示すプロットである。治療薬 CPZ（ウィンターミン細粒）とロチゴチン（ロチゴチン貼付薬：ニュープロパッチ）の内服用量及び貼付用量を段階的に増量し、治療効果を評価した。 図６は、YBOCS（自己記入式 YALE-BROWN 強迫観念・強迫行為評価スケール）を用いて評価した強迫性障害患者2名における測定値の個別プロットのグラフである。図６の２名には、治療薬としてCPZ（ウィンターミン細粒）以外のドパミンD2受容体遮断薬を使用した。系列１ではCPZの代わりにスルピリド（ドグマチール錠）、系列２ではメトクロプラミド（プリンペラン錠）をそれぞれ LDOPA（ドパコール配合錠） と併用した。
図７は、視覚的アナログスケール（VAS）、眼瞼痙攣障害指数（BSDI）、修正VAS（mVAS）、Jancovic 評価尺度（JRS）による薬物チャレンジテスト前後の眼瞼痙攣重症度の測定結果である。before：薬物チャレンジテスト前、after：薬物チャレンジテスト後。　L-DOPA群（上段）、CPZ群（中段）およびL-DOPA+CPZ群（下段）ともに患者数は7。全例についての値をプロットした折れ線グラフ（上段）、全例についての値の平均値のグラフ（下段）である。*, P < 0.05 (ウィルコクソンの符号順位検定)。
＜医薬組成物＞
　本発明は、ひとつの形態として、ドパミンD1受容体の刺激物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物に関する。本発明者らは、本明細書中の下段に示すように、過去の業績としてLDOPA+CPZのジストニア治療を発見した。その際、ジストニアが強迫性障害やうつ病としばしば合併することを報告した過去の報告から、本発明者らは、LDOPA+CPZにおける後者の疾患に対する相同の治療効果を推論し、実際に当該医薬が強迫性障害を治療できることを初めて証明した。
　過去の報告としては、以下が挙げられるが、いずれも本発明を想起させるものではない：
（１）Psychiatric disorders in adult-onset focal dystonia: a case-control study.
Fabbrini G, Berardelli I, Moretti G, Pasquini M, Bloise M, Colosimo C, Biondi M, Berardelli A.　Mov Disord. 2010 Mar 15; 5 (4):459-65. doi: 10.1002/mds.22983.
　ここでは、89名の特発性ジストニア患者のうち51名(57.3%) が、うつ、不安障害、強迫性障害など何らかの精神症状を伴っていることが示されている。
（２）Obsessive compulsive disorder among idiopathic focal dystonia patients: an epidemiological and family study.　Cavallaro R, Galardi G, Cavallini MC, Henin M, Amodio S, Bellodi L, Comi G.Biol Psychiatry. 2002 Aug 15; 52 (4):356-61. doi: 10.1016/s0006-3223(02)01332-x.
　ここでは、局所性ジストニアの患者の19.7%が強迫性障害を合併していることが報告されている。
（３）Psychiatric symptoms associated with focal hand dystonia. Voon V, Butler TR, Ekanayake V, Gallea C, Ameli R, Murphy DL, Hallett M. Mov Disord. 2010 Oct 15; 25 (13):2249-52. doi: 10.1002/mds.23250.
　ここでは、手の局所性ジストニアの患者の12.82%に強迫性障害、17.95％にうつ症状を合併していることが報告されている。
　このような先行研究から、ジストニアと強迫性障害に共通する要素である常同性症状 (Stereotyped symptoms)の発現メカニズムとして、線条体ストリオソーム分画の機能異常が疑われている。すなわち、ジストニアや強迫性障害のような常同性を伴う疾患は、ストリオソーム分画の機能異常に関わる可能性を示唆する仮説論文がいくつか発表されている（Ann Graybiel教授）。
（４）Graybiel AM, Canales JJ, Capper-Loup C. Levodopa-induced dyskinesias and dopamine-dependent stereotypies: a new hypothesis. Trends Neurosci. (2000) 23: S71-S77. doi: 10.1016/s1471-1931(00)00027-6
　ここでは、ストリオソーム分画の機能低下により、マトリックス分画にドパミン過剰状態が誘発され、常同性症状（Stereotyped symptoms)を伴うジストニアや強迫性障害が発現しうることが示唆されている。
（５）Crittenden JR, Graybiel AM. Basal ganglia disorders associated with imbalances in the striosome and matrix compartments. Front Neuroanat. (2011) 5; 59. doi: 10.3389/fnana.2011.00059
　ここでは、パーキンソン病やハンチントン病、ジストニア、強迫性障害などの複数の基底核疾患において、ストリオソーム分画とマトリックス分画の機能異常(バランス不均衡）が存在していることを総括して論じている。
（６）Amemori KI, Gibb LG, Graybiel AM. Shifting responsibly: the importance of striatal modularity to reinforcement learning in uncertain environments. Front Hum Neurosci. (2011) 5:47. doi: 10.3389/fnhum.2011.00047 
　ここでは、線条体が常同性の基礎になるモジュール強化学習（RL）の担い手であり、コンピュータシミュレーションによって、ストリオソーム分画とマトリックス分画のバランス不均衡を起こすと、ジストニアや舞踏病、強迫性障害やうつ病などが惹起される可能性を仮説的に指摘している。
　しかし、これらいずれの文献も、すべて仮説の域を超えるものでは無く、ヒト疾患の治療に関する具体的な記載は存在しない。
　そして、ドパミンD1受容体の刺激物質によって、ストリオソームの機能異常が改善できるという今回の本発明者らの発見は、先行研究はおろか、その可能性を示唆する仮説論文にも記載されていない。「ストリオソームの機能異常」といっても、ジストニアや強迫性障害において、機能低下なのか、機能亢進なのか、研究者によって意見が分かれているのが現状である。
（７）特表2015-52117公報
　ここには、薬物依存症（コカイン依存症やニコチン依存症）のげっ歯類モデルを用いて、PDE7インヒビターとドパミン受容体作動薬の組み合わせによって、薬物に対する嗜好性・衝動性が軽減することが記載されている。
　まず、本文献におけるげっ歯類の薬物依存症モデルと本発明におけるヒトの強迫性障害との対比において、比較解剖学的な見地から、げっ歯類の線条体におけるD1/D2受容体の分布様式と、ヒトにおけるその分布様式とは大きく異なっている点は重要である。ドパミン受容体が関わる基底核疾患においては、げっ歯類の動物モデルで観察される治療効果が、そのままヒトの疾患で再現できる可能性は低い。
　本発明者らは下記論文を発表し、この論点について詳述している：Specificity of striatal dopamine D1 system in humans: implications for clinical use of D1 receptor-agonists in Parkinson's disease. Goto S. Front Hum Neurosci. 2023 Apr 26;17:1178616. doi: 10.3389/fnhum.2023.1178616. eCollection 2023.
　「線条体ストリオソームのドパミンＤ１シグナルを標的とした強迫性障害の薬物療法」は、ドパミンＤ１システムのヒト特異性を利用し、ストリオソームＤ１シグナルを正常化するものであるが、この論文報告では、ヒト線条体においてドパミンＤ１受容体はストリオソーム分画に選択的かつ優位に存在しているが、げっ歯類ではドパミンＤ１受容体はマトリックス分画にも均一に分布し、ストリオゾーム分画への偏在は認めない、と記載されている。
　また、げっ歯類の薬物依存症モデルに見られる「（薬物に対する）嗜好性・衝動性」の強さは、そのままヒトの強迫性障害における「（一般的な日常生活における）こだわりの強さや強迫観念または強迫行為」と類似のものとみなすことは出来ない。アメリカ精神医学会による精神疾患の分類と診断の手引きである「DSM-5」では、薬物依存症は「物質関連障害および嗜癖性障害群」と分類され、「強迫症及び関連症群/強迫性障害および関連障害群」とは別の表題として規定されている。よって、げっ歯類の薬物依存症モデルにおいて嗜好性物質への嗜癖が改善することをもって、直ちにヒトの強迫性障害の重症度スコア（YBOCS)が改善することを予測することはできない。
（８）CHEN, Fu-Feng et al., Brain Research,2020, Vol. 1749, #147136、およびPONNUSAMY, Ravikumar et al., Learning & Memory, 2005, Vol. 12, No. 4, p. 399-406
　前者には、恐怖条件付けを用いたげっ歯類のモデルにおいて、D1受容体刺激物質（SKF83959)の投与によって恐怖記憶の長期喪失が誘導できることが記載されている。また、後者には、同様に恐怖条件付けを用いたげっ歯類のモデルにおいて、D2受容体拮抗薬スルピリドの単独注射が恐怖記憶の消去に有効であったことが記載されている。
　アメリカ精神医学会による、精神疾患の分類と診断の手引きである「DSM-4」では、強迫性障害は「不安障害」の一つとして分類されていたが、より新しい「DSM-5」からは、強迫性障害は「不安障害」のカテゴリーから外れ、「強迫症及び関連症群/強迫性障害および関連障害群」のカテゴリーに分類されるようになっている。よって、現在では「不安障害」と「強迫性障害」は異なる疾患群と見做されている。つまり、不安障害と強迫性障害とは同一視すべきではない。なお、これは、動物モデルにおける条件付き恐怖の消去が「強迫性障害などの不安障害」における明示的なモデルとして用いられることはないことを意味する。つまり、文献（７）と同様に、げっ歯類の条件付き恐怖消去モデルを用いて、直ちにヒトの強迫性障害の重症度スコア（YBOCS)が改善することを予測することは困難である。
（９）Elia Mota et al. Br J Pharmacol. 2021 Dec;178(24):4873-4890. doi: 10.1111/bph.15664. Epub 2021 Oct 4
　PDE10aが線条体でのドパミンD1細胞やD2細胞に与える影響を研究した成果が記載されている。しかし、ここには、強迫性障害についての記載は存在しない。
　本発明において、ドパミンD1受容体の刺激物質は、ドパミンD1受容体アゴニストおよびドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる。
　本発明において「ドパミンD1受容体アゴニスト」とは、D1、D2、D3、D4およびD5受容体という5種類のドパミン受容体のうち、興奮性を担うD1様受容体ファミリー（D1受容体およびD5受容体）を刺激する物質であり、D1受容体刺激物質とも称される物質である。従って、本発明において「ドパミンD1受容体アゴニスト」は、ドパミンD1受容体に特異的なアゴニストを意味するのでなく、D1様受容体ファミリーのうちD5受容体など他の受容体の刺激作用を排除するものではない。
　ドパミンD1受容体アゴニストとしては具体的には、SKF81297、SKF38393、SKF83959、SKF82526 (フェノルドパン(Fenoldpam))、ジヒドレキシジン (Dihydrexidine)、ABT-431、A-86929、A-77636、A-68930、PF-06649751 (タバパンドン(Tavapandon))、PF-06412 などの薬剤が挙げられるが（Jones-Tabah J, et al. The Signaling and Pharmacology of the Dopamine D1 Receptor. Front Cell Neurosci. 2022.）、現在のところ、D1受容体アゴニストとしてヒト臨床試験を通過して認可されている医薬はない。
　本発明において、「ドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーター」とは、ドパミンD1受容体のアロステリック部位に結合し、D1受容体のアゴニスト活性を促進する物質を意味し、ドパミンD1受容体アゴニストと同等の効果が期待できる。これは、D1-PAM（D1-Positive Allosteric Modulator)と略称される。アロステリックモジュレーター (Allosteric Modulator：アロステリック調節物質)に関連し、受容体の場合、内因性アゴニストのアゴニスト活性を促進するアロステリック部位に結合するリガンドは、陽性アロステリックモジュレーター(Positive Allosteric Modulator, PAM)と呼ばれ、逆にアゴニスト活性を抑制するアロステリックリガンドは、陰性アロステリックモジュレーター (Negative Allosteric Modulator, NAM) と呼ばれる。
　ドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターとしては具体的には、
(1) DETQ (2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン)（Neuropharmacology 128 (2018) 351e365；Advances in Pharmacology Volume 86, 2019, Pages 273-305；Psychopharmacology (2023) 240:1033-1048）、
(2) メビダレン（Mevidalen；LY3154207）（Cell 184, 943-956, February 18, 2021；Clinical Pharmacology in Drug Development 2022, 11(3) 324-332）
(3) MLS1082（Mol Pharmacol 94:1197-1209, October 2018；Bioorg Med Chem Lett. 2021 January 01; 31）
(4) MLS6585（Mol Pharmacol 94:1197-1209, October 2018；Bioorg Med Chem Lett. 2021 January 01; 31）
(5) ピラゾリル-ジヒドロイソキノリン（ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 4-4）
(6) DPTQ（Psychopharmacology (2023) 240:1033-1048）
(7) CID 2886111（[N-(6-tert-ブチル-3-カルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ピリジン-4-カルボキサミド）（Mol Pharmacol 94:1232-1245, October 2018）
(8) LY3154885（J. Med. Chem. 2022, 65, 3786-3797）
(9) ASP4345（Neuropsychopharmacology (2021) 46:1145-1151）の中から選ばれる。現在のところ、D1受容体－陽性アロステリックモジュレーターとしてヒト臨床試験を通過して認可されている医薬はない。
　本発明は、ひとつの実施態様として、ドパミンD1受容体の刺激物質としての作用を、通常パーキンソン病等の治療に投与されている「ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト」、ならびに通常精神疾患の治療に投与されている「ドパミンD2受容体の阻害物質」を組み合わせて投与することで獲得する、「ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト」または「ドパミンD2受容体の阻害物質」を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物に関する。
　本発明は、ひとつの実施態様として、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、（１）ドパミンD1受容体の刺激物質を含有する医薬組成物、および／または（２）ドパミンD1およびD2受容体アゴニストを含有する医薬組成物であって、ドパミンD2受容体の阻害物質が組み合わされて投与される該医薬組成物、および／または（３）ドパミンD2受容体の阻害物質を含有する医薬組成物であって、ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが組み合わされて投与される該医薬組成物に関する。
　本発明において、「組み合わされて投与される」とは、ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト、またはドパミンD2受容体の阻害物質を、例えば同時に、時差をもって、または交互に投与することを含む投与形態を意味する。従って、ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト、またはドパミンD2受容体の阻害物質は、同時投与の場合、同一の医薬組成物として投与されてよく、または、同時に別々の医薬組成物として投与されてもよい。ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト、またはドパミンD2受容体の阻害物質は、例えば、秒、分、時間、日または週の時間差で別個に投与されてよい。さらに、ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト、またはドパミンD2受容体の阻害物質は、他の医薬の前後いずれであっても投与されてもよい。
　本発明において、ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト、またはドパミンD2受容体の阻害物質は、同一の投与形態で投与されてもよく、あるいは異なる投与形態で投与されてもよい。例えば、両方とも経口用製剤として投与されてよく、あるいは、一方の化合物は経口的に投与され、他方は局所的に投与されてよい。
　本発明において、「ドパミンD1受容体の刺激物質」は、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる。
　本発明において「ドパミンD2受容体アンタゴニスト」とは、D1、D2、D3、D4および、D5受容体という5種類のドパミン受容体のうち、抑制性を担うD2様受容体ファミリー（D2受容体、D3受容体およびD4受容体）を阻害する物質であり、ドパミンD2受容体遮断薬あるいはドパミンD2受容体阻害物質とも称される。従って、本発明において「ドパミンD2受容体アンタゴニスト」は、ドパミンD2受容体に特異的なアンタゴニストを意味するのでなく、ドパミンD2受容体を阻害または遮断する物質であれば足り、D3受容体およびD4受容体などD2様受容体ファミリーの他の受容体の阻害または遮断作用を排除するものではない。
　ドパミンD2受容体アンタゴニストの例としては、クロルプロマジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、レボメプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ハロペリドール、ピパンペロン、ブロムペリドール 、ドロペリドール、クエチアピン、アセナピン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、パリペリドン、クロカプラミン、スピペロン、ネモナプリド、チミペロン、ペロスピロンなど、が挙げられる。
　本発明において「ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーター」とは、ドパミンD2受容体のアロステリック部位に結合し、D2受容体のアゴニスト活性を抑制する物質を意味し、ドパミンD2受容体アゴニストと同等の効果が期待できる。これは、D2-NAM（D2-Negative Allosteric Modulator)と略称される。ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターは、Molecules 2023, 28, 178. https://doi.org/10.3390/molecules28010178に概説されている。
　ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターとしては具体的には、SB269652（Mol Pharmacol 91:586-594, June 2017；J. Med. Chem. 2015, 58, 6819-6843；Biomedicines 2022, 10, 22. https://doi.org/10.3390/biomedicines10010022；J. Med. Chem. 2019, 62, 174-206）が挙げられる。現在のところ、D2受容体－陰性アロステリックモジュレーターとしてヒト臨床試験を通過して認可されている医薬はない。
　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストの例としては、レボドパ、レボドパ合剤であるレボドパ・カルビドパ水和物、レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合製剤、レボドパ・ベンセラジド塩酸塩配合剤、ドパミンアゴニストであるペルゴリド、ロチゴチンなど、が挙げられる。
　レボドパは、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-DOPAまたはLDOPA）とも称され、ドパミンの直接の前駆体であり、D1およびD2受容体（D1RおよびD2R）に対するフル・アゴニストである。
　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストとしてレボドパを使用する場合において、レボドパは末梢（脳内に移行する前）の段階でレボドパ脱炭酸酵素によって分解され、脳内へ移行できなくなるため、レボドパ製剤には末梢でのレボドパの代謝を抑えるカルビドパやベンセラジドが配合される。その例が、レボドパとカルビドパの配合製剤（主な商品名：ネオドパストン、メネシット）やレボドパとベンセラジドの配合製剤（主な商品名イーシー・ドパール、ネオドパゾール、マドパー）である。本発明において、ドパミンD1およびD2受容体アゴニストとして、いずれの配合製剤も利用できるが、好適には、ドパコール配合錠が用いられる。本明細書において、ドパコール配合錠を投与した場合、その実質的な薬効はレボドパに由来するため、ドパコール配合錠の投与は、レボドパの投与と実質的に同等とみなすことができる。
　本発明は、ひとつの実施態様として、ドパミンD1受容体の刺激物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD2受容体の阻害物質が組み合わされて投与される該医薬組成物に関する。ドパミンD1受容体の刺激物質を単独で用いるよりも、ドパミンD2受容体の阻害物質と組み合わせた方が、より高い強迫性障害を治療するための効果が出ると期待される。D1受容体を単独で刺激しても、二次的な作用でD2受容体の活性が高まる可能性があるためである。ここに、ドパミンD1受容体の刺激物質およびドパミンD2受容体の阻害物質の定義は上記の通りである。
　「治療」とは本明細書において、（１）疾患または状態（例、強迫性障害）の症状の進行、増悪または悪化を減速または停止させる；（２）疾患または状態の症状の寛解をもたらす；あるいは（３）疾患または状態を治癒させることを目的とする方法またはプロセスを意味する。
　本発明は、ひとつの実施態様として、強迫性障害を治療するための、レボドパを含有する医薬組成物であって、レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下で経口投与されるように用いられ、同時にクロルプロマジンがクロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下、メトクロプラミドが抗嘔吐剤としての用量の半分で経口投与されることを特徴とする、医薬組成物に関する。
　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量とは、レボドパ量として1回200～250mg、1日3回＝1日600～750mgである。クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量とは、1日30～100mgである。本発明において、レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が、１日50～300mg、好ましくは１日150～300mgである「ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト」を含有する医薬組成物、およびクロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が、1日5～30mg、好ましくは1日5～30mgである「ドパミンD2受容体の阻害物質」を含有する医薬組成物が好適である。本発明において、レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が1日50mg である「ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト」を含有する医薬組成物、およびクロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が1日5mgである「ドパミンD2受容体の阻害物質」を含有する医薬組成物であっても、本発明の効果を有することが実証されている。
　本発明において、「医薬組成物」とは、有効量の「ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト」または「ドパミンD2受容体の阻害物質」、および少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む。本明細書で使用する「有効量」なる用語は、その意図する目的、例えば、細胞、組織、系、または被験者における所望の生物学的または薬理応答を満たすために十分である化合物または組成物の任意の量を意味する。例えば、本発明の特定の実施態様において、目的は、強迫性障害の進行、増悪または悪化を減速、軽減または停止させること、疾患の症状の寛解をもたらすこと、および／または強迫性障害を治療することを意味する。
　「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、有効成分とともに製剤化され、所望の投与量でそれを必要とする被験者に任意の適した経路により投与することができる。種々の送達システムが公知であり、例えば、錠剤、カプセル剤、徐放性製剤、注射剤、リポソーム中のカプセル化剤、粉末剤、貼付剤、マイクロカプセル剤、ナノ粒子製剤などを含む。
　本発明における治療は、単回用量または複数回用量からなり得る。このように、本発明の「ドパミンD1受容体の刺激物質」、「ドパミンD1およびD2受容体アゴニスト」、「ドパミンD2受容体の阻害物質」、またはその医薬組成物の投与は、特定の期間にわたり一定、または定期的、および特定の間隔、例えば数時間１回、１日１回、週１回、月１回（例、時間放出形態）であり得る。
　本発明は別の形態として、強迫性障害を治療するための方法であって、ドパミンD1受容体の刺激物質を、そのような治療を必要としている対象に投与することを含む方法に関する、さらに、本発明は、強迫性障害を治療するための方法であって、ドパミンD1およびD2受容体アゴニストをドパミンD2受容体の阻害物質と組み合わせて、そのような治療を必要としている対象に投与することを含む方法、および強迫性障害を治療するための方法であって、ドパミンD2受容体の阻害物質をドパミンD1およびD2受容体アゴニストと組み合わせて、そのような治療を必要としている対象に投与することを含む方法に関する。
　さらに、本発明は別の形態として、強迫性障害を治療するためのドパミンD1受容体の刺激物質に関する。さらに、本発明は、強迫性障害を治療するための、ドパミンD1およびD2受容体アゴニストとドパミンD2受容体の阻害物質との組み合わせに関する。
　本発明はさらなる別の形態として、強迫性障害を治療するための医薬を製造するための、ドパミンD1受容体の刺激物質の使用に関する。本発明は、強迫性障害を治療するための医薬を製造するための、ドパミンD1およびD2受容体アゴニストとドパミンD2受容体の阻害物質との組み合わせの使用に関する。
　以下、本発明を参考例および実施例により、詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでなく、単なる例示であることに留意すべきである。
実施例１
薬物チャレンジテスト１
　自己記入式 YALE-BROWN 強迫観念・強迫行為評価スケール（YBOCS: Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale)は、強迫性障害患者に対する薬物療法の効果判定のために考案された、強迫症状重症度評価尺度である(非特許文献5)。我々はこの評価尺度を用いて、症状を評価した。
　なお、YBOCSと強迫性障害（OCD）重症度の関係は、以下のように評価されている（Storch EA, De Nadai AS, Conceicao do Rosario M et al Defining severity in adults with obsessive compulsive disorder. Compr Psychiatry 63:30-35, 2015）。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
被験者
　本研究では、33～74歳の強迫性障害患者5名（男性1名、女性4名）を登録した。強迫性障害の診断はYBOCSで8点以上を強迫性障害ありと診断した（非特許文献6）。
強迫性障害の重症度は、YBOCSを用いて評価した（非特許文献6、7）。
薬物
　ドパコール錠L50（登録商標）（L-DOPA50mg＋カルビドパ5mg、日医工株式会社、富山県、日本）、ウィンターミン細粒（10％）（登録商標）（フェノールフタル酸クロルプロマジン1gあたり180mg、塩野義製薬株式会社、大阪府、日本）を使用した。以下、ドパコール錠L50を「DOPACOL」、ウィンターミン細粒（10％）を「CPZ」と称することがある。
CPZ投与の投与計画
　症例番号１～４について。投与計画として、最初の4週間はDOPACOL（1錠（50ｍｇ）/日）+CPZ（5mg）/日、次の4週間はDOPACOL（1錠×2（100ｍｇ）/日）+CPZ（5mg）×2/日、最後の4週間はDOPACOL（1錠×3（150ｍｇ）/日）+CPZ（5mg）×3/日を処方する計画を立てた。
　症例番号５について。メトクロプラミド錠（塩酸メトクロプラミド５ｍｇ、武田薬品工業株式会社）を使用する場合の症例は次の通りである。
　66歳女性55歳発症。病気に対する心配で複数の医療機関を受診し、入院することもあった。YBOCSでは22点であり、中等度の強迫性障害と診断した。レボドパ50ｍｇ、メトクロプラミド5ｍｇを内服し、8週間後 に症状は完全に消失した（YBOCS：0点 ）。
　得られた結果を表２および図１に示す。上述のような治療計画を立てたが、5例全例とも、初期導入量で症状改善を認めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　ここに、投与薬剤はドパコール配合錠であるが、その実質的な薬効はレボドパに由来するため、レボドパLDOPAの投与と表現している。
　表２および図１に示すように、ドパミンD1、D2受容体アゴニスト、ドパミンD2受容体アンタゴニストを少量、短期間内服することで全例、症状は改善した（YBOCSの平均改善率65％、全例に有効）。さらに高用量、長期間投与することにより改善する可能性が高い。
　一方、現在OCD治療の第一選択とされるSSRIはYBOCSの改善率が35％あれば有効と判定されるが、40～61％の患者がSSRIに反応しないと報告されている（Pallanti S, Grassi G, Cantisani A. Emerging drugs to treat obsessive-compulsive disorder. Expert Opin Emerg Drugs. 2014;19(1):67-77. doi:10.1517/14728214.2014.875157；
Pallanti S, Hollander E, Bienstock C, et al. Treatment non-response in OCD: methodological issues and operational definitions. Int J Neuropsychopharmacol. 2002;5(2):181-191. doi:10.1017/ S1461145702002900）。
　また、こうしたSSRI治療抵抗性のOCD患者には抗精神病薬（D2受容体アンタゴニスト）の追加投与が有効であるとされているが、その場合でも全体の３分の１程度にしか効果がないと報告されている（Zhou DD, Zhou XX, Lv Z, et al. Comparative efficacy and tolerability of antipsychotics as augmentations in adults with treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a network meta-analysis. J Psychiatr Res. 2019;111:51-58. doi:10.1016/j. jpsychires.2019.01.014；
Grassi G, Pallanti S. Current and up-and-coming pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder in adults. Expert Opin Pharmacother. 2018;19(14):1541-1550. doi:10.1080/14656566. 2018.1528230）。
実施例２
CPZ + LDOPA 内服治療を行った強迫性障害（OCD）患者２０名に対する効果
被験者
　18～82歳の強迫性障害患者20名（男性8名、女性12名）を登録した。強迫性障害の診断はYBOCSで8点以上を強迫性障害ありと診断した（非特許文献6）。
　強迫性障害の重症度は、YBOCSを用いて評価した（非特許文献6、7）。表３および図３に示すようにいずれも内服用量を漸増しながら治験を継続した。注：実施例１の症例番号１～４の４名の被験者は、実施例２の２０名の被験者に含まれる。詳細には、実施例１（表２）における症例番号４、１、２および３はそれぞれ、実施例２（表３）における症例番号１、２、４および６の被検者に相当する。
薬物
　ドパコール錠L50（登録商標）（L-DOPA50mg＋カルビドパ5mg、日医工株式会社、富山県、日本）、ウィンターミン細粒（10％）（登録商標）（フェノールフタル酸クロルプロマジン1gあたり180mg、塩野義製薬株式会社、大阪府、日本）を使用した。以下、ドパコール錠L50を「DOPACOL」、ウィンターミン細粒（10％）を「CPZ」と称することがある。
投与計画
　投与計画は実施例１に準じるが、次回の用量に増量するまでの期間（増量間隔）は、被験者の通院状況と服薬コンプライアンスに応じて２週間毎から１２週毎の範囲で個別に設定した（表３）。なお、増量間隔は例えば、２週間毎に通院可能な被検者は、２週間毎で固定し、３か月毎に通院可能な被検者は、３か月毎で固定した。すなわち、同一患者では何回増量してもその増量間隔は一定である。初回投与量をDOPACOL（1錠（50mg）/日）+CPZ（5mg）/日とし、２週間以上の一定間隔を開けて次回投与量をDOPACOL（1錠×2（100mg）/日）+CPZ（5mg）×2（10mg）/日、次々回投与量を DOPACOL（1錠×3（150mg）/日）+CPZ（5mg）×3（15mg）/日とした。さらに用量依存性の効果を検証するため、被検者２名（症例番号５、１０）については３回目の増量で最大投与量を DOPACOL（1錠×4（200mg）/日）+CPZ（5mg）×4（20mg）/日[各剤：朝２錠、昼１錠、夕１錠]とし、被検者１名（症例番号４）について４回目の増量で最大投与量を DOPACOL（1錠×5（250ｍｇ）/日）+CPZ（5mg）×5（25mg）/日[各剤：朝２錠、昼２錠、夕１錠]とした。
表３
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　ここに、投与薬剤はドパコール配合錠であるが、その実質的な薬効はレボドパに由来するため、レボドパLDOPAの投与と表現している。
　得られた結果を表３および図２に示す。表３および図２は、CPZ + LDOPA 内服治療を行った強迫性障害（OCD）患者２０名に対する治療効果を示している。上述の投与計画に基づいて、20例全例で症状改善を認めた（YBOCSの平均改善率70％、全例に有効）。治療前と治療後のYBOCS平均値について t検定を行うとP=0.0000004(****P<0.001)と極めて高い統計的有意差が検出された。
　また、図３は、CPZ + LDOPA 内服治療を行った強迫性障害（OCD）患者２０名に対する用量依存性の改善効果を示している。２０例全例で投与量の漸増によって用量依存的にOCD症状（YBOCS）が改善した。最大で CPZ=25mg/日、LDOPA=250mg/日まで用量依存的に症状改善が認められ、症例番号４の被検者では投与開始から１０週間後の評価で症状は完全に消失した（YBOCS=0）。
実施例３
CPZ内服 + ロチゴチン貼付治療を行った強迫性障害（OCD）患者１２名に対する効果
被験者
　24～82歳の強迫性障害患者12名（男性5名、女性7名）を登録した。強迫性障害の診断はYBOCSで8点以上を強迫性障害ありと診断した（非特許文献6）。
強迫性障害の重症度は、YBOCSを用いて評価した（非特許文献6、7）。
薬物
　ニュープロパッチ（登録商標）（ニュープロパッチ4.5mg、9mg、13.5mg：1枚中ロチゴチン4.5mg、9mg、13.5mg、大塚製薬株式会社、東京都、日本）、ウィンターミン細粒（10％）（登録商標）（フェノールフタル酸クロルプロマジン1gあたり180mg、塩野義製薬株式会社、大阪府、日本）を使用した。以下、ニュープロパッチを「NP」、ウィンターミン細粒（10％）を「CPZ」と称することがある。ニュープロパッチは、ドパミン受容体アゴニストの一種であるロチゴチンの貼付薬である。
投与計画
　投与計画は実施例１に準じるが、次回の用量に増量するまでの期間（増量間隔）は、被験者の通院状況と服薬コンプライアンスに応じて２週間毎から６週毎の範囲で個別に設定した（表４）。ニュープロパッチは肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部のいずれかの正常な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。CPZは実施例１に準じて内服を行う。初回投与量をニュープロパッチ4.5mg/日+CPZ（5mg）/日とし、２週間以上の一定間隔を開けて次回投与量をニュープロパッチ9mg/日 +CPZ（5mg）×2（10mg）/日、最大投与量をニュープロパッチ13.5mg/日 +CPZ（5mg）×3（15mg）/日とした。
表４
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　得られた結果を表４および図４に示す。表４および図４は、CPZ内服 + ロチゴチン貼付治療を行った強迫性障害（OCD）患者１２名に対する治療効果を示している。上述の治療計画に基づいて、12例全例で症状改善を認めた（YBOCSの平均改善率69％、全例に有効）。治療前と治療後のYBOCS平均値についてt検定を行うとP=0.0000006(****P<0.001)と極めて高い統計的有意差が検出された。
　また、図５は、CPZ内服 + ロチゴチン貼付治療を行った強迫性障害（OCD）患者１２名に対する用量依存性の改善効果を示している。１２例全例で投与量の漸増によって用量依存性にOCD症状（YBOCS）が改善した。被検者２名（症例２３、症例２６）では、投与開始からそれぞれ１０週間後（CPZ=15, NP=13.5）、８週間後（CPZ=10, NP=9）の評価で症状は完全に消失（YBOCS=0）した。
実施例４
CPZ以外のD2受容体アンタゴニスト + LDOPA 内服治療を行った強迫性障害（OCD）患者２名に対する効果
　実質的に実施例１の手法に従い、CPZを除く他のD2受容体アンタゴニストとしてメトクロプラミドとスルピリドの治療効果を検討した。
　メトクロプラミド錠（塩酸メトクロプラミド５ｍｇ、武田薬品工業株式会社）を使用する場合の症例は次の通りである。 
　66歳女性（実施例１における症例番号５）：55歳発症。病気に対する心配で複数の医療機関を受診し、入院することもあった。YBOCSでは22点であり、中等度の強迫性障害と診断した。レボドパ50ｍｇ、メトクロプラミド5ｍｇを内服し、8週間後に症状は完全に消失した（YBOCS：0点 ）。図１におけるCPZ投与群から抽出し、メトクロプラミド投与の症例番号５の結果を図６にプロットした。なお、投与薬剤はドパコール配合錠であるが、その実質的な薬効はレボドパに由来するため、レボドパLDOPAの投与と表現している。
　ドグマチール錠（スルピリド５０ｍｇ、日医工株式会社、富山、日本）を使用する場合の症例は次の通りである。55才男性。37歳発症。失敗の確認、書き直し、読み直しなどの強迫行為があり生活は苦痛であった。YBOCSは11点であり、軽度の強迫性障害と診断した。LDOPA=50mg、スルピリド=50mgをそれぞれ１日１回朝内服し、４週後にYBOCSを評価した。なお、投与薬剤はドパコール配合錠であるが、その実質的な薬効はレボドパに由来するため、レボドパLDOPAの投与と表現している。
　得られた結果を図６に示す。図６は、CPZ以外のD2受容体アンタゴニスト + LDOPA 内服治療を行った強迫性障害（OCD）患者２名に対するOCD症状（YBOCS）の改善効果を示している。CPZの代わりにメトクロプラミドを使用した１例、スルピリドを使用した１例ともに、低用量の初回投与量（スルピリド50mg+LDOPA50mg, メトクロプラミド5mg+LDOPA50mg）で４週後の評価時に著名な症状の改善を認めた。メトクロプラミドを用いた系列２では症状は完全に消失し（YBOCS=０）、またスルピリドを用いた系列１でも、症状はほぼ消失（YBOCS=1）した。これにより、CPZ以外のD2受容体アンタゴニストとLDOPAの併用においても、十分に有効な臨床効果が得られることが示唆された。
　なお、本発明者は、以下の参考例の事実に基づき、ひとつの態様として、ジストニアを治療するための、レボドパを含有する医薬組成物であって、レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下で経口投与されるように用いられ、同時にクロルプロマジンがクロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下で経口投与されることを特徴とする、医薬組成物も見出している。その点について説明しておく。
参考例１
要旨
　L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-DOPA；レボドパ）とクロルプロマジン（CPZ）による二重のドパミン調節療法が、局所性ジストニアの一種である眼瞼痙攣に治療効果を示すことを初めて明らかにした。L-DOPAはドパミンの直接の前駆体であり、D1およびD2受容体（D1RおよびD2R）に対するフル・アゴニストであり、CPZはD2Rに対する効果的なアンタゴニストである。
被験者
　本研究では、51～79歳の眼瞼痙攣患者21名（男性6名、女性15名）を登録した（平均年齢68.7±7.8歳）。眼瞼痙攣の診断は、Fahnの定義（1. Fahn S., Marsden CD. and Calne DB. “Classification and Investigation of Dystonia”. In: Marsden CD and Fahn S, editors., Movement Disorders, Butterworths, London, (1987). p. 332-58.）に従って行った。
　遺伝性および二次性ジストニアを除外するため、脳磁気共鳴画像（脳MRI）とともに、臨床検査および遺伝子検査を実施した。遺伝子検査では、全エキソームシークエンス（OMIM Phenotypic Series PS128100）により、既知のジストニア遺伝子の病原性バリアントをスクリーニングした。ボツリヌス毒素タイプA（BTX-A）治療を受けたすべての患者には、最後のBTX-A注射から本臨床試験開始まで3ヶ月のウォッシュアウト期間を取るよう指示した。ビデオ解析は、薬物チャレンジテストの前後に行った。眼瞼痙攣の重症度は、視覚的アナログスケール（VAS）[参考文献12]、眼瞼痙攣障害指数（BSDI）［13］、修正VAS［14］、およびJankovic評価尺度（JRS）［13、15］の４指標を用いて評価した。
薬物
　ドパコール錠L50（登録商標）（L-DOPA50mg＋カルビドパ5mg、日医工株式会社、富山県、日本）、ウィンターミン細粒（10％）（登録商標）（フェノールフタル酸クロルプロマジン1gあたり180mg、塩野義製薬株式会社、大阪府、日本）を使用した。以下、ドパコール錠L50を「DOPACOL」、ウィンターミン細粒（10％）を「CPZ」と称することがある。
患者の仕分けと薬物の投与
　来院順に、患者を無作為に3群（L-DOPA、CPZ、L-DOPA+CPZ）に分けた。二重盲検法により、参加者と評価者は各群の識別を知らされていない。
L-DOPA群：このグループには眼瞼痙攣の患者7人（男性3人、女性4人）が含まれ、DOPACOLを単独で摂取した。年齢層は51～79歳（年齢平均66.0±10.1歳）、平均罹病期間は10.7±9.5年であった。最初の2週間はDOPACOL（1錠/日）、次の2週間はDOPACOL（1錠×2/日）、最後の4週間はDOPACOL（1錠×3/日）を処方した。
CPZ群：このグループには眼瞼痙攣患者7名（男性1名、女性6名）が含まれ、CPZを単独で摂取した。年齢層は60-72歳（年齢平均66.4±3.9歳）、平均罹病期間は8.4±5.9年であった。最初の2週間はCPZ（5 mg/日）、次の2週間はCPZ（5 mg x 2/日）、最後の4週間はCPZ（5 mg x 3/日）を処方した。
L-DOPA+CPZ群：このグループには眼瞼痙攣の患者7名（男性2名、女性5名）が含まれ、DOPACOLとCPZの両方を摂取した。年齢層は66～78歳（年齢平均73.5±5.9歳）、平均罹病期間は8.0±7.6年であった。最初の2週間はDOPACOL（1錠/日）とCPZ（5mg/日）、次の2週間はDOPACOL（1錠×2/日）とCPZ（5mg×2/日）、最後の4週間はDOPACOL（1錠×3/日）とCPZ（5mg×3/日）の処方を行った。
統計解析
　統計的有意性は、ウィルコクソンの符号順位検定（Wilcoxon signed-rank test）または一元配置分散分析(ANOVA)を用いて評価した。統計的有意性はP < 0.05とした。統計解析は、SPSS統計ソフトウェア（Windows用バージョン11.0）（IMB Corp., Armonk、New York、USA）を使用して行った。
結果：
　眼瞼痙攣の重症度は、自覚症状としてVASとBSDIを、客観症状としてmVASとJRSを用いて評価した（図７）。まず、L-DOPA、CPZ、L-DOPA+CPZの全群において、薬物チャレンジテスト前の重症度を比較すると、すべての自覚症状および客観症状において有意差は認められなかった（P > 0.05, one-way ANOVA）。つまり、薬物チャレンジテスト前の重症度には、3群間で明らかな偏りはないことが確認された。
　次に、各症状において、薬物チャレンジテスト前後の重症度を対比した。
L-DOPA群（図７；上）：
　修正VAS［薬物チャレンジテスト前 141.3 ± 8.4 (n=7), 薬物チャレンジテスト後 178.8 ± 24.3 (n=7), 「前」vs「後」; P < 0.05, ウィルコクソンの符号順位検定］では、症状の重篤化が有意に進行したが、VAS、BSDI、およびJRSでは進行しなかった。
CPZ群（図７；中央）：
　VAS、BSDI、ｍVAS、およびJRSによる判定のすべてにおいて、薬物チャレンジテスト前後の重症度に有意な変化は見られなかった。
L-DOPA＋CPZ群（図７；下）：
　L-DOPA＋CPZの投与により、VAS、BSDI、mVAS、およびJRSの自覚症状と客観症状のすべてにおいて、薬物チャレンジテスト後の重症度が前に比較して有意に減少した。VAS [薬物チャレンジテスト前 67.1 ± 14.6 (n=7), 薬物チャレンジテスト後 44.8 ± 27.5 (n=7),「前」vs「後」; P < 0.05, ウィルコクソンの符号順位検定]、BSDI [薬物チャレンジテスト前 15.1 ± 6.6 (n=7) , 薬物チャレンジテスト後 10.6 ± 6.7 (n=7), 「前」vs「後」; P < 0.05, ウィルコクソンの符号順位検定]、mVAS [薬物チャレンジテスト前 148.0 ± 17.4 (n=7); 薬物チャレンジテスト後 116.5 ± 14.5 (n=7), 「前」vs「後」; P < 0.05, ウィルコクソンの符号順位検定]、およびJRS [薬物チャレンジテスト前 5.9 ± 2.2 (n=7), 薬物チャレンジテスト後 3.0±2.3 (n=7), 「前」vs「後」; P < 0.05, ウィルコクソンの符号順位検定]。
　L-DOPA、CPZ、L-DOPA+CPZの全群において、薬物チャレンジテスト中に明らかな神経学的あるいは精神神経学的な変化は認められなかった。したがって、DOPACOL単独またはCPZ単独の投与ではなく、DOPACOL（1錠×3/日）とCPZ（5mg×3/日）の併用によってのみ、眼瞼痙攣に対する治療効果を生じ得ることが確認された。
　ジストニアとは、持続的な筋収縮により異常姿勢や運動の障害を来たす病態である。小児例では遺伝子変異を伴う全身性ジストニアが多いが、成人例では局所性ジストニアの場合が多い。局所性ジストニアは頻度が高く、眼瞼痙攣、痙性斜頸、書痙などがある。本発明者らは、学会開催日程：World Congress of Neurology - Kyoto, 16-21 September 2017において、レボドパに加え、スルピリドまたはメトクロプラミドを処方したところ、偶然にもジストニアを軽減させることを見出し、発表した（World Congress of Neurology - Kyoto, 16-21 September 2017 抄録集掲載：VOLUME 381, SUPPLEMENT , 580, OCTOBER 15, 2017 Three cases of dystonia with effective levodopa and D2 blocker combination therapy S. Marsumoto, M. Takahashi, DOI:https://doi.org/ 10.1016/ j.jns.2017.08.1635）。
　かかる態様での可能性ある発明：
＜ジストニアを治療するための、レボドパを含有する医薬組成物＞
［１］ジストニアを治療するための、レボドパを含有する医薬組成物であって、レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下で経口投与されるように用いられ、同時にクロルプロマジンがクロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下で経口投与されることを特徴とする、医薬組成物；具体的には、レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が、1日50～300mg、好ましくは1日50～200mg、より好ましくは1日100～150mgであるの医薬組成物、およびクロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が、1日10～15mgである、ジストニアを治療するための、レボドパを含有する医薬組成物：ならびに、
＜ジストニアを治療するための、クロルプロマジンを含有する医薬組成物＞
［２］ジストニアを治療するための、クロルプロマジンを含有する医薬組成物であって、クロルプロマジンがクロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下で経口投与されるように用いられ、同時にレボドパがレボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下で経口投与されることを特徴とする、医薬組成物；具体的には、クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が、1日5～300mg、好ましくは1日5～200mg、より好ましくは1日10～15mgである医薬組成物、およびレボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が、1日100～150mgである、ジストニアを治療するための、クロルプロマジンを含有する医薬組成物。
　以上の通り、本発明は別の形態として、以下の態様を含むことができる。
＜医薬組成物＞
［１０１］
　ドパミンD1受容体の刺激物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物。
［１０２］
　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体アゴニストおよびドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、［１０１］記載の医薬組成物。
［１０３］
　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体アゴニストである、［１０２］記載の医薬組成物。
［１０４］
　ドパミンD1受容体アゴニストが、SKF81297、SKF38393、SKF83959、SKF82526 (フェノルドパン(Fenoldpam))、ジヒドレキシジン (Dihydrexidine)、ABT-431、A-86929、A-77636、A-68930、PF-06649751 (タバパンドン(Tavapandon))、PF-06412の中から選ばれる、［１０３］記載の医薬組成物。
［１０５］
　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターである、［１０２］記載の医薬組成物。
［１０６］
　ドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターが、DETQ (2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン)、メビダレン、MLS1082、MLS6585、ピラゾリル-ジヒドロイソキノリン、DPTQ、CID 2886111（[N-(6-tert-ブチル-3-カルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ピリジン-4-カルボキサミド）、LY3154885、ASP4345の中から選ばれる、［１０５］記載の医薬組成物。
［１０７］
　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストを含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD2受容体の阻害物質が組み合わされて投与される該医薬組成物。
［１０８］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、［１０７］記載の医薬組成物。
［１０９］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストである、［１０７または［１０８］記載の医薬組成物。
［１１０］
　ドパミンD2受容体アンタゴニストが、クロルプロマジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、レボメプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ハロペリドール、ピパンペロン、ブロムペリドール 、ドロペリドール、クエチアピン、アセナピン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、パリペリドン、クロカプラミン、スピペロン、ネモナプリド、チミペロン、ペロスピロンの中から選ばれる、［１０９］記載の医薬組成物。
［１１１］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターである、［１０８］記載の医薬組成物。
［１１２］
　ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターが、SB269652である、［１１１］記載の医薬組成物。
［１１３］
　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが、レボドパ、レボドパ合剤であるレボドパ・カルビドパ水和物、レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合製剤、レボドパ・ベンセラジド塩酸塩配合剤、ドパミンアゴニストであるペルゴリド、ロチゴチンの中から選ばれる、［１０７］から［１１２］のいずれか記載の医薬組成物。
［１１４］
　レボドパ、およびクロルプロマジンが組み合わされて投与される、［１１３］記載の医薬組成物。
［１１５］
　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下で経口投与されるように用いられることを特徴とする、［１０７］から［１１４］のいずれか記載の医薬組成物。
［１１６］
　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が、１日50～300mgである、［１１５］記載の医薬組成物。
［１１７］
　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が、1日50mgである、［１１６］記載の医薬組成物。
［１１８］
　ドパミンD2受容体の阻害物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが組み合わされて投与される該医薬組成物。
［１１９］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、［１１８］記載の医薬組成物。
［１２０］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストである、［１１９］記載の医薬組成物。
［１２１］
　ドパミンD2受容体アンタゴニストが、クロルプロマジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、レボメプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ハロペリドール、ピパンペロン、ブロムペリドール 、ドロペリドール、クエチアピン、アセナピン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、パリペリドン、クロカプラミン、スピペロン、ネモナプリド、チミペロン、ペロスピロンの中から選ばれる、［１２０］記載の医薬組成物。
［１２２］
　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターである、［１１９］記載の医薬組成物。
［１２３］
　ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターが、SB269652である、［１２２］記載の医薬組成物。
［１２４］
　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが、レボドパ、レボドパ合剤であるレボドパ・カルビドパ水和物、レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合製剤、レボドパ・ベンセラジド塩酸塩配合剤、ドパミンアゴニストであるペルゴリド、ロチゴチンの中から選ばれる、［１１９］から［１２４］のいずれか記載の医薬組成物。
［１２５］
　クロルプロマジン、およびレボドパが組み合わせて投与される、［１２４］記載の医薬組成物。
［１２６］
　クロルプロマジンが、クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下で経口投与されることを特徴とする、［１２５］記載の医薬組成物。
［１２７］
　クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が、1日5～30mgである、［１２６］記載の医薬組成物。
［１２８］
　クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が、1日5mgである、［１２７］記載の医薬組成物。
［１２９］
　ドパミンD1受容体の刺激物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD2受容体の阻害物質が組み合わされて投与される該医薬組成物。
［１３０］
　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体アゴニストおよびドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターの中から選ばれ、ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、［１２９］記載の医薬組成物。

Claims (30)

  1. 　ドパミンD1受容体の刺激物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物。
  2. 　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体アゴニストおよびドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体アゴニストである、請求項２記載の医薬組成物。
  4. 　ドパミンD1受容体アゴニストが、SKF81297、SKF38393、SKF83959、SKF82526 (フェノルドパン(Fenoldpam))、ジヒドレキシジン (Dihydrexidine)、ABT-431、A-86929、A-77636、A-68930、PF-06649751 (タバパンドン(Tavapandon))、PF-06412の中から選ばれる、請求項３記載の医薬組成物。
  5. 　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターである、請求項２記載の医薬組成物。
  6. 　ドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターが、DETQ (2-(2,6-ジクロロフェニル)-1-((1S,3R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン)、メビダレン、MLS1082、MLS6585、ピラゾリル-ジヒドロイソキノリン、DPTQ、CID 2886111（[N-(6-tert-ブチル-3-カルバモイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)ピリジン-4-カルボキサミド）、LY3154885、ASP4345の中から選ばれる、請求項５記載の医薬組成物。
  7. 　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストを含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD2受容体の阻害物質が組み合わされて投与される該医薬組成物。
  8. 　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、請求項７記載の医薬組成物。
  9. 　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストである、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 　ドパミンD2受容体アンタゴニストが、クロルプロマジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、レボメプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ハロペリドール、ピパンペロン、ブロムペリドール 、ドロペリドール、クエチアピン、アセナピン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、パリペリドン、クロカプラミン、スピペロン、ネモナプリド、チミペロン、ペロスピロンの中から選ばれる、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターである、請求項８記載の医薬組成物。
  12. 　ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターが、SB269652である、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが、レボドパ、レボドパ合剤であるレボドパ・カルビドパ水和物、レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合製剤、レボドパ・ベンセラジド塩酸塩配合剤、ドパミンアゴニストであるペルゴリド、ロチゴチンの中から選ばれる、請求項７記載の医薬組成物。
  14. 　レボドパ、およびクロルプロマジンが組み合わされて投与される、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下で経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項７から１４のいずれか記載の医薬組成物。
  16. 　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が、１日50～300mgである、請求項１５記載の医薬組成物。
  17. 　レボドパ量としてパーキンソン病治療の標準維持量の半量以下が、1日50mgである、請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 　ドパミンD2受容体の阻害物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが組み合わされて投与される該医薬組成物。
  19. 　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストである、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 　ドパミンD2受容体アンタゴニストが、クロルプロマジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、レボメプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ハロペリドール、ピパンペロン、ブロムペリドール 、ドロペリドール、クエチアピン、アセナピン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、リスペリドン、モサプラミン、ゾテピン、パリペリドン、クロカプラミン、スピペロン、ネモナプリド、チミペロン、ペロスピロンの中から選ばれる、請求項２０記載の医薬組成物。
  22. 　ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターである、請求項１９記載の医薬組成物。
  23. 　ドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターが、SB269652である、請求項２２記載の医薬組成物。
  24. 　ドパミンD1およびD2受容体アゴニストが、レボドパ、レボドパ合剤であるレボドパ・カルビドパ水和物、レボドパ・カルビドパ・エンタカポン配合製剤、レボドパ・ベンセラジド塩酸塩配合剤、ドパミンアゴニストであるペルゴリド、ロチゴチンの中から選ばれる、請求項１９記載の医薬組成物。
  25. 　クロルプロマジン、およびレボドパが組み合わせて投与される、請求項２４記載の医薬組成物。
  26. 　クロルプロマジンが、クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下で経口投与されることを特徴とする、請求項２５記載の医薬組成物。
  27. 　クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が、1日5～30mgである、請求項２６記載の医薬組成物。
  28. 　クロルプロマジン塩酸塩として抗精神病治療量の半量以下が、1日5mgである、請求項２７記載の医薬組成物。
  29. 　ドパミンD1受容体の刺激物質を含有する、強迫性障害を治療するための医薬組成物であって、ドパミンD2受容体の阻害物質が組み合わされて投与される該医薬組成物。
  30. 　ドパミンD1受容体の刺激物質が、ドパミンD1受容体アゴニストおよびドパミンD1受容体－陽性アロステリックモジュレーターの中から選ばれ、ドパミンD2受容体の阻害物質が、ドパミンD2受容体アンタゴニストおよびドパミンD2受容体－陰性アロステリックモジュレーターの中から選ばれる、請求項２９記載の医薬組成物。
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