JP2008503464A - 習慣性行動の1つ以上の構成要素の改善のためのアデノシンa2aレセプターの拮抗 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年6月17日に出願されたUSSN 60/581,143の利益および優先権を主張する。この出願は、あらゆる目的のためにその全体が参考として援用される。
この研究は、National Institute of Healthの助成金AA10030およびAA10039によって一部支援されており、University of Californiaを通したエタノールおよび物質の乱用に対する医療研究のためにCalifornia州により提供される基金によって一部支援されており、そしてDepartment of Army(DAMD 17−01−1−0803)からの助成金によって一部支援される。合衆国政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、物質乱用の分野に関する。さらに詳細には、本発明は、アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストが、乱用物質の慢性的消費、または禁断症状に関連する習慣性行動の1以上の構成要素を阻害することができるという発見に関する。
エタノールおよび他の「習慣性物質」の乱用は、依然として、合衆国および世界を通じて主な公衆健康問題である。薬物依存性は逃れるのが極端に困難である。これは、依存性がエタノール、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン、オピオイド、およびフェンシクリジン等に基づくものか否かに関わらず当てはまる。従って、そのような中毒、および/またはそのような中毒に関連する1以上の行動的構成要素(例えば、欲求)を減少させ、または克服するための薬剤に対する要望が存在する。
用語「物質乱用」とは、物質、一般的には、天然の化学物質の、一般的に該物質の意図した使用を考慮すると不適切であると考えられるような使用をいう。物質乱用は今日の世界では極端に広くひろまりつつある。事実、多くの人が、物質乱用の問題は蔓延している考えている。物質乱用がより広くひろまるようになるにつれ、そのような物質乱用のもたらす壊滅的な影響は社会のメンバーに対して益々明らかとなる。物質乱用のもたらす壊滅的な影響がかつてないほど認識されてきた結果、社会は、そのような物質乱用を妨げ、治療するための方法を求め始める。
本発明は、アデノシンA2Aレセプターのアンタゴニストが、物質に対する(例えば、乱用物質に対する)中毒に関連する行動の1以上の構成要素を阻害(低下またはブロック)できるという発見に関する。例えば、アデノシンA2Aアンタゴニストの全身投与によるA2Aレセプターの阻害が、乱用物質(例えば、エタノール)のオペラント自己投与をブロックするのは驚くべき発見であった。加えて、アデノシンが欲求行動(オペラント自己投与)の復帰を媒介し、およびこれは全身投与されるA2Aアンタゴニストによってやはりブロックされることが示された。復帰は、アルコール、または乱用の他の物質に対する欲求または中毒のより直接的な尺度であると考えられる。加えて、ヘロインに対して中毒となったラットの脳中の側座核へ直接的に投与されたA2Aアンタゴニストは、静脈への自己注射によるヘロイン自己投与の復帰を妨げることが示された。側座核は習慣的薬物に対する欲求を媒介すると推定される脳領域である。対照的にアデノシンA1レセプターアンタゴニストはこの意味においては効果的でないように見える。
多数のアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストが当業者に知られており、個々に、あるいは本明細書中に記載された方法と組み合わせて用いることができる。そのようなアンタゴニストとしては、限定されるものではないが、(−)−R,S)−メフロキン(Mefloquine(商標)として市販されるラセミ混合物の活性なエナンチオマー)、3,7−ジメチル−1−プロパルギルキサンチン(DMPX)、3−(3−ヒドロキシプロピル)−7−メチル−8−(m−メトキシスチリル)−1−プロパルギルキサンチン(MX2)、3−(3−ヒドロキシプロピル)−8−(3−メトキシスチリル)−7−メチル−1−プロパルギルキサンチンホスフェート二ナトリウム塩(MSX−3、MSX−2のホスフェートプロドラッグ)、7−メチル−8−スチリルキサンチン誘導体、SCH58261、KW−6002、アミノフリルトリアゾロ−トリアジニルアミノエチルフェノール(ZM 241385)、および8−クロロスチリルカフェイン、KF17837、VR2006、イストラデフィリン、VER6489、VER6623、VER6947、VER7130、VER7146、VER7448、VER7835、VER8177、VER−11135、VER−6409、VER6440、VER6489、VER6623、VER6947、VER7130、VER7146、VER7448、VER7835、VER8177のようなVERNALISの薬物、ピラゾロ[4,3−e]−1,2,4−トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、および5−アミノ−イミダゾロ−[4,3−e]−1,2,4−トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン等が挙げられる。これらのアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストは例示的であることを意図し、限定的ではない。
ある実施形態において、本発明では、1以上のドーパミンD2レセプターアンタゴニストと組み合わせたアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストの使用が考えられる。
(III.医薬処方物)
本明細書中で説明するように、乱用物質(例えば、エタノール、オピエート、バルビツレート等)の慢性的消費に関連する1以上の徴候は、単独で、あるいはある実施形態においては1以上のドーパミン(D1)レセプターアンタゴニストの投与と共に、1以上のアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストの投与によって軽減することができる。同様に、乱用物質(例えば、エタノール)の慢性的消費からの禁断症状に関連する1以上の徴候は、単独で、ある実施形態においては、1以上のドーパミン(D2)レセプターアンタゴニストの投与と共に、1以上のアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストの投与によって軽減することができる。
また、本発明では、本発明の方法の実施のためのキットが考えられる。そのようなキットは、典型的には、本明細書中に記載された1以上のアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストを含有する容器を含む。該キットは、典型的には、さらに、乱用物質の消費に関連した習慣性行動の1以上の構成要素を阻害するためのアンタゴニストの使用を教示する指示材料をさらに含む。該指示材料は、好ましい用量、投与の態様、コンターインディケーション(conterindication)などを教示することができる。
前記したように、1つの態様において、本発明は、アデノシンレセプターA2Aアンタゴニストが、乱用物質の慢性的消費、またはそれからの禁断症状に関する習慣性行動の1以上の構成要素を阻害することができるという発見に関する。従って、推定アデノシンA2Aレセプターインヒビターの同定により、乱用物質の慢性的消費、またはそれからの禁断症状に関連する習慣性行動の1以上の構成要素を阻害するための候補剤が事実上同定される。
(1)標的分子)
A2Aレセプター、またはA2Aレセプターシグナル伝達経路の他の成分の発現レベルの変化は、該A2Aレセプターまたは経路成分をコードするmRNAおよび/または該mRNAに由来する核酸(例えば、逆転写されたcDNAなど)の変化を測定することによって検出することができる。発現レベルを測定するためには、そのような分析のための核酸試料を供するのが望ましい。好ましい実施形態において、核酸は生物学的試料において見出されるか、あるいはそれに由来する。本明細書中で用いるように、用語「生物学的試料」とは、生物から、あるいは生物または細胞培養物もしくは組織培養物の成分(例えば、細胞)から得られた試料を言う。
A2Aレセプター、またはA2Aレセプターシグナル伝達経路の他の成分をコードする公知の核酸配列を用いて、これらの核酸の転写体の検出および/または定量は、核酸ハイブリダイゼーション技術を用いて日常的に達成することができる(例えば、Sambrookら、前掲参照)。例えば、逆転写されたcDNAの存在、不存在または量を評価する1つの方法としては「サザーンブロット」が挙げられる。サザーンブロットにおいては、典型的には断片化され、かつ電気泳動ゲルで分離されたDNA(例えば、逆転写されたA2AレセプターmRNA)を、その核酸に対して特異的なプローブにハイブリダイズさせる。「テスト」プローブからのハイブリダイゼーションシグナルの強度と、「対照」プローブ(例えば、「ハウスキーピング遺伝子」についてのプローブ)からのハイブリダイゼーションシグナルの強度との比較により、標的核酸の相対的発現レベルが見積もられる。
もう1つの実施形態において、増幅ベースのアッセイを用いて、A2AレセプターまたはA2Aレセプターシグナル伝達経路の他の成分の(転写)レベルを測定することができる。そのような増幅ベースのアッセイにおいて、標的核酸配列(すなわち、A2Aレセプター、またはA2Aレセプターシグナル伝達経路の他の成分をコードする核酸)は、増幅反応(例えば、ポリメラーゼ鎖反応(PCR)または逆転写PCR(RT−PCR))において鋳型として作用する。定量的増幅において、増幅産物の量は元の試料中の鋳型(例えば、A2AレセプターをコードするmRNA)の量に比例するであろう。適当な(例えば、テスト因子に曝露されていない健康な組織または細胞)対照との比較は、転写体レベルの尺度を提供する。
(a)アレイベースのハイブリダイゼーションフォーマット)
1つの実施形態において、本発明の方法はアレイベースのハイブリダイゼーションフォーマットで利用することができる。アレイは、1以上の表面(例えば、固体、膜、またはゲル)に結合した複数の異なる「プローブ」核酸または「標的」核酸(または他の化合物)である。好ましい実施形態において、複数の核酸(または他の部位)を、単一の連続表面に、または相互に隣接した複数の表面に結合させる。
前記したように、種々の核酸ハイブリダイゼーションフォーマットが当業者に知られている。例えば、通常のフォーマットとしては、サンドイッチアッセイおよび競合もしくは置換アッセイが挙げられる。そのようなアッセイフォーマットは、一般的には、HamesおよびHiggins(1985)Nucleic Acid Hybridization,A Practical Approach,IRL Press;GallおよびPardue(1969)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 63:378−383およびJohnら(1969)Nature 223:582−587に記載されている。
核酸ハイブリダイゼーションは、単に、変性したプローブおよび標的核酸を、該プローブおよびその相補的標的が相補的塩基対合を介して安定なハイブリッド二重鎖を形成できる条件下に供することを含む。次いで、ハイブリッド二重鎖を形成しない核酸を洗浄して除去し、残ったハイブリダイズした核酸を、典型的には、結合した検出可能な標識の検出を介して検出する。一般的には、温度を上昇させるか、あるいは核酸を含有する緩衝液の塩濃度を減少させ、あるいは、化学剤の添加に加えて、pHを上昇させることによって核酸を変性させることが認められている。低ストリンジェンシー条件(例えば、低温および/または高塩および/または高標的濃度)下では、アニールされた配列が完全には相補的でない場合でさえ、ハイブリッド二重鎖(例えば、DNA:DNA、RNA:RNA、RNA:DNA)が形成される。従って、ハイブリダイゼーションの特異性はより低いストリンジェンシーにおいては低下する。逆に、より高いストリンジェンシー(例えば、より高い温度、またはより低い塩)においては、首尾よいハイブリダイゼーションはより少ないミスマッチを必要とする。
A2Aレセプター、またはA2Aレセプターシグナル伝達経路の他の成分の発現レベルの検出のために本明細書中に用いられるプローブは、全長、全長未満とすることができる。より短いプローブは経験的に特異性についてテストされる。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下で標的核酸と特異的にハイブリダイズするように十分に長い。好ましいサイズ範囲は約20塩基から標的mRNAの長さ、より好ましくは約30塩基から標的mRNAの長さ、最も好ましくは約40塩基から標的mRNAの長さである。
(1)アッセイフォーマット)
核酸発現レベルの検出に加えて、またはその代替法において、A2Aレセプター、またはA2Aレセプターシグナル伝達経路の他の成分の発現または活性の改変は、翻訳されたA2Aレセプタータンパク質またはA2Aレセプターシグナル伝達経路の他の成分の量および/または活性を検出、および/または定量することによって検出し、および/または定量することができる。
A2Aレセプター、またはA2Aレセプターシグナル伝達経路の他の成分は、当業者によく知られた多数の方法のいずれかによって検出し、定量することができる。これらとしては、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、超拡散クロマトグラフィーなどのような分析生化学的方法、あるいは流体またはゲル沈殿反応、免疫拡散(単一または二重)、免疫電気泳動、ラジオイムノアッセイ(RIA)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、免疫蛍光アッセイ、ウェスタンブロッティングなどのような種々の免疫学的方法が挙げられる。
種々の実施形態において、行動アッセイを、アデノシンA2Aレセプターの発現または活性を改変する因子についてのアッセイの代わりに、またはそれの補充として用いることができる。従って、例えば、化合物がアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストであることが既に知られている場合、行動アッセイを用いて、中毒に関連する行動の1以上の構成要素を阻害するにおける効力について化合物を評価することができる。
ある実施形態において、アデノシンA2Aレセプターをコードする核酸、および/またはアデノシンA2Aレセプターと相互作用する(例えば、それらに特異的に結合する)能力についてテスト因子をプレスクリーニングするのが望まれる。具体的には、結合性テスト因子は、A2Aレセプターの発現および/または活性と相互作用し、それにより、それを阻害するようである。従って、いくつかの好ましい実施形態において、テスト因子を、前記したより複雑なアッセイを行うに先立って、A2Aレセプター核酸への、またはA2AレセプターもしくはA2Aレセプタータンパク質への結合についてプレスクリーニングする。
本発明のアッセイは、当業者に良く知られた標準的方法に従ってスコア化される。本発明のアッセイは典型的には、存在するテスト因子で観察される活性、および(通常は陰性の)対照の間に差がある場合、またはテスト因子が既に適用されている場合には、陽性としてスコア化される。ある好ましい実施形態において、変化/差は、例えば、供されるデータセットに適したいずれかの統計学的テスト(例えば、t−検定、分散分析(ANOVA)、半パラメーター技術、非パラメーター技術(例えば、Wilcoxon Mann−Whitney Test、Wilcoxon Signed Ranks Test、Sign Test、Kruskal−Wallis Test等))を用いて決定されるように、統計学的に有意な変化/差である。好ましくは、この差/変化は、80%よりも大きな信頼レベル、好ましくは約90%よりも大きな信頼レベル、より好ましくは約98%よりも大きな信頼レベル、最も好ましくは約99%よりも大きな信頼レベルにおいて統計学的に有意である。最も好ましい「陽性」アッセイは、陰性対照から少なくとも1.2倍、好ましくは少なくとも1.5倍、より好ましくは少なくとも2倍、もっとも好ましくは少なくとも4倍、またはさらに10倍の差を示す。
実質的にいずれの因子も、本発明の方法に従ってスクリーニングすることができる。そのような因子としては、限定されるものではないが、核酸、タンパク質、糖、多糖、糖タンパク質、脂質、および有機低分子が挙げられる。用語、有機低分子とは、典型的には、医薬で通常用いられる有機分子と匹敵するサイズの分子をいう。該用語は、生物学的高分子(例えば、タンパク質、核酸等)を除外する。好ましい小さな有機分子は、サイズが、約5000Daまで、より好ましくは2000Daまで、最も好ましくは約1000Daの範囲までである。
本明細書中に記載された代謝産物の蓄積または分解を変調する化合物についてのアッセイのいずれも高スループットスクリーニングに使用することができる。好ましいアッセイは、テスト化合物の存在に応答して、アデノシンA2Aレセプターの発現または活性を検出する。
ある実施形態においては、本明細書中に記載したアッセイにおいて陽性のスコアである(例えば、A2Aレセプターの発現または活性を阻害する能力を示す)因子は、乱用物質の消費、またはそれからの禁断症状に関連する習慣性行動の1以上の構成要素の推定および/または現実のインヒビターのデータベースに入力することができる。用語「データベース」とは、情報を記録し検索するための手段をいう。好ましい実施形態において、データベースとしては、記憶された情報を分類しおよび/またはサーチするための手段も提供する。データベースは、限定されるものではないが、ペーパーシステム、カードシステム、機械的システム、電子的システム、光学的システム、磁気システムまたはその組み合わせを含めたいずれかの便宜な媒体が挙げられ得る。好ましいデータベースとしては、電子的(例えば、コンピューターベースの)データベースが挙げられる。データベースの記憶および操作で用いるためのコンピューターシステムは当業者に良く知られており、限定されるものではないが「パーソナルコンピューターシステム」、メインフレームシステム、インターネットまたはイントラネットでの分散されたノード、特殊化されたハードウェアに(例えば、マイクロチップに)記憶されたデータまたはデータベース等が挙げられる。
ラットにおけるエタノールオペラント自己投与はアデノシンA2Aレセプターによって調節される。
結論:本発明者らの仮説を裏付けて、D2アンタゴニストおよびA2Aアンタゴニストは共にEtOH自己投与を弱める。低用量のA2AアンタゴニストはEtOHの飲用を増大させ、これは、ラットがEtOH自己投与を増加させて、部分的なA2A遮断を克服するという可能性と合致する。これらのデータは、アデノシンA2Aレセプターの薬理学的変調がラットにおいてEtOH消費を調節することができるという最初の証拠を提供する。
側座核(NAc)および背側線条体はCNSにおいて最高濃度のアデノシンA2Aレセプターを発現する(JarvisおよびWilliams,1989;Svenningssonら、1997a)。神経細胞培養系における実験は、エタノール(EtOH)がA2のシグナル伝達を活性化することを示した(GordonおよびDiamond,1986)。これが起こるのは、EtOHが平衡ヌクレオシドトランスポーターであるENT1を介してアデノシンの摂取をブロックし、細胞外アデノシン濃度の増加を引き起こすからである(Nagyら、1990;Kraussら、1993)。増大した細胞外アデノシンはA2レセプターを活性化し、その結果、増大したcAMPレベルをもたらす。cAMPにおけるエタノール誘導増加は、PAKの活性化、およびPKAの触媒サブユニット(PKA Cα)の核へのトランスローケーションに導く(Dohrmanら、2002)。これに続いて、cAMP依存性CRE媒介遺伝子転写の増加が起こる(Yaoら、2002)。
(動物および収容)
実験の開始時にほぼ体重が250gである雄Long Evansラット(Harlan,Indianapolis,IN)を、特記する場合を除いて食物および水を自由に手に入れることができるように個々に収容した。それらを午前7:00に明かりをつける12時間の明/暗サイクルで維持した。オペラントの訓練は午前8:30および午後2:00の間で行った。実験手法は、予め、本発明者らの動物管理使用委員会によって認可された。
自己投与についてのEtOH希釈物(10%v/v)は、95%エチルアルコールおよび水道水を用いて作製した。スクロース(Saccharose,Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ,USA)溶液(10%w/v)は水道水で作製した。テストした全ての化合物はSigma Chemical Co.,(St.Louis,MO)から入手した。A2AアンタゴニストDMPX(3,7−ジメチル−1−プロパルギルキサンチン)を温かい生理食塩水に溶解した。A1アンタゴニストDPCPX(8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン)はAlkamuls EL−620(Rhodia Inc.,Cranbury,NJ,USA)およびリン酸緩衝化生理食塩水の20:80v/v混合物に溶解させた。D2アンタゴニストのエチクロプリドは生理食塩水に溶解させた。薬物は、5mg/kg、7mg/kgおよび20mg/kgのDMPXでテストした群を除いて1ml/kg容量にて投与し、ここに、注射容量は、達成された最高DMPX可溶性濃度が10mg/mlであったので2ml/kgであった。薬物は各処理日に新たに調製した。
EtOHオペラント自己投与は、音を減弱した小室に収容した標準オペラントチャンバー(Med Associates,Georgia,VT)で行った。各チャンバー(33×30.5×33cm)は右壁に対して2つの格納式レバーを、各々、フロアから7cm、および右壁の右または左エッジから1cmの所に備えた。フロアレベル上方2.5cm、およびチャンバーの中心に向けてレバーから6cmに位置した1つの凹んだ皿は補強体レセプタクルであった。流体(0.1ml)を2つの格納式応答レバーのうちの1つの作動に際してシリンジポンプから送り出した。3秒のトーンをレバー押し下げに対して作動した。非作動レバーを押し下げる結果、スクロースの一晩の期間の間を除いて、目に見える/聞こえる合図も、補強送達も生じなかった(後記参照)。訓練期間の最初は、フロア上方27.2cmの、レバーに面する壁の中央に位置したハウス光の開始によって合図した。コンピューターは刺激および流体送付を制御し、オペラント応答を記録した。
EtOHオペラント自己投与の開始前に、ラットを、そのホームケージ中の唯一の液体源としての10%EtOH(10E)溶液に4日間暴露した。次の14日間、動物に、規格ガラスチューブからの水道水中の10Eまたは水道水の間で自由に選択させた。この14日間の最後に、些細な変更を施したスクロース減少技術(Samson,1986)に従ってオペラント自己投与を開始した。ラットを、1日当たり30分の水に2日間連続して制限した。水制限の2日目の夜に、ラットを、強化因子としての10%スクロース(10S)かつ双方のレバーを作動性にしたFR1スケジュール(レバー押し下げ当たり0.1mlの1補強)にて、、12〜15時間の一晩のセッションの間オペラントチャンバーに入れた。翌日、ラットはオペラント自己投与訓練を開始した。動物を次の4〜5日間水制限に維持し、その間に、動物は強化因子としての10Sおよび1つの作動性レバーでのFR1スケジュールにて、1日当たり1回の45分セッションを受けた。次いで、実験の残りの間、動物にそのホームケージ中の水を自由に与え、前記セッションのさらに2〜3回の間訓練した。翌日、セッションを30分に短縮し、応答の比率をFR3まで増加させた。EtOHを甘い溶液(10S10E)に加え、ラットはこの溶液の3〜4セッションを受け、続いて、10Eのみでの少なくとも20のセッションを受けた。いずれの薬物処理の開始に先立っての8セッションにおける0.3g/kgEtOH消費の最小平均を必要とした。最後の8セッションにおいてこの平均量のEtOHを消費しなかった動物は実験に含めなかった。
一旦ラットがEtOHに対する安定な応答を達成すると、ラットを、一週間当たり1のセッションの間のビヒクルの皮下(sc)または腹腔内(ip)の注射に2週間連続で慣らした。次に、対象内ラテン方格法を用いて薬物をテストし、それにより、各動物に化合物のうちの1つの各用量および適当なビヒクルを受けた。ラットは月曜日〜金曜日に毎日訓練したが、テストセッションは各週の水曜日または木曜日に行った。この実験で用いた3つの薬物は動物の4つの別々の群でテストした。DMPX(0、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、7mg/kg、10mg/kgおよび20mg/kg)またビヒクルを各セッション20分前に腹腔内投与した。1mg/kg、3mg/kgおよび10mg/kgの用量のDMPXを、動物の1つの群でテストし、他方、残りのDMPX用量(0mg/kg、5mg/kg、7mg/kgまたは20mg/kg)は異なる群で実験して、重要な10mg/kg用量の周りのDMPX濃度をよりよく調べた。DPCPX(0mg/kg、0.125mg/kg、0.25mg/kgまたは0.5mg/kg)またはビヒクルは各セッション15分前に腹腔内注射した。エチクロプリド(0mg/kg、0.005mg/kg、0.007mg/kgまたは0.01mg/kg)またはビヒクルは各セッションに25分先立って皮下投与した。
レバー押し下げ回数、EtOH補強の回数、EtOH消費のg/kgならびにセッション当たりの非作動性レバー押し下げ回数は、一方向ANOVAによって分析し、対象内での因子はDMPX、DPCPXまたはエチクロプリド用量であった。DMPX効果については、1、3および10mg/kgでテストした動物の群は、5、7および20mg/kgのDMPXを受ける動物とは別々に分析した。ポスト−hocLSDテストは適切な場合に行った。
(EtOX自己投与に対するDMPXの効果)
2つの別々の用量−効果関数を、ラットの2つの別々の群においてDMPXについて測定したが、テストしたDMPXの全ての用量の効果についての結果をより明瞭な比較のために1つの図面中で示す(図1)。生理食塩水処理に続いての平均応答は異ならなかった:群1:89.20±15.26(0.39±0.06g/kg)、および群2:99.44+12.02(0.46+0.05g/kg)。1、3および10mg/kgのDMPXでテストした群において、レバー押し下げ回数[F(3,27)=9.68,p<0.0003]、EtOX強化の数[F(3,27)=8.69,p<0.0003]およびg/kg EtOH消費[F(3,27)=8.62,p<0.0004]の有意な効果が観察された。非作動性レバーの押し下げはこれらの用量のいずれによっても影響されなかった[F(3,27)=0.87,NS](表1)。5、7および20mg/kgのDMPXでテストした群は、レバー押し下げ回数[F(3,21)=4.37,p<0.02]、EtOX強化の数[F(3,21)=4.76,p<0.02]およびg/kg EtOH消費[F(3,21)=4.96,p<0.01]の有意な効果を示したが、非作動性レバー押し下げ回数の有意な効果は観察されなかった[F(3,21)=0.15,NS](表1)。A2Aアンタゴニストの用量効果機能は、ポスト−hocテストによって明らかにされたように双峰的であった。テストした最低用量(1mg/kg)は、レバー押し下げ回数(p<0.02)、EtOH強化の数(p<0.03)並びにg/kgのEtOH摂取(p<0.03)を有意に増加させた。中程度の用量である3、5およびmg/kgは測定のいずれにも有意に影響しなかった。10mg/kgの用量は分析した全ての測定、すなわち、レバー押し下げ回数(p<0.02)、EtOH強化の数(p<0.03)ならびにg/kg EtOH消費(p<0.02)を有意に減少させた。最高の用量(20mg/kg)は、ErOH強化の数(p<0.05)およびg/kg EtOH摂取(p<0.05)に対する有意な効果を示した。
本実験の結果は図2および表1に示す。測定されたパラメーター、すなわち、レバー押し下げ回数[F(3,18)=0.84,NS]、EtOH強化の数[F(3,18)=0.74,NS]、g/kg EtOH消費[F(3,18)=0.84,NS]または非作動性レバー押し下げ[F(3,18)=0.52,NS]のいずれに対しても、選択的A1アンタゴニストであるDPCPX(0.125、0.25または0.5mg/kg)の効果はなかった。
本実験の結果は図3に示す。レバー押し下げ回数[F(3,13)=11.13,p<0.0004]、EtOH強化の数[F(3,15)=8.96,p<0.001]ならびにg/kg EtOH消費[F(3,15)=10.14,p<0.0007]の有意な減少が観察された。ポスト−hoc分析により、分析した全ての測定、すなわち、レバー押し下げ回数(各々、p<0.005およびp<0.0001)、補強の数(各々、p<0.02およびp<0.007)およびg/kg EtOH消費(各々、p<0.01およびp<0.004)に対する0.007mg/kgおよび0.01mg/kgエチクロプリドの有意な効果が明らかとなった。0.005mg/kgの用量は分析した測定のいずれにも有意には影響しなかった。非作動性なレバー押し下げは、いずれの用量によっても影響されなかった[F(3,15)=0.39,NS](表1)。
本実験における主な発見は、アデノシンA2AレセプターがEtOHの強化特性を調節するということである。A2AアンタゴニストであるDMPXは、レバー押し下げ回数、補強の数、およびオペラント自己投与の間に消費されたg/kg EtOHに双峰的に影響した。対照的に、アデノシンA1アンタゴニストの効果はなかった。予測されたように、DA D2アンタゴニストであるエチクロプリドは、他のD2アンタゴニストで報告されているように(Hodgeら、1997;Cohenら、1998;Czachowskiら、2001)、全ての測定されたパラメーターを減少させた。
Claims (50)
- 習慣性行動の1以上の構成要素を軽減するのに十分な量のアデノシンA2Aレセプターアゴニストを習慣性行動の1以上の構成要素を呈する哺乳動物に投与することを含み、ここに、該A2Aレセプターアンタゴニストはカフェインではないことを特徴とする、哺乳動物による、乱用物質の慢性的消費、またはそれからの禁断症状に関係する習慣性行動の1以上の構成要素を軽減する、方法。
- 該アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストが(−)−R,S)−メフロキン、3,7−ジメチル−1−プロパルギルキサンチン(DMPX)、3−(3−ヒドロキシプロピル)−7−メチル−8−(m−メトキシスチリル)−1−プロパルギルキサンチン(MX2)、3−(3−ヒドロキシプロピル)−8−(3−メトキシスチリル)−7−メチル−1−プロパルギルキサンチンホスフェート二ナトリウム塩(MSX−3)、7−メチル−8−スチリルキサンチン誘導体、SCH58261、KW−6002、アミノフリルトリアゾロ−トリアジニルアミノエチルフェノール(ZM241385)、および8−クロロスチリルカフェイン、KF17837、VR2006、イストラデフィリン、VER−11135、VER6409、VER6440、VER6489、VER6623、VER6947、VER7130、VER7146、VER7448、VER7835、VER8177、ピラゾロ[4,3−e]1,2,4−トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、および5−アミノ−イミダゾロ−[4,3−e]−1,2,4−トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンよりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストがアデノシンA1Aレセプターに実質的に拮抗しない、請求項1に記載の方法。
- 前記乱用物質がエタノール、オピエート、カンナビノイド、ニコチン、および刺激体よりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記乱用物質がモルヒネ、ヘロイン、マリファナ、ハシーシ、コカイン、およびアンフェタミンよりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記乱用物質がエタノールである、請求項1に記載の方法。
- 前記習慣性行動の構成要素が前記乱用物質の慢性自己投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記習慣性行動の構成要素が前記乱用物質に対する欲望である、請求項1に記載の方法。
- 前記習慣性行動の構成要素が前記乱用物質に対する欲望行動の復帰である、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物が乱用物質の慢性的消費を行う動物である、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物が乱用物質の慢性的消費を終止した哺乳動物である請求項1記載の方法。
- 前記哺乳動物が禁断症状の1以上の兆候を経験している哺乳動物である、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物がパーキンソン病に罹っていないヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが全身投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが経口投与、鼻投与、直腸投与、腹腔内注射、血管内注射、皮下注射、経皮投与、吸入投与、および筋肉内注射よりなる群から選択される経路によって投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが単位投与処方として処方される、請求項1に記載の方法。
- 前記アンタゴニストが時間放出処方として処方される、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、さらに、前記アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストと組み合わせてドーパミンD2レセプターアンタゴニストを投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ドーパミンD2レセプターアンタゴニストが、アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストよりも前に投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記ドーパミンD2レセプターアンタゴニストが、前記アデノシンA2Aレセプターアンタゴニスト後に投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記ドーパミンD2レセプターアンタゴニストが、前記アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストと同時に投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストおよび前記ドーパミンD2レセプターアンタゴニストが単一化合物処方として処方される、請求項19に記載の方法。
- 前記ドーパミンD2レセプターアンタゴニストが、ブタクラモール、クロルプロマジン、ドムペリドン、フルフェナジン、ハロペニドール、ヘテロアリールピペリジン、メトクロプラミド、オランザピン、ペロスピロン塩酸塩水和物、フェノチアジン、ピモジド、ケチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、およびゾテピンよりなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- アデノシンA2Aレセプターアンタゴニスト;およびドーパミンD2レセプターアンタゴニストを含む、哺乳動物による、乱用物質の慢性的消費、またはそれからの禁断症状に関連する習慣性行動の1以上の構成要素を軽減するための組成物。
- 前記ドーパミンD2レセプターアンタゴニストが、ブタクラモール、クロルプロマジン、ドムペリドン、フルフェナジン、ハロペニドール、ヘテロアリールピペリジン、メトクロプラミド、オランザピン、ペロスピロン塩酸塩水和物、フェノチアジン、ピモジド、ケチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、およびゾテピンよりなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストが(−1)−R,S)−メフロキン、3,7−ジメチル−1−プロパルギルキサンチン(DMPX)、3−(3−ヒドロキシプロピル)−7−メチル−8−(m−メトキシスチリル)−1−プロパルギルキサンチン(MX2)、3−(3−ヒドロキシプロピル)−8−(3−メトキシスチリル)−7−メチル−1−プロパルギルキサンチンホスフェート二ナトリウム塩(MSX−3)、7−メチル−8−スチリルキサンチン誘導体、SCH58261、KW−6002、アミノフリルトリアゾロ−トリアジニルアミノエチルフェノール(ZM241385)、および8−クロロスチリルカフェイン、KF17837、VR2006、イストラデフィリン、VER−11135、VER6409、VER6440、VER6489、VER6623、VER6947、VER7130、VER7146、VER7448、VER7835、VER8177、ピラゾロ[4,3−e]1,2,4−トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、および5−アミノ−イミダゾロ−[4,3−e]−1,2,4−トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンよりなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 1以上のアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストを含有する容器、ここに、該1以上のアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストの少なくとも1つはカフェインではなく;および
哺乳動物における物質乱用の治療において該アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストを用いることを教示する指示材料;
を含む、
哺乳動物による、乱用物質の慢性的消費、またはそれからの禁断症状に関連する習慣性行動の1以上の構成要素を軽減するためのキット。 - 前記1以上のアデノシンA2Aレセプターアンタゴニストが(−)−R,S)−メフロキン、3,7−ジメチル−1−プロパルギルキサンチン(DMPX)、3−(3−ヒドロキシプロピル)−7−メチル−8−(m−メトキシスチリル)−1−プロパルギルキサンチン(MX2)、3−(3−ヒドロキシプロピル)−8−(3−メトキシスチリル)−7−メチル−1−プロパルギルキサンチンホスフェート二ナトリウム塩(MSX−3)、7−メチル−8−スチリルキサンチン誘導体、SCH58261、KW−6002、アミノフリルトリアゾロ−トリアジニルアミノエチルフェノール(ZM241385)、および8−クロロスチリルカフェイン、KF17837、VR2006、イストラデフィリン、VER−11135、VER6409、VER6440、VER6489、VER6623、VER6947、VER7130、VER7146、VER7448、VER7835、VER8177、ピラゾロ[4,3−e]1,2,4−トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、および5−アミノ−イミダゾロ−[4,3−e]−1,2,4−トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンよりなる群から選択されるアンタゴニストを含む、請求項28に記載のキット。
- 前記アンタゴニストがアデノシンA1Aレセプターに実質的に拮抗しない、請求項28に記載のキット。
- 前記乱用物質がエタノール、オピエート、カンナビノイド、ニコチン、および刺激体よりなる群から選択される、請求項28に記載のキット。
- 前記乱用物質がモルヒネ、ヘロイン、マリファナ、ハシーシ、コカイン、およびアンフェタミンよりなる群から選択される、請求項28に記載のキット。
- 前記乱用物質がエタノールである、請求項28に記載のキット。
- 前記習慣性行動の構成要素が前記乱用物質の慢性的自己投与である、請求項28に記載のキット。
- 前記習慣性行動の構成要素が前記乱用物質に対する欲望である、請求項28に記載のキット。
- 前記習慣性行動の構成要素が前記乱用物質に対する欲求行動の復帰である、請求項28に記載のキット。
- 前記アンタゴニストが、経口投与、鼻投与、直腸投与、腹腔内注射、血管内注射、皮下注射、経皮投与、吸入投与、および筋肉内注射よりなる群から選択される経路による投与のために処方される、請求項28に記載のキット。
- 前記アンタゴニストが単位投与処方として処方される、請求項28に記載のキット。
- 前記アンタゴニストが時間放出処方として処方される、請求項28に記載のキット。
- 1以上のテスト因子を提供し;次いで、アデノシンA2Aレセプターの発現または活性を阻害する能力について前記テスト因子をスクリーニングすることを含み、ここに、アデノシンA2Aレセプターの発現または活性の阻害が、前記1以上のテスト因子が乱用物質の慢性的消費、またはそれからの禁断症状に関連する習慣性行動の1以上の構成要素を阻害するための候補剤であることを示すことを特徴とする、乱用物質の慢性的消費に関連する習慣性行動の1以上の構成要素を阻害する因子をスクリーニングする方法。
- 前記スクリーニングが、A2Aレセプターに結合する能力について前記テスト因子をスクリーニングすることを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記スクリーニングが、さらに、前記乱用物質のオペラント自己投与を阻害する能力について前記テスト因子をスクリーニングすることを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記スクリーニングが、さらに、前記乱用物質に対する欲求行動の復帰を阻害する能力について前記テスト因子をスクリーニングすることを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記乱用物質がエタノール、オピエート、カンナビノイド、ニコチン、および刺激体よりなる群から選択される、請求項40〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記乱用物質がモルヒネ、ヘロイン、マリファナ、ハシーシ、コカイン、およびアンフェタミンよりなる群から選択される、請求項40〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 1以上の推定アデノシンA2Aレセプターアンタゴニストを提供し;次いで、乱用物質の慢性的消費、またはそれからの禁断症状に関連する習慣性行動の1以上の構成要素を阻害する能力について前記テスト因子をスクリーニングすることを含む、乱用物質の慢性的消費に関連する習慣性行動の1以上の構成要素を阻害する因子についてスクリーニングする方法。
- 前記スクリーニングが、前記乱用物質のオペラント自己投与を阻害する能力について前記テスト因子をスクリーニングすることを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記スクリーニングは、さらに、前記乱用物質に対する欲求行動の復帰を阻害する能力について前記テスト因子をスクリーニングすることを含む、請求項46に記載の方法。
- 前記乱用物質が刺激体、オピエート、カンナビノイド、ニコチン、およびエタノールよりなる群から選択される、請求項46〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記乱用物質がモルヒネ、ヘロイン、マリファナ、ハシーシ、コカインおよびアンフェタミンよりなる群から選択される、請求項46〜48のいずれか1項に記載の方法。
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