JP2016532707A - 新規トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

新規トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ４は、明細書における及び特許請求の範囲におけるように定義される］で表される化合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物は、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 2016532707
［式中、
Ｒ１は、ハロアルキル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキル−１，２，５−オキサジアゾリル、ハロアルキルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロピリジニル又はアルキルテトラゾリルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、イソプロピル、アルケニル、ピペリジニル、アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロアルキルアミノ、アルキルオキセタニルアミノ、モルホリニル、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、オキセタニルオキシ、アルキルオキセタニルアルキルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルから独立して選択されるが、但し、Ｒ３及びＲ４は、共に同時に水素ではなく；そして
ｎは、１又は２である］
で表される化合物であって、
但し、（Ｓ）−１−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オールを除く化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防に特に有用である。
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）及び消化管系（非特許文献４）の末梢で発現している。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（非特許文献５）。
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、特許出願数３０〜４０／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（非特許文献６）、アテローム性動脈硬化症（非特許文献７）、骨量の制御（非特許文献８）、神経炎症（非特許文献９）、虚血／再灌流傷害（非特許文献１０）、全身性線維症（非特許文献１１、非特許文献１２）、肝線維症（非特許文献１３、非特許文献１４）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルに対して有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる、組織損傷の主要な原因であって、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、血液循環が回復してもさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキンならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これは、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象である。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復すると提唱している。
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与しうることを示している（非特許文献１５）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（非特許文献１６）、脳（非特許文献１７）、肝臓（非特許文献１８）及び腎臓（非特許文献１９）のＩ／Ｒ傷害を低下させる場合にこの概念の有効性が実証された。
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有すること（非特許文献２０、非特許文献２１）、また、線維症の進行の原因となる筋線維芽細胞においてＣＢ２の発現が関係していることが示された。
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことが示され（非特許文献２２）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（非特許文献２３）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６）において重要なターゲットとして浮上した。
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本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して、該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特定には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特定には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘプチル類及び異性体オクチル類である。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル及びネオペンチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特定には、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピル及びシクロブチルである。
用語「アルケニル」は、単独又は組み合わされて、オレフィン性結合及び炭素原子を８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個まで含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。
好ましい例は、２−プロペニルである。
用語「アルキニル」は、単独又は組み合わされて、三重結合及び炭素原子を８個まで、好ましくは６個まで、特に好ましくは４個まで含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。アルキニル基の特定の例は、プロピニルである。
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）の基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシである。特定の「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、tert−ブチルオキシ及びネオペンチルオキシである。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特定には、フッ素、塩素又は臭素、より特定には、フッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、前記基が、少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特定には、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。特定の「ハロゲン」は、フッ素、塩素及び臭素である。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特定には、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。具体的な「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びトリフルオロプロピルである。
用語「ハロアルキルオキシ」又は「ハロアルコキシ」は、単独又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで、特定には１〜５個のハロゲンで置換されている、特定には１〜３個のハロゲンで置換されているアルキルオキシ基を示す。特定の「ハロアルキルオキシ」は、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、フルオロエチルオキシ、ジフルオロエチルオキシ及びジフルオロプロピルオキシである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を示す。
特定のアミノは、−ＮＨ−である。
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｓ（Ｏ）２−基を示す。
用語「スルファニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｓ−基を示す。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、具体的には、塩酸と、そして、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
本発明は、特に、以下に関する：
Ｒ１が、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキル−１，２，５−オキサジアゾリル、ハロアルキルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロピリジニル又はアルキルテトラゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル又はアルキルスルホニルフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はメチルスルホニルフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロアルキル、イソプロピル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ又はアルキルスルファニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、シクロブチル、イソプロピル、tert−ブチルアミノ、ペンチルオキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、エチルスルファニル又はtert−ブチルスルファニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素であり、そして他方がヒドロキシルであるか、又はＲ３及びＲ４が共に同時にハロゲンである、式（Ｉ）の化合物；そして
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素であり、そして他方がヒドロキシルであるか、又はＲ３及びＲ４が共に同時にフッ素である、式（Ｉ）の化合物。
さらに、本発明は、特に、下記から選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［［５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−プロパ−１−エン−２−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５，７−ジ（ピペリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
５−（アゼチジン−１−イル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−ピロリジン−１−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
４−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］モルホリン；
Ｎ−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−モルホリン−４−イル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−３−メチル−１−［３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｒ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−モルホリン−４−イル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｒ）−３−メチル−１−［３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エトキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−ブトキシ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（シクロプロピルメトキシ）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチルオキシ−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパ−２−インオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ−２−メチルプロパン−２−オール；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロポキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
５−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−ベンジルスルホニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］スルファニルエタノール；
１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］スルファニルプロパン−２−オール；
５−ブチルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロピルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−ブチルスルホニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロピルスルホニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］スルホニルプロパン−２−オール；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メトキシエチルスルホニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド。
さらに、本発明は、特に、下記から選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
５−tert−ブチルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン。
Ｒ２の定義において、ハロアルキルオキシは、特にトリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、ジフルオロエチルオキシ、フルオロエチルオキシ又はジフルオロプロピルオキシであり、そして特にトリフルオロプロピルオキシ、ジフルオロエチルオキシ、フルオロエチルイルオキシ又はジフルオロプロピルオキシである。
略語：
本記載において、以下の略語が使用される：
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）；ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン；ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＴＢＭＥ＝メチルtert−ブチルエーテル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー；ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に反対の記載のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。詳細に述べると、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を与える文献に記載されている反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見いだした。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさないものであって、かつ、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。本記載の反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。本記載の反応は、−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施することが好都合である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変更され得る。しかしながら、本記載の中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示す方法と同様の方法によって、本記載若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
特に指示のない限り、Ｒ１〜Ｒ４及びｎは、以下のスキームにおいて、上述したものと同じ意味を有する。
スキーム１
Ｒ２＝シクロアルキル、イソプロピル又はアルケニル；Ａ＝ＣＨ２。
Figure 2016532707
ａ） ハロゲン化物ＩＩは、市販のものであるか又は当技術分野において公知の方法に従って合成され得るかのいずれかである。これらのハロゲン化物ＩＩを、好適な溶媒（アセトニトリル、エタノール又はＤＭＦなど）中でアジ化ナトリウムと簡便に反応させて、アジド誘導体ＩＩＩを与える。代わりの好ましい条件は、ＤＭＡ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯのような溶媒の使用を含み、さらにより好ましいのはＮＭＰ及びＤＭＳＯである。ＮＭＰ及びＤＭＳＯのような極性非プロトン溶媒中では、アルキル化は、通常、例えば、アセトニトリル中よりも低い温度で、しばしば室温〜４０℃で実施され得（これは、例えば、ＢｎＣｌ、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン又はＰＭＢ−Ｃｌの場合である；これは、当然ながらハロゲン化物ＩＩの反応性に依存する）、それ故、良好なプロセス安全性ウィンドウを提供することができる（注意、有機アジドは、当然ながら潜在的に危険であることが知られており、プロセス安全性は常に注意深く検討する必要がある）。水の添加は、アジ化ナトリウムの溶解性を高めることから有益であり、ＮａＮ３の硬い塊を溶解することを補助するのでよりロバストな動力学的プロファイルを提供することができる。これはまた、最終アジド反応混合物の良好な濾過性を導き得る。反応混合物の濾過は、例えば、その後の付加環化を小チャネルリアクター中にて連続モードで実施する場合に必要となり得る。アジドは単離せず、その溶液を次の工程に導入することが最も良い。これはまた、安全性の問題も導き得る単離作業を回避する。
ｂ） トリアゾール誘導体ＩＶは、好適な溶媒（メタノール、エタノール又はＤＭＦなど）中、適切な塩基（ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなど）の存在下での、アジド誘導体ＩＩＩと２−シアノアセトアミドの［３＋２］付加環化によって調製され得る。代わりの好ましい条件は、ＮＭＰ又はＤＭＳＯのような溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で、アジドと２−シアノアセトアミドを反応させることを含む。バッチプロセスは、通常、室温〜５０℃、好ましくは、室温〜４０℃で実施される（注意、プロセス安全性は常に注意深く検討する必要がある）。付加環化プロセスはまた、連続モードに修正可能であり（関連する文献例については、Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406 を参照されたい）、この場合、反応温度を、５０℃よりも高く、例えば（特に限定されないが）、５０℃〜９０℃、好ましくは、６０℃〜７０℃に昇温することができる。
ｃ） トリアゾールＩＶを、塩基（ピリジン、ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３など）の存在下、溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦなど）の存在下又は非存在下で、適切な酸塩化物（市販されているか又は当技術分野において公知である）と簡便に反応させて、トリアゾール誘導体Ｖに到達することができる。
ｄ） トリアゾールＶの環化は、塩基性条件下で簡便に行われ得る。それは、この反応を、塩基の存在下の水性条件下で実施する利点を提供する。好適な塩基は、ＮａＨＣＯ３又はＫＨＣＯ３などである。これによってトリアゾロピリミジン誘導体ＶＩへと到達した。
ｅ） 塩化物ＶＩＩは、適切な塩基（Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ルチジン又はピリジンなど）の存在下での、ＶＩと塩素化試薬（ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２など）の反応によって得られ得る。代わりの好ましい条件は、塩素化試薬としてのビルスマイヤー（Vislmeier）試薬の使用を含む。これはまた、塩化オキサリルとＤＭＦを反応させることによってインサイチューで生成され得る。塩素化は、例えば、アセトニトリル、ＤＣＭ又はＡｃＯＥｔ中、好ましくは、ＤＣＭ中で実施され得る。これらの条件は、温和な反応温度を可能にし、そして、例えば、後処理時の過剰なＰＯＣｌ３のクエンチを回避することができる。粗生成物を次の工程に導入することができる。
ｆ） ＶＩＩを、好適な溶媒（アセトニトリル、メタノール、トルエン又はＤＭＦなど）中、適切な塩基（トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はＤＢＵなど）の存在下で、様々な求核剤、特にアミンと簡便に反応させて、トリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉを生成する。
これらの誘導体は、最終化合物であってもよいが、しかし、好ましくは、Ｒ１−Ａが置換ベンジル基（ｐ−メトキシベンジルなど）である場合、これらの基をＴＦＡ、ＣＡＮ、水素化などで開裂させて、誘導体（式中、Ｒ１−Ａは、Ｈで置換されている）に到達することができる。ベンジル基は、標準的な水素化分解条件下、また、例えば、酸の存在下で開裂され得る。
トリアゾール誘導体（式中、Ｒ１−Ａは、Ｈで置換されている）を、簡便には、溶媒（ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエンなど）中、好適な塩基（ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３など）の存在下でハロゲン化物（又はスルホナート）と反応させるか、あるいは、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなど）中、好適なジアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなど）及びホスフィン（ＰＢｕ３又はＰＰｈ３など）を使用した光延反応条件下でアルコールと反応させて、最終トリアゾロピリミジン誘導体Ｉを得る。
スキーム２
Ｒ２は、上に定義したとおりであるが、シクロアルキルでもイソプロピルでも、アルケニルでもない；Ａ＝ＣＨ２。
Figure 2016532707
ａ） トリアゾールＩＶを、塩基（ＮａＯＥｔなど）の存在下、溶媒（エタノール、ジオキサンなど）の存在下又は非存在下で、炭酸ジエチル（又は任意の他の好適なＣ１−フラグメント、市販されているか又は当技術分野において公知である）と簡便に反応させて、トリアゾロピリミジン誘導体ＶＩＩＩに到達することができる。
ｂ） 塩化物ＩＸは、適切な塩基（Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ルチジン又はピリジンなど）の存在下での、ＶＩＩＩと塩素化試薬（ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２など）の反応によって得られ得る。代わりの好ましい条件は、塩素化試薬としてのビルスマイヤー試薬の使用を含む。これはまた、塩化オキサリルとＤＭＦを反応させることによってインサイチューで生成され得る。塩素化は、例えば、アセトニトリル、ＤＣＭ又はＡｃＯＥｔ中、好ましくは、ＤＣＭ中で実施され得る。粗生成物を次の工程に導入することができる。
ｃ） 塩化物ＩＸと適切なアミンとの求核置換は、塩基（ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３など）及び溶媒（ＤＣＭ、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下又は非存在下で実施され、トリアゾロピリミジンＸに到達することができる。
ｄ） トリアゾロピリミジンＸと適切なアミン、硫化物又はアルコールとの求核置換は、塩基（ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３など）及び溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦなど）の存在下又は非存在下で実施され、トリアゾロピリミジンＩに到達することができる。
これらの誘導体は、最終化合物であってもよいが、しかし、好ましくは、Ｒ１−Ａが置換ベンジル基（ｐ−メトキシベンジルなど）である場合、これらの基をＴＦＡ、ＣＡＮ、水素化などで開裂させて、誘導体（式中、Ｒ１−Ａは、Ｈで置換されている）に到達することができる。ベンジル基は、標準的な水素化分解条件下、また、例えば、酸の存在下で開裂され得る。
トリアゾール誘導体（式中、Ｒ１−Ａは、Ｈで置換されている）は、簡便には、溶媒（ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエンなど）中、好適な塩基（ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３など）の存在下でハロゲン化物（又はスルホナート）と反応させるか、あるいは、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなど）中、好適なジアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなど）及びホスフィン（ＰＢｕ３又はＰＰｈ３など）を使用した光延反応条件下でアルコールと反応させて、最終トリアゾロピリミジン誘導体Ｉを得る。
式Ｉ（式中、Ｒ２は、上に定義されるような硫黄含有基（例えば、スルファニル）である）の化合物は、ｍ−ＣＰＢＡで簡便に酸化されて、式Ｉのスルホンを与えることができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程の１つを含むプロセスに関する：
（ａ） 式（Ａ１）：
Figure 2016532707
で表される化合物を、式（Ａ２）：
Figure 2016532707
［式中、Ｒ２は、イソプロピル、シクロアルキル又はアルケニルであり、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上に定義されるとおりである］
で表される化合物の存在下で反応させること；
（ｂ） 式（Ｂ）：
Figure 2016532707
で表される化合物を、Ｒ１ＣＨ２Ｘ
［式中、Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシル又はスルホナート基であり、Ｒ２は、イソプロピル、シクロアルキル又はアルケニルであり、そして、Ｒ３〜Ｒ４及びｎは、上に定義されるとおりである］
の存在下で反応させること；又は
（ｃ） 式（Ｃ）：
Figure 2016532707
で表される化合物を、Ｒ２−Ｈ
［式中、Ｒ２は、ピペリジニル、アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロアルキルアミノ、アルキルオキセタニルアミノ、モルホリニル、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、オキセタニルオキシ、アルキルオキセタニルアルキルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上に定義されるとおりである］
の存在下で反応させること。
工程（ａ）は、好ましくは、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はＤＢＵなどの適切な塩基の存在下で実施される。
工程（ａ）は、好ましくは、アセトニトリル、メタノール、トルエン又はＤＭＦなどの好適な溶媒中で実施される。
工程（ｂ）は、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で実施される。
工程（ｂ）は、好ましくは、ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエンなどの溶媒中で実施される。
Ｘがヒドロキシル基である場合、工程（ｂ）は、好適なジアゾジカルボキシラート（例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ）及びホスフィン（ＰＢｕ３又はＰＰｈ３など）を使用した光延反応条件下で実施され得る。反応は、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はトルエンなどの適切な溶媒中で行われ得る。
工程（ｃ）は、塩基（例えば、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３）の存在下又は非存在下で実施され得る。
工程（ｃ）は、溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ）の存在下で実施され得る。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。
また、本発明は、特に、以下に関する：
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）に係る化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物；及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、さらに、本発明の製造法により製造される、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
本発明は、これから、限定性を持たない以下の実施例により説明される。
実施例１
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ａ） ５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2016532707
アセトニトリル（４８．７mL）中の１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（５ｇ、２４．３mmol）とアジ化ナトリウム（２．３７ｇ、３６．５mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で３時間還流した。次に、混合物を濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗 １−（アジドメチル）−２−クロロベンゼンを与えた。残留物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。エタノール（４３．３mL）中の上記の粗残留物、２−シアノアセトアミド（１．８２ｇ、２１．７mmol）及びナトリウムエタノラート（１．４７ｇ、２１．７mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で３時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、４M ＡｃＯＨ水溶液で希釈し、そして濾過した。残留物をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を淡橙色の固体として与えた（５．１０ｇ、２工程で９４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．１（ＭＨ＋）。
ｂ） １−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（シクロブタンカルボニルアミノ）トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2016532707
ピリジン（３０mL）中の５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１．１ｇ、粗）とシクロブタンカルボニルクロリド（７７７mg、７４８μl、６．５６mmol）の混合物を、８０℃に５時間加熱した。室温まで冷やした後、ＨＣｌ（５０mL、１M）を注意深く加え、そして混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を、さらに精製することなく続く工程において用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．７（ＭＨ＋）。
ｃ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチル−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
Figure 2016532707
水（６０mL）中の１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（シクロブタンカルボニルアミノ）トリアゾール−４−カルボキサミド（１．３７ｇ、粗）とＫＨＣＯ３（２．９６ｇ、２９．６mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。室温まで冷やした後、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL、１N）を加え、そして混合物をＴＢＭＥ（３×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物１８２mg（１４％）を白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．２（ＭＨ＋）。
ｄ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
０℃で、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチル−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（１８５mg、０．５８６mmol）、ＰＯＣｌ３（２．７ｇ、１７．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．２１ｇ、１．４１mmol）の混合物を、１２０℃に４時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を氷／水（１００mL）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をアセトニトリル（１０mL）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（２９５mg、２．０５mmol）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３７９mg、２．９３mmol）を加え、そして混合物を室温で２日間撹拌した。混合物の蒸発後、残留物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物５０mg（２１％）を明黄色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．２（ＭＨ＋）。
実施例２
５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ａ） ５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2016532707
アセトニトリル（２５０mL）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２０ｇ、１２８mmol）とアジ化ナトリウム（１２．５ｇ、１９２mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で５時間還流した。混合物を濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗 １−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼンを与えた。残留物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。
エタノール（２５０mL）中の上記の粗残留物、２−シアノアセトアミド（１０．８ｇ、１２８mmol）及びナトリウムエタノラート（８．７１ｇ、１２８mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で２１時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、４M ＡｃＯＨ水溶液で希釈し、そして濾過した。残留物をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを淡橙色の固体として与えた（２６．５ｇ、２工程で８４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１（ＭＨ＋）。
ｂ） ５−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2016532707
ピリジン（８mL）中の５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１ｇ、粗）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（１．２７ｇ、１２．１mmol）の混合物を、８０℃に３時間加熱した。混合物を蒸発させ、メタノール（８mL）及びＮａＯＨ水溶液（１．５mL）を加え、そして８０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（５０mL、１M）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物を生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．５（ＭＨ＋）。
ｃ） ５−シクロプロピル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
Figure 2016532707
水（４６mL）中の５−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾール−４−カルボキサミド（１ｇ、粗）とＫＨＣＯ３水溶液（２．３６ｇ、２３．６mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして明黄色の固体を乾燥させた。濾液をＤＣＭ（３×１２５mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。この残留物を、明黄色の固体と合わせて、標記化合物を明黄色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．５（ＭＨ＋）。
ｄ） ５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−シクロプロピル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．３２ｇ、粗）、ＰＯＣｌ３（４．９５ｇ、３２．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．３８５ｇ、２．５８mmol）の混合物を、１２０℃に４時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を氷／水（１００mL）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をアセトニトリル（１５mL）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（８４７mg、５．９mmol）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６９３mg、５．３６mmol）を加え、そして混合物を室温で２日間撹拌した。混合物の蒸発後、残留物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物１６０mg（３９％）を明黄色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．２（ＭＨ＋）。
実施例３
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−イソプロピル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ａ） １−（２−クロロ−ベンジル）−５−イソブチリルアミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸アミド
Figure 2016532707
ピリジン（８mL）中の５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１ｇ、粗）とイソブチリルクロリド（１．２７ｇ、１２．１mmol）の混合物を、８０℃に３時間加熱した。混合物を蒸発させ、メタノール（８mL）及びＮａＯＨ水溶液（１．５mL）を加え、そして８０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（５０mL、１M）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗標記化合物を明黄色の固体として生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．５（ＭＨ＋）。
ｂ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−イソプロピル−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
Figure 2016532707
水（５０mL）中の１−（２−クロロ−（ベンジル）−５−イソブチリルアミノ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸アミド（１．３７ｇ、粗）とＫＨＣＯ３（４．３７ｇ、４３．６mmol）の混合物を、１２０℃に一晩加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして残留物を乾燥させて、粗標記化合物を白色の粉末として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．５（ＭＨ＋）。
ｃ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−イソプロピル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−イソプロピル−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．７４ｇ、粗）、ＰＯＣｌ３（８．９７ｇ、５８．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．６９８ｇ、４．６８mmol）の混合物を、１２０℃に２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を氷／水（１００mL）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をアセトニトリル（１０mL）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．５３ｇ、１０．６mmol）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．６８mmol）を加え、そして混合物を室温で２日間撹拌した。混合物の蒸発後、残留物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物１５４mg（２０％）を黄色の油状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．２（ＭＨ＋）。
実施例４
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ａ） ５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２）（０．１６ｇ、０．４１mmol）とＴＦＡ（２mL）の混合物を、８０℃に２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL、１M）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗標記化合物を橙色の固体として生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．１（ＭＨ＋）。
ｂ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（３mL）中の５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（５５mg、粗）、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（８５mg、０．４１３mmol）及びＤＢＵ（９４mg、０．６２mmol）の混合物を、８０℃に１２時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物８．１mg（１０％、２工程）を暗緑色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（ＭＨ＋）。
実施例５
３−［［５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４）の合成について記載した手順と同様にして、５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから、標記化合物を明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．２（ＭＨ＋）。
実施例６
（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−プロパ−１−エン−２−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ａ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
Figure 2016532707
ピリジン（２０mL）中の５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３ｇ、１１．９mmol）及び１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセタート（５．８９ｇ、３５．８mmol）の混合物を、８０℃に加熱し、そして３時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を蒸発させ、ＨＣｌ水溶液（５０mL、１M）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ＫＨＣＯ３（９．７９ｇ、９７．８mmol）及び水（１５０mL）を加え、混合物を１２０℃に２４時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物をＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物１．４ｇ（４．４７mmol、３７％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１．２（ＭＨ＋）。
ｂ） （３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−プロパ−１−エン−２−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
０℃で、ＤＭＦ（２０mL）中の３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．１８ｇ、３．７mmol）及びＮａＨ（１９３mg、油懸濁液、４．８２mmol）及び（ブロモメチル）ベンゼン（９５１mg、５．５６mmol）の混合物を、室温まで撹拌し、そして４時間続けた。混合物をＨＣｌ水溶液（２０mL、１M）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ＰＯＣｌ３（２８．２ｇ、１８４mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアミン（１．３２ｇ、８．８３mmol）を０℃で加え、そして混合物を１２０℃に４時間加熱した。混合物を蒸発させ、氷／水（１００mL）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗塩素化中間体２．５ｇを生成した。粗中間体２０５mgを、アセトニトリル（５mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１４８mg、１．１５mmol）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（３７．５mg、０．４３mmol）を加え、そして混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物２０mg（０．０５４mmol）を明緑色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．２（ＭＨ＋）。
実施例７
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５，７−ジ（ピペリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ａ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
Figure 2016532707
エタノール（６０mL）中の５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（８ｇ、２５．４mmol）、ナトリウムエトキシド（４．５ｇ、６６．１mmol）及びジエチルカルボナート（４．５１ｇ、３８．１mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、及び沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物１０ｇ（２５．２mmol、９９％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８．０（ＭＨ＋）。
ｂ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５，７−ジ（ピペリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（１４６mg、０．３６８mmol）、ＰＯＣｌ３（１．９８ｇ、１３mmol）及びＮ．Ｎ−ジエチルアニリン（１１０mg、０．７３６mmol）の混合物を、１２０℃に３時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を氷／水（２５mL）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、粗 ５，７−ジクロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを生成し、これをさらに精製することなく続く工程に用いた。
クロロホルム（１mL）中の粗 ５，７−ジクロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（８６mg）とピペリジン（１８６mg、２．１９mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物２７mg（０．０６５mmol）を、白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．２（ＭＨ＋）。
実施例８
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
ａ） ５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ＤＣＭ（０．４mL）中の５，７−ジクロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、５．４mmol）、ＤＩＰＥＡ（３．４９ｇ、２７mmol）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．０９ｇ、７．５７mmol）の混合物を、０℃で３時間撹拌した。Isoluteを加え、吸収した混合物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に付して、生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物４２１mg（１．０９mmol、２０％）を黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．１（ＭＨ＋）。
ｂ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
ＤＭＦ（１mL）中の５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２７mg、０．０７mmol）、ＤＩＰＥＡ（９０mg、０．７mmol）及びエチルアミン（１６mg、０．３５mmol）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌し、そして蒸発乾固させた。残留物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物１３．８mg（５０％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．２（ＭＨ＋）。
実施例９
５−（アゼチジン−１−イル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びアゼチジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．２（ＭＨ＋）。
実施例１０
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−ピロリジン−１−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピロリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．３（ＭＨ＋）。
実施例１１
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びシクロブチルアミンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．３（ＭＨ＋）。
実施例１２
Ｎ−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−メチルプロパン−２−アミンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．３（ＭＨ＋）。
実施例１３
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メチルオキセタン−３−アミンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．３（ＭＨ＋）。
実施例１４
４−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］モルホリン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びモルホリンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．３（ＭＨ＋）。
実施例１５
Ｎ−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びtert−ブチル−メチル−アミンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．３（ＭＨ＋）。
実施例１６
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，２−ジメチルプロパン−１−アミンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．３（ＭＨ＋）。
実施例１７
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びオキセタン−３−アミン塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．２（ＭＨ＋）。
実施例１８
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びＮ−メチルシクロブタンアミン塩酸塩から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４．３（ＭＨ＋）。
実施例１９
（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ａ） ３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
Figure 2016532707
エタノール（９７．１mL）中の５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（７．６ｇ、３０．７mmol）、ナトリウムエトキシド（３．７６ｇ、５５．３mmol）及びジエチルカルボナート（４．７２ｇ、３９．９mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして沈殿物をエタノールで洗浄して、乾燥させた後、標記化合物８．５４ｇ（５１％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．０（ＭＨ＋）。
ｂ） （３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（５．２ｇ、９．５２mmol）、ＰＯＣｌ３（７３ｇ、４７６mmol）及びＮ．Ｎ−ジエチルアミン（２．５６ｇ、１．７mmol）の混合物を、１２０℃に４時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を氷／水（１００mL）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×６００mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗 ５，７−ジクロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。
ＤＣＭ（１５０mL）中の粗 ５，７−ジクロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２．９５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（９．８３ｇ、７６．１mmol）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１．８２ｇ、２０．９mmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を水（１５０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗標記化合物を暗褐色の泡状物として生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１．３（ＭＨ＋）。
ｃ） （３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール及び２−メチルプロパン−２−アミンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．５（ＭＨ＋）。
実施例２０
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
ａ） ５−クロロ−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１９， 工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、粗 ５，７−ジクロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩から、標記化合物を明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１．３（ＭＨ＋）。
ｂ） Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びtert−ブチルアミンから、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．５（ＭＨ＋）。
実施例２１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
ａ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、粗 ５，７−ジクロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから、標記化合物を明褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．４（ＭＨ＋）。
ｂ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド及びtert−ブチルアミンから、標記化合物を明黄色の泡状物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．５（ＭＨ＋）。
実施例２２
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
ａ） Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２０）を、メタノール中のＰｄ／Ｃで水素化して、標記化合物を生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。
ｂ） Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（２５mg、０．０８mmol）、ＮＥｔ３（１４．６mg、０．１４４mmol）及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２６．８mg、０．１１２mmol）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物５．２mg（１４％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．４（ＭＨ＋）。
実施例２３
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６６．４（ＭＨ＋）。
実施例２４
Ｎ−tert−ブチル−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．３（ＭＨ＋）。
実施例２５
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．４（ＭＨ＋）。
実施例２６
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．４（ＭＨ＋）。
実施例２７
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
ａ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド（実施例２１）を、メタノール中のＰｄ／Ｃで水素化して、標記化合物を生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。
ｂ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．４（ＭＨ＋）。
実施例２８
（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ａ） （３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１９）を、メタノール中のＰｄ／Ｃで水素化して、標記化合物を生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。
ｂ） （３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（ＭＨ＋）。
実施例２９
（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．３（ＭＨ＋）。
実施例３０
（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ａ） （３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、粗 ５，７−ジクロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メチルピロリジン−３−オールから、標記化合物を調製した。２つのエナンチオマーを、キラル相の分取ＨＰＬＣにより分離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．４（ＭＨ＋）。
ｂ） （３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及びtert−ブチルアミンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．３（ＭＨ＋）。
実施例３１
（３Ｒ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｒ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール（実施例３０に記載したように単離した）及びtert−ブチルアミンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．３（ＭＨ＋）。
実施例３２
（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−モルホリノ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ａ） （３Ｓ）−１−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−モルホリノ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及びモルホリンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６．４（ＭＨ＋）。
ｂ） （３Ｓ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ＴＦＡ（３．８７mL）中の（３Ｓ）−１−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−モルホリノ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール（０．４５ｇ、１mmol）を、８０℃に４時間加熱し、そして蒸発させた。粗生成物を、さらに精製することなく続く工程において用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．２（ＭＨ＋）。
ｃ） （３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−モルホリノ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．３（ＭＨ＋）。
実施例３３
（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−モルホリン−４−イル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．４（ＭＨ＋）。
実施例３４
（３Ｓ）−１−［３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．３（ＭＨ＋）。
実施例３５
（３Ｓ）−３−メチル−１−［３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（ＭＨ＋）。
実施例３６
（３Ｒ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ａ） （３Ｒ）−１−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−モルホリノ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例８）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｒ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及びモルホリンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６．４（ＭＨ＋）。
ｂ） （３Ｒ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ＴＦＡ（３．８７mL）中の（３Ｒ）−１−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−モルホリノ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール（０．４５ｇ、１mmol）を、８０℃に４時間加熱し、そして蒸発させた。粗生成物を、さらに精製することなく続く工程において用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．２（ＭＨ＋）。
ｃ） （３Ｒ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−モルホリノ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．３（ＭＨ＋）。
実施例３７
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−モルホリン−４−イル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．３（ＭＨ＋）。
実施例３８
（３Ｒ）−３−メチル−１−［３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．３（ＭＨ＋）。
実施例３９
（３Ｒ）−３−メチル−１−［３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｒ）−３−メチル−１−（５−モルホリノ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（ＭＨ＋）。
実施例４０
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ＤＭＦ（１mL）中の５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）（３８．５mg、０．１mmol）、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（９９mg、１mmol）及びＮａＨ（油懸濁液、２０mg、５mmol）の混合物を、１１０℃で６時間撹拌した。室温まで冷やした後、ギ酸を加え、そして混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物２９．３mg（６５％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．２（ＭＨ＋）。
実施例４１
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．２（ＭＨ＋）。
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．３（ＭＨ＋）。
実施例４３
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，２−ジフルオロエタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．３（ＭＨ＋）。
実施例４４
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エトキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びエタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．３（ＭＨ＋）。
実施例４５
５−ブトキシ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びブタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．３（ＭＨ＋）。
実施例４６
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−フルオロエタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．２（ＭＨ＋）。
実施例４７
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（シクロプロピルメトキシ）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びシクロプロピルメタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
実施例４８
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチルオキシ−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びシクロブタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
実施例４９
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びオキセタン−３−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．３（ＭＨ＋）。
実施例５０
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．３（ＭＨ＋）。
実施例５１
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．３（ＭＨ＋）。
実施例５２
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，２−ジメチルプロパン−１−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．３（ＭＨ＋）。
実施例５３
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，２−ジフルオロプロパン−１−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．３（ＭＨ＋）。
実施例５４
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−メチルプロパン−１−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．３（ＭＨ＋）。
実施例５５
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（ＭＨ＋）。
実施例５６
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパ−２−インオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びプロパ−２−イン−１−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．２（ＭＨ＋）。
実施例５７
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−メトキシプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（ＭＨ＋）。
実施例５８
１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ−２−メチルプロパン−２−オール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−メチルプロパン−１，２−ジオールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（ＭＨ＋）。
実施例５９
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロポキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にし、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びプロパノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（ＭＨ＋）。
実施例６０
（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ａ） （３Ｓ）−１−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１９、工程ｂ）及び１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．４（ＭＨ＋）。
ｂ） （３Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ＴＦＡ（３．８７mL）中の（３Ｒ）−１−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−モルホリノ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール（０．４５ｇ、１mmol）を、８０℃に一晩加熱し、そして濃縮した。中間的に構築されたエステルをＮａＯＨ（１M）により開裂し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、さらに精製することなく続く工程において用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．２（ＭＨ＋）。
ｃ） （３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．４（ＭＨ＋）。
実施例６１
（３Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．４（ＭＨ＋）。
実施例６２
（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
ａ） （３Ｓ）−１−［５−イソプロポキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にして、（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール（実施例１９、工程ｂ）及びプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．４（ＭＨ＋）。
ｂ） ［（３Ｓ）−１−（５−イソプロポキシ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル］ ２，２，２−トリフルオロアセタート
Figure 2016532707
ＴＦＡ中の（３Ｓ）−１−［５−イソプロポキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オールを、７０℃に一晩加熱し、そして蒸発させた。粗生成物を、さらに精製することなく続く工程において用いた。
ｃ） （３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、［（３Ｓ）−１−（５−イソプロポキシ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル］ ２，２，２−トリフルオロアセタート及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．３（ＭＨ＋）。
実施例６３
（３Ｓ）−１−［３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、［（３Ｓ）−１−（５−イソプロポキシ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル］ ２，２，２−トリフルオロアセタート及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．３（ＭＨ＋）。
実施例６４
（３Ｓ）−１−［３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、［（３Ｓ）−１−（５−イソプロポキシ−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−イル］ ２，２，２−トリフルオロアセタート及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１．３（ＭＨ＋）。
実施例６５
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ａ） ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にして、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０、工程ａ）及び２，２−ジメチルプロパン−１−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ＴＦＡ中の７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、８０℃に３時間加熱し、そして蒸発させた。粗生成物を、さらに精製することなく続く工程において用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．３（ＭＨ＋）。
ｃ） ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．４（ＭＨ＋）。
実施例６６
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．４（ＭＨ＋）。
実施例６７
３−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．４（ＭＨ＋）。
実施例６８
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ａ） ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にして、ＮａＨの代わりにＣｓ２ＣＯ３を用いて、５−クロロ−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０、工程ａ）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．４（ＭＨ＋）。
ｂ） ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ＴＦＡ中の７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、８０℃に２時間加熱し、そして蒸発させた。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１M）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、さらに精製することなく続く工程において用いた。
ｃ） ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．４（ＭＨ＋）。
実施例６９
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７．４（ＭＨ＋）。
実施例７０
３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．３（ＭＨ＋）。
実施例７１
２−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（ＭＨ＋）。
実施例７２
５−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（ＭＨ＋）。
実施例７３
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（ＭＨ＋）。
実施例７４
３−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（ＭＨ＋）。
実施例７５
７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（ＭＨ＋）。
実施例７６
３−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．４（ＭＨ＋）。
実施例７７
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
ａ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド（実施例２１、工程ａ）及び２，２−ジメチルプロパン−１−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．４（ＭＨ＋）。
ｂ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミドを、メタノール中のＰｄ／Ｃで水素化して、標記化合物を生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。
ｃ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．４（ＭＨ＋）。
実施例７８
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．４（ＭＨ＋）。
実施例７９
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．４（ＭＨ＋）。
実施例８０
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
ａ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４０）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−クロロ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド（実施例２１、工程ａ）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．５（ＭＨ＋）。
ｂ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミドを、メタノール中のＰｄ／Ｃで水素化して、標記化合物を生成し、これをさらに精製することなく続く工程において用いた。
ｃ） Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４．４（ＭＨ＋）。
実施例８１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］ オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８．５（ＭＨ＋）。
実施例８２
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ＤＭＦ（３mL）中の５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）（７７mg、０．２mmol）、ＤＩＰＥＡ（９０．５mg、０．７mmol）及びエタンチオール（６２．５mg、１mmol）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物６２．３mg（５０％）を生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．２（ＭＨ＋）。
実施例８３
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）及び２，２，２−トリフルオロエタンチオールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．２（ＭＨ＋）。
実施例８４
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）及びプロパン−２−チオールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．３（ＭＨ＋）。
実施例８５
５−tert−ブチルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）及び２−メチルプロパン−２−チオールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．３（ＭＨ＋）。
実施例８６
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ＤＣＭ（２mL）中の３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）（７９．４mg、０．２mmol）と３−クロロベンゾペルオキソ酸（８０mg、０．４６mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物２６mg（２９％）を生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．２（ＭＨ＋）。
実施例８７
５−ベンジルスルホニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ａ） ５−ベンジルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）及びフェニルメタンチオールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ５−ベンジルスルホニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８６）の合成について記載した手順と同様にし、ＭＣＰＢＡによる酸化を通して、５−ベンジルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．２（ＭＨ＋）。
実施例８８
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８６）の合成について記載した手順と同様にし、ＭＣＰＢＡによる酸化を通して、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．３（ＭＨ＋）。
実施例８９
２−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］スルファニルエタノール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）及び２−メルカプトエタノールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．２（ＭＨ＋）。
実施例９０
１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］スルファニルプロパン−２−オール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）及び１−メルカプトプロパン−２−オールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．２（ＭＨ＋）。
実施例９１
５−ブチルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）の合成について記載した手順と同様にして、ＤＭＦ中、高温で、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）及びブタン−１−チオールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．２（ＭＨ＋）。
実施例９２
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロピルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）の合成について記載した手順と同様にして、ＤＭＦ中、高温で、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）及び２−メチルプロパン−１−チオールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９．２（ＭＨ＋）。
実施例９３
５−ブチルスルホニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８６）の合成について記載した手順と同様にし、ＭＣＰＢＡによる酸化を通して、５−ブチルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．３（ＭＨ＋）。
実施例９４
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロピルスルホニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８６）の合成について記載した手順と同様にし、ＭＣＰＢＡによる酸化を通して、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロピルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．３（ＭＨ＋）。
実施例９５
１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］スルホニルプロパン−２−オール
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８６）の合成について記載した手順と同様にし、ＭＣＰＢＡによる酸化を通して、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロピルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２（ＭＨ＋）。
実施例９６
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メトキシエチルスルホニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
ａ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メトキシエチルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 2016532707
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８２）の合成について記載した手順と同様にして、ＤＭＦ中、高温で、５−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８、工程ａ）及び２−メトキシエタンチオールから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．２（ＭＨ＋）。
ｂ） ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メトキシエチルスルホニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８６）の合成について記載した手順と同様にして、ＭＣＰＢＡによる酸化を通して、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メトキシエチルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２（ＭＨ＋）。
実施例９７
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド
Figure 2016532707
Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（実施例２２）の合成について記載した手順と同様にして、Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．４（ＭＨ＋）。
実施例９８
薬理試験
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振とうしながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のＫｉは、非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、以下の１０μM、より詳しくは１nM〜３μM、及び最も詳しくは１nM〜１００nMの親和性と共にＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ＮＰ４０、１０％ＮａＮ３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂＡｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ１：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイド・アゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
本発明の化合物は、１μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０５μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも５００倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
Figure 2016532707
Figure 2016532707
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
Figure 2016532707
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液により核を滑らかにする。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
Figure 2016532707
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる。
Figure 2016532707
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。
酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016532707
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロアルキル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキル−１，２，５−オキサジアゾリル、ハロアルキルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロピリジニル又はアルキルテトラゾリルであり；
    Ｒ２は、シクロアルキル、イソプロピル、アルケニル、ピペリジニル、アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロアルキルアミノ、アルキルオキセタニルアミノ、モルホリニル、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、オキセタニルオキシ、アルキルオキセタニルアルキルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり；
    Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルから独立して選択されるが、但し、Ｒ３及びＲ４は、共に同時に水素ではなく；そして
    ｎは、１又は２である］
    で表される化合物であって、
    但し、（Ｓ）−１−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オールを除く化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。
  2. Ｒ１が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル又はアルキルスルホニルフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、クロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はメチルスルホニルフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、シクロアルキル、イソプロピル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ又はアルキルスルファニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、シクロブチル、イソプロピル、tert−ブチルアミノ、ペンチルオキシ、イソプロピルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリフルオロプロピルオキシ、エチルスルファニル又はtert−ブチルスルファニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３及びＲ４の一方が水素であり、そして、他方がヒドロキシルであるか、又はＲ３及びＲ４が共に同時にハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３及びＲ４の一方が水素であり、そして、他方がヒドロキシルであるか、又はＲ３及びＲ４が共に同時にフッ素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 以下から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物：
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［［５−シクロプロピル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
    （３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−プロパ−１−エン−２−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５，７−ジ（ピペリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    ５−（アゼチジン−１−イル）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−ピロリジン−１−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    Ｎ−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    ４−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］モルホリン；
    Ｎ−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    （３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    Ｎ−tert−ブチル−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    （３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−３−メチル−１−［５−モルホリン−４−イル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−［３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−３−メチル−１−［３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−３−メチル−１−［５−モルホリン−４−イル−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−３−メチル−１−［３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｒ）−３−メチル−１−［３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−５−モルホリン−４−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エトキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ５−ブトキシ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−フルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（シクロプロピルメトキシ）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチルオキシ−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（オキセタン−３−イルオキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジフルオロプロポキシ）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパ−２−インオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    １−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ−２−メチルプロパン−２−オール；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロポキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    （３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−［３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    （３Ｓ）−１−［３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−５−プロパン−２−イルオキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
    ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ２−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
    ５−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
    ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−［３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ５−tert−ブチルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ５−ベンジルスルホニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルスルホニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ２−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］スルファニルエタノール；
    １−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］スルファニルプロパン−２−オール；
    ５−ブチルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロピルスルファニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ５−ブチルスルホニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロピルスルホニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    １−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］スルホニルプロパン−２−オール；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メトキシエチルスルホニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
    Ｎ−［（３Ｓ）−１−［５−（tert−ブチルアミノ）−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド。
  10. 以下から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物：
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−プロパン−２−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    Ｎ−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルプロポキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    （３Ｓ）−１−［３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール；
    ７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
    ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−エチルスルファニルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
    ５−tert−ブチルスルファニル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程の１つを含むプロセス：
    （ａ） 式（Ａ１）：
    Figure 2016532707
    で表される化合物を、式（Ａ２）：
    Figure 2016532707
    ［式中、Ｒ２は、イソプロピル、シクロアルキル又はアルケニルであり、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、請求項１〜８のいずれか一項に定義されるとおりである］
    で表される化合物の存在下で反応させること；
    （ｂ） 式（Ｂ１）：
    Figure 2016532707
    で表される化合物を、Ｒ１ＣＨ２Ｘ
    ［式中、Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシル又はスルホナート基であり、Ｒ２は、イソプロピル、シクロアルキル又はアルケニルであり、そして、Ｒ３〜Ｒ４及びｎは、請求項１〜８のいずれか一項に定義されるとおりである］
    の存在下で反応させること；
    （ｃ） 式（Ｃ１）：
    Figure 2016532707
    で表される化合物を、Ｒ２−Ｈ
    ［式中、Ｒ２は、ピペリジニル、アルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、シクロアルキルアミノ、アルキルオキセタニルアミノ、モルホリニル、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、オキセタニルオキシ、アルキルオキセタニルアルキルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり、そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、請求項１〜８のいずれか一項に定義されるとおりである］
    の存在下で反応させること。
  12. 請求項１１に記載のプロセスに従って製造される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  15. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
  19. 本明細書に記載される発明。
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