KR102454344B1

KR102454344B1 - 신규의 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR102454344B1
Application number: KR1020217017887A
Authority: KR
Inventors: 스테판 뢰퍼; 마크 로저스-에반스; 마티아스 네테코벤; 세바스티안 슈미트; 우베 그레터; 아츠시 김바라
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2013-09-06
Filing date: 2014-09-03
Publication date: 2022-10-14
Also published as: SI3041843T1; KR20210074404A; EP3041843A1; US9593123B2; PH12016500250B1; KR20160050061A; HRP20211322T1; CA2915766C; RS58390B1; JP2016532707A; CR20160076A; NZ756513A; MX2019009100A; IL243092A0; IL243092B; PL3483163T3; DK3483163T3; ES2714094T3; UA116395C2; KR102349567B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

(I)
상기 식에서,
R¹ 내지 R⁴는 본원 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.

Description

신규의 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체{NOVEL TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES}

본 발명은, 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적 작용제인 화합물에 관한 것이다.

칸나비노이드 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체 상과에 속하는 세포막 수용체 부류이다. 현재, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)로 불리는 2가지 공지된 아형이 공지되어 있다. CB1 수용체는 주로 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 발현되고, 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 대부분, 면역계의 세포(예컨대, 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 및 문헌[Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교 세포에서 발견되고, 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).

CB2 수용체 작용제에 대한 관심은, 초기 화합물 중 몇몇이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 죽상동맥경화증(문헌[Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골 질량의 조절(문헌[Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 및 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 비롯한 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 보여왔다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).

허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 정상적인 혈액 공급의 중단(이는 조직의 블충분한 산소공급(oxygenation)을 제공함)을 특징으로 한다. 재-산소공급, 예를 들어 재관류는 조직의 정상 산소공급을 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터의 산소 및 영양분의 부재는, 순환의 회복이 추가의 조직 손상을 제공하는 증상을 생성한다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새로 복귀된 혈액에 의해 이러한 영역으로 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 호스트를 방출한다. 회복된 혈류는, 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시키는 세포에 산소를 재도입한다.

원격 허혈 전처치(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 발생하는 손상에 대하여 신체의 내생 보호 기능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항력을 부여하는 흥미로운 현상을 설명한다. 여러 가지 가설이 제안되었지만, 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류가 보호를 제공하는 실제 기작은 현재 공지되어 있지 않다.

체액 가설은, 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대, 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 몇몇 다른 밝혀지지 않은 체액성 인자)이 혈류로 도입되고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써, 허혈 전처치에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.

최근의 데이터는, 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전처치에 관여하고 염증 반응의 하향 조절에 의해 재관류 손상을 방지하는데 기여할 수 있음을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 특히, CB2 툴 작용제를 사용한 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow 메타b 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 감소시키기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.

더욱이, 지난 몇 년 동안, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 아만성(sub-chronic) 및 만성 설정에서 관심의 대상이 될 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향 조절은 근육섬유모세포(섬유화의 진행을 담당하는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 관련된 만성 질환의 동물 모델과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 및 문헌[Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).

선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제로, 광범위 전신 경화증에서 항-섬유화 효과를 나타내는 것으로 알려져 있고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질환과 관련된 섬유화를 포함하는 간 병태생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 및 문헌[Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 중요한 표적으로 떠오르고 있다.

본 발명은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

(I)

상기 식에서,

R¹은 할로알킬, 할로페닐, 알콕시페닐, 알킬-1,2,5-옥사다이아졸릴, 할로알킬페닐, 알킬설포닐페닐, 할로피리딘일 또는 알킬테트라졸릴이고;

R²는 사이클로알킬, 이소프로필, 알켄일, 피페리딘일, 알킬아미노, 아제티딘일, 피롤리딘일, 사이클로알킬아미노, 알킬옥세탄일아미노, 모폴린일, (사이클로알킬)(알킬)아미노, 할로알킬옥시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬옥시, 옥세탄일옥시, 알킬옥세탄일알킬옥시, 알킨일옥시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬옥시, 알킬설판일, 할로알킬설판일, 알킬설폰일, 하이드록시알킬설판일, 하이드록시알킬설폰일 또는 알콕시알킬설폰일이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬카본일아미노 및 알킬로부터 선택되되, R³ 및 R⁴는 동시에 모두 수소는 아니고;

n은 1 또는 2이며; 단,

(S)-1-[3-(4-메톡시-벤질)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올은 제외된다.

화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하여 이를 조절하며, 더 낮은 CB1 수용체 활성을 갖는다.

본원에서 단독으로 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C₁-C₈ 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸이다. 알킬의 특정 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 및 네오펜틸이다.

단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 사이클로알킬의 특정 예는 사이클로프로필 및 사이클로부틸이다.

용어 "알켄일"은, 단독으로 또는 조합되어, 올레핀 결합을 포함하며 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 알켄일 기의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 이소부테닐이다. 바람직한 예는 2-프로페닐이다.

용어 "알킨일"은, 단독으로 또는 조합되어, 삼중 결합을 포함하며 8개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 알킨일 기의 특정 예는 프로피닐이다.

용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합되어, 화학식 알킬-O-의 기를 의미하며, 여기서 용어 "알킬"은 앞서 제시된 의미를 갖는다. 알콕시의 예는 메톡시,에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이다. 특정 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 이소부틸옥시, 3급-부틸옥시 및 네오펜틸옥시이다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 단독으로 또는 조합되어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 다른 기와 조합으로 사용된 "할로"라는 용어는, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4개의 할로겐, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된 것을 지칭한다. 특히 할로겐은 불소, 염소 및 브롬이다.

용어 "할로알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이플루오로프로필이다.

용어 "할로알킬옥시" 또는 "할로알콕시"는, 단독으로 또는 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬옥시 기를 나타낸다. 특정 "할로알킬옥시"는 트라이플루오로에틸옥시, 트라이플루오로프로필옥시, 플루오로에틸옥시, 다이플루오로에틸옥시 및 다이플루오로프로필옥시이다.

용어 "하이드록실" 및 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합되어, -OH 기를 의미한다.

용어 "옥시"는, 단독으로 또는 조합되어, -O- 기를 의미한다.

용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합되어, 1급 아미노 기(-NH₂), 2급 아미노 기(-NH-) 또는 3급 아미노 기(-N-)를 의미한다. 특히 아미노는 -NH-이다.

용어 "설포닐"은, 단독으로 또는 조합되어, -SO₂- 기를 의미한다.

용어 "설파닐"은, 단독으로 또는 조합되어, -S- 기를 의미한다.

"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인)으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생적 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.

"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 (I)의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 (I)의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범위 이내이다.

출발 물질 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 적절한 보호기(예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3^rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기술된 것)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz)이다.

화학식 (I)의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

"비대칭 탄소 원자"라는 용어는, 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열로 구성될 수 있다.

본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:

화학식 (I)의 화합물이되, R¹이 할로페닐, 알콕시페닐, 알킬-1,2,5-옥사다이아졸릴, 할로알킬페닐, 알킬설포닐페닐, 할로피리딘일 또는 알킬테트라졸릴인, 화합물;

화학식 (I)의 화합물이되, R¹이 할로페닐, 할로알킬페닐 또는 알킬설포닐페닐인, 화합물;

화학식 (I)의 화합물이되, R¹이 클로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐 또는 메틸설포닐페닐인, 화합물;

화학식 (I)의 화합물이되, R²가 사이클로알킬, 이소프로필, 알킬아미노, 알콕시, 할로알킬옥시 또는 알킬설파닐인, 화합물;

화학식 (I)의 화합물이되, R²가 사이클로부틸, 이소프로필, 3급-부틸아미노, 펜틸옥시, 이소프로필옥시, 트라이플루오로에틸옥시, 트라이플루오로프로필옥시, 에틸설파닐 또는 3급-부틸설파닐인, 화합물;

화학식 (I)의 화합물이되, R³ 및 R⁴가 독립적으로 수소, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는, 화합물;

화학식 (I)의 화합물이되, R³ 및 R⁴ 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록실이거나, 또는 R³ 및 R⁴가 동시에 모두 할로겐인, 화합물; 및

화학식 (I)의 화합물이되, R³ 및 R⁴ 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록실이거나, 또는 R³ 및 R⁴가 동시에 모두 불소인, 화합물.

또한 본 발명은 특히 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로판-2-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[[5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;

(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-프로프-1-엔-2-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5,7-다이(피페리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

5-(아제티딘-1-일)-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-피롤리딘-1-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-N-사이클로부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

N-3급-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

4-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]모폴린;

N-3급-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-메틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2,2-다이메틸프로필)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(옥세탄-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-N-사이클로부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-메틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

N-3급-부틸-3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민;

N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;

(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;

(3R)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;

(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;

(3S)-3-메틸-1-[5-모폴린-4-일-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3S)-1-[3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;

(3S)-3-메틸-1-[3-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3R)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;

(3R)-3-메틸-1-[5-모폴린-4-일-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3R)-3-메틸-1-[3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3R)-3-메틸-1-[3-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2-다이플루오로에톡시)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에톡시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

5-부톡시-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(사이클로프로필메톡시)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로부틸옥시-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2-다이플루오로프로폭시)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메틸프로폭시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로판-2-일옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로프-2-일옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(1-메톡시프로판-2-일옥시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]옥시-2-메틸프로판-2-올;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로폭시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-프로판-2-일옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3S)-1-[3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-5-프로판-2-일옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

(3S)-1-[3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-5-프로판-2-일옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올;

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[[7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

2-[[7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;

5-[[7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸;

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[[7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

N-[(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2-다이메틸프로폭시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;

N-[(3S)-1-[3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-(2,2-다이메틸프로폭시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;

N-[(3S)-1-[5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;

N-[(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;

N-[(3S)-1-[3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸설파닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로판-2-일설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

5-3급-부틸설파닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설포닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

5-벤질설포닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로판-2-일설포닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

2-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]설파닐에탄올;

1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]설파닐프로판-2-올;

5-부틸설파닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메틸프로필설파닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

5-부틸설포닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메틸프로필설포닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;

1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]설포닐프로판-2-올;

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메톡시에틸설포닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및

N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드.

또한 본 발명은 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및

5-3급-부틸설파닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘.

R²의 정의에서, 할로알킬옥시는 특히 트라이플루오로에틸옥시, 트라이플루오로프로필옥시, 다이플루오로에틸옥시, 플루오로에틸옥시 또는 다이플루오로프로필옥시, 특히 트라이플루오로프로필옥시, 다이플루오로에틸옥시, 플루오로에틸옥시 또는 다이플루오로프로필옥시이다.

약어:

본원에서는 하기의 약어가 사용된다:

MS = 질량 분석기; EI = 전자 이온화; ESI = 전기 분무; NMR = 핵 자기 공명; DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM = 다이클로로메탄; DEAD = 다이에틸아조다이카복실레이트; DIAD = 다이이소프로필아조다이카복실레이트; DIPEA = 다이이소프로필에틸아민; DMA = 다이메틸아세트아미드; DMF = 다이메틸폼아미드; DMSO = 다이메틸-설폭사이드; dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; HATU = 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸-이소유로늄-헥사플루오로-포스페이트(V); HBTU = 0-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; NMP = N-메틸피롤리딘; PMB = 파라-메톡시벤질; TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-테트라플루오로보레이트; TBME = 메틸 3급-부틸에터, TFA = 트라이플루오로아세트산; THF = 테트라하이드로푸란; tlc = 박층 크로마토그래피; CAN = CAS 등록 번호.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차식 또는 수렴식 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성이 하기 반응식에 도시된다. 반응 및 생성 화합물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 공정의 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 반대로 기재되지 않는 한 전술된 의미를 갖는다. 더욱 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물은 후술되는 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에서 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기재된 반응에 영향을 주는, 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는, 예컨대 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 용매의 존재 또는 부재 하에 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 확인하였다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한은 없지만, 단 반응 또는 관여되는 시약에 악영향을 주지 않으며, 적어도 약간의 정도라도 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 기재된 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. -78℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 기재된 반응을 수행하는 것이 편리하다. 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 좌우되어, 반응에 필요한 시간이 또한 폭 넓게 변할 수 있다. 그러나, 기재된 중간체 및 화합물을 수득하는데 0.5 시간 내지 수일의 기간이면 보통 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 도시된 순서에 한정되지 않으며, 출발 물질들 및 이들의 개별적 반응성에 좌우되어 반응 단계들의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 또는 후술되는 방법과 유사한 방법, 명세서에 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

달리 명시하지 않으면, R¹ 내지 R⁴ 및 n은 하기 반응식에서 상술한 바와 동일한 의미를 갖는다.

반응식 1

R² = 사이클로알킬, 이소프로필 또는 알켄일이고; A = CH₂이다.

a) 할라이드 II는 시판되거나 당업계에 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다. 할라이드 II는 아세토니트릴, 에탄올 또는 DMF 같은 적합한 용매 중에서 아지드화 나트륨과 알맞게 반응시켜 아지드 유도체 III을 수득한다. 다른 바람직한 조건은 DMA, NMP 또는 DMSO 같은 용매의 사용을 포함하며, 더욱 바람직하게는 NMP 및 DMSO이다. NMP 및 DMSO와 같은 극성 비양성자성 용매에서, 알킬화는 일반적으로 예를 들어 아세토니트릴 중에서보다 더 낮은 온도, 종종 실온 내지 40℃(이는 예를 들어 BnCl, 1-클로로-2-(클로로메틸)벤젠 또는 PMB-Cl의 경우, 이는 물론 할라이드 II의 반응성에 따라 다르다)에서 수행되고, 따라서 더 낮은 공정 안전성 창을 제공할 수 있다(주의, 유기 아지드는 물론 잠재적으로 위험한 것으로 알려져 있으며 공정 안전성은 항상 신중하게 평가되어야 한다). 물의 첨가는 아지드화 나트륨의 용해도를 증가시킬수록 유리할 수 있고 NaN₃의 경질 덩어리의 용해를 돕기 때문에 더 견고한 역학적 프로파일을 제공할 수 있다. 또한 최종 아지드 반응 혼합물의 더 나은 여과성을 초래할 수 있다. 반응 혼합물의 여과는 예를 들어 차후 첨가고리화 반응을 작은 채널 반응기에서 연속 모드로 수행하는 경우에 필요할 수 있다. 아지드는 단리되지 않고 그 용액이 다음 단계에서 가장 잘 도입된다. 이는 또한 안전 문제로 이어질 수 있는 단리를 방지할 수 있다.

b) 트라이아졸 유도체 IV는 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드 등의 적합한 염기의 존재 하에 2-시아노아세트아미드에 의한 아지드 유도체 III의 [3+2] 첨가고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 다른 바람직한 조건은 수산화 나트륨의 존재 하에서 NMP 또는 DMSO 같은 용매 중에서 상기 아지드를 2-시아노아지드와 반응시키는 것을 포함한다. 배취(batch) 공정은 일반적으로 실온 내지 50℃, 바람직하게는 실온 내지 40℃의 온도에서 수행된다(주의, 공정 안전성은 항상 주의 깊게 평가되어야 한다). 첨가고리화 공정은 또한 연속 모드로 보정될 수 있고(관련 참고 문헌은 예를 들면 문헌[Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406] 참조), 이 경우 반응 온도는 50℃ 이상, 예를 들어 (비-제한적으로) 50℃ 내지 90℃, 바람직하게는 60℃ 내지 70℃로 증가될 수 있다.

c) 트라이아졸 IV는 용매(DCM, DMF 등)의 존재 또는 부재 하에 염기(피리딘, DIPEA, NEt₃ 등)의 존재 하에서 (상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된) 적합한 산 클로라이드와 알맞게 반응하여 트라이아졸 유도체 V를 얻을 수 있다.

d) 트라이아졸 V의 고리화는 염기성 조건 하에서 알맞게 수행될 수 있다. 이는 염기의 존재 하에서 수성 조건 하에 상기 반응을 수행하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 적합한 염기는 NaHC0₃ 또는 KHC0₃ 등을 들 수 있다. 이는 트라이아졸로피리미딘 유도체 VI를 얻게 한다.

e) 클로라이드 VII는 예컨대 N,N-다이에틸 아닐린, 루티딘 또는 피리딘 같은 적절한 염기의 존재 하에서 VI를 POCl₃, SOCl₂ 또는 (COCl)₂ 등의 염소화제와 반응시켜 얻을 수 있다. 다른 바람직한 조건은 염소화제로서 빌스마이어(Vilsmeier) 시약을 사용하는 것을 포함한다. 이는 또한 DMF와 옥살릴 클로라이드의 반응에 의해 동일계에서 생성될 수 있다. 염소화는 예를 들어 아세토니트릴, DCM 또는 AcOEt, 바람직하게는 DCM 중에서 수행될 수 있다. 이러한 조건은 알맞은 반응 온도를 허용하고 예를 들어 후 처리시 과잉의 POCl₃의 켄칭을 방지한다. 조 생성물은 다음 단계에서 도입될 수 있다.

f) VII는 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 톨루엔 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 트라이에틸아민, DIPEA 또는 DBU와 같은 적당한 염기의 존재 하에 다양한 친핵체, 특히 아민과 알맞게 반응하여 트라이아졸로-피리미딘 유도체 I을 수득한다.

이들 유도체는 최종 화합물일 수 있으나, R¹-A가 치환된 벤질 예를 들어 p-메톡시벤질인 경우, 이러한 기는 TFA, CAN, 수소화 등에 의해 절단되어 R¹-A가 H로 대체된 유도체를 얻을 수 있다. 벤질 기는 또한 예를 들어 산의 존재 하에서 표준 수소화 조건 하에 절단될 수 있다.

R¹-A가 H로 대체된 트라이아졸 유도체는, 예컨대 DMF, 다이옥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 DIPEA, DBU, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃ 등의 적절한 염기의 존재 하에 할라이드(또는 설포네이트)와 반응하거나, 또는 다르게는 예컨대 THF, DCM 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 PBu₃ 또는 PPh₃ 등의 포스핀 및 적절한 다이아조다이카복실레이트(DEAD, DIAD 등)를 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에서 알코올과 반응하여 최종 트라이아졸로피리미딘 유도체 I을 수득할 수 있다.

반응식 2

R²는 상기 정의된 바와 같으나 사이클로알킬, 이소프로필 또는 알켄일이 아니고; A = CH₂이다.

a) 트라이아졸 IV는 용매(에탄올, 다이옥산 등)의 존재 또는 부재 하에서 염기(NaOEt 등)의 존재 하에 다이에틸카보네이트(또는 시판되거나 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 C1-단편)와 알맞게 반응하여 트라이아졸로피리미딘 유도체 VIII를 얻을 수 있다.

b) 클로라이드 IX는 예컨대 N,N-다이에틸 아닐린, 루티딘 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 POCl₃, SOCl₂ 또는 (COCl)₂ 등의 염소화제와 VIII를 반응시켜 얻을 수 있다. 다른 바람직한 조건은 염소화제로서 빌스마이어 시약을 사용하는 것을 포함한다. 이는 또한 DMF와 옥살릴 클로라이드의 반응에 의해 동일계에서 생성될 수 있다. 염소화는 예를 들어 아세토니트릴, DCM 또는 AcOEt, 바람직하게는 DCM 중에서 수행될 수 있다. 조 생성물은 다음 단계에서 도입될 수 있다.

c) 적합한 아민에 의한 클로라이드 IX의 친핵성 치환은 염기(DIPEA, NEt₃ 등) 및 용매(DCM, 다이옥산, DMF 등)의 존재 또는 부재 하에서 수행되어 트라이아졸로피리미딘 X를 얻을 수 있다.

d) 적합한 아민, 설파이드 또는 알코올에 의한 트라이아졸로피리미딘 X의 친책성 치환은 염기(DBU, DIPEA, NaH, CsCO₃ 등) 및 용매(DCM, 다이옥산, DMF 등)의 존재 또는 부재 하에서 수행되어 트라이아졸로피리미딘 I를 얻을 수 있다.

R¹-A가 H로 대체된 트라이아졸 유도체는, 예컨대 DMF, 다이옥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 DIPEA, DBU, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃ 등의 적절한 염기의 존재 하에 할라이드(또는 설포네이트)와 반응하거나, 또는 다르게는 예컨대 THF, DCM 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 PBu₃ 또는 PPh₃ 등의 포스핀 및 적절한 다이아조다이카복실레이트(DEAD, DIAD 등)를 사용하여 미츠노부 반응 조건 하에서 알코올과 반응하여 최종 트라이아졸로피리미딘 유도체 I을 수득할 수 있다.

R²가 상기 정의된 바와 같은 황-함유 기(예컨대 설파닐)인 화학식 (I)의 화합물은 m-CPBA에 의해 알맞게 산화되어 화학식 (I)의 설폰을 제공할 수 있다.

본 발명은 또한 하기 단계들 중 하나를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 하기 화학식 (A2)의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (A1)의 화합물을 반응시키는 단계:

(A1)

(A2)

[상기 식에서,

R²는 이소프로필, 사이클로알킬 또는 알켄일이고; R¹, R³, R⁴ 및 n은 상기 정의된 바와 같다];

(b) 하기 화학식 (D)의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (B)의 화합물을 반응시키는 단계:

(B)

R¹CH₂X (D)

[상기 식에서,

R²는 이소프로필, 사이클로알킬 또는 알켄일이고; X는 할로겐, 하이드록실 또는 설포네이트 기이고; R¹, R³, R⁴ 및 n은 상기 정의된 바와 같다]; 및

(c) 하기 화학식 (E)의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (C)의 화합물을 반응시키는 단계:

(C)

R²-H (E)

[상기 식에서,

R²는 피페리딘일, 알킬아미노, 아제티딘일, 피롤리딘일, 사이클로알킬아미노, 알킬옥세탄일아미노, 모폴린일, (사이클로알킬)(알킬)아미노, 할로알킬옥시, 알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬옥시, 옥세탄일옥시, 알킬옥세탄일알킬옥시, 알킨일옥시, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬옥시, 알킬설파닐, 할로알킬설파닐, 알킬설포닐, 하이드록시알킬설파닐, 하이드록시알킬설포닐 또는 알콕시알킬설포닐이고; R¹, R³, R⁴ 및 n은 상기 정의된 바와 같다].

단계 (a)는 바람직하게는 트라이에틸아민, DIPEA 또는 DBU 같은 적절한 염기의 존재 하에 수행된다.

단계 (a)는 바람직하게는 아세토니트릴, 메탄올, 톨루엔 또는 DMF 같은 적합한 용매에서 수행된다.

단계 (b)는 바람직하게는 DIPEA, DBU, K₂C0₃ 또는 Cs₂C0₃ 등의 적합한 염기의 존재 하에 수행된다.

단계 (b)는 바람직하게는 DMF, 다이옥산 또는 톨루엔 등의 용매에서 수행된다.

X가 하이드록실 기인 경우, 단계 (b)는 적합한 다이아조다이카복실레이트(예컨대, DEAD, DIAD) 및 포스핀, 예컨대 PBu₃ 또는 PPh₃를 사용하여 미츠노부 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 THF, DCM 또는 톨루엔 등의 적합한 용매에서 수행될 수 있다.

단계 (c)는 염기(예컨대, DBU, DIPEA, NaH 또는 Cs₂C0₃)의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.

단계 (c)는 용매(DCM, THF, 다이옥산 또는 DMF)의 존재 하에 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예로, 화학식 (I)의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 정도의 순도에서 생리적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예로, 화학식 (I)의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.

본 발명의 조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.

전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외형을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 특히 하기에 관한 것이다:

화학식 (I)의 화합물의, 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 용도;

화학식 (I)의 화합물의, 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도;

통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물; 및

화학식 (I)의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.

본 발명은 특히, 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시된다.

실시예

실시예 1

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

a) 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드

아세토니트릴(48.7 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(5 g, 24.3 mmol) 및 아지드화 나트륨(2.37 g, 36.5 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM 중에서 희석시키고, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 조질 1-(아지도메틸)-2-클로로벤젠을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 에탄올(43.3 mL) 중의 상기 조질 잔사의 혼합물, 2-시아노아세트아미드(1.82 g, 21.7 mmol) 및 나트륨 에탄올레이트(1.47 g, 21.7 mmol)를 N₂ 분위기 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 4M AcOH 수용액으로 희석하고, 여과시켰다. 잔사를 H₂O로 세척하고 진공 건조시켜 표제 화합물을 연주황색 고체(5.10 g, 2단계 동안 94%)로서 수득하였다. MS(m/e): 252.1 (MH⁺).

b) 1-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(사이클로부탄카보닐아미노)트라이아졸-4-카복스아미드

피리딘(30 mL) 중의 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드(1.1 g, 조질) 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드(777 mg, 748 μl, 6.56 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, HCl(50 mL, 1M)을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 333.7 (MH⁺).

c) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로부틸-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온

물(60 mL) 중의 1-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(사이클로부탄카보닐아미노)트라이아졸-4-카복스아미드(1.37 g, 조질) 및 KHCO₃(2.96 g, 29.6 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 NaHCO₃ 수용액(50 mL, 1N)을 가하고, 혼합물을 TBME(3 x 125 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄ 로 건조시키고 증발 건조시켰다. 아세토니트릴, 물 및 NEt₃로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 182 mg(14 %)의 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 357.2 (MH⁺).

d) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

0℃의 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로부틸-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(185 mg, 0.586 mmol), POCl₃(2.7 g, 17.6 mmol) 및 N,N-다이에틸아닐린(0.21 g, 1.41 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 얼음/물(100 mL)에 붓고 DCM(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(295 mg, 2.05 mmol) 및 DIPEA(379 mg, 2.93 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후, 아세토니트릴, 물 및 NEt₃로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 50 mg(21 %)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 405.2 (MH⁺).

실시예 2

5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

a) 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드

아세토니트릴(250 mL) 중의 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(20 g, 128 mmol) 및 아지드화 나트륨(12.5 g, 192 mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고, H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공 농축시켜 조질 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

에탄올(250 mL) 중의 상기 조질 잔사의 혼합물, 2-시아노아세트아미드(10.8 g, 128 mmol) 및 나트륨 에탄올레이트(8.71 g, 128 mmol)를 N₂ 분위기 하에서 21시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 4M AcOH 수용액으로 희석하고 여과시켰다. 잔사를 H₂O로 세척하고 진공 건조시켜 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드를 연주황색 고체(26.5 g, 2 단계 동안 84%)로서 수득하였다. MS(m/e): 248.1 (MH⁺).

b) 5-(사이클로프로판카보닐아미노)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸-4-카복스아미드

피리딘(8 mL) 중의 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드(1 g, 조질) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(1.27 g, 12.1 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 메탄올(8 mL) 및 NaOH 수용액(1.5 mL)을 가하고, 1시간 동안 80℃로 가열했다. 혼합물을 냉각시키고 HCl 수용액(50 mL, 1M)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 316.5 (MH⁺).

c) 5-사이클로프로필-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온

46 mL 물 중의 5-(사이클로프로판카보닐아미노)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸-4-카복스아미드(1g, 조질) 및 KHCO₃ 수용액(2.36 g, 23.6 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 밝은 황색 고체를 건조시켰다. 여액을 DCM(3 x 125 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켰다. 이 잔사를 상기 밝은 황색 고체와 조합하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 298.5 (MH⁺).

d) 5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

5-사이클로프로필-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(0.32 g, 조질), POCl₃(4.95 g, 32.3 mmol) 및 N,N-다이에틸아닐린(0.385 g, 2.58 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 얼음/물(100 mL)에 붓고 DCM(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴(15 mL)에 용해시키고, 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(847 mg, 5.9 mmol) 및 DIPEA(693 mg, 5.36 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후, 아세토니트릴, 물 및 NEt₃로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 160 mg(39 %)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 387.2 (MH⁺).

실시예 3

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-이소프로필-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

a) 1-(2-클로로-벤질)-5-이소부티릴아미노-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 아미드

피리딘(8 mL) 중의 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드(1 g, 조질) 및 이소부티릴 클로라이드(1.27 g, 12.1 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 메탄올(8 mL) 및 NaOH 수용액(1.5 mL)을 가하고, 1시간 동안 80℃로 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, HCl 수용액(50 mL, 1M)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 조질 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 322.5 (MH⁺).

b) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-이소프로필-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온

물(50 mL) 중의 1-(2-클로로-(벤질)-5-이소부티릴아미노-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 아미드(1.37 g, 조질) 및 KHCO₃(4.37 g, 43.6 mmol)의 혼합물을 밤새 120℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과시키고, 잔사를 건조시켜 조질 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS(m/e): 304.5 (MH⁺).

c) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-이소프로필-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-이소프로필-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(0.74 g, 조질), POCl₃(8.97 g, 58.5 mmol) 및 N,N-다이에틸아닐린(0.698 g, 4.68 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 얼음/물(100 mL)에 붓고, DCM(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(1.53 g, 10.6 mmol) 및 DIPEA(1.25 g, 9.68 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 후, 아세토니트릴, 물 및 NEt₃로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 154 mg(20 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 단리하였다. MS(m/e): 393.2 (MH⁺).

실시예 4

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

a) 5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 2)(0.16 g, 0.41 mmol) 및 TFA(2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 NaHCO₃ 수용액(20 mL, 1M)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 267.1 (MH⁺).

b) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

DMF(3 mL) 중의 5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(55 mg, 조질), 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(85 mg, 0.413 mmol) 및 DBU(94 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세토니트릴, 물 및 NEt₃로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 8.1 mg(10 %, 2 단계s)의 표제 화합물을 암녹색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 391.2 (MH⁺).

실시예 5

3-[[5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸

　3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 4)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하여 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 363.2 (MH⁺).

실시예 6

(3 S )-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-프로프-1-엔-2-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

a) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온

피리딘(20 mL) 중의 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드(3 g, 11.9 mmol) 및 1-클로로-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(5.89 g, 35.8 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 증발시키고, HCl 수용액(50 mL, 1M)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. KHCO₃(9.79 g, 97.8 mmol) 및 물(150 mL)을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1.4 g(4.47 mmol, 37 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 361.2 (MH⁺).

b) (3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-프로프-1-엔-2-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

0℃에서 DMF(20 mL) 중의 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(1.18 g, 3.7 mmol) 및 NaH(193 mg, 오일 중의 현탁액, 4.82 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠(951 mg, 5.56 mmol)의 혼합물을 실온으로 교반하고 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 HCl 수용액(20 mL, 1M)에 붓고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. POCl₃(28.2 g, 184 mmol) 및 N,N-다이에틸아민(1.32 g, 8.83 mmol)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 얼음/물(100 mL)에 붓고 DCM(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2.5 g의 조질 염화된 중간체를 수득하였다. 205 mg의 조질 중간체를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, DIPEA(148 mg, 1.15 mmol) 및 (S)-피롤리딘-3-올(37.5 mg, 0.43 mmol)을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴, 물 및 NEt₃로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 20 mg(0.054 mmol)의 표제 화합물을 밝은 녹색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 371.2 (MH⁺).

실시예 7

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5,7-다이(피페리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

a) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-다이온

에탄올(60 mL) 중의 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드(8 g, 25.4 mmol), 에톡시화 나트륨(4.5 g, 66.1 mmol) 및 다이에틸 카보네이트(4.51 g, 38.1 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 10 g(25.2 mmol, 99 %)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 278.0 (MH⁺).

b) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5,7-다이(피페리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-다이온(146 mg, 0.368 mmol), POCl₃(1.98 g, 13 mmol) 및 N.N-다이에틸아닐린(110 mg, 0.736 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 얼음/물(25 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 증발시켜 조질 5,7-다이클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

클로로폼(1 mL) 중의 조질 5,7-다이클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(86 mg) 및 피페리딘(186 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴, 물 및 NEt₃로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 27 mg(0.065 mmol)의 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 412.2 (MH⁺).

실시예 8

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)- N -에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

a) 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

DCM(0.4 mL) 중의 5,7-다이클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(1.7 g, 5.4 mmol), DIPEA(3.49 g, 27 mmol) 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(1.09 g, 7.57 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이솔루트(Isolute)를 가하고, 흡수된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 421 mg(1.09 mmol, 20 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 385.1 (MH⁺).

b) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

DMF(1 mL) 중의 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(27 mg, 0.07 mmol), DIPEA(90 mg, 0.7 mmol) 및 에틸아민(16 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하고 증발 건조시켰다. 아세토니트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 13.8 mg(50 %)의 표제 화합물을 단리하였다. MS(m/e): 394.2 (MH⁺).

실시예 9

5-(아제티딘-1-일)-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 아제티딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 406.2 (MH⁺).

실시예 10

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-피롤리딘-1-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 420.3 (MH⁺).

실시예 11

3-[(2-클로로페닐)메틸]-N-사이클로부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 사이클로부틸아민. MS(m/e)으로부터 제조하였다: 420.3 (MH⁺).

실시예 12

N-3급-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-메틸프로판-2-아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 422.3 (MH⁺).

실시예 13

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-메틸옥세탄-3-아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 436.3 (MH⁺).

실시예 14

4-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]모폴린

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 모폴린으로부터 제조하였다. MS(m/e): 436.3 (MH⁺).

실시예 15

N-3급-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-메틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3급-부틸-메틸-아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 436.3 (MH⁺).

실시예 16

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2,2-다이메틸프로필) 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2,2-다이메틸프로판-1-아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 436.3 (MH⁺).

실시예 17

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(옥세탄-3-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-아민

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 422.2 (MH⁺).

실시예 18

3-[(2-클로로페닐)메틸]-N-사이클로부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-메틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 N-메틸사이클로부탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 434.3 (MH⁺).

실시예 19

(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

a) 3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-다이온

에탄올(97.1 mL) 중의 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드(7.6 g, 30.7 mmol), 에톡시화 나트륨(3.76 g, 55.3 mmol) 및 다이에틸 카보네이트(4.72 g, 39.9 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 침전물을 에탄올로 세척하여 건조 후 8.54 g(51 %)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 272.0 (MH⁺).

b) (3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-다이온(5.2 g, 9.52 mmol), POCl₃(73 g, 476 mmol) 및 N.N-다이에틸아민(2.56 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 얼음/물(100 mL)에 붓고, DCM(2 x 600 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질 5,7-다이클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

DCM(150 mL) 중의 조질 5,7-다이클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(2.95 g), DIPEA(9.83 g, 76.1 mmol) 및 (S)-피롤리딘-3-올(1.82 g, 20.9 mmol)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, DCM(2 x 125 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질 표제 화합물을 암갈색 포움으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 361.3 (MH⁺).

c) (3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올 및 2-메틸프로판-2-아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 398.5 (MH⁺).

실시예 20

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-아민

a) 5-클로로-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

(3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올(실시예 19, 단계 b)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 조질 5,7-다이클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하여 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 381.3 (MH⁺).

b) N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3급-부틸아민으로부터으로부터 밝은 황색 포움으로서 제조하였다. MS(m/e): 418.5 (MH⁺).

실시예 21

N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

a) N-[(3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

(3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올(실시예 19, 단계 b)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 조질 5,7-다이클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드로부터 연갈색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 402.4 (MH⁺).

b) N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드 및 3급-부틸아민으로부터 연황색 포움으로서 제조하였다. MS(m/e): 439.5 (MH⁺).

실시예 22

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

a) N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 20)을 메탄올 중의 Pd/C 상에서 수소화하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

b) N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

2 mL DMF 중의 N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(25 mg, 0.08 mmol), NEt₃(14.6 mg, 0.144 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(26.8 mg, 0.112 mmol)의 혼합물을5시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴, 물 및 NEt₃로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 5.2 mg(14 %)의 표제 화합물을 단리하였다. MS(m/e): 456.4 (MH⁺).

실시예 23

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설포닐)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 466.4 (MH⁺).

실시예 24

N-3급-부틸-3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-아민

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 423.3 (MH⁺).

실시예 25

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-아민

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 394.4 (MH⁺).

실시예 26

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 394.4 (MH⁺).

실시예 27

N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

a) N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드(실시예 21)를 메탄올 중의 Pd/C 상에서 수소화하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

b) N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 444.4 (MH⁺).

실시예 28

(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

a) (3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올(실시예 19)을 메탄올 중의 Pd/C 상에서 수소화하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

b) (3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 402.3 (MH⁺).

실시예 29

(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 374.3 (MH⁺).

실시예 30

(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸피롤리딘-3-올

a) (3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올

(3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올(실시예 19, 단계 b)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 조질 5,7-다이클로로-3-[(4-메톡시페닐) 메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-메틸피롤리딘-3-올로부터 제조하였다. 2개의 거울상 이성질체를 키랄 상에서 분취용 HPLC로 분리하였다. MS(m/e): 375.4 (MH⁺).

b) 　(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸피롤리딘-3-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 3급-부틸아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 412.3 (MH⁺).

실시예 31

(3R)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸피롤리딘-3-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3R)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올(실시예 30에 기재된 바와 같이 단리됨) 및 3급-부틸아민로부터 제조하였다. MS(m/e): 412.3 (MH⁺).

실시예 32

(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-모폴리노-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올

a) (3S)-1-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-모폴리노-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 모폴린으로부터 제조하였다. MS(m/e): 426.4 (MH⁺).

b) (3S)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올

TFA(3.87 mL) 중의 (3S)-1-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-모폴리노-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올(0.45 g, 1 mmol)을 4시간 동안 80℃로 가열하고 증발시켰다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 306.2 (MH⁺).

c) (3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-모폴리노-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 430.3 (MH⁺).

실시예 33

(3S)-3-메틸-1-[5-모폴린-4-일-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 464.4 (MH⁺).

실시예 34

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 431.3 (MH⁺).

실시예 35

(3S)-3-메틸-1-[3-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 402.3 (MH⁺).

실시예 36

(3R)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸피롤리딘-3-올

a) (3R)-1-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-모폴리노-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-에틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 8)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3R)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 모폴린으로부터 제조하였다. MS(m/e): 426.4 (MH⁺).

b) (3R)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올

TFA(3.87 mL) 중의 (3R)-1-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-모폴리노-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올(0.45 g, 1 mmol)을 4시간 동안 80℃로 가열하고 증발시켰다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 306.2 (MH⁺).

c) (3R)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-모폴리노-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3R)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 430.3 (MH⁺).

실시예 37

(3R)-3-메틸-1-[5-모폴린-4-일-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3R)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 464.3 (MH⁺).

실시예 38

(3R)-3-메틸-1-[3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3R)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설포닐)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 474.3 (MH⁺).

실시예 39

(3R)-3-메틸-1-[3-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-5-모폴린-4-일트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3R)-3-메틸-1-(5-모폴리노-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 402.3 (MH⁺).

실시예 40

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시) 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

DMF(1 mL) 중의 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a)(38.5 mg, 0.1 mmol), 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(99 mg, 1 mmol) 및 NaH(오일 중의 현탁액, 20 mg, 5 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 폼산을 가하고, 아세토니트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 혼합물을 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시킨 후, 29.3 mg(65 %)의 표제 화합물을 단리하였다. MS(m/e): 449.2 (MH⁺).

실시예 41

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 463.2 (MH⁺).

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 463.3 (MH⁺).

실시예 43

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2-다이플루오로에톡시)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2,2-다이플루오로에탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 431.3 (MH⁺).

실시예 44

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에톡시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃를 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 에탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 395.3 (MH⁺).

실시예 45

5-부톡시-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 부탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 423.3 (MH⁺).

실시예 46

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-플루오로에톡시) 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-플루오로에탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 413.2 (MH⁺).

실시예 47

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(사이클로프로필메톡시)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 사이클로프로필메탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 421.3 (MH⁺).

실시예 48

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로부틸옥시-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 사이클로부탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 421.3 (MH⁺).

실시예 49

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 옥세탄-3-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 423.3 (MH⁺).

실시예 50

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 451.3 (MH⁺).

실시예 51

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 463.3 (MH⁺).

실시예 52

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시) 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2,2-다이메틸프로판-1-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 437.3 (MH⁺).

실시예 53

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2-다이플루오로프로폭시)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2,2-다이플루오로프로판-1-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 445.3 (MH⁺).

실시예 54

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메틸프로폭시) 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-메틸프로판-1-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 423.3 (MH⁺).

실시예 55

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로판-2-일옥시트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 409.3 (MH⁺).

실시예 56

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로프-2-일옥시트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 프로프-2-인-1-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 405.2 (MH⁺).

실시예 57

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(1-메톡시프로판-2-일옥시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-메톡시프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 439.3 (MH⁺).

실시예 58

1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]옥시-2-메틸프로판-2-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-메틸프로판-1,2-다이올로부터 제조하였다. MS(m/e): 439.3 (MH⁺).

실시예 59

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로폭시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 프로판올로부터 제조하였다. MS(m/e): 409.3 (MH⁺).

실시예 60

(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

a) (3S)-1-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올(실시예 19, 단계 b) 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 425.4 (MH⁺).

b) (3S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

TFA(3.87 mL) 중의 (3R)-1-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-모폴리노-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올(0.45 g, 1 mmol)을 밤새 80℃로 가열하고 농축하였다. 중간에 구성된 에스터를 NaOH(1M)로 단리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 증발시켰다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 306.2 (MH⁺).

c)　(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 429.4 (MH⁺).

실시예 61

(3S)-1-[5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )-3- [[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 463.4 (MH⁺).

실시예 62

(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-프로판-2-일옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

a) (3S)-1-[5-이소프로폭시-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올(실시예 19, 단계 b) 및 프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 385.4 (MH⁺).

b) [(3S)-1-(5-이소프로폭시-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일] 2,2,2-트라이플루오로아세테이트

TFA 중의 (3S)-1-[5-이소프로폭시-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올을 밤새 70℃로 가열하고 증발시켰다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

c) (3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-프로판-2-일옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S)-1-(5-이소프로폭시-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일] 2,2,2-트라이플루오로아세테이트및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 389.3 (MH⁺).

실시예 63

(3S)-1-[3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-5-프로판-2-일옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S)-1-(5-이소프로폭시-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일] 2,2,2-트라이플루오로아세테이트및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설포닐)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 433.3 (MH⁺).

실시예 64

(3S)-1-[3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-5-프로판-2-일옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 [(3S)-1-(5-이소프로폭시-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-일] 2,2,2-트라이플루오로아세테이트및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 361.3 (MH⁺).

실시예 65

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

a) 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(4-메톡시페닐)메틸] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 20, 단계 a) 및 2,2-다이메틸프로판-1-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 433.2 (MH⁺).

b) 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

TFA 중의 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(4-메톡시페닐)메틸] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 3시간 동안 80℃로 가열하고 증발시켰다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 313.3 (MH⁺).

c) 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 409.4 (MH⁺).

실시예 66

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(2-메틸설포닐페닐) 메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설포닐)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 481.4 (MH⁺).

실시예 67

3-[[7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 409.4 (MH⁺).

실시예 68

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

a) 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, NaH 대신에 Cs₂CO₃을 사용하여 표제 화합물을 5-클로로-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 20, 단계 a) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 459.4 (MH⁺).

b) 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

TFA 중의 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 2시간 동안 80℃로 가열하고 증발시켰다. 혼합물을 NaHCO₃ 수용액(1M)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

c) 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 497.4 (MH⁺).

실시예 69

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설포닐)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 507.4 (MH⁺).

실시예 70

3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 464.3 (MH⁺).

실시예 71

2-[[7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 435.4 (MH⁺).

실시예 72

5-[[7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 435.4 (MH⁺).

실시예 73

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 435.4 (MH⁺).

실시예 74

3-[[7-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 435.4 (MH⁺).

실시예 75

7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판으로부터 제조하였다. MS(m/e): 435.4 (MH⁺).

실시예 76

3-[(1-사이클로프로필테트라졸-5-일)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 461.4 (MH⁺).

실시예 77

N-[(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2-다이메틸프로폭시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

a) N-[(3S)-1-[5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드(실시예 21, 단계 a) 및 2,2-다이메틸프로판-1-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 254.4 (MH⁺).

b) N-[(3S)-1-[5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

N-[(3S)-1-[5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드를 메탄올 중의 Pd/C 상에서 수소화하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

c) N-[(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2-다이메틸프로폭시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 458.4 (MH⁺).

실시예 78

N-[(3S)-1-[3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-5-(2,2-다이메틸프로폭시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 459.4 (MH⁺).

실시예 79

N-[(3S)-1-[5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-(2,2-다이메틸프로폭시)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 430.4 (MH⁺).

실시예 80

N-[(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

a) N-[(3S)-1-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 40)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-클로로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드(실시예 21, 단계 a) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 480.5 (MH⁺).

b) N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

N-[(3S)-1-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드를 메탄올 중의 Pd/C 상에서 수소화하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

c) N-[(3S)-1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일]옥시트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

　N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 484.4 (MH⁺).

실시예 81

N-[(3S)-1-[3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-5-[(2S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일] 옥시트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 528.5 (MH⁺).

실시예 82

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

DMF(3 mL) 중의 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a)(77 mg, 0.2 mmol), DIPEA(90.5 mg, 0.7 mmol) 및 에탄티올(62.5 mg, 1 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 62.3 mg(50 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 411.2 (MH⁺).

실시예 83

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸설파닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄티올로부터 제조하였다. MS(m/e): 465.2 (MH⁺).

실시예 84

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로판-2-일설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a) 및 프로판-2-티올로부터 제조하였다. MS(m/e): 425.3 (MH⁺).

실시예 85

5-3급-부틸설파닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a) 및 2-메틸프로판-2-티올로부터 제조하였다. MS(m/e): 439.3 (MH⁺).

실시예 86

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설포닐트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

DCM(2 mL) 중의 3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)(79.4 mg, 0.2 mmol) 및 3-클로로벤조퍼옥소산(80 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 아세토니트릴, 물 및 폼산으로부터 형성되는 구배로 용출시키면서 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 26 mg(29 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 443.2 (MH⁺).

실시예 87

5-벤질설포닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

a) 5-벤질설파닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a) 및 페닐메탄티올로부터 제조하였다. MS(m/e): 473.2 (MH⁺).

b) 5-벤질설포닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설포닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 86)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-벤질설파닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘으로부터 MCPBA에 의한 산화를 통해 제조하였다. MS(m/e): 505.2 (MH⁺).

실시예 88

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로판-2-일설포닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설포닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 86)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-프로판-2-일설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘으로부터 MCPBA에 의한 산화를 통해 제조하였다. MS(m/e): 457.3 (MH⁺).

실시예 89

2-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘-5-일]설파닐에탄올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a) 및 2-머캅토에탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 427.2 (MH⁺).

실시예 90

1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]설파닐프로판-2-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a) 및 1-머캅토프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 441.2 (MH⁺).

실시예 91

5-부틸설파닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 DMF 중에서 고온에서 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a) 및 부탄-1-티올로부터 제조하였다. MS(m/e): 439.2 (MH⁺).

실시예 92

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메틸프로필설파닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 DMF 중에서 고온에서 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a) 및 2-메틸프로판-1-티올로부터 제조하였다. MS(m/e): 439.2 (MH⁺).

실시예 93

5-부틸설포닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설포닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 86)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-부틸설파닐-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘으로부터 MCPBA에 의한 산화를 통해 제조하였다. MS(m/e): 471.3 (MH⁺).

실시예 94

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메틸프로필설포닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설포닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 86)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메틸프로필설파닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘으로부터 MCPBA에 의한 산화를 통해 제조하였다. MS(m/e): 471.3 (MH⁺).

실시예 95

1-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]설포닐프로판-2-올

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설포닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 86)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메틸프로필설파닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘으로부터 MCPBA에 의한 산화를 통해 제조하였다. MS(m/e): 473.2 (MH⁺).

실시예 96

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메톡시에틸설포닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

a) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메톡시에틸설파닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설파닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 82)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 DMF 중에서 고온에서 5-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 8, 단계 a) 및 2-메톡시에탄티올로부터 제조하였다. MS(m/e): 441.2 (MH⁺).

b) 3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메톡시에틸설포닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-에틸설포닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 86)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-5-(2-메톡시에틸설파닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘으로부터 MCPBA에 의한 산화를 통해 제조하였다. MS(m/e): 473.2 (MH⁺).

실시예 97

N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드

N-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민(실시예 22)의 합성에 대해 기재한 절차와 유사하게, 표제 화합물을 N-[(3S)-1-[5-(3급-부틸아미노)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-일]아세트아미드 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하였다. MS(m/e): 443.4 (MH+).

실시예 98

약리학적 시험

화학식 (I)의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.

방사성 리간드 결합분석

칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은, 방사성 리간드로서 각각 1.5 nM 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합은, 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl₂, 2.5 mM EDTA 및 0.5%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl₂, 2.5 mM EGTA 및 0.1%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결시켰다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀분석(액티버티 베이스(Activity Base), 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 (I)의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 더욱 특히 1 nM 내지 3 μM, 가장 특히 1 nM 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.

cAMP 분석

인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를, 실험하기 17 내지 24 시간 전에, 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥의 흑색 96-웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3904) 중에 50.000 세포/웰로 씨딩하고, 습식 배양기에서 5% CO₂ 및 37℃로 항온처리하였다. 성장 배지를, 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종분석 부피(100 μL)까지 첨가하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN₃) 및 검출 용액(50 μl; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고, 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간별 에너지 전달을, 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 하기 수학식 1과 같이 계산하였다:

[수학식 1]

FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)

이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, 여기서 T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.

액티버티 베이스 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC₅₀ 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 넓은 범위에 대한 EC₅₀ 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.

본 발명의 화합물은, EC₅₀이 1 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 10배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다. 본 발명의 특정 화합물은, EC₅₀이 0.05 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 500배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다.

예를 들어, 하기 화합물은 전술된 함수적 cAMP 분석에서 하기 인간 EC₅₀ 값을 나타내었다.

실시예 A

하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 이 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여, 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵(kernel)을 수득하였다. 상기 핵을 전술된 필름 코트의 수용액/현탁액으로 칠했다.

실시예 B

하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:

성분들을 체질하고, 혼합하여, 크기 2의 캡슐에 채웠다.

실시예 C

주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:

활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조절하였다. 용액을 여과하고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:

(I)
상기 식에서,
R¹은 할로알킬, 할로페닐, 알콕시페닐, 알킬-1,2,5-옥사다이아졸릴, 할로알킬페닐, 알킬설포닐페닐, 할로피리딘일 또는 알킬테트라졸릴이고;
R²는 사이클로알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬카본일아미노 및 알킬로부터 선택되되, R³ 및 R⁴는 동시에 모두 수소는 아니고;
n은 1 또는 2이다.
제 1 항에 있어서,
R¹이 할로페닐, 할로알킬페닐 또는 알킬설포닐페닐인, 화합물.
제 2 항에 있어서,
R¹이 클로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐 또는 메틸설포닐페닐인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
R³ 및 R⁴가 독립적으로 수소, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택되는, 화합물.
제 4 항에 있어서,
R³ 및 R⁴ 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록실이거나, R³ 및 R⁴가 동시에 모두 할로겐인, 화합물.
제 5 항에 있어서,
R³ 및 R⁴ 중 하나가 수소이고 다른 하나가 하이드록실이거나, R³ 및 R⁴가 동시에 모두 불소인, 화합물.
제 1 항에 있어서,
하기로부터 선택되는, 화합물:
3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

;
5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘

;
3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘

; 및
3-[[5-사이클로프로필-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸

.
하기 단계 중 하나를 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
(a) 하기 화학식 (A2)의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (A1)의 화합물을 반응시키는 단계:

(A1)

(A2)
[상기 식에서,
R²는 사이클로알킬이고; R¹, R³, R⁴ 및 n은 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다];
(b) 하기 화학식 (D)의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (B1)의 화합물을 반응시키는 단계:

(B1)
R¹CH₂X (D)
[상기 식에서,
X는 할로겐, 하이드록실 또는 설포네이트 기이고; R²는 사이클로알킬이고; R¹, R³, R⁴ 및 n은 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다]; 및
(c) 하기 화학식 (E)의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (C1)의 화합물을 반응시키는 단계:

(C1)
R²-H (E)
[상기 식에서,
R²는 사이클로알킬이고; R¹, R³, R⁴ 및 n은 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다].
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는, 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
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