EA028335B1

EA028335B1 - НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛ[4,5-d]ПИРИМИДИНА

Info

Publication number: EA028335B1
Application number: EA201690478A
Authority: EA
Inventors: Штефан Рёфер; Марк Роджерс-Эванс; Маттиас Неттекофен; Себастьен Шмитт; Уве Гретер; Ацуси Кимбара
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2013-09-06
Filing date: 2014-09-03
Publication date: 2017-11-30
Also published as: HUE055201T2; PT3041843T; EP3041843B1; SI3041843T1; TWI705966B; SG11201601714UA; RS62234B1; CN105555788B; EP3483163A3; PL3041843T3; SI3483163T1; AU2014317229A1; EP3483163B1; MX2019009100A; US9593123B2; KR102454344B1; CA2915766A1; IL243092B; TW201542551A; JP6441356B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)где R-Rявляются такими, как определено в описании и формуле изобретения. Соединение формулы (I) может применяться в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)

где К¹ представляет собой галоалкил, галофенил, алкоксифенил, алкил-1,2,5-оксадиазолил, галоалкилфенил, алкилсульфонилфенил, галопиридинил или алкилтетразолил;

К² представляет собой циклоалкил, изопропил, алкенил, пиперидинил, алкиламино, азетидинил, пирролидинил, циклоалкиламино, алкилоксетаниламино, морфолинил, (циклоалкил)(алкил)амино, галоалкокси, алкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилокси, оксетанилокси, алкилоксетанилалкилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, гидроксиалкилокси, алкилсульфанил, галоалкилсульфанил, алкилсульфонил, гидроксиалкилсульфанил, гидроксиалкилсульфонил или алкоксиалкилсульфонил;

К³ и К⁴ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкилкарбониламино и алкила, при условии, что К³ и К⁴, оба, не являются водородом одновременно;

η представляет собой 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру;

при условии, что (5)-1-[3-(4-метоксибензил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол исключен.

Соединение формулы (I) особенно полезно при лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита.

Каннабиноидные рецепторы являются классом рецепторов клеточной мембраны, относящимся к суперсемейству С-белок сопряженных рецепторов. В настоящее время известно два подтипа, названных каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). СВ1 рецептор в основном экспрессируется в центральной нервной системе (например, в миндалине мозжечка, гиппокампе) и в меньшем количестве в периферической нервной системе. СВ2, который кодируется геном СЫК2, в основном экспрессируется на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (ΆδΗΐοη, ТС. е! а1., Сигг ЫеигорЬагтасо1 2007, 5(2), 73-80; МШег, А.М. е! а1., Вг I. РЬагтасо1 2008, 153(2), 299-308; СепЮпге, Ώ. е! а1., Сигг РЬагт ^еδ 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (^τί§Ηΐ, К.Ь. е! а1., Вг I. РЬагтасо1 2008, 153(2), 263-70). СВ2 рецепторы также широко распространены в головном мозге, где их обнаружили в основном в микроглие, а не в нейронах (СаЬга1, С.А. е! а1., Вг I. РЬагтасо1 2008, 153(2): 240-51).

Интерес к агонистам рецепторов СВ2 неуклонно растет в течение последнего десятилетия (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что некоторые из ранних соединений, как было показано, оказывают благотворное воздействие на доклинических моделях некоторых заболеваний человека, включая хроническую боль (ВеНтато, М. Μΐηΐ Кеу Мед СЬет 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (МасЬ, Р. е! а1., I. Ыеигоеп0осг1по1 2008, 20 5ирр1 1, 53-7), регулирование костной массы (ВаЬ, I. е! а1., Вг I. РЬагтасо1 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (СаЬга1, С.А. е! а1., I. Ьеикос Вю1 2005, 78(6), 1192-7), ишемические/реперфузионные повреждения (РасЬег, Р. е! а1., Вг I. РЬагтасо1 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (АкЬте1зЬта, А. е! а1., ΑτΐΕπΐίδ КЬеит 2009, 60(4), 1129-36; Сагша-Соп/ак/, Е. е! а1., КЬеита£о1оду (ОхГогд) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (1и1кп, В. е! а1., Саδί^οеηΐе^ο1οду 2005, 128(3), 742-55; Мипо/-1.11С]ие, I. е! а1., I. РЬагтасо1 Ехр ТЬег 2008, 324(2), 475-83).

Ишемическое/реперфузионное (Е/К) повреждение является основной причиной повреждения тканей, происходящего в условиях, таких как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и другие сосудистые операции и трансплантация органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточной оксигенации

- 1 028335 тканей. Реоксигенация, например реперфузия, является основным лечением для восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ из крови создает условия, при которых восстановление циркуляции приводит к дальнейшему повреждению тканей. Ущерб от реперфузионного повреждения является отчасти результатом воспалительной реакции поврежденных тканей. Белые клетки крови, собирающиеся в области по вновь возвращающейся крови, высвобождают множество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов в ответ на повреждение ткани. Восстановленный кровоток вновь вводит кислород в клетки, что повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.

Дистанционное ишемическое прекондиционирование (К1РС) отражает стратегию освоения эндогенных защитных возможностей организма от повреждений в результате ишемии и реперфузии. Она описывает интересный феномен, при котором временная несмертельная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость к последующему эпизоду летального ишемического реперфузионного повреждения в удаленном органе или ткани. Реальный механизм, посредством которого временная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту в настоящее время неизвестно, хотя существует несколько гипотез.

Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (например, аденозин, брадикинин, опиоиды, СОКР, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или какой-либо другой еще не идентифицированный гуморальный фактор), генерируемое в удаленном органе или ткани, попадает в кровь и активирует свой соответствующий рецептор в целевой ткани и тем самым мобилизует различные внутриклеточные пути кардиопротекции, причастные к ишемическому прекондиционированию.

Последние данные показывают, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предотвращению реперфузионного повреждения посредством подавления воспалительного ответа (Расйет, Р. е! а1., Вг I. Рйагтасо1 2008, 153(2), 25262). В частности, недавние исследования с использованием агонистов СВ2 продемонстрировали эффективность этой концепции для уменьшения Ι/К повреждений в сердце (ОеГег. N. е! а1., РакеЬ I. 2009, 23(7), 2120-30), мозге (2йапд, М. е! а1., I. СегеЬ Βίοοά Иоте Ме!аЬ 2007, 27(7), 1387-96), печени (Ва1каБ 8. е! а1., РакеЬ I. 2007, 21(8), 1788-800) и почках (Бе1/1, А. е! а1., Ехр Тохюо1 Ра!йо1 2008, 60(4-5), 405-10).

Более того, за последние несколько лет, все большее количество литературы показывает, что СВ2 также может представлять интерес при субхронических и хронических условиях. Специфическая положительная регуляция СВ1 и СВ2, как было показано, ассоциирована, в животных моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом (Оагс1а-Ооп/а1е/, Е. е! а1., Кйеита!о1оду (ОхГог4) 2009, 48(9), 1050-6; Уаи§, Υ.Υ. е! а1., Бтеег Ιη! 2009, 29(5), 678-85), с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.

Активация СВ2 рецепторов селективными агонистами СВ2, по сути, как было показано, оказывает анти-фиброзный эффект при диффузной системной склеродермии (Оагс1а-Ооп/а1е/, Е. е! а1., Кйеита!о1оду (ОхГог4) 2009, 48(9), 1050-6) и СВ2 рецепторы рассматривали как критическую цель при экспериментальном кожном фиброзе (АкйтейЫпа, А. е! а1., АчйгПр Кйеит 2009, 60(4), 1129-36) и в патофизиологии печени, в том числе фиброгенезе, связанном с хроническими заболеваниями печени (ЬойщПащ, 8. е! а1., Оа8!гоеп!его1 С1т Вю1 2007, 31(3), 255-8; Ма11а!, А. е! а1., Ехрег! Орт Тйег Татдей 2007, 11(3), 403-9; Ьойгегйдп 8. е! а1., Вг I. Рйагтасо1 2008, 153(2), 286-9).

Соединения по изобретению связываются с и модулируют СВ2 рецепторы и обладают сниженной активностью в отношении рецепторов СВ1.

В настоящем описании термин алкил, самостоятельно или в комбинации, означает прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-6 атомами углерода и, более конкретно, прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами прямоцепочечных или с разветвленной цепью С1-С₈-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы. Конкретными примерами алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, трет-бутил и неопентил.

Термин циклоалкил, самостоятельно или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо из 3-6 атомов углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными примерами циклоалкила являются циклопропил и циклобутил.

Термин алкенил, самостоятельно или в комбинации, означает прямоцепочечный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий двойную связь и до 8, предпочтительно до 6, более предпочтительно до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительным примером является 2-пропенил.

Термин алкинил, самостоятельно или в комбинации, означает прямоцепочечный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и до 8, предпочтительно до 6, более предпочтительно до 4 атомов углерода. Конкретным примером алкинильной группы является пропинил.

- 2 028335

Термин алкокси, самостоятельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил обладает данным ранее значением, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конкретными алкокси являются метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, изобутилокси, трет-бутилокси и неопентилокси.

Термины галоген или гало, самостоятельно или в комбинации, означают фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин галоген, в сочетании с другой группой, обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенные одним-пятью атомами галогена, в частности, одним-четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами. Конкретным галогеном является фтор, хлор и бром.

Термин галоалкил, самостоятельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенную от одного до пяти атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами. Конкретными галоалкилами являются трифторметил, трифторэтил и трифторпропил.

Термин галоалкилокси или галоалкокси, самостоятельно или в комбинации, обозначает алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, в частности замещенную одним-пятью галогенами, в частности одним-тремя галогенами. Конкретными галоалкокси являются трифторэтилокси, трифторпропилокси, фторэтилокси, дифторэтилокси и дифторпропилокси.

Термины гидроксил и гидрокси, самостоятельно или в комбинации, означают группу -ОН.

Термин окси, самостоятельно или в комбинации, обозначает группу -О-.

Термин амино, самостоятельно или в комбинации, означает группу первичного амина (-ΝΗ₂), аминогруппу вторичного амина (-ΝΗ-) или аминогруппу третичного амина (-Ν-). Конкретной аминогруппой является -ΝΗ-.

Термин сульфонил, самостоятельно или в комбинации, означает -§(О)₂-группу.

Термин сульфанил, самостоятельно или в комбинации, означает -§-группу.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная кислоты, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, гликолевая, пировиноградная, щавелевая, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, п-толуолсульфоновая, салициловая кислоты, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Ν- этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

Фармацевтически приемлемые эфиры означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях ίη νινο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) ίη νινο, включены в объем настоящего изобретения.

Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в Рго1ес1гуе Сгоирк ίη Огдаше СЬетМгу Ьу Т.'ЭД'. Сгеепе апй Р.О.М. \Уи15. 3^гй Ей., 1999, \УПсу. №ν Уогк) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются третбутоксикарбонил (Вое), 9-флуоренилметил карбамат (Ртое), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (СЬг) и п-метоксибензилоксикарбонил (Μοζ).

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Термин асимметричный атом углерода означает атом углерода с четырьмя различными замести- 3 028335 телями. Согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может быть К или 8 конфигурации. Настоящее изобретение относится, в частности, к следующим соединениям:

соединение формулы (I), где К¹ представляет собой галофенил, алкоксифенил, алкил-1,2,5оксадиазолил, галоалкилфенил, алкилсульфонилфенил, галопиридинил или алкилтетразолил;

соединение формулы (I), где К¹ представляет собой галофенил, галоалкилфенил или алкилсульфонилфенил;

соединение формулы (I), где К¹ представляет собой хлорфенил, трифторметилфенил или метилсульфонилфенил;

соединение формулы (I), где К² представляет собой циклоалкил, изопропил, алкиламино, алкокси, галоалкокси или алкилсульфанил;

соединение формулы (I), где К² представляет собой циклобутил, изопропил, трет-бутиламино, пентилокси, изопропилокси, трифторэтилокси, трифторпропилокси, этилсульфанил или третбутилсульфанил;

соединение формулы (I), где К³ и К⁴ независимо выбраны из водорода, галогена и гидроксила; соединение формулы (I), где один из К³ и К⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксил, или где К³ и К⁴, оба, представляют собой галоген одновременно; и соединение формулы (I), где один из К³ и К⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксил, или где К³ и К⁴, оба, представляют собой фтор одновременно.

Настоящее изобретение, кроме того, относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из:

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2илтриазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[[5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидин-3-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол;

(35)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-проп-1-еп-2-илтриазоло[4,5-с1]пиримидин7-ил]пирролидин-3-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5,7-ди(пиперидин-1-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-этилтриазоло[4,50]пиримидин-5-амин;

5-(азетидин-1-ил)-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с!]пиримидин;

- 4 028335

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пирролидин-1илтриазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-1\1-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

Ы-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

3- [(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1\1-(3-метилоксетан· 3-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

4- [3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,50]пиримидин-5-ил]морфолин;

Ы-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1\1метилтриазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-(2,2диметилпропил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-(оксетан-3ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-1\1-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1\1метилтриазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

(35)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

Ы-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

1\1-[(35)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

Ы-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

Ы-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

Ы-трет-бутил-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

1\1-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(1-метилтетразол-5ил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

Ы-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол3-ил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-амин;

Ы-[(35)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

- 5 028335 (35)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(35)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(35)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5с1]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;

(ЗП)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5с1]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;

(35)-1 -[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-морфолин-4- илтриазоло[4,5-фпиримидин7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;

(35)-3-метил-1-[5-морфолин-4-ил-3-[[2(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-с!]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол; (35)-1-[3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5с1]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;

(35)-3-метил-1-[3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-5-морфолин-4илтриазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(ЗП)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-с1]пиримидин·

7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;

(ЗП)-3-метил-1-[5-морфолин-4-ил-3-[[2(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-с!]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(ЗП)-3-метил-1-[3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-морфолин-4илтриазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(ЗП)-3-метил-1-[3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-5-морфолин-4илтриазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2трифторэтокси)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(1,1,1трифторпропан-2-илокси)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(25)-1,1,1трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-дифторэтокси)-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5этокситриазоло[4,5-с1]пиримидин;

5-бутокси-3-[(2-хпорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с!]пиримидин;

- 6 028335

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2фторэтокси)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(циклопропилметокси)-7-(3,3-дифторпирролидин1-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклобутилокси-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с!]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(оксетан-3илокси)триазоло[4,5-с!]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(3-метилоксетан3-ил)метокси]триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2Е)-1,1,1трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-с!]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2диметилпропокси)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-дифторпропокси)-7-(3,3-дифторпирролидин1- ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2метилпропокси)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2илокситриазоло[4,5-с!]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-проп-2инокситриазоло[4,5-с!]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(1-метоксипропан·

2- илокси)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,50]пиримидин-5-ил]окси-2-метилпропан-2-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5пропокситриазоло[4,5-с1]пиримидин;

(35)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(35)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3-[[2(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

(35)-1-[3-[(2-хпорфенил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-с1]пиримидин·

7-ил]пирролидин-3-ол;

(35)-1-[3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

- 7 028335 (38)-1-[3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,54]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(1метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,54]пиримидин-3-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-[(28)·

1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин;

2- [[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин-3-ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазол;

5-[[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин-3-ил]метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-5-[(28)1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин;

3- [[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин-3-ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окси-3(3,3,3-трифторпропил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(1-циклопропилтетразол-5-ил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин;

Ы-[(38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,54]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

Ы-[(38)-1-[3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2,2диметилпропокси)триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

Ы-[(38)-1-[5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3ил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

Ы-[(38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

Ы-[(38)-1-[3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2· ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид;

- 8 028335

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5этилсульфанилтриазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2трифторэтилсульфанил)триазоло[4,5-с!]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2илсульфанилтриазоло[4,5-с!]пиримидин;

5-трет-бутилсульфанил-3-[(2-хпорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин1-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5этилсульфонилтриазоло[4,5-с1]пиримидин;

5-бензилсульфонил-3-[(2-хпорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с!]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2илсульфонилтриазоло[4,5-с!]пиримидин;

2- [3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,50]пиримидин-5-ил]сульфанилэтанол;

1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,50]пиримидин-5-ил]сульфанилпропан-2-ол;

5-бутилсульфанил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

3- [(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2метилпропилсульфанил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

5-бутилсульфонил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-с!]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2метилпропилсульфонил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;

1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,50]пиримидин-5-ил]сульфонилпропан-2-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2метоксиэтилсульфонил)триазоло[4,5-с1]пиримидин; и

1\1-[(35)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид.

1\1-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-с!]пиримидин-5-амин;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(25)1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-с1]пиримидин;

- 9 028335

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5этилсульфанилтриазоло[4,5-с1]пиримидин; и

5-трет-бутилсульфанил-3-[(2-хпорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин1-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин.

В определении К² галоалкокси, в частности, представляет собой трифторэтилокси, трифторпропилокси, дифторэтилокси, фторэтилокси или дифторпропилокси, и в частности, трифторпропилокси, дифторэтилокси, фторэтилокси или дифторпропилокси.

Аббревиатуры.

В настоящем описании используются следующие сокращения:

Μδ = масс-спектрометрия; ΕΙ = ионизация электронами; ΕδΙ = электроспрей; ΝΜΚ = ядерный магнитный резонанс; ОВЕ = 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДХМ = дихлорметан; ΟΕΑΟ = диэтилазодикарбоксилат; ΠΙΛΟ = диизопропилазодикарбоксилат; ΏΙΡΕΑ = диизопропилэтиламин; ΏΜΆ = диметилацетамид; ДМФ = диметилформамид; ΌΜδΘ = диметилсульфоксид; брр£ = 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен; ΗΑΤϋ = 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3тетраметилизоурония гексафторфосфат (V); ΗΒΤϋ = О-бензотриазол-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфат; ВЭЖХ = ЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; т-СРВА = метахлорпероксибензойная кислота; ΝΜΡ = Ν-метилпирролидин; РМВ = параметоксибензил; ΤΒΤϋ = О(бензотриазол-1-ил)-НН№,^-тетраметилурония тетрафторборат; ТВМЕ = метил трет-бутиловый эфир; ТФУ = трифторуксусная кислота; ТГФ = тетрагидрофуран; ТСХ = тонкослойная хроматография; С-ΆΝ = регистрационный номер СΑδ.

Получение соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению может проводиться в соответствии с последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтез соединений согласно настоящему изобретению показан на следующих схемах. Навыки, необходимые для осуществления реакций и очистки полученных соединений известны квалифицированным специалистам. Заместители и индикаторы, используемые в данных ниже описаниях способов получения, прежде всего, имеют значения данные здесь, если не указано иного. Более детально, соединения формулы (I) могут быть получены способами, описанными ниже, способами, приведенными в примерах или аналогичными способами. Подходящие реакционные условия для индивидуальных реакций известны квалифицированным специалистам. Более подробно, соединения формулы (I) могут быть получены способами, данными ниже, способами, приведенными в примерах или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Кроме того, для условий реакций, описанных в литературе, затрагивающих описанные реакции см., например, Сотргейеп§1уе Огдашс ΤπιηΜοπΗαΐίοηγ А Сшбе ίο Рипсйопа1 Сгоир Ргератайопз, 2ηά Εάΐίΐοη, Клейатб С. Еагоск. 1оЬи \\л1еу & δοη§, \е\х Уогк, ΝΥ. (1999). Авторами было обнаружено, что удобно проводить реакции в присутствии или в отсутствие растворителя. Нет особых ограничений в отношении природы используемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или участвующие в ней реагенты, и что он может растворить реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Описанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Удобно проводить описанные реакции в температурном диапазоне между -78°С до температуры кипения. Время, необходимое для реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Тем не менее, период времени от 0,5 ч до нескольких суток, обычно будет достаточным для получения описанных промежуточных соединений и соединений. Последовательности реакций не ограничены показанными на схемах, однако, зависимость от исходного материала и их соответствующая химическая активность последовательности реакционных стадий может быть изменена без ограничений. Исходные материалы являются как коммерчески доступными, так и могут быть получены согласно способам аналогичным описанным здесь, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах или способами известными в уровне техники.

Если не указано иного, К'-К⁴ и η на следующих схемах обладают такими же значениями, как описано выше.

- 10 028335

К² = циклоалкил, изопропил или алкенил; А = СН₂.

a) Галиды II являются или коммерчески доступными или могут быть синтезированы в соответствии со способами, известными в уровне техники. Эти галиды II удобно взаимодействуют с азидом натрия в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, этанол или ДМФ с получением азидных производных III. Альтернативные предпочтительные условия включают применение растворителей, таких как ΏΜΑ, ΝΜΡ или ДМСО, наиболее предпочтительными являются ΝΜΡ и ДМСО. В полярных апротонных растворителях, таких как ΝΜΡ и ДМСО, алкилирование обычно может быть проведено при более низкой температуре, чем, например, в ацетонитриле, часто при комнатной температуре до 40°С (это справедливо, например, для ВпС1, 1-хлор-2-(хлорметил)бензола или ΡΜΒ-Ο; это, конечно, зависит от реактивности Галидов II) и следовательно обеспечивается больший диапазон для безопасности методики (предупреждение органические азиды конечно известны как потенциально опасные и безопасность методики всегда должна быть точно оценена). Добавление воды является желательным, поскольку она увеличивает растворимость азида натрия и обеспечивает более правильный кинетический профиль, поскольку помогает растворить твердые крупинки ΝΝ₃. Это также может приводить к лучшей фильтруемости конечной реакционной смеси азида. Фильтрация реакционной смеси может быть необходима, например, когда проводится последующее циклоприсоединение в непрерывном режиме в реакторах с небольшими каналами. Азид не выделяется и его раствор лучше использовать на следующей стадии. Это также помогает избежать его выделения, которое также может приводить к угрозам безопасности.

b) Производные триазола IV могут быть получены посредством [3+2] циклоприсоединения азидных производных III с 2-цианоацетамидом в присутствии подходящего основания, такого как метоксид натрия или этоксида натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ДМФ. Альтернативные предпочтительные условия включают взаимодействие азида с 2-цианоацетамидом в растворителях, таких как ΝΜΡ или ДМСО, в присутствии гидроксида натрия. Периодический процесс обычно осуществляется при комнатной температуре до 50°С, предпочтительно между комнатной температурой и 40°С (предупреждение, безопасность методики должна быть всегда точно оценена). Процесс циклоприсоединения также может быть адаптирован для непрерывного режима (для релевантного примера из литературы см. Огд. Ρ^οсеδδ Κθδ. Эеу., 2009, 13 (6), р. 1401-1406) и в этом случае температура реакции может быть повышена до приблизительно 50°С, например (без ограничения) между 50 и 90°С, предпочтительно между 60 и 70°С.

c) Триазолы IV могут без труда взаимодействовать с подходящим хлорангидридом (коммерчески доступным или известным из уровня техники) в присутствии основания (пиридин, ϋ!ΡΕΑ, ΝΕί₃ и т.д.) в присутствии или без растворителя (ДХМ, ДМФ и т.д.) с получением триазовых производных V.

ά) Циклизация триазола V может быть легко проведена в щелочной среде. Это подтверждается преимуществами проведения этого взаимодействия в водной среде в присутствии основания. Подходящими основаниями являются \а11СО₃ или КНСО₃ и т.д. Это дает триазолпиримидиновые производные VI.

е) Хлориды VII могут быть получены посредством взаимодействия VI с хлорирующими реагентами, такими как Ρ0Ο₃, 5ОС1₂ или (СОС1)₂ в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Νдиэтиланилин, лутидин, или пиридин. Альтернативные предпочтительные условия включают применение реагента Вильсмайера в качестве хлорирующего средства. Он также может быть получен ΐη δίΐιι посредством взаимодействия оксалилхлорида с ДМФ. Хлорирование может быть проведено, например, в ацетонитриле, ДХС или АсОЕг, предпочтительно в ДХМ. Эти условия позволяют использовать среднюю температуру реакции и например, избежать гашения избытка ΡОС1₃ после проведения реакции. Неочищенный продукт может быть использован на следующей стадии.

ί) Соединения VII удобно взаимодействуют с различными нуклеофилами, в частности аминами, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, ΙΉΡΕΑ или ΏΒϋ в подходящем раствори- 11 028335 теле, таком как ацетонитрил, метанол, толуол или ДМФ с получением триазолопиримидиновых производных I.

Эти соединения могут быть конечными соединениями, однако предпочтительно, когда К?-А представляет собой замещенную бензильную группу, такую как п-метоксибензил, эти группы могут быть отщеплены с помощью ТФУ, ΟΑΝ, гидрогенизирования и т.д. с получением производных, где К?-А замещен Н. Бензильная группа может быть отщеплена стандартной реакцией гидрогенолиза также, например, в присутствии кислот.

Триазоловые производные, где К?-А замещен Н легко взаимодействуют либо с галидом (или сульфонатом) в присутствии подходящего основания, такого как ΌΙΡΕΑ, ΌΒϋ, К₂СО₃, или Сб₂СО₃ в растворителе, таком как ДМФ, диоксан или толуол, или альтернативно со спиртом с помощью реакции Мицунобу, с использованием подходящего диазодикарбоксилата (ΌΕΑΌ, ΌΙΑΌ и т.д.) и фосфина, такого как РВи₃ или РРй₃ в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, толуол с получением конечных триазолопиримидиновых производных I.

Схема 2

К² является таким, как определено выше, но не циклоалкилом или изопропилом, не алкенилом; А =

СН2.

a) Триазолы IV могут беспрепятственно взаимодействовать с диэтилкарбонатом (или любым другим подходящим С1-фрагментом, коммерчески доступным или известным из уровня техники) в присутствии основания (ΝαΟΕΐ и т.д.) в присутствии или без растворителя (этанола, диоксана и т.д.) с получением триазолопиримидиновых проивзодных VIII.

b) Хлориды IX могут быть получены посредством взаимодействия VIII с помощью хлорирующего реагента, такого как РОС1₃, 8ОС1₂ или (СОС1)₂ в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Νдиэтиланилин, лутидин, или пиридин. Альтернативные предпочтительные условия включают применение реагента Вильсмайера в качестве хлорирующего реагента. Он также может быть получен ΐη Υιι посредством взаимодействия оксалилхлорида с ДМФ. Хлорирование может быть проведено, например, в ацетонитриле, ДХМ или АсОЕ1, предпочтительно в ДХМ. Неочищенный продукт может быть использован на следующей стадии.

c) Нуклеофильное замещение хлорида IX с помощью подходящего амина может быть проведено в присутствии или без основания (ОГРЕА, ΝΕΐ₃ и т.д.) и растворителя (ДХМ, диоксан, ДМФ и т.д.) с получением триазолопиримидина X.

ά) Нуклеофильное замещение триазолопиримидина X подходящим амином, сульфидом или спиртом может быть осуществлено в присутствии или без основания (ΌΒϋ, ОШЕА, №11, Сб₂СО₃ и т.д.) и растворителя (ДХМ, ТГФ, диоксана, ДМФ и т.д.) с получением триазолпиримидина I.

Эти соединения могут быть конечными соединениями, однако предпочтительно, когда К¹-А представляет собой замещенную бензильную группу, такую как п-метоксибензил, эти группы могут быть отщеплены с помощью ТФУ, СА№, гидрогенизирования и т.д. с получением производных, где К¹-А замещен Н. Бензильная группа может быть отщеплена стандартной реакцией гидрогенолиза также, например, в присутствии кислот.

Триазоловые производные, где К¹-А замещен Н легко взаимодействуют либо с галидом (или сульфонатом) в присутствии подходящего основания, такого как В!РЕА, ΌΒϋ, К₂СО₃, или Сб₂СО₃ в растворителе, таком как ДМФ, диоксан или толуол, или альтернативно со спиртом с помощью реакции Мицунобу, с использованием подходящего диазодикарбоксилата (ЭЕАЭ, ЭМО и т.д.) и фосфина, такого как РВи₃ или РРй₃ в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, толуол с получением конечных триазолопиримидиновых производных I.

Соединения формулы I, где К² представляет собой серосодержащую группу, как определено выше (например, сульфанил) могут быть удобно окислены с помощью т-СРВА с получением сульфона формулы I.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), содержа- 12 028335 щему одну из следующих стадий:

(а) взаимодействие соединения формулы (Α1)

в присутствии соединения формулы (А2)

где К² представляет собой изопропил, циклоалкил или алкенил и К¹, К³, К⁴ и η являются такими, как определено выше;

(Ь) взаимодействие соединения формулы (В)

К ' (В) в присутствии К¹СН₂Х, где X представляет собой галоген, гидроксил или сульфонатную группу, где К² представляет собой изопропил, циклоалкил или алкенил и К³-К⁴ и η являются такими, как определено выше; или (с) взаимодействие соединения формулы (С)

в присутствии К²-Н, где К² представляет собой пиперидинил, алкиламино, азетидинил, пирролидинил, циклоалкиламино, алкилоксетаниламино, морфолинил, (циклоалкил)(алкил)амино, галоалкокси, алкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилокси, оксетанилокси, алкилоксетанилалкилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, гидроксиалкилокси, алкилсульфанил, галоалкилсульфанил, алкилсульфонил, гидроксиалкилсульфанил, гидроксиалкилсульфонил или алкоксиалкилсульфонил и где К¹, К³, К⁴ и η являются такими, как определено выше.

Стадия (а) предпочтительно проводится в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, ΌΙΡΕΑ или ΌΒυ.

Стадия (а) предпочтительно проводится в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, метанол, толуол или ДМФ.

Стадия (Ь) предпочтительно проводится в присутствии подходящего основания, такого как ΌΙΡΕΑ, ΌΒυ, К2СО3 или С82СО3.

Стадия (Ь) предпочтительно проводится в растворителе, таком как ДМФ, диоксан или толуол.

Когда X представляет собой гидроксильную группу, стадия (Ь) может быть проведена в условиях реакции Мицунобу с использованием подходящего диазодикарбоксилата (например, ΌΕΑΌ, ΌΙΑΌ) и фосфина, такого как РВи₃ или ΡΡ1ι₃. Взаимодействие может быть выполнено в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДХМ или толуол.

Стадия (с) может быть проведена в присутствии или без основания (например, ΌΒυ, ΌΙΡΕΑ, ЫаН или Сз₂СО₃).

Стадия (с) может быть проведена в присутствии или без растворителя (ДХМ, ТГФ, диоксан, ДМФ).

В другом воплощении настоящего изобретения предложены фармацевтическая композиция или лекарственное средство, содержащие соединение по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способ применения соединений настоящего изобретения для получения такой композиции и лекарственного средства. В одном примере соединение формулы (Ι) может быть приготовлено путем смешивания при комнатной температуре, соответствующем рН и при

- 13 028335 желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, например носителями, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, в галенову форму введения. РН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) готовится в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединение формулы (I) является стерильным. Соединение может храниться, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.

Композиции изготавливаются, дозируются и вводятся в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматриваемые в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.

Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими путями, в том числе перорально, местно (в том числе трансбуккально и подъязычно), ректально, вагинально, трансдермально, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно, внутрилегочно, внутрикожно, интратекально и эпидурально и интраназально, и, при желании для местного лечения, введение в очаг поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать обычные для фармацевтических препаратов компоненты, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и другие активные агенты.

Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ли5е1, Но^атб С., с1 а1., ЛикеП РЬаттасеийса1 Оокаде Роттк аиб Эгид ОеЬуегу §у51етк. РЫ1абе1рЬ1а: Прршсой, АбЬатк & АПките 2004; Сеииато, Л1Гоп5О К. е1 а1., КеттдПи: ТЬе 8с1еисе аиб Ргасйсе оГ РЬагтасу. РЫ1абе1рЫа: Прршсой, АйЬатк & Айктк, 2000; аиб Коте, Каутоиб С. НаибЬоок оГ РЬагтасеийса1 Ехс1р1еи15. СЫсадо, РЬагтасеийса1 Ргекк, 20 05. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, кроющие агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для обеспечения элегантной презентации препарата (например, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в изготовлении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства).

Настоящее изобретение также относится, в частности, к:

применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита;

применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита;

соединение формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов,

- 14 028335 гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита; и способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом пациенту.

Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности, ишемии или реперфузионного повреждения.

Настоящее изобретение кроме того относится к соединению формулы (I), полученному способом по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение далее иллюстрировано примерами, которые не являются ограничивающими.

Примеры

Пример 1.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-й]пиримидин

а) 5-Амино-1 -(2-хлорбензил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

Смесь 1-(бромметил)-2-хлорбензола (5 г, 24.3 ммоль) и азида натрия (2.37 г, 36.5 ммоль) в ацетонитриле (48.7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере Ν₂. Затем, смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили в ДХМ, промыли Н₂О и солевым раствором, высушили над Nа₂δО₄ и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного 1(азидометил)-2-хлорбензола. Остаток использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки. Смесь вышеуказанного неочищенного остатка, 2-цианоацетамида (1.82 г, 21.7 ммоль) и этанолята натрия (1.47 г, 21.7 ммоль) в этаноле (43.3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере Ν₂. Смесь сконцентрировали под вакуумом, разбавили 4 М водн. АсОН и отфильтровали. Остаток промыли Н₂О и высушили под вакуумом до соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-оранжевого осадка (5.10 г, 94% за 2 стадии). Μδ (т/е): 252.1 (МН+).

Ь) 1-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(циклобутанкарбониламино)триазол-4-карбоксамид

Смесь 5-амино-1-(2-хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (1.1 г, неочищенный) и циклобутанкарбонилхлорида (777 мг, 748 мкл, 6.56 ммоль) в пиридине (30 мл) нагрели до 80°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры осторожно добавили НС1 (50 мл, 1 М) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои высушили над ΜβδО₄, отфильтровали и эвапорировали досуха. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ

- 15 028335 (т/е): 333.7 (МН+).

с) 3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-циклобутил-6Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-7-он

Смесь 1-[(2-хлорфенил)метил]-5-(циклобутанкарбониламино)триазол-4-карбоксамида (1.37 г, неочищенный) и КНСО₃ (2.96 г, 29.6 ммоль) в воде (60 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили водн. КаНСО₃ (50 мл, 1н.) и смесь экстрагировали ТВМЕ (3x125 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О₄ и эвапорировали досуха. Остаток подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и ΝΕΐ₃. После эвапорации содержащих продукт фракций 182 мг (14%) соединения, указанного в заголовке, выделили в виде белого осадка. М8 (т/е): 357.2 (МН+).

ά) 3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5д]пиримидин.

Смесь 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклобутил-6Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-7-она (185 мг, 0.586 ммоль), РОС1₃ (2.7 г, 17.6 ммоль) и Ν,Ν-диэтиланилина (0.21 г, 1.41 ммоль) при 0°С нагревали до 120°С в течение 4 ч. Смесь эвапорировали, остаток влили в воду со льдом (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x200 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О₄ и эвапорировали. Остаток растворили в ацетонитриле (10 мл) и добавили 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (295 мг, 2.05 ммоль) и Э1РЕА (379 мг, 2.93 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. После эвапорации смеси остаток подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и ΝΕΐ₃. После эвапорации содержащих продукт фракций 50 мг (21%) соединения, указанного в заголовке, выделили в виде светло-желтого осадка. М8 (т/е): 405.2 (МН+).

Пример 2.

5-Циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5д]пиримидин

а) 5-Амино-1 -(4-метоксибензил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

Смесь 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (20 г, 128 ммоль) и азида натрия (12.5 г, 192 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере Ν₂. Смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили с помощью ДХМ, промыли Н₂О и солевым раствором, высушили над Nа₂8О₄ и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного 1(азидометил)-4-метоксибензола. Остаток использовали на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

Смесь вышеуказанного неочищенного остатка, 2-цианоацетамида (10.8 г, 128 ммоль) и этанолята натрия (8.71 г, 128 ммоль) в этаноле (250 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 21 ч в атмосфере Ν₂. Смесь сконцентрировали под вакуумом, разбавили 4 М водн. АсОН и отфильтровали. Остаток промыли Н₂О и высушили под вакуумом с получением 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксамида в виде бледно-оранжевого осадка (26.5 г, 84% за 2 стадии). М8 (т/е): 248.1 (МН+).

- 16 028335

Ь) 5-(Циклопропанкарбониламино)-1-[(4-метоксифенил)метил]триазол-4-карбоксамид

Смесь 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (1 г, неочищенный) и циклопропанкарбонилхлорида (1.27 г, 12.1 ммоль) в пиридине (8 мл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. Смесь эвапорировали и добавили метанол (8 мл) и водн. \'аО11 (1.5 мл) и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь охладили и влили в водн. НС1 (50 мл, 1 М) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О₄ и эвапорировали с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (т/е): 316.5 (МН+).

с) 5 -Циклопропил-3 -[(4-метоксифенил)метил] -6Н-триазоло [4,5-ά] пиримидин-7-он

Смесь 5-(циклопропанкарбониламино)-1-[(4-метоксифенил)метил]триазол-4-карбоксамида (1 г, неочищенный) и водн. КНСО₃ (2.36 г, 23.6 ммоль) в 46 мл воды нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали и светложелтый осадок высушили. Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ (3x125 мл) и объединенные органические слои высушили над Мд8О₄ и эвапорировали. Этот остаток объединили со светло-желтым осадком с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка. М8 (т/е): 298.5 (МН+).

ά) 5 -Циклопропил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-3 - [(4-метоксифенил)метил] триазоло [4,5й]пиримидин.

Смесь 5-циклопропил-3-[(4-метоксифенил)метил]-6Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-она (0.32 г, неочищенный), РОС1₃ (4.95 г, 32.3 ммоль) и Ν,Ν-диэтиланилина (0.385 г, 2.58 ммоль) нагревали до 120°С в течение 4 ч. Смесь эвапорировали, остаток влили в воду со льдом (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x200 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О₄ и эвапорировали. Остаток растворили в ацетонитриле (15 мл) и добавили 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (847 мг, 5.9 ммоль) и 1)1РЕА (693 мг, 5.36 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. После эвапорации смеси остаток подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и NЕί₃. После эвапорации содержащих продукт фракций выделили 160 мг (39%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка. М8 (т/е): 387.2 (МН+).

Пример 3.

- [(2-Хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5-изопропилтриазоло[4,5-ά] пиримидин

а) 1-(2-Хлорбензил)-5-изобутириламино-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты амид

Смесь 5-амино-1-(2-хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (1 г, неочищенный) и изобути- 17 028335 рилхлорида (1.27 г, 12.1 ммоль) в пиридине (8 мл) нагревали до 80°С в течение 3 ч. Смесь эвапорировали и добавили метанол (8 мл) и водн. \аО11 (1.5 мл) и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Смесь охладили и влили в водн. НС1. (50 мл, 1 М) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои высушили над ΜβδО₄ и эвапорировали с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (т/е): 322.5 (ΜΗ+).

Ъ) 3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-изопропил-6Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-он

Смесь 1-(2-хлор-(бензил)-5-изобутириламино-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты амид (1.37 г, неочищенный) и КНСО₃ (4.37 г, 43.6 ммоль) в воде (50 мл) нагревали до 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали и остаток высушили с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка. Μδ (т/е): 304.5 (ΜΧ).

с) 3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-изопропилтриазоло[4,5-й]пиримидин

Смесь 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-изопропил-6Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-она (0.74 г, неочищенный), Ρ0С1з (8.97 г, 58.5 ммоль) и Ν,Ν-диэтиланилина (0.698 г, 4.68 ммоль) нагревали до 120°С в течение 2 ч. Смесь эвапорировали, остаток влили в воду со льдом (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x200 мл). Объединенные органические слои высушили над ΜβδО4 и эвапорировали. Остаток растворили в ацетонитриле (10 мл) и добавили 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (1.53 г, 10.6 ммоль) и ΙΉΡΕΑ (1.25 г, 9.68 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. После эвапорации смеси остаток подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и ΝΕί₃. После эвапорации содержащих продукт фракций выделили 154 мг (20%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. Μδ (т/е): 393.2 (ΜΧ).

Пример 4.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-й]пиримидин

а) 5-Циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-триазоло[4,5-й]пиримидин

Смесь 5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Дпиримидина (пример 2) (0.16 г, 0.41 ммоль) и ТФУ (2 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Смесь эвапорировали остаток влили в водн. \а11СО₃ (20 мл, 1 М) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои высушили над ΜβδО4, отфильтровали и эвапорировали с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого осадка, который использовали на

- 18 028335 следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (т/е): 267.1 (МН+).

Ь) 3-[(2-Хлорфенил)метил] -5 -циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло[4,5с1]пиримидин

Смесь 5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-триазоло[4,5-6]пиримидина (55 мг, неочищенный), 1-(бромметил)-2-хлорбензола (85 мг, 0.413 ммоль) и ΌΒϋ (94 мг, 0.62 ммоль) в ДМФ (3 мл) нагревали до 80°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и NΕί₃. После эвапорации содержащих продукт фракций выделили 8.1 мг (10%, 2 стадии) соединения, указанного в заголовке, в виде темно-зеленого осадка. Μδ (т/е): 391.2 (МН ).

Пример 5.

- [[5-Циклопропил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло[4,5-6] пиримидин-3 -ил] метил] -4-метил1,2,5-оксадиазол

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклопропил-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 4) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола в виде светло-коричневого осадка. Μδ (т/е): 363.2 (МН+).

Пример 6.

(3δ)-1 -[3-[(2-хлорфенил)метил] -5-проп-1 -ен-2-илтриазоло[4,5-ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол

а) 3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6Н-триазоло[4,5-6]пиримидин-7-он

Смесь 5-амино-1-(2-хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (3 г, 11.9 ммоль) и 1-хлор-2метил-1-оксопропан-2-илацетата (5.89 г, 35.8 ммоль) в пиридине (20 мл) нагрели до 80°С и перемешивали в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь эвапорировали и влили в водн. НС1 (50 мл, 1 М) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои высушили над М^О₄, отфильтровали и эвапорировали. КНСО₃ (9.79 г, 97.8 ммоль) и воду (150 мл) добавили и смесь нагревали до 120°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2x200 мл). Объединенные органические слои высушили над М^О₄, отфильтровали и эвапорировали с получением 1.4 г (4.47 ммоль, 37%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. Μδ (т/е): 361.2 (МН+).

Ь) (3δ)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-проп-1-ен-2-илтриазоло[4,5-ά]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ола.

Смесь 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-6Н-триазоло[4,5-6]пиримидин-7-она (1.18 г, 3.7 ммоль) и \аН (193 мг, суспензия в масле, 4.82 ммоль) и (бромметил)бензола (951 мг, 5.56 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С перемешивали до комнатной температуры и продолжили в течение 4 ч. Смесь влили в водн. НС1 (20 мл, 1 М) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои высушили над М^О₄, отфильтровали и эвапорировали. РОС1₃ (28.2 г, 184 ммоль) и Ν,Ν-диэтиламин (1.32 г, 8.83 ммоль) добавили при 0°С и смесь нагревали до 120°С в течение 4 ч. Смесь эвапорировали и влили в воду со льдом (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x200 мл). Объединенные органические слои высушили над М^О₄, отфильтровали и эвапорировали с получением 2.5 г

- 19 028335 неочищенного хлорированного промежуточного соединения. 205 мг неочищенного промежуточного соединения растворили в ацетонитриле (5 мл) и добавили ΌΙΡΕΑ (148 мг, 1.15 ммоль) и (8)-пирролидин-3ол (37.5 мг, 0.43 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и ΝΕί₃. После эвапорации содержащих продукт фракций 20 мг (0.054 ммоль) соединения, указанного в заголовке, выделили в виде светло-зеленого осадка. М8 (т/е): 371.2 (МН+).

Пример 7.

3-[(2 -Хлорфенил)метил] -5,7 -ди(пиперидин-1 -ил)триаз оло[4,5-б] пиримидин

а) 3-[(2-Хлорфенил)метил] -4Н-триазоло [4,5-б]пиримидин-5,7-дион

Смесь 5-амино-1-(2-хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (8 г, 25.4 ммоль), этоксида натрия (4.5 г, 66.1 ммоль) и диэтилкарбоната (4.51 г, 38.1 ммоль) в этаноле (60 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали и отфильтрованный преципитата промыли этанолом и высушили с получением 10 г (25.2 ммоль, 99%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. М8 (т/е): 278.0 (МН+).

Ь) 3- [(2-Хлорфенил)метил] - 5,7-ди(пиперидин-1 -ил)триазоло [4,5-ά] пиримидин.

Смесь 3-[(2-хлорфенил)метил]-4Н-триазоло[4,5-б]пиримидин-5,7-диона (146 мг, 0.368 ммоль), Ρ0Ο₃ (1.98 г, 13 ммоль) и Ν.Ν-диэтиланилина (110 мг, 0.736 ммоль) нагревали до 120°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь влили в воду со льдом (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои эвапорировали с получением неочищенного 5,7-дихлор-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь неочищенного 5,7-дихлор-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидина (86 мг) и пиперидина (186 мг, 2.19 ммоль) в хлороформе (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и ΝΕί₃. После эвапорации содержащих продукт фракций выделили 27 мг (0.065 ммоль) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. М8 (т/е): 412.2 (МН+).

Пример 8.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Мэтилтриазоло[4,5-б]пиримидин-5-амин

а) 5 -Хлор-3 - [(2 -хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5-ά] пиримидин

- 20 028335

Смесь 5,7-дихлор-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидина (1.7 г, 5.4 ммоль), ΏΣΡΕΑ (3.49 г, 27 ммоль) и 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (1.09 г, 7.57 ммоль) в ДХМ (0.4 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавили изолют и абсорбированную смесь подвергли очистке с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, с элюцией градиентом, образованным этилацетатом и гептаном с получением после эвапорации содержащих продукт фракций 421 мг (1.09 ммоль, 20%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. Μδ (т/е): 385.1 (МН+).

Ь) 3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-№этилтриазоло[4,5-й]пиримидин-5амин.

Смесь 5 -хлор-3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло[4,5-й] пиримидина (27 мг, 0.07 ммоль), ΏΣΡΕΑ (90 мг, 0.7 ммоль) и этиламина (16 мг, 0.35 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи и эвапорировали досуха. Остаток подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. После эвапорации содержащих продукт фракций выделили 13.8 мг (50%) соединения, указанного в заголовке. Μδ (т/е): 394.2 (МН+).

Пример 9.

5-(Азетидин-1-ил)-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-^этилтриазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидина и азетидина. Μδ (т/е): 406.2 (МН+).

Пример 10.

- [(2-Хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5-пирролидин-1 -илтриазоло [4,5й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-^этилтриазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидина и пирролидина. Μδ (т/е): 420.3 (МН+).

Пример 11.

- [(2-Хлорфенил)метил] -Ν-цик. юбути.1-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5-й] пиримидин5-амин

- 21 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-Ы~-этилтриазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (пример 8), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5д]пиримидина и циклобутиламина. М8 (т/е): 420.3 (МН+).

Пример 12.

^трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-д]пиримидин-5амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-№-этилтриазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5д]пиримидина и 2-метилпропан-2-амина. М8 (т/е): 422.3 (МН+).

Пример 13.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-(3-метилоксетан-3-ил)триазоло[4,5д]пиримидин-5-амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-№-этилтриазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5д]пиримидин и 3-метилоксетан-3-амина. М8 (т/е): 436.3 (МН+).

Пример 14.

4- [3 -[(2-Хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5-ά] пиримидин-5ил]морфолин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-М-этилтриазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5д]пиримидина и морфолина. М8 (т/е): 436.3 (МН+).

Пример 15.

^трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-№-метилтриазоло[4,5- 22 028335

й]пиримидин-5-амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-Ы-этилтриазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,54]пиримидина и трет-бутил-метил-амина. Μδ (т/е): 436.3 (МН+).

Пример 16.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-(2,2-диметилпропил)триазоло[4,54]пиримидин-5-амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-Ы-этилтриазоло[4,5-4]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,54]пиримидина и 2,2-диметилпропан-1-амина. Μδ (т/е): 436.3 (МН+).

Пример 17.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-(оксетан-3-ил)триазоло[4,54]пиримидин-5-амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-Ы-этилтриазоло[4,5-4]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,54]пиримидина и оксетан-3-амина гидрохлорида. Μδ (т/е): 422.2 (МН+).

Пример 18.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-Ы-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-метилтриазоло[4,54]пиримидин-5-амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-Ы-этилтриазоло[4,5-4]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,54]пиримидина и Ν-метилциклобутанамина гидрохлорида. Μδ (т/е): 434.3 (МН+).

- 23 028335

Пример 19.

(38)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол

а) 3-[(4-Метоксифенил)метил]-4Н-триазоло[4,5-б]пиримидин-5,7-дион

Смесь 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (7.6 г, 30.7 ммоль), этоксида натрия (3.76 г, 55.3 ммоль) и диэтилкарбоната (4.72 г, 39.9 ммоль) в этаноле (97.1 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали и преципитат промыли этанолом с получением после сушки 8.54 г (51%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка. М8 (т/е): 272.0 (МН+).

Ь) (38)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол

Смесь 3-[(4-метоксифенил)метил]-4Н-триазоло[4,5-б]пиримидин-5,7-диона (5.2 г, 9.52 ммоль), РОС1₃ (73 г, 476 ммоль) и Ν.Ν-диэтиламина (2.56 г, 1.7 ммоль) нагревали до 120°С в течение 4 ч. Смесь эвапорировали и остаток влили в воду со льдом (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x600 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О₄, отфильтровали и эвапорировали с получением неочищенного 5,7-дихлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь неочищенного 5,7-дихлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидина (2.95 г), 01РНА (9.83 г, 76.1 ммоль) и (8)-пирролидин-3-ола (1.82 г, 20.9 ммоль) в ДХМ (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор влили в воду (150 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x125 мл). Объединенные органические слои высушили над Мд8О₄, отфильтровали и эвапорировали с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде темно-коричневой пены, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (т/е): 361.3 (МН+).

с) (38)-1 -[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло [4,5 -ά] пиримидин-7 ил] пирролидин-3 -ол.

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-'1-ил)К-этилтриазоло[4,5-б]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из (38)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ола и 2-метилпропан-2-амина. М8 (т/е): 398.5 (МН⁺).

Пример 20.

№трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5б]пиримидин-5-амин

- 24 028335

а) 5-Хлор-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза (3δ)-1-[5-хлор-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 19, стадия Ъ) соединения, указанные в заголовке, получили из неочищенного 5,7-дихлор-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида в виде светлокоричневого осадка. Μδ (т/е): 381.3 (XIII').

Ъ) Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5й]пиримидин-5-амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-Х-этилтриазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5^пиримидина и трет-бутиламина в виде светло-желтой пены. Μδ (т/е): 418.5 (ИН').

Пример 21.

N-[(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид

а) N-[(3δ)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил]ацетамид

По аналогии со способом описанным для синтеза (3δ)-1-[5-хлор-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 19, стадия Ъ) соединения, указанные в заголовке, получили из неочищенного 5,7-дихлор-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидина и ^)-Ы-(пирролидин-3-ил)ацетамида в виде светлокоричневого осадка. Μδ (т/е): 402.4 (VIII').

Ъ) N-[(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил]ацетамид

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-Ы-этилтриазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в

- 25 028335 заголовке, получили из ^[(38)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-д]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил]ацетамида и трет-бутиламина в виде светло-желтой пены. М8 (т/е): 439.5 (МН+).

Пример 22.

^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5ά] пиримидин- 5 -амин

а) ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-5-амин

^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5д]пиримидин-5-амин (пример 20) гидрогенизировали с помощью Рд/С в метаноле с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ь) ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5д]пиримидин- 5 -амин.

Смесь ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (25 мг, 0.08 ммоль), NΕΐз (14.6 мг, 0.144 ммоль) и 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола (26.8 мг, 0.112 ммоль) в 2 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и NΕΐз. После эвапорации содержащих продукт фракций выделили 5.2 мг (14%) соединения, указанного в заголовке. М8 (т/е): 456.4 (МН+).

Пример 23.

^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5ά] пиримидин- 5 -амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-5амина и 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола. М8 (т/е): 466.4 (МН+).

Пример 24.

^трет-бутил-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5д]пиримидин-5-амин

- 26 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3Н-триазоло[4,5-б]пиримидин-5амина и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина. М8 (т/е): 423.3 (МН+).

Пример 25.

^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,50]пиримидин-5-амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3Н-триазоло[4,5-б]пиримидин-5амина и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола. М8 (т/е): 394.4 (МН+).

Пример 26.

^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3ил)метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-5-амин

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3Н-триазоло[4,5-б]пиримидин-5амина и 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола. М8 (т/е): 394.4 (МН+).

Пример 27.

Х-[(35)-'1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид

а) №[(38)-1-[5-(трет-бутиламино)-3Н-триазоло[4,5-0]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид

- 27 028335

N-[(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил]ацетамид (пример 21) гидрогенизировали с помощью Ρά/С в метаноле с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ь) N-[(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид.

По аналогии со способом, описанным для синтеза И-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из N-[(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3Η-триазоло[4,5-ά]пиримидин-7-ил]пирролидин3-ил]ацетамида и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина. Μδ (т/е): 444.4 (ΜΗ+).

Пример 28.

(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол

а) (3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3Η-триазоло[4,5-ά]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол

(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ол (пример 19) гидрогенизировали с помощью Ρά/С в метаноле с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ь) (3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол.

По аналогии со способом, описанным для синтеза №трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5Ш]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из (3δ)-1 -[5-(трет-бутиламино)-3Н-триазоло [4,5 -ά] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3 ола и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. Μδ (т/е): 402.3 (ΜΗ+).

Пример 29.

(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза №трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5Ш]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из (3δ)-1 -[5-(трет-бутиламино)-3Н-триазоло [4,5 -ά] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3 ола и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола. Μδ (т/е): 374.3 (ΜΗ+).

Пример 30.

(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ол

- 28 028335

3-ол

а) (38)-1 -[5-хлор-3 -[(4-метоксифенил)метил]триазоло [4,5-б]пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидинсо

синтеза (38)-1-[5-хлор-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 19, стадия Ь), соединения, указанные в заголовке, получили из неочищенного 5,7-дихлор-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3-метилпирролидин-3-ола. Два энантиомера разделили с помощью препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе. М8 (т/е): 375.4 (МН+).

Ь) (38)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол.

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-Х-этилтриазоло[4,5-б]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из (38)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ола и трет-бутиламина. М8 (т/е): 412.3 (МН').

Пример 31.

(3К)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол

По аналогии

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-Х-этилтриазоло[4,5-б]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из (3К)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ола (выделенного, как описано в примере 30) и трет-бутиламина. М8 (т/е): 412.3 (МН+).

Пример 32.

(38)-1 -[3-[(2-хлорфенил)метил] -5-морфолинотриазоло [4,5 -б]пиримидин-7-ил]-3 -метилпирролидин3-ол

а) (38)-1-[3 -[(4-метоксифенил)метил]-5-морфолинотриазоло [4,5 -б]пиримидин-7-ил]-3 метилпирролидин-3-ол

- 29 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-№-этилтриазоло[4,5-6]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из (38)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ола и морфолина. М8 (т/е): 426.4 (МН+).

Ь) (38)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол

(38)-1-[3-[(4-метоксифенил)метил]-5-морфолинотриазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ол (0.45 г, 1 ммоль) в ТФУ (3.87 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч и эвапорировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (т/е):

306.2 (МН+).

с) (38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-морфолинотриазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол.

По аналогии со способом, описанным для синтеза Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из (38)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3ола и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. М8 (т/е): 430.3 (МН+).

Пример 33.

(38)-3-метил-1-[5-морфолин-4-ил-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-д]пиримидин-7ил] пирролидин-3-ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из (38)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3ола и 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола. М8 (т/е): 464.4 (МН+).

Пример 34.

По аналогии со способом, описанным для синтеза Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из (38)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил)пирролидин- 30 028335

3-ола и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина. Μδ (т/е): 431.3 (МН+).

Пример 35.

(3δ)-3-метил-1-[3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5й] пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из (3δ)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3ола и 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола. Μδ (т/е): 402.3 (МН+).

Пример 36.

(3К)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол

а) (3К)-1-[3-[(4-метоксифенил)метил]-5-морфолинотриазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-^этилтриазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 8) соединение, указанное в заголовке, получили из (3К)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ола и морфолина. Μδ (т/е): 426.4 (МН+).

Ь) (3К)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол

(3К)-1-[3-[(4-метоксифенил)метил]-5-морфолинотриазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ол (0.45 г, 1 ммоль) в ТФУ (3.87 мл) нагревали до 80°С в течение 4 ч и эвапорировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (т/е):

306.2 (МН+).

с) (3К)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-морфолинотриазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-'1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное

- 31 028335 в заголовке, получили из (3К)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-Д]пиримидин-7-ил)пирролидин3-ола и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. М8 (т/е): 430.3 (МН+).

Пример 37.

(3К)-3-метил-1-[5-морфолин-4-ил-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-Д]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-Д]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из (3К)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-Д]пиримидин-7-ил)пирролидин3-ола и 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола. М8 (т/е): 464.3 (МН+).

Пример 38.

(3К)-3-метил-1-[3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-Д]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-Д]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из (3К)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-0]пиримидин-7-ил)пирролидин3-ола и 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола. М8 (т/е): 474.3 (МН+).

Пример 39.

(3К)-3-метил-1-[3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,50]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-Д]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из (3К)-3-метил-1-(5-морфолино-3Н-триазоло[4,5-0]пиримидин-7-ил)пирролидин3-ола и 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола. М8 (т/е): 402.3 (МН+).

Пример 40.

- [(2 -Хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло [4,5Д]пиримидин

- 32 028335

Смесь 5 -хлор-3 - [(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5-ά] пиримидина (пример 8, стадия а) (38.5 мг, 0.1 ммоль), 2,2,2-трифторэтанола (99 мг, 1 ммоль) и №Н (суспензия в масле, 20 мг, 5 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при 110°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавили муравьиную кислоту и смесь подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. После эвапорации содержащих продукт фракций 29.3 мг (65%) соединения, указанного в заголовке, выделили. Μδ (т/е): 449.2 (мΗ+).

Пример 41.

- [(2-Хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5-( 1,1,1 -трифторпропан-2илокси)триазоло [4,5-й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина и 1,1,1-трифторпропан-2-ола. Μδ (т/е): 463.2 (ΜΙΓ).

Пример 42.

- [(2-Хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5- [(2δ)-1,1,1 -трифторпропан-2ил]окситриазоло [4,5 - Дпиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидин (пример 40) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина и ^)-1,1,1-трифторпропан-2-ола. Μδ (т/е): 463.3 (ΜΙΓ).

Пример 43.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(2,2-дифторэтокси)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5Дпиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина и 2,2-дифторэтанола. Μδ (т/е): 431.3 (ΜΥ).

Пример 44.

- [(2-Хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5-этокситриазоло [4,5-й]пиримидин

- 33 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-0]пиримидина и этанола с использованием Сз₂СО₃ вместо \а11. М8 (т/е): 395.3 (МН+).

Пример 45.

-Бутокси-3 -[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 - дифторпирролидин-1 -ил)триазоло[4,5-0] пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-0]пиримидина и бутанола с использованием Сз₂СО₃ вместо \а11. М8 (т/е): 423.3 (МН+).

Пример 46.

-[(2-Хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5-(2-фторэтокси)триазоло[4,5с1]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-0]пиримидина и 2-фторэтанола с использованием Сз₂СО₃ вместо \а11. М8 (т/е): 413.2 (МН+).

Пример 47.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(циклопропилметокси)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5с1]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 40) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-д]пиримидина и циклопропилметанола с использованием Сз₂СО₃ вместо Να^ М8 (т/е):

421.3 (МН+).

- 34 028335

Пример 48.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-циклобутилокси-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5б]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-б]пиримидина и циклобутанола с использованием С§₂СО₃ вместо ΝαΗ. М8 (т/е): 421.3 (МН+).

Пример 49.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(оксетан-3-илокси)триазоло[4,5б]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-б]пиримидина и оксетан-3-ола с использованием С§₂СО₃ вместо ΝαΗ М8 (т/е): 423.3 (МН+).

Пример 50.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(3-метилоксетан-3-

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 40) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-б]пиримидина и (3-метилоксетан-3-ил)метанола с использованием С§₂СО₃ вместо ΝαΗ. М8 (т/е): 451.3 (МН+).

Пример 51.

-[(2-Хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-5-[(2К)-1,1,1 -трифторпропан-2ил] окситриазоло [4,5 -б]пиримидин

- 35 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-б]пиримидина и (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ола с применением Сз₂СО₃ вместо \а11. М8 (т/е): 463.3 (мН+).

Пример 52.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5б]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-б]пиримидина и 2,2-диметилпропан-1-ола с использованием Сз₂СО₃ вместо \а11. М8 (т/е): 437.3 (мН+).

Пример 53.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-5-(2,2-дифторпропокси)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5б]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-б]пиримидина и 2,2-дифторпропан-1-ола с использованием Сз₂СО₃ вместо \а11. М8 (т/е): 445.3 (мН+).

Пример 54.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропокси)триазоло[4,5б]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 40) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1- 36 028335 ил)триазоло[4,5-й]пиримидина и 2-метилпропан-1-ола с использованием Сз₂СО₃ вместо АН. Μδ (т/е):

423.3 (МН+).

Пример 55.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина и пропан-2-ола с использованием Сз₂СО₃ вместо ΝιΙΙ. Μδ (т/е): 409.3 (МН+).

Пример 56.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-проп-2-инокситриазоло[4,5й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина и проп-2-ин-1-ола с использованием Сз₂СО₃ вместо АН. Μδ (т/е): 405.2 (МН+).

Пример 57.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(1-метоксипропан-2илокси)триазоло [4,5 -ά] пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина и 1-метоксипропан-2-ола с использованием Сз₂СО₃ вместо АН, Μδ (т/е): 439.3 (МН+).

Пример 58.

1-[3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-й]пиримидин-5-ил]окси-2метилпропан-2-ол

- 37 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5Ш]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5Ш]пиримидина и 2-метилпропан-1,2-диола с использованием С§₂СО₃ вместо \аН. Μδ (т/е): 439.3 (μΗ+).

Пример 59.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропокситриазоло[4,5Ш]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5Ш]пиримидина (пример 40) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5Ш]пиримидина и пропанола с использованием С§₂СО₃ вместо \аН. Μδ (т/е): 409.3 (ΜΗ+).

Пример 60.

^)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5Ш]пиримидин-7ил]пирролидин-3 -ол

а) ^)-1-[3-[(4-метоксифенил)метил]-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5Ш]пиримидин-7ил]пирролидин-3 -ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5Ш]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из (3δ)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин7-ил]пирролидин-3-ола (пример 19, стадия Ь) и 1,1,1-трифторпропан-2-ола. Μδ (т/е): 425.4 (ΜΗ+).

Ь) (3δ)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Η-триазоло[4,5-ά]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол

- 38 028335

(3К)-1-[3-[(4-метоксифенил)метил]-5-морфолинотриазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ол (0.45 г, 1 ммоль) в ТФУ (3.87 мл) нагревали до 80°С в течение ночи и сконцентрировали. Образованные промежуточный эфир расщепили с помощью NаОН (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои эвапорировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (т/е): 306.2 (МН ).

с) (3δ)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол.

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из (3δ)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ола и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. Μδ (т/е): 429.4 (МН ).

Пример 61.

(3δ)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из (3δ)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ола и 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола. Μδ (т/е): 463.4 (МН+).

Пример 62.

(3δ)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол

а) (3δ)-1-[5-изопропокси-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из (3δ)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин- 39 028335

7-ил]пирролидин-3-ола (пример 19, стадия Ь) и пропан-2-ола. М8 (т/е): 385.4 (МН+).

Ь) [(38)-1-(5-изопропокси-3Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил]-2,2,2трифторацетат

(38)-1-[5 -изопропокси-3 - [(4-метоксифенил)метил] триазоло [4,5-ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол в ТФУ нагревали до 70°С в течение ночи и эвапорировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) (38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил]пирролидин3-ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-д]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из [(38)-1-(5-изопропокси-3Н-триазоло[4,5-д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил]

2,2,2-трифторацетата и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. М8 (т/е): 389.3 (МН+).

Пример 63.

(38)-1-[3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-д]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол

2,2,2-трифторацетата и 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола. М8 (т/е): 433.3 (МН+).

Пример 64.

(38)-1-[3-[(1 -метилтетразол- 5 -ил)метил]-5 -пропан-2-илокситриазоло [4,5-ά] пиримидин-7 ил] пирролидин-3 -ол

2,2,2-трифторацетата и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола. М8 (т/е): 361.3 (МН+).

Пример 65.

7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(1-метилтетразол-5ил)метил] триазоло [4,5-ά] пиримидин

- 40 028335

а) 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 40) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 20, стадия а) и 2,2-диметилпропан-1-ола с использованием Сδ₂СОз вместо \'аН. Μδ (т/е): 433.2 (ΜΥ).

Ъ) 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-триазоло[4,5-й]пиримидин

7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5Дпиримидин в ТФУ нагревали до 80 °С в течение 3 ч и эвапорировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (т/е): 313.3 (ΜΥ).

с) 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(1-метилтетразол-5ил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-триазоло[4,5Дпиримидина и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола. Μδ (т/е): 409.4 (Μ^).

Пример 66.

7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-триазоло[4,5Дпиримидина и 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола. Μδ (т/е): 481.4 (ΜΧ).

Пример 67.

3-[[7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5-й]пиримидин-3- 41 028335 ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол

По аналогии со способом, описанным для синтеза Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-триазоло[4,5б]пиримидина и 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола. М8 (т/е): 409.4 (МН+).

Пример 68.

7-(3,3 -Дифторпирролидин-1 -ил)-3 - [ [2-(трифторметил)фенил] метил] -5-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2ил] окситриазоло[4,5-б] пиримидин

а) 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-5-[(18)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси]триазоло[4,5-б] пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 20, стадия а) и (8)-1,1,1-трифторпропан-2-ола с использованием Сз₂СО₃ вместо \а11. М8 (т/е): 459.4 (МН+).

Ь) 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Н-триазоло[4,5б]пиримидин

7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]-5-[(18)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси]триазоло[4,5-б]пиримидин в ТФУ нагревали до 80°С в течение 2 ч и эвапорировали. Смесь влили в водн. УаНСО₃ (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои отфильтровали и эвапорировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) 7-(3,3 - Дифторпирролидин-1 -ил)-3 - [ [2-(трифторметил)фенил] метил] -5-[(28)-1,1,1 -трифторпропан2-ил] окситриазоло[4,5-б] пиримидин.

По аналогии со способом, описанным для синтеза Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Нтриазоло[4,5-б]пиримидина и 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола. М8 (т/е): 497.4 (МН+).

- 42 028335

Пример 69.

7-(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-[(28)-1,1,1 -трифторпропан2-ил] окситриазоло[4,5-ά] пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза №трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Нтриазоло[4,5-д]пиримидина и 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола. М8 (т/е): 507.4 (МН+).

Пример 70.

3-[(3-Хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-5-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2ил]окситриазоло[4,5-д] пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза №трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Нтриазоло[4,5-0]пиримидина и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина. М8 (т/е): 464.3 (МН+).

Пример 71.

2-[[7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά]пиримидин-3 -ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазол

По аналогии со способом, описанным для синтеза №трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Нтриазоло[4,5-0]пиримидина и 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола. М8 (т/е): 435.4 (МН+).

Пример 72.

5-[[7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά] пиримидин-3 -ил] метил]-3-метил-1,2,4-оксадиазол

По аналогии со способом, описанным для синтеза №трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-0]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное

- 43 028335 в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(Ш)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Нтриазоло[4,5-й]пиримидина и 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола. Μδ (т/е): 435.4 (МН+).

Пример 73.

7-(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)-3 -[(1 -метилтетразол-5 -ил)метил] -5-[(2δ)-1,1,1 -трифторпропан-2ил] окситриазоло [4,5-ά] пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3.3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(Ш)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Нтриазоло[4,5-й]пиримидина и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола. Μδ (т/е): 435.4 (МН+).

Пример 74.

3-[[7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-[ДО)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5й]пиримидин-3-ил]метил] -4-метил-1,2,5-оксадиазол

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(Ш)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Нтриазоло[4,5-й]пиримидина и 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола. Μδ (т/е): 435.4 (МН+).

Пример 75.

7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-[^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окси-3-(3,3,3трифторпропил)триазоло|4,5-й|пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(Ш)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Нтриазоло[4,5-й]пиримидина и 3-бромо-1,1,1-трифторпропана. Μδ (т/е): 435.4 (МН+).

Пример 76.

3-[(1-Циклопропилтетразол-5-ил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[^)-1,1,1трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-й]пиримидин

- 44 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Нтриазоло[4,5-й]пиримидина и 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразола. Μδ (т/е): 461.4(МН+).

Пример 77.

^[(38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3-ил] ацетамид

а) ^[(38)-1-[5-(2,2-Диметилпропокси)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3-ил] ацетамид

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 40) соединение, указанное в заголовке, получили из N-[(3δ)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 21, стадия а) и 2,2-диметилпропан-1-ола. Μδ (т/е): 254.4 (МН+).

Ь) N-[(3δ)-1-[5-(2,2-Диметилпропокси)-3Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил]ацетамид

N-[(3δ)-1-[5-(2,2-Диметилпропокси)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил]ацетамид гидрогенизировали с помощью Рй/С в метаноле с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 45 028335

с) ^[^)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5Ш]пиримидин-7ил] пирролидин-3-ил] ацетамид.

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5Ш]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из N-[(3δ)-1-[5-(2,2-диметилпропокси)-3Η-триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил]ацетамида и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. Μδ (т/е): 458.4 (ΜΗ+).

Пример 78.

N-[(3δ)-1-[3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3-ил] ацетамид

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5Ш]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из N-[(3δ)-1-[5-(2,2-диметилпропокси)-3Η-триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил]ацетамида и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина. Μδ (т/е): 459.4 (ΜΗ+).

Пример 79.

^[^)-1-[5-(2,2-Диметилпропокси)-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]триазоло[4,5ά] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3-ил] ацетамид

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5Ш]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из N-[(3δ)-1-[5-(2,2-диметилпропокси)-3Η-триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил]ацетамида и 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола. Μδ (т/е): 430.4 (ΜΗ+).

Пример 80.

^[^)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-[^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3-ил] ацетамид

а) ^[^)-1-[3-[(4-метоксифенил)метил]-5-[(Щ)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]триазоло[4,5ά] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3-ил] ацетамид

- 46 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 40), соединение, указанное в заголовке, получили из №[(38)-1-[5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида (пример 21, стадия а) и (8)-1,1,1-трифторпропан-2-ола. М8 (т/е): 480.5 (МН+).

Ь) №[(38)-1-[5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]-3Н-триазоло[4,5-0]пиримидин-7-ил]пирролидин3-ил]ацетамид

№[(38)-1-[3-[(4-метоксифенил)метил]-5-[(18)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамид гидрогенизировали с помощью Ρά/С в метаноле с получением соединения, указанного в заголовке, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) №[(38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил]ацетамид.

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5Щ]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из ^[(38)-'1-[5-[('18)-2,2,2-трифтор-'1-метилэтокси]-3Н-триазоло[4,5К]пиримидин7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. М8 (т/е): 484.4 (МН+).

Пример 81.

№[(38)-1-[3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид

По аналогии со способом, описанным для синтеза ^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5Щ]пиримидин-5-амина (пример 22), соединение, указанное в заголовке, получили из ^[(38)-'1-[5-[('18)-2,2,2-трифтор-'1-метилэтокси]-3Н-триазоло[4,5К]пиримидин7-ил]пирролидин-3-ил]ацетамида и 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола. М8 (т/е): 528.5 (МН+).

Пример 82.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5ά]пиримидин

- 47 028335

Смесь 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-д]пиримидина (пример 8, стадия а) (77 мг, 0.2 ммоль), ПЕРЕА (90.5 мг, 0.7 ммоль) и этантиола (62.5 мг, 1 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Смесь сконцентрировали и остаток подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. Содержащие продукт фракции эвапорировали с получением 62.3 мг (50%) соединения, указанного в заголовке. М8 (т/е): 411.2 (МН+).

Пример 83.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2трифторэтилсульфанил)триазоло [4,5 -ά] пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-д]пиримидина (пример 82) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-д]пиримидина (пример 8, стадия а) и 2,2,2-трифторэтантиола. М8 (т/е): 465.2 (МН+).

Пример 84.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илсульфанилтриазоло[4,5д]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-д]пиримидина (пример 82) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-д]пиримидина (пример 8, стадия а) и пропан-2-тиола. М8 (т/е): 425.3 (МН+).

Пример 85.

5-трет-Бутилсульфанил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5д]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3- 48 028335 дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-й]пиримидина (пример 82) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 8, стадия а) и 2-метилпропан-2-тиола. М8 (т/е): 439.3 (МН+).

Пример 86.

3-[(2-Хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5 -этилсульфонилтриазоло [4,5й]пиримидин

Смесь 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5й]пиримидина (пример 82) (79.4 мг, 0.2 ммоль) и 3-хлорпербензойной кислоты (80 мг, 0.46 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь эвапорировали и остаток подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. Содержащие продукт фракции эвапорировали с получением 26 мг (29%) соединения, указанного в заголовке. М8 (т/е): 443.2 (МН+).

Пример 87.

5-Бензилсульфонил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидин

а) 5-Бензилсульфанил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-й]пиримидина (пример 82) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 8, стадия а) и фенилметантиола. М8 (т/е): 473.2 (МН+).

Ь) 5-Бензилсульфонил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидин.

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфонилтриазоло[4,5-й]пиримидина (пример 86) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-бензилсульфанил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина посредством окисления с помощью МСРВА. М8 (т/е): 505.2 (МН+).

Пример 88.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илсульфонилтриазоло[4,5й]пиримидин

- 49 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфонилтриазоло[4,5-б]пиримидина (пример 86) соединение, указанное в заголовке, получили из 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2илсульфанилтриазоло[4,5-б]пиримидина посредством окисления с помощью МСРВА. М8 (т/е): 457.3 (МН+).

Пример 89.

2-[3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-б]пиримидин-5ил] сульфанилэтанол

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-б]пиримидина (пример 82) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 8, стадия а) и 2-меркаптоэтанола. М8 (т/е): 427.2 (МН+).

Пример 90.

1-[3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-б]пиримидин-5ил]сульфанилпропан-2-ол

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-б]пиримидина (пример 82) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 8, стадия а) и 1-меркаптопропан-2-ола. М8 (т/е): 441.2 (МН+).

Пример 91.

-Бутилсульфанил-3 -[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло[4,5 б]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-б]пиримидина (пример 82) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1- 50 028335 ил)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 8, стадия а) и бутан-1-тиола при повышенной температуре в ДМФ. Μδ (т/е): 439.2 (МН+).

Пример 92.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропилсульфанил)триазоло[4,5й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-й]пиримидина (пример 82) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидин а(пример 8, стадия а) и 2-метилпропан-1-тиола при повышенной температуре в ДМФ. Μδ (т/е): 439.2 (МН+).

Пример 93.

-Бутилсульфонил-3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло[4,5й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфонилтриазоло[4,5-й]пиримидина (пример 86) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-бутилсульфанил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-й]пиримидина посредством окисления с помощью МСРВА. Μδ (т/е): 471.3 (МН+).

Пример 94.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропилсульфонил)триазоло[4,5й]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфонилтриазоло[4,5-й]пиримидина (пример 86) соединение, указанное в заголовке, получили из 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2метилпропилсульфанил)триазоло[4,5-й]пиримидина посредством окисления с помощью МСРВА. Μδ (т/е): 471.3 (МН+).

Пример 95.

1-[3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-й]пиримидин-5ил]сульфонилпропан-2-ол

- 51 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфонилтриазоло[4,5-д]пиримидина (пример 86) соединение, указанное в заголовке, получили из 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2метилпропилсульфанил)триазоло[4,5-д]пиримидина посредством окисления с помощью ΜСΡΒΑ. М8 (т/е): 473.2 (МН+).

Пример 96.

3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метоксиэтилсульфонил)триазоло[4,5д]пиримидин

а) 3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метоксиэтилсульфанил)триазоло[4,5-д]пиримидин

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5-д]пиримидина (пример 82) соединение, указанное в заголовке, получили из 5-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)триазоло[4,5-д]пиримидина (пример 8, стадия а) и 2-метоксиэтантиола при повышенной температуре в ДМФ. М8 (т/е): 441.2 (МН+).

Ь) 3-[(2-Хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метоксиэтилсульфонил)триазоло[4,5-д]пиримидин.

По аналогии со способом, описанным для синтеза 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфонилтриазоло[4,5-д]пиримидина (пример 86) соединение, указанное в заголовке, получили из 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2метоксиэтилсульфанил)триазоло[4,5-д]пиримидина посредством окисления с помощью ΜСΡΒΑ. М8 (т/е): 473.2 (МН+).

Пример 97.

№[(38)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил]ацетамид

- 52 028335

По аналогии со способом, описанным для синтеза Х-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амина (пример 22) соединение, указанное в заголовке, получили из Х-[(38)-1-[5-(трет-бутиламино)-3Н-триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин3-ил]ацетамида и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. Μδ (т/е): 443.4 (МН').

Пример 98.

Фармакологические тесты.

Следующие тесты проводились для определения активности соединений формулы I.

Анализ связывания радиолиганда.

Аффинность соединений настоящего изобретения в отношении каннабиноидных рецепторов СВ1 определяли с использованием рекомендуемого количества препаратов мембран (РегктЕ1тег) клеток почек эмбриона человека (НЕК), экспрессирующих рецепторы человека С№.1 или СКК2 в сочетании с 1.5 или 2.6 нМ [³Н]-СР-55,940 (Регкш Е1тег) в качестве радиолиганда соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Тпз, 5 мМ МдС1₂, 2.5 нМ ЭДТА и 0.5% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ1 рецепторов и 50 мМ Тпз, 5 тМ МдС1₂, 2.5 мМ ЭГТА и 0.1% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ2 рецепторов) в общем объеме 0.2 мл в течение 1 ч при 30°С со встряхиванием. Реакцию остановили быстрой фильтрацией через микрофильтровальные планшеты покрытые 0.5% полиэтиленимином (ИшРШег ОР/В фильтровальный планшет; Раскагф. Связавшуюся радиоактивность анализировали для Κί с использованием нелинейного регрессионного анализа (Άεΐίνίΐγ Вазе, ГО Визтезз 8о1ийоп, Ытйеф, с определением Κά значений для [³Н]-СР-55,940 из экспериментов по насыщению. Соединения формулы (I) показали прекрасную аффинность в отношении СВ2 рецепторов с аффинностью ниже 10 мкМ, более конкретно, от 1 нМ до 3 мкМ и наиболее конкретно от 1 до 100 нМ.

цАМФ анализ.

Клетки СНО, экспрессирующие СВ1 или СВ2 рецепторы человека, засеяли за 17-24 ч до эксперимента в размере 50.000 клеток на лунку в черные 96-луночные планшеты с плоским прозрачным дном (Согптд Соз!аг #3904) в среде ИМЕМ (Iην^ΐ^о§еη Νο. 31331), поддержанной 1х НТ, с 10% фетальной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% СО₂ и 37°С в инкубаторе с контролем влажности. Среду роста заменили на бикарбонатный буфер Кребса-Рингера с 1 мМ 1ВМХ и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавили до конечного анализируемого объема 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя сАМР-№по-ТРР набор для детекции (Косйе И1а§позйсз) анализ остановили добавлением 50 мкл лизирующего реагента (Тпз, №С1, 1.5% Тгйоп Х100, 2.5% №40, 10% ΝΝ₃) и 50 мкл раствора для детекции (20 мкМ тАЬ А1еха700-сАМР 1:1, и 48 мкМ Ки4йешит-2-АНА-сАМР) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Разрешенный во времени перенос энергии измеряли с помощью ТКР-ридера (Еνοΐес Тесйпо1о§1ез ОтЬН), оснащенного ΝΩΎΆΟ лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды при волне возбуждения при 355 нм и эмиссии с задержкой в 100 нс и промежутком 100 нс, общим временем экспозиции 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. РКЕТ сигнал рассчитывался следующим образом: РКЕТ = Т730-А1еха730-Р(Т645-В645) с Р = Ки730-В730/Ки645-В645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нМ, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 представляют собой контрольные буферы при 730 нм и 645 нм соответственно.

Содержание цАМФ определяли по функции стандартной кривой, охватывающей от 10 мкМ до 0.13 нМ сАМФ.

Значения ЕС₅₀ определяли с использованием анализа АсЮйу Вазе (ГО Визтезз 8о1ийоп, итйей). Значения ЕС₅₀ для широкого диапазона агонистов каннабиноида согласно данному анализу согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе. Соединения по настоящему изобретению являются агонистами рецепторов СВ2 со значением ЕС₅₀ ниже 1 мкМ и по меньшей мере 10-кратной селективностью по отношению к СВ1 в соответствующем анализе. Конкретные соединения изобретения являются агонистами рецепторов СВ2 со значением ЕС₅₀ ниже 0,05 мкМ и по меньшей мере 500-кратной селективностью по отношению к СВ1 в соответствующем анализе.

Например, следующие соединения показали следующие значения ЕС₅₀ человека в функциональном

- 53 028335 цАМФ анализе, описанном выше:

	СВ2 ч	СВ1	СВ2	СВ1
Пример	цАМФ	чцАМФ	Пример	чцАМФ	чцАМФ
	ЕС50 мкМ	ЕС50 мкМ		ЕС50 мкМ	ЕС50 мкМ
1	0.001	>10	49	0.0219	>10
2	0.0064	>10	50	0.0028	>10
3	0.0005	0.77	51	0.0021	>10
4	0.001	0.75	52	0.0008	>10
5	0.001	>10	53	0.0055	>10
6	0.0036	>10	54	0.0012	>10
7	0.0092	>10	55	0.0012	>10
8	0.0045	>10	56	0.011	>10
9	0.0016	0.363	57	0.0088	>10
10	0.0029	0.217	58	0.0157	>10
11	0.0026	>10	59	0.0009	>10
12	0.0009	0.365	60	0.0008	>10
13	0.0125	>10	61	0.0075	>10
14	0.0035	>10	62	0.0148	>10
15	0.0022	0.336	63	0.1898	>10
16	0.0031	>10	64	0.1735	>10
17	0.0266	>10	65	0.0119	>10
18	0.0081	0.967	66	0.0039	>10
19	0.0274	>10	67	0.0017	>10
20	0.0203	>10	68	0.0004	>10
21	0.1411	>10	69	0.0032	>10
22	0.0021	>10	70	0.0051	>10
23	0.0011	0.487	71	0.2135	>10
24	0.0034	>10	72	0.0674	>10
25	0.0075	>10	73	0.0423	>10
26	0.001	>10	74	0.0018	>10
27	0.2674	>10	75	0.0043	>10
28	0.0023	>10	76	0.0177	>10
29	0.0486	>10	77	0.0582	>10
30	0.0899	>10	78	0.1676	>10
31	0.056	>10	79	0.0727	>10
32	0.0096	>10	80	0.1594	>10
33	0.0072	>10	81	0.0789	>10
34	0.0453	>10	82	0.0007	0.183
35	0.0108	>10	83	0.0019	>10
36	0.2204	>10	84	0.0023	0.08
37	0.0236	>10	85	0.0009	0.108
38	0.3118	>10	86	0.0866	>10
39	0.3014	>10	87	0.083	>10
40	0.0061	>10	88	0.0017	>10
41	0.0085	>10	89	0.0074	>10
42	0.0033	>10	90	0.0156	>10
43	0.0264	>10	91	0.0069	>10
44	0.004	>10	92	0.0025	>10
45	0.0012	>10	93	0.0088	>10
46	0.0053	>10	94	0.0028	>10
47	0.0036	>10	95	0.0644	>10
48	0.0017	>10	96	0.0051	>10
			97	0.038	>10

- 54 028335

Пример А.

Покрытые оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом.

Ингредиенты	На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1)	10.0 мг	200.0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	23.5 мг	43.5 мг
Гидратированная лактоза	60.0 мг	70.0 мг
Повидон КЗО	12.5 мг	15.0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия	12.5 мг	17.0 мг
Стеарат магния	1.5 мг	4.5 мг
(Вес ядра)	120.0 мг	350.0 мг
Оболочка:
Г идроксипропилметилцеллюлоза	3.5 мг	7.0 мг
Полиэтиленгликоль 6000	0.8 мг	1.6 мг
Тальк	1.3 мг	2.6 мг
Оксид железа (желтый)	0.8 мг	1.6 мг
Диоксид титана	0.8 мг	1.6 мг

Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с карбоксиметилкрахмалом натрия и стеаратом магния и прессуют с получением ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра лакируют с помощью водного раствора/суспензии упомянутого выше пленочной оболочки.

Пример В.

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом.

Ингредиенты	На капсулу
Соединение формулы (I)	25.0 мг
Лактоза	150.0 мг
Кукурузный крахмал	20.0 мг
Тальк	5.0 мг

Компоненты просеивают и смешивают и ими наполняют капсулы размера 2. Пример С.

Растворы для инъекций могут обладать следующим составом._

Соединение формулы (I)	3.0 мг
Полиэтиленгликоль 400	150.0 мг
Уксусная кислота	до рН 5.0
Водя для инъекционных растворов	до 1.0 мл

Активный ингредиент растворили в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН довели до 5,0 посредством добавления уксусной кислоты. Объем довели до 1,0 мл посредством добавления остаточного количества воды. Раствор отфильтровали, разлили в пузырьки с помощью соответствующего оборудования и стерилизовали.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) где К¹ представляет собой гало-С_1-8алкил, галофенил, С_1-8алкоксифенил, С_1-8алкил-1,2,5оксадиазолил, гало-С_1-8алкилфенил, С_1-8алкилсульфонилфенил, галопиридинил или С_1-8алкилтетразолил;

К² представляет собой С_3-8циклоалкил, изопропил, С_2-8алкенил, пиперидинил, С_1-8алкиламино, азетидинил, пирролидинил, С_3-8циклоалкиламино, С_1-8алкилоксетаниламино, морфолинил, (С_3-

- 55 028335 ₈циклоалкил)(С_1-8алкил)амино, гало-С_1-8алкокси, С_1-8алкокси, С_3-8циклоалкил-С_1-8алкокси, С₃₈циклоалкилокси, оксетанилокси, С_1-8алкилоксетанил-С_1-8алкилокси, С_2-8алкинилокси, С_1-8алкокси-С₁₈алкокси, гидрокси-С_1-8алкилокси, С_1-8алкилсульфанил, гало-С_1-8алкилсульфанил, С_1-8алкилсульфонил, гидрокси-С_1-8алкилсульфанил, гидрокси-С_1-8алкилсульфонил или -С_1-8алкокси-С_1-8алкилсульфонил;

К³ и К⁴ независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, С_1-8алкилкарбониламино и С₁₈алкила, при условии, что К³ и К⁴, оба, одновременно не являются водородом;

η представляет собой 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что (8)-1-[3-(4-метоксибензил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол является исключенным.
2. Соединение по п.1, где К¹ представляет собой галофенил, гало-С_1-8алкилфенил или С₁8алкилсульфонилфенил.
3. Соединение по п.1 или 2, где К¹ представляет собой хлорфенил, трифторметилфенил или метилсульфонилфенил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К² представляет собой С_3-8циклоалкил, изопропил, С₁8алкиламино, С1-8алкокси, гало-С1-8алкокси или С1-8алкилсульфанил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К² представляет собой циклобутил, изопропил, третбутиламино, пентилокси, изопропилокси, трифторэтилокси, трифторпропилокси, этилсульфанил или трет-бутилсульфанил.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К³ и К⁴ независимо выбраны из водорода, галогена и гидроксила.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где один из К³ и К⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксил или где К³ и К⁴, оба, представляют собой галоген одновременно.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где один из К³ и К⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксил или где К³ и К⁴, оба, одновременно представляют собой фтор.
9. Соединение, выбранное из:

3-[(2-хлорфенил)метил] -5 -циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5-б]пиримидин;

5 -циклопропил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3 - [(4-метоксифенил)метил]триазоло [4,5б]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-5 -пропан-2 -илтриазоло [4,5 -б] пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил] -5 -циклопропил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5-б] пиримидин;

3-[[5 -циклопропил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5-б] пиримидин-3 -ил] метил] -4 -метил1,2,5-оксадиазол;

(38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-проп-1-ен-2-илтриазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил] -5,7-ди(пиперидин-1 -ил)триазоло [4,5-б]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-этилтриазоло[4,5-б]пиримидин-5-амин;

5 -(азетидин-1 -ил) -3 - [(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5б]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пирролидин-1-илтриазоло[4,5б]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил] -Ы-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло [4,5-б]пиримидин5-амин;

^трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-б]пиримидин-5амин;

3- [(2-хлорфенил)метил] -7 -(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-(3 -метилоксетан-3 -ил)триазоло [4,5б] пиримидин-5 -амин;

4- [3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-б]пиримидин-5ил]морфолин;

^трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-метилтриазоло [4,5б] пиримидин-5 -амин;

3-[(2-хлорфенил)метил] -7 -(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-(2,2-диметилпропил)триазоло [4,5б]пиримидин-5-амин;

3-[(2-хлорфенил)метил] -7 -(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-(оксетан-3 -ил)триазоло [4,5б] пиримидин-5 -амин;

3-[(2-хлорфенил)метил] -Ы-циклобутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Ы-метилтриазоло [4,5б] пиримидин-5 -амин;

(38)-1-[5 -(трет-бутиламино) -3 - [(4-метоксифенил)метил] триазоло [4,5 -б] пиримидин-7 ил] пирролидин-3 -ол;

^трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло [4,5б] пиримидин-5 -амин;

^[(38)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид;

- 56 028335

Штрет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5й] пиримидин-5 -амин;

Штрет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]триазоло [4,5й] пиримидин-5 -амин;

Штрет-бутил-3 -[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5й] пиримидин-5 -амин;

Штрет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3-[( 1 -метилтетразол-5-ил)метил]триазоло [4,5й] пиримидин-5 -амин;

Штрет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3 ил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-5-амин;

Ν-[(38)-1-[5 -(трет-бутиламино)-3-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил]триазоло [4,5-й]пиримидин-7 ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид;

(38)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол;

(38)-1-[5 -(трет-бутиламино) -3-[(1 -метилтетразол-5 -ил)метил]триазоло [4,5-й] пиримидин-7 ил] пирролидин-3 -ол;

(38)-1-[5 -(трет-бутиламино) -3 - [(4-метоксифенил)метил]триазоло [4,5 -й] пиримидин-7 -ил] -3метилпирролидин-3 -ол;

(3К)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(4-метоксифенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;

(38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;

(38)-3-метил-1-[5-морфолин-4-ил-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;

(38)-1-[3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;

(38)-3-метил-1-[3-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5й] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол;

(3К)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-морфолин-4-илтриазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;

(3К)-3-метил-1-[5-морфолин-4-ил-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;

(3К)-3 -метил-1-[3 -[(2-метилсульфонилфенил)метил] -5-морфолин-4-илтриазоло [4,5-й]пиримидин-7 ил] пирролидин-3 -ол;

(3К)-3 -метил-1-[3 -[(3 -метил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил] -5-морфолин-4-илтриазоло [4,5й] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5й]пиримидин;

3 - [(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил) -5-(1,1,1 -трифторпропан-2илокси)триазоло [4,5 -й] пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил] окситриазоло [4,5 -й] пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-дифторэтокси)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этокситриазоло[4,5-й]пиримидин;

5 -бутокси-3 -[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5-й] пиримидин; 3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-фторэтокси)триазоло[4,5й]пиримидин;

3 - [(2-хлорфенил)метил] -5 -(циклопропилметокси)-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5й]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-циклобутилокси-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(оксетан-3-илокси)триазоло[4,5й]пиримидин;

3 - [(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил) -5-[(3 -метилоксетан-3 ил)метокси]триазоло[4,5-й]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(2К)-1,1,1-трифторпропан-2ил] окситриазо ло[4,5-й] пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5й]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-дифторпропокси)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5й]пиримидин;

- 57 028335

3-[(2-хлорфенил)метил] -7 -(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропокси)триазоло [4,5ά]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5ά]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил] -7 -(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-проп-2-инокситриазоло [4,5ά]пиримидин;

3 - [(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -5-(1 -метоксипропан-2 илокси)триазоло[4,5-ά]пиримидин;

1- [3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-ά]пиримидин-5-ил]окси-2метилпропан-2-ол;

3 - [(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -5 -пропокситриазоло [4,5-ά] пиримидин; (38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;

(38)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;

(38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-ά]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол;

(38)-1-[3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-5-пропан-2-илоксиΊриазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;

(38)-1-[3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-5-пропан-2-илокситриазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[( 1 -метилтетразол-5ил)метил]триазоло [4,5 -ά] пиримидин;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(2метилсульфонилфенилЩетил^иазоло^Д^пиримидин;

3-[[7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло [4,5-ά]пиримидин-3 ил] метил] -4-метил-1,2,5 -оксадиазол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил] окситриазоло [4,5 -ά] пиримидин;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил] -5-[(28)-1,1,1 -трифторпропан-2ил] окситриазоло [4,5 -ά] пиримидин;

3-[(3 -хлорпиридин-2-ил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-5 - [(28)-1,1,1 -трифторпропан-2ил] окситриазоло [4,5 -ά] пиримидин;

2- [[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά] пиримидин-3 -ил] метил] -5 -метил- 1,3,4-оксадиазол;

5-[[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά]пиримидин-3 -ил]метил] -3 -метил-1,2,4-оксадиазол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2ил] окситриазоло [4,5 -ά] пиримидин;

3- [[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά] пиримидин-3 -ил] метил] -4-метил-1,2,5 -оксадиазол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окси-3-(3,3,3трифторпропил)триазоло [4,5 -ά] пиримидин;

3-[(1 -циклопропилтетразол-5-ил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5-[(28)-1,1,1Ίрифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5-ά]пиримидин;

N-[(38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид;

N-[(38)-1-[3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(2,2-диметилпропокси)Ίриазоло[4,5-ά]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид;

>[(38)-1-[5-(2,2-диметилпропокси)-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид;

>[(38)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид;

>[(38)-1-[3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(28)-1,1,1-трифторпропан-2-ил]окситриазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5ά]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2,2трифторэтилсульфанил)триазоло [4,5 -ά] пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-пропан-2-илсульфанилтриазоло[4,5ά]пиримидин;

5 -трет-бутилсульфанил-3 -[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5- 58 028335

й]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил] -7 -(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфонилтриазоло [4,5й]пиримидин;

5-бензилсульфонил-3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5й]пиримидин;

3 - [(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -5 -пропан-2 -илсульфонилтриазоло [4,5й]пиримидин;

2- [3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло[4,5-й]пиримидин-5ил]сульфанилэтанол;

1 - [3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5 -й] пиримидин-5 ил]сульфанилпропан-2-ол;

5-бутилсульфанил-3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5й]пиримидин;

3- [(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропилсульфанил)триазоло[4,5й]пиримидин;

5 -бутилсульфонил-3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5й]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропилсульфонил)триазоло[4,5й]пиримидин;

1 - [3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5 -й] пиримидин-5 ил]сульфонилпропан-2-ол;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метоксиэтилсульфонил)триазоло[4,5й]пиримидин и

N-[(3δ)-1-[5-(трет-бутиламино)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил] ацетамид.
10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из:

3 - [(2-хлорфенил)метил] -5 -циклобутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5-й] пиримидин;

3 - [(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил) -5 -пропан-2 -илтриазоло [4,5 -й] пиримидин; Ы-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)триазоло [4,5-й]пиримидин-5амин;

Ы-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]триазоло [4,5й] пиримидин-5 -амин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)триазоло[4,5й]пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2-метилпропокси)триазоло[4,5й]пиримидин;

(3δ)-1-[3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(2,2,2-трифторэтокси)триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;

7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-5-[(2δ)-1,1,1-трифторпропан-2ил] окситриазоло [4,5 -й] пиримидин;

3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-этилсульфанилтриазоло[4,5й]пиримидин и

5 -трет-бутилсульфанил-3 -[(2-хлорфенил)метил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)триазоло [4,5й]пиримидин.
11. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве селективного агониста рецептора СВ2.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора СВ2, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и терапевтически инертный носитель.