WO2017076266A1 - 制备坎格雷洛中间体的方法 - Google Patents

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李燕兵
万振江
陈埔
李�荣
孙绍光
吴成龙
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Abstract

本发明涉及制备坎格雷洛中间体的方法。具体而言，本发明涉及制备坎格雷洛中间体(I)的方法，所述方法包括将2-卤代腺嘌呤核苷(XI)和3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)进行反应的步骤。该制备方法的成本低，操作简单，易于分离纯化，产率高，适合于大规模生产。

Description

制备坎格雷洛中间体的方法 技术领域
本发明涉及坎格雷洛中间体的制备方法，特别涉及亚胺中间体羧酸盐的还原的方法。
背景技术
坎格雷洛(A)(N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’腺苷酸带(二氯亚甲基)二磷酸四钠盐的单酐)为二磷酸腺甘(ADP)的受体P2Y12的抑制剂，通过抑制腺甘酸环化酶活性，达到抑制血小板聚集作用，其适应症为经皮动脉介入治疗和动脉综合症中，防止血栓形成。
Figure PCTCN2016104182-appb-000001
现有技术(ZL94191559.X)中记载了坎格雷洛的合成方法，包括以下步骤：
1)、以腺苷-2-硫酮(2-巯基腺苷)(XI)和3-氯-1,1,1-三氟丙烷(XII)为原料，通过取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)；
Figure PCTCN2016104182-appb-000002
2)、坎格雷洛中间体(Ⅴ)在乙酸钠和乙酸酐条件下，上乙酰基保护得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)；
3)、坎格雷洛中间体(Ⅳ)与2-碘代乙基甲基硫醚在氢化钠条件下反应得坎格雷洛中间体(Ⅱ)；
4)、坎格雷洛中间体(Ⅱ)在甲醇溶剂中用氢氧化钠脱去乙酰基得到坎格雷洛中间体(Ⅰ)。
该方法的缺点是：腺苷-2-硫酮(2-巯基腺苷)合成难度大和需要用到二硫化碳气体，不仅对设备要求高，还因为恶臭污染环境，使其成本很高，并且腺苷-2-硫酮(2-巯基腺苷)和3-氯-1,1,1-三氟丙烷反应条件较苛刻，产品需过柱纯化，产率低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种简单、经济、安全的制备坎格雷洛中间体的方法，该方法的成本低，操作简单，易于分离纯化，产率高，适于工业化大规模生产。
本发明一方面提供了一种式(XI)所示的化合物，
Figure PCTCN2016104182-appb-000003
其中X为F、Cl、Br或I；R7为氢或
Figure PCTCN2016104182-appb-000004
R8为氢或R5；R9为氢或R2；R10为氢或R3；R11为氢或R4；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基。
进一步地，化合物(XI)优选自以下化合物：
Figure PCTCN2016104182-appb-000005
其中X、R2、R3、R4、R5如前所述。
式(XI)所示的化合物可以方便地应用于制备坎格雷洛。
本发明另一方面涉及化合物式(XII)的方法，
Figure PCTCN2016104182-appb-000006
所述方法包括：将化合物(XI)与3,3,3，-三氟丙基硫化物(VI)在碱性介质存在下反应的步骤，
Figure PCTCN2016104182-appb-000007
其中X为F、Cl、Br或I；R7为氢或
Figure PCTCN2016104182-appb-000008
R8为氢或R5；R9为氢或R2；R10为氢或R3；R11为氢或R4；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基。
进一步地，本发明涉及坎格雷洛中间体(Ⅰ)的制备方法，
Figure PCTCN2016104182-appb-000009
所述方法包括：
方法(1)：以2-卤代腺嘌呤核苷(VII)和3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)为原料，通过取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)，然后将中间体(Ⅴ)的羟基与氨基用保护基保护得到坎格雷洛中间体(IV)，中间体(IV)再与2-取代乙基甲基硫醚(III)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(II)，坎格雷洛中间体(II)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000010
方法(2)：将2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)的羟基与氨基用保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII),坎格雷洛中间体(VIII)与3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(IV)，中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚 (Ⅲ)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)，坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000011
方法(3)：将2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)用保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII),坎格雷洛中间体(VIII)与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅸ)，坎格雷洛中间体(Ⅸ)再与3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(II)，坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000012
方法(1)具体包括如下步骤：
1)碱性条件下，以2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)和3,3,3-三氟丙基硫化物(Ⅵ)为原料，通过取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)；所述的2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)中X选自F、Cl、Br或I；硫化物(Ⅵ)中R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；优选3,3,3-三氟丙基硫醇乙酸酯。所述的碱性介质为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进 行；优选80±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000013
2)将坎格雷洛中间体(Ⅴ)上保护基保护得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)；所述的保护基：R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；优选乙酰基。
Figure PCTCN2016104182-appb-000014
3)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)。所述的2-取代乙基甲基硫醚为中R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代苯磺酰基；优选2-溴代乙基甲基硫醚。所述的碱性介质为：氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选30±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000015
4)将坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000016
方法(2)具体包括如下步骤：
1)将2-卤代腺嘌呤核苷(VII)上保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII)。所述的2-卤代腺嘌呤核苷(VII)中X选自F、Cl、Br或I；所述的保护基：R2、 R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；优选乙酰基。
Figure PCTCN2016104182-appb-000017
2)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(VIII)和3,3,3，-三氟丙基硫化物(Ⅵ)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(IV)。所述的硫化物(Ⅵ)中R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；优选3,3,3-三氟丙基硫醇乙酸酯。所述的碱性介质为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选80±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000018
3)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)。所述的2-取代乙基甲基硫醚为中R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代苯磺酰基；优选2-溴代乙基甲基硫醚。所述的碱性介质为：氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选30±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000019
4)将坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000020
方法(3)具体包括如下步骤：
1)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(VIII)和2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(IX)。所述的2-卤代腺嘌呤核苷(VII)中X选自F、Cl、Br或I；所述的保护基：R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；优选乙酰基。
Figure PCTCN2016104182-appb-000021
2)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(VIII)和2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)通过取代反应得到坎格雷洛中间体(IX)。所述的2-取代乙基甲基硫醚为中中R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代苯磺酰基；优选2-溴代乙基甲基硫醚。所述的所述的碱性介质为：氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选30±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000022
3)在碱性条件下，坎格雷洛中间体(IX)再与3,3,3，-三氟丙基硫化物(Ⅵ)进行取代反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)。所述的硫化物(Ⅵ)中R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；；优选3,3,3-三氟丙基硫醇乙酸酯。所述的碱性介质为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选碳酸钾。所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合；优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的反应在温度在0-100℃进行；优选80±5℃进行。
Figure PCTCN2016104182-appb-000023
4)将坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000024
上述三种方法相比于现有技术的方法收率有显著地提高，并且具有操作简单,产品易于分离和纯化等优势。另外，我们发现使用上述三种方法在工业化规模的放大制备实验中，方法(1)与方法(3)在放大过程中的收率有所降低，而方法(2)的收率基本不降低，并且产品纯度高，更易分离和纯化，更加适用于工业化生产。
进一步，本发明还涉及坎格雷洛(A)的制备方法，所述方法包括中间体(I)，中间体(XIII)，中间体(XIV)，制备坎格雷洛(A)。
具体包括如下步骤：
5)坎格雷洛中间体(Ⅰ)在磷酸三乙酯溶剂中与三氯氧磷反应得到坎格雷洛中间体(XIII)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000025
5)坎格雷洛中间体(XIII)在与CDI反应得到坎格雷洛活性中间体(XIV)，活性中间体(XIV)直接与氯屈瞵酸反应得到坎格雷洛(A)。
Figure PCTCN2016104182-appb-000026
本发明方法具有合成路线短，操作简单,易于分离和纯化，溶剂用量少，成本低、安全并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基、庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“酰基”指的是并且包括基团-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)取代的烷基、-C(O)链烯基、-C(O)取代的链烯基、-C(O)炔基、-C(O)取代的炔基、-C(O)环烷基、-C(O)取代的环烷基、-C(O)芳基、-C(O)取代的芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)取代的杂芳基、-C(O)杂环基和-C(O)取代的杂环基。
“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基、Boc或Cbz。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的英文缩写具有下述含义。
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
Ac2O：乙酸酐
MeOH：甲醇
POCl3：三氯氧磷
(EtO)3PO：磷酸三乙酯
K2CO3：碳酸钾
AcONa：醋酸钠
NaOH：氢化钠
CDI：N,N'-羰基二咪唑
n-Bu3N：三正丁胺
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明,使得本专业技术人员更全面地理解本专利,具体实例仅用于说明本发明的技术方案,并不以任何方式限定本发明。
实施例1：制备坎格雷洛中间体(I)
Figure PCTCN2016104182-appb-000027
步骤1)、制备坎格雷洛中间体(Ⅴ)
将2-氯腺嘌呤核苷(Ⅶ)20g(66.3mmol,1.0eq)、3,3,3，-三氟丙基硫醇乙酸酯(Ⅵ)17.1g(99.5mmol,1.5eq)加入到200mlDMF中，搅拌溶解，加入无水碳酸钾27.4g(198.9mmol，3.0eq)。将反应体系氮气置换三次，在氮气保护下加热至80±5℃反应8～10小时。稍冷却，减压浓缩掉大部分DMF，加水200ml,用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相水洗(200ml×2),饱和盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)24.9g(黄色固体)(收率95％)，HPLC纯度97％。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：8.26(s，1H)，7.46(br，2H)，5.81～5.83(d，1H)，5.42～5.44(d，1H)，5.17～5.19(d，1H)，5.02～5.05(t，1H)，4.57～4.61(q，1H)，4.11～4.13 (q，1H)，3.89～3.92(q，1H)，3.52～3.65(m，2H),3.19～3.29(m，2H),2.68～2.76(m,2H)。
MS(M+1)：396.09。
步骤2)、制备坎格雷洛中间体(Ⅳ)
将坎格雷洛中间体(Ⅴ)15g(38mmol，1.0eq)加入到120ml乙酸酐中，加入醋酸钠2.2g(26.6mmol，.0.7eq)，在氮气保护下加热至70±5℃反应14～16小时。冷却至室温，加水250ml搅拌4小时，用二氯甲烷萃取(200ml×3)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(200mL×2)，水洗(200ml×1),无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)19.3g(黄色泡沫状固体)(收率90％)，HPLC纯度80％。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：10.87(s,1H)，8.55(s,1H)，6.24～6.26(d,1H)，5.96～5.99(t,1H)，5.56～5.59(t,1H),4.37～4.40(m,2H),4.25～4.28(m,3H)，3.31～3.33(m,2H)，2.80～2.84(m,2H),2.24(s,3H),2.12(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H)。
MS(M+1)：564.12。
步骤3)、制备坎格雷洛中间体(Ⅱ)
将坎格雷洛中间体(Ⅳ)15g(26.6mmol，1.0eq)、无水碳酸钾7.4g(53.3mmol,2.0eq)加入到75mLDMF中，氮气置换三次，2-溴代乙基甲基硫醚(Ⅲ)6.2g(39.9mmol,1.5eq)，在氮气保护下30±5℃反应8～10小时，加水150ml，用乙酸乙酯萃取(150ml×3)，有机相用水洗(150ml×2),饱和食盐水(150ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)16.9g(黄色油状)(收率100％)，HPLC纯度55％。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：8.66(s,1H)，8.55(s,1H)，6.28～6.30(d,1H)，5.94～5.97(t,1H)，5.86～5.61(t,1H),4.38～4.41(m,2H),4.22～4.26(m,3H)，3.36～3.37(m,2H)，2.69～2.77(m,4H),2.221(s,3H),2.11(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H)，2.00(s,3H)。
MS(M+1)：638.13。
步骤4)、制备坎格雷洛中间体(Ⅰ)
将坎格雷洛中间体(Ⅱ)10g(15.7mmol，1.0eq)加入到50mL甲醇中，加入氢氧化钠3.8g(94.2mmol，.6.0eq)，在氮气保护下加热至65±5℃反应1～2小时。冷却至室温，用醋酸调pH＝6-8，浓缩干甲醇，加水100ml,用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(100mL×1)，水洗(100ml×1),饱和食盐水洗涤(100ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，用DMF与水重结晶得到坎格雷洛中间体(Ⅰ)5.2g(类白色固体)(收率70％)，HPLC纯度95％。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：8.26(s,1H)，8.11(br,1H)，5.80～5.82(d,1H)，5.07～5.22(m,3H)，4.54～4.57(t,1H),4.09～4.12(m,1H),3.90～3.93(m,1H)，3.52～3.64(m,4H)，3.22～3.25(m,2H),2.66～2.78(m,4H),2.07(s,3H)。
MS(M+1)：470.13。
实施例2：制备坎格雷洛中间体(I)(合成线路2)
Figure PCTCN2016104182-appb-000028
步骤1)、制备坎格雷洛中间体(VIII)
将2-氯腺嘌呤核苷(Ⅶ)20g(66.3mmol,1.0eq)、醋酸钠4.74g(66.3mmol,1.0eq)、100ml醋酸酐加入到250ml单口瓶中，搅拌溶解，将反应体系氮气置换三次，在氮气保护下加热至80±5℃反应8～10小时。稍冷却，减压浓缩掉大部分醋酸酐，加水200ml,用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相水洗(200ml×2),饱和盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(VIII)30g(白色固体)(收率99.3％)，HPLC纯度96.3％。
MS(M+1)：470.09。
步骤2)、制备坎格雷洛中间体(Ⅳ)
将坎格雷洛中间体(VIII)10g(21.3mmol，1.0eq)、3,3,3，-三氟丙基硫醇乙酸酯(VI)7.3g(42.6mmol，2.0eq)、碳酸钾8.8g(61.9mmol，3.0eq)加入到100mlDMF中，在氮气保护下加热至70±5℃反应14～16小时。冷却至室温，加水200ml，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相用水洗(200ml×1),饱和氯化钠洗涤(200mL×2)无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)12g(黄色固体)(收率100％)，HPLC纯度93.7％。
MS(M+1)：564.13。
步骤3)、制备坎格雷洛中间体(Ⅱ)
将坎格雷洛中间体(Ⅳ)5g(8.9mmol，1.0eq)、无水碳酸钾2.5g(17.8mmol,2.0eq) 加入到50mLDMF中，氮气置换三次，2-溴代乙基甲基硫醚(Ⅲ)2.7g(17.8mmol,2.0eq)，在氮气保护下30±5℃反应8～10小时，加水100ml，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用水洗(150ml×2),饱和食盐水(150ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)5.6g(黄色油状)(收率100％)，HPLC纯度95.2％。
MS(M+1)：638.16。
步骤4)、制备坎格雷洛中间体(Ⅰ)
将坎格雷洛中间体(Ⅱ)5g(7.8mmol，1.0eq)加入到50mL甲醇中，加入氢氧化钠1.2g(31.2mmol，4.0eq)，在氮气保护下室温反应3～5小时。加水100ml,用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(100mL×1)，水洗(100ml×1),饱和食盐水洗涤(100ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，用甲醇/乙酸乙酯/水重结晶得到坎格雷洛中间体(Ⅰ)2.7g(类白色固体)(收率75％)，HPLC纯度96.1％。
MS(M+1)：470.14。
实施例3：制备坎格雷洛中间体(I)(合成线路3)
Figure PCTCN2016104182-appb-000029
步骤1)、制备坎格雷洛中间体(VIII)
将2-氯腺嘌呤核苷(Ⅶ)20g(66.3mmol,1.0eq)、醋酸钠4.74g(66.3mmol,1.0eq)、100ml醋酸酐加入到250ml单口瓶中，搅拌溶解，将反应体系氮气置换三次，在氮气保护下加热至80±5℃反应8～10小时。稍冷却，减压浓缩掉大部分醋酸酐，加水200ml,用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相水洗(200ml×2),饱和盐水洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(VIII)30g(白色固体)(收率99.3％)，HPLC纯度97.1％。
MS(M+1)：470.10。
步骤2)、制备坎格雷洛中间体(IX)
将坎格雷洛中间体(VIII)20g(42.6mmol，1.0eq)、无水碳酸钾11.8g(85.2mmol,2.0eq)加入到50mLDMF中，氮气置换三次，2-溴代乙基甲基硫醚(Ⅲ)13.1g(85.2mmol,2.0eq)，在氮气保护下30±5℃反应8～10小时，加水100ml，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用水洗(150ml×2),饱和食盐水(150ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(IX)23.2g(黄色固体)(收率100％)，HPLC纯度70％。
MS(M+1)：544.13。
步骤3)、制备坎格雷洛中间体(Ⅱ)
将坎格雷洛中间体(IX)10g(18.4mmol，1.0eq)、3,3,3，-三氟丙基硫醇乙酸酯(VI)6.3g(36.8mmol，2.0eq)、碳酸钾5.1g(42.6mmol，2.0eq)加入到100mlDMF中，在氮气保护下加热至70±5℃反应14～16小时。冷却至室温，加水200ml，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相用水洗(200ml×1),饱和氯化钠洗涤(200mL×2)无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)11.8g(黄色油状物)(收率100％)，HPLC纯度50％。
MS(M+1)：638.17。
步骤4)、制备坎格雷洛中间体(Ⅰ)
将坎格雷洛中间体(Ⅱ)10g(15.6mmol，1.0eq)加入到50mL甲醇中，加入氢氧化钠2.4g(62.4mmol，4.0eq)，在氮气保护下室温反应3～5小时。加水200ml,用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(200mL×1)，水洗(200ml×1),饱和食盐水洗涤(200ml×1)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，用甲醇/乙酸乙酯/水重结晶得到坎格雷洛中间体(Ⅰ)2.7g(类白色固体)(收率37％),HPLC纯度93％。
MS(M+1)：470.13。
实施例4：制备坎格雷洛(A)
Figure PCTCN2016104182-appb-000030
步骤1)、制备坎格雷洛中间体(XIII)
将坎格雷洛中间体(Ⅰ)5g(10.6mmol，1.0eq)加入到50mL磷酸三乙酯中，降温至-5～5℃，加入三氯氧磷6.5g(42.4mmol，4.0eq),于-5～5℃反应4～5小时，用氨水调pH＝8～9,用甲基叔丁基醚萃取(100ml×3)，水相用1M的盐酸调pH＝2～3,将水相于-5～5℃搅拌析晶。过滤，滤饼用水10mL洗涤，干燥得到坎格雷洛中间体(XIII)(白色固体)4.1g(收率64.9％)。
1HNMR：(DMSO-d6)
δ：8.26(s,1H)，8.11(br,1H)，5.80～5.82(d,1H)，5.07～5.22(m,3H)，4.54～4.57(t,1H),4.09～4.12(m,1H),3.90～3.93(m,1H)，3.52～3.64(m,4H)，3.22～3.25(m,2H),2.66～2.78(m,4H),2.07(s,3H)。
31P-NMR：(DMSO-d6)
δ：0.006
MS(M+1)：550.07。
步骤2)、制备坎格雷洛(A)
坎格雷洛中间体(XIII)2.0g(3.6mmol，1.0eq)用10mL吡啶溶解，再三正丁胺0.67g(3.6mmol，1.0eq)，搅拌10分钟，减压浓缩干得到黄色油状物，将此油状物用无水DMF30ml溶解，降温至0～5℃加入CDI 2.9g(18mmol，5.0eq),加完0～5℃搅拌反应30分钟后升温至室温反应4小时，加入甲醇0.9g(28.8mmol,8.0eq)搅拌30分钟,滴加氯屈瞵酸三正丁胺单盐7.7g(18mmol，5.0eq)的30mlDMF溶液，滴加完室温搅拌过夜。过滤，滤液浓缩干得到粗品，将粗品用离子交换色谱法(DEAE-交联葡聚糖凝胶，0M至0.6M碳酸氢铵溶液作为洗脱剂)纯化得到坎格雷洛铵盐溶液，坎格雷洛铵盐溶液冻干得到坎格雷洛铵盐2.5g,将坎格雷洛铵盐溶于20ml甲醇，加入1M的碘化钠丙酮溶液300ml,搅拌析出固体，过滤，固体用丙酮(3×300ml)洗涤,得到坎格雷洛四钠盐1.5g(收率48％)。
1HNMR：(D2O)
δ：8.24(s,1H)，，5.96～5.97(d,1H)，4.46～4.48(m,1H)，4.10～4.26(m,3H),3.72(s,2H),3.24～3.27(m,2H)，2.72～2.75(m,2H)，2.57～2.63(m,2H),2.03(s,3H)。
31P-NMR：(D2O)
δ：8.38～8.49(1P)，1.22～1.51(1P)，-10.13～-9.95(1P)。
MS(M+1)：775.93。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (18)

  1. 式(XI)所示的化合物，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100001
    其中X为F、Cl、Br或I；R7为氢或
    Figure PCTCN2016104182-appb-100002
    R8为氢或R5；R9为氢或R2；R10为氢或R3；R11为氢或R4；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物选自：
    Figure PCTCN2016104182-appb-100003
    其中X、R2、R3、R4、R5如权利要求1中的定义。
  3. 一种制备化合物式(XII)的方法，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100004
    所述方法包括：将化合物(XI)与3,3,3-三氟丙基硫化物(VI)进行反应的步骤，
    其中X为F、Cl、Br或I；R7为氢或
    Figure PCTCN2016104182-appb-100006
    R8为氢或R5；R9为氢或R2；R10为氢或R3；R11为氢或R4；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基。
  4. 根据权利要求3所述的制备化合物式(XII)的方法，其特征在于，所述化合物(XI)和(VI)在碱性条件下反应，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾的任意一种或其组合；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合。
  5. 根据权利要求3所述的制备化合物式(XII)的方法，其特征在于，所述的化合物(XI)为
    Figure PCTCN2016104182-appb-100007
    其中X为F、Cl、Br或I。
  6. 根据权利要求3所述的制备化合物式(XII)的方法，其特征在于，所述的化合物(XI)为
    Figure PCTCN2016104182-appb-100008
    其中X、R2、R3、R4、R5如权利要求3中的定义。
  7. 根据权利要求3所述的制备化合物式(XII)的方法，其特征在于，所述的 化合物(XI)为
    Figure PCTCN2016104182-appb-100009
    其中X、R2、R3、R4、R5如权利要求3中的定义。
  8. 一种制备坎格雷洛中间体(I)的方法，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100010
    其特征在于，包括如下步骤：
    1)以2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)和3,3,3-三氟丙基硫化物(Ⅵ)为原料反应得到坎格雷洛中间体(Ⅴ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100011
    2)将坎格雷洛中间体(Ⅴ)的羟基和氨基上保护基保护得到坎格雷洛中间体(Ⅳ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100012
    3)坎格雷洛中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100013
    4)将坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100014
    其中X为F、Cl、Br或I；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基，R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基。
  9. 根据权利要求8所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合。
  10. 根据权利要求8所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为：氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的任一种或其组合。
  11. 一种制备坎格雷洛中间体(I)的方法，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100015
    其特征在于，包括如下步骤：
    1)将2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)的羟基和氨基上保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100016
    2)坎格雷洛中间体(VIII)和3,3,3-三氟丙基硫化物(Ⅵ)反应得到坎格雷洛中间体(IV)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100017
    3)坎格雷洛中间体(Ⅳ)再与2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100018
    4)坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100019
    其中X为F、Cl、Br或I；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基。
  12. 根据权利要求11所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一种或其组合。
  13. 根据权利要求11所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的任一种或其组合。
  14. 一种制备坎格雷洛中间体(I)的方法，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100020
    其特征在于，包括如下步骤：
    1)将2-卤代腺嘌呤核苷(Ⅶ)的羟基和氨基上保护基保护得到坎格雷洛中间体(VIII)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100021
    2)坎格雷洛中间体(VIII)和2-取代乙基甲基硫醚(Ⅲ)反应得到坎格雷洛中间体(IX)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100022
    3)坎格雷洛中间体(IX)再与3,3,3-三氟丙基硫化物(Ⅵ)反应得到坎格雷洛中间体(Ⅱ)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100023
    4)坎格雷洛中间体(Ⅱ)脱去保护基得到坎格雷洛中间体(I)，
    Figure PCTCN2016104182-appb-100024
    其中X为F、Cl、Br或I；R2、R3、R4、R5分别为羟基或氨基的保护基；R1为氢、烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基、-S-R12，其中所述烷基、芳基、烷基酰基、芳基酰基任选地被取代基取代；R12为任选地被取代基取代的烷基或芳基；R6选自F、Cl、Br、I，甲磺酰基，苯磺酰基或取代的苯磺酰基。
  15. 根据权利要求14所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是：甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的任一种或其组合。
  16. 根据权利要求14所述的制备坎格雷洛中间体的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应在碱性条件下进行，其中碱性介质优选为氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、叔丁醇钾；优选所述反应在溶剂中进行，所述的反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的任一 种或其组合。
  17. 一种制备坎格雷洛的方法，包括使用权利要求3～7中任意一项所述的方法制备化合物(XII)的步骤。
  18. 一种制备坎格雷洛的方法，包括使用权利要求8～16任意一项所述的方法制备坎格雷洛中间体(I)的步骤，以及坎格雷洛中间体(I)通过如下方法制备坎格雷洛的步骤
    Figure PCTCN2016104182-appb-100025
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108033983A (zh) * 2018-02-09 2018-05-15 盐城锦明药业有限公司 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法
CN108586557A (zh) * 2018-01-04 2018-09-28 华东师范大学 一种坎格雷诺中间体的制备方法
CN109912674A (zh) * 2017-12-12 2019-06-21 亚宝药业集团股份有限公司 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113943334B (zh) * 2020-06-30 2024-04-09 常州方圆制药有限公司 一种a2a腺苷受体激动剂的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994018216A1 (en) * 1993-02-10 1994-08-18 Astra Pharmaceuticals Limited N-alkyl-2-substituted atp analogues

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8951480B2 (en) * 2008-08-19 2015-02-10 The Regents Of The University Of California Modular radiochemistry synthesis system
JP6441356B2 (ja) * 2013-09-06 2018-12-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
CN104610249B (zh) * 2014-12-25 2017-09-15 中国农业科学院植物保护研究所 一种二效价磺酰基异恶唑衍生物及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994018216A1 (en) * 1993-02-10 1994-08-18 Astra Pharmaceuticals Limited N-alkyl-2-substituted atp analogues

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CALLERI, E. ET AL.: "Frontal Affinity Chromatography-Mass Spectrometry Useful for Characterization of New Ligands for GPR17 Receptor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, no. 9, 15 April 2010 (2010-04-15), pages 3489 - 3501, XP055380190 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109912674A (zh) * 2017-12-12 2019-06-21 亚宝药业集团股份有限公司 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法
EP3705485A4 (en) * 2017-12-12 2021-08-25 Yabao Pharmaceutical Group Co., Ltd. CANGRELOR TETRASODIUM SALT PREPARATION PROCESS
US11440934B2 (en) 2017-12-12 2022-09-13 Yabao Pharmaceutical Group Co., Ltd. Method for preparing cangrelor tetrasodium salt
CN108586557A (zh) * 2018-01-04 2018-09-28 华东师范大学 一种坎格雷诺中间体的制备方法
CN108033983A (zh) * 2018-02-09 2018-05-15 盐城锦明药业有限公司 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法
CN108033983B (zh) * 2018-02-09 2021-06-08 盐城锦明药业有限公司 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法

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