CN108586557A - 一种坎格雷诺中间体的制备方法 - Google Patents

一种坎格雷诺中间体的制备方法 Download PDF

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CN108586557A CN201810008396.2A CN201810008396A CN108586557A CN 108586557 A CN108586557 A CN 108586557A CN 201810008396 A CN201810008396 A CN 201810008396A CN 108586557 A CN108586557 A CN 108586557A
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张玉柳
罗恬
李晓林
朱皓庭
何洋
肖锋
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Abstract

本发明公开了一种坎格雷诺中间体N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑5’‑腺苷酸的制备方法，包括步骤：(a)将起始原料化合物(Ⅰ)与叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS‑Cl)发生亲核取代反应，得到化合物(Ⅱ)；(b)将化合物(Ⅱ)与原甲酸三甲酯进行亲核取代反应，得到化合物(Ⅲ)；(c)将化合物(Ⅲ)与四丁基氟化胺(TBAF)发生反应，得到化合物(Ⅳ)；(d)将化合物(Ⅳ)与三氯氧磷发生亲核取代反应得到目标产物N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑5’‑腺苷酸即化合物(Ⅴ)。本发明路线简单、后处理简便、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求；制备过程如式(1)所示。

Description

一种坎格雷诺中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种重要的坎格雷诺中间体N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’-腺苷酸的制备方法。
背景技术
坎格雷洛(Cangrelor)是非噻吩并吡啶类、可逆性、直接P2Y12受体拮抗剂，为一种小分子药物，静脉给药后不需要通过肝脏转化成其他活性代谢物，对P2Y12受体的选择性远远高于P2Y1和P2X1受体，且半衰期短，给药后血小板功能恢复快。阿斯利康进行了I期和II期临床研究，于2003年12月将除日本、中国、韩国、中国台湾和泰国以外的坎格雷洛的全球开发和销售权许可给Medicines公司。Medicines公司经过十年的临床研究，终于2013年3月取得了坎格雷洛的关键性Ⅲ期临床研究阳性结果，于2015年分别获欧盟、美国批准上市。
坎格雷洛的结构式如下：
关于坎格雷诺的合成方法，目前，主要有文献(J.Med.Chem.1999,42,213-220)报道了其合成工艺路线，其反应式如下反应式(2)所示：
该路线中第五步上单磷酸时，由于2’和3’存在羟基，使此步反应体系比较杂，分离纯化困难，十分需要寻找一种坎格雷诺的合成新方法。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明中提供了一种新的羟基保护方法；在合成路线中先用叔丁基二苯基氯硅烷与5’位羟基发生亲核取代反应，再用原甲酸三甲酯对2’，3’位羟基进行保护，再将5’位羟基进行脱保护反应，此方法可避免直接用原甲酸三甲酯对2’，3’位羟基进行保护时，形成2’，3’位和3’，5’位的同分异构体现象，且该方法对2’，3’位羟基进行保护后，使得上单磷酸反应体系较纯，分离纯化比较简单、收率高，符合工业化生产的要求。
本发明坎格雷诺中间体的合成方法，包括以下步骤：
(a)将化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中，与TBDPS-Cl发生亲核取代反应，得到化合物(Ⅱ)；其中，所述化合物(Ⅰ)与TBDPS-Cl的摩尔量之比1.0:3.0～5.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为14～15小时；
(b)将步骤(a)制备的化合物(Ⅱ)溶于第二溶剂中，在酸试剂条件下与原甲酸三甲酯发生亲核取代反应；其中，所述化合物(Ⅱ)与酸的摩尔量之比为1.0:0.4～0.6；反应温度为10℃～30℃，反应时间为4～5小时；
(c)将步骤(b)制备的化合物(Ⅲ)溶于第三溶剂中，与TBAF发生反应，得到化合物(Ⅳ)；所述化合物(Ⅲ)与TBAF的摩尔量之比为1.0:1.0～3.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为2～3小时；
(d)将步骤(c)制备的化合物(Ⅳ)溶于第四溶剂中，在碱性试剂条件下与三氯氧磷发生亲核取代反应；其中，所述化合物(Ⅳ)与碱、三氯氧磷的摩尔量之比为1.0:7.0～9.0:1.0～2.0；反应温度为0℃～5℃，反应时间为4～5小时。
如下反应式(1)所示。
其中，步骤a)中，
所述的第一溶剂为干燥的吡啶或干燥的乙腈，防止引入水分导致中间体变质，优选地，为干燥吡啶。
所述化合物(Ⅰ)与TBDPS-Cl的摩尔量之比1.0:3.0～5.0，优选地，为1.0:4.0。
所述的亲核取代反应的温度是10℃～30℃，优选地，为15℃～20℃。
优选地，所述亲核取代反应完成后，还可以包括步骤：反应结束后蒸干溶剂，得到透明状液体，加入1mol/L的盐酸洗后，加入乙酸乙酯多次萃取，无水硫酸钠干燥并蒸干，采用石油醚与乙酸乙酯比为1:2进行柱层析色谱纯化；其中，所述多次萃取是指2-3次。
其中，步骤b)中，
所述第二溶剂为原甲酸三甲酯。
所述化合物(Ⅱ)与酸的摩尔量之比为1.0:0.4～0.6，优选地，为1.0:0.5。
所述反应的温度是10℃～30℃，优选地，为15℃～20℃
优选地，亲核反应完毕后，还可以包括步骤有：蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠洗涤多次，分出有机相，水层反萃多次，无水硫酸钠干燥并蒸干；采用石油醚与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化；其中，所述多次是指1-2次。
其中，步骤c)中，
所述第三溶剂为四氢呋喃。
所述化合物(Ⅲ)与TBAF的摩尔量之比为1.0:1.0～3.0，优选地，为1.0:2.0。
所述反应的温度是10℃～30℃，优选地，为15℃～20℃
优选地，反应完毕后，还可以包括步骤有：蒸干溶剂，加入二氯甲烷，用水洗涤多次，分出有机相，无水硫酸钠干燥并蒸干；采用二氯甲烷与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化；其中，所述多次指1-2次。
其中，步骤d)中，
所述第四溶剂为乙腈；碱性试剂为三乙胺。
所述化合物(Ⅳ)与碱、三氯氧磷的摩尔量之比为1.0:7.0～9.0:1.0～2.0，优选地，为 1.0:8.0:1.5。
优选地，反应完毕后，还可以包括步骤有：加入0.2ml去离子水，淬灭30分钟。蒸干溶剂，加入2mol/L的盐酸2ml，水解半个小时；用Dowex 50Wx8(H+form)进行柱层析色谱纯化。
本发明具有体系较纯、分离纯化简单、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1.1化合物(Ⅱ)的制备
将1.13g化合物(Ⅰ)加入单口瓶，加入5mL吡啶，溶清后，加入1.99gTBDPS-Cl，氮气保护，10℃～15℃反应。反应15小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用1mol/L 的盐酸和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用乙酸乙酯与石油醚体积比为2:1 进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅱ)1.1g，收率为64.7％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.77(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.34-7.23(m,6H),6.4(s, 1H),6.08(s,1H),5.92(d,J＝7.45Hz,1H),4.54(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),4.45(d,J＝2.7Hz,1H), 4.22(d,J＝2.8Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.13(dd,J＝11.8,7.1Hz,2H),2.71(t,J＝7.95Hz,2H), 2.54-2.42(m,2H),2.06(s,3H),0.92(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C32H41F3N5O4S2Si[M+H]+＝708.22；Found 708.22.
实施例1.2化合物(Ⅱ)的制备
将1.13g化合物(Ⅰ)加入单口瓶，加入5mL吡啶，溶清后，加入2.65gTBDPS-Cl，氮气保护，10℃～15℃反应。反应15小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用1mol/L 的盐酸和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用乙酸乙酯与石油醚体积比为2:1 进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅱ)1.25g，收率为73.5％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.77(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.34-7.23(m,6H),6.4(s, 1H),6.08(s,1H),5.92(d,J＝7.45Hz,1H),4.54(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),4.45(d,J＝2.7Hz,1H), 4.22(d,J＝2.8Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.13(dd,J＝11.8,7.1Hz,2H),2.71(t,J＝7.95Hz,2H), 2.54-2.42(m,2H),2.06(s,3H),0.92(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C32H41F3N5O4S2Si[M+H]+＝708.22；Found 708.22.
实施例1.3化合物(Ⅱ)的制备
将1.13g化合物(Ⅰ)加入单口瓶，加入5mL吡啶，溶清后，加入3.31gTBDPS-Cl，氮气保护，10℃～15℃反应。反应15小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用1mol/L 的盐酸和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用乙酸乙酯与石油醚体积比为2:1 进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅱ)1.15g，收率为67.6％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.77(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.34-7.23(m,6H),6.4(s, 1H),6.08(s,1H),5.92(d,J＝7.45Hz,1H),4.54(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),4.45(d,J＝2.7Hz,1H), 4.22(d,J＝2.8Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.13(dd,J＝11.8,7.1Hz,2H),2.71(t,J＝7.95Hz,2H), 2.54-2.42(m,2H),2.06(s,3H),0.92(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C32H41F3N5O4S2Si[M+H]+＝708.22；Found 708.22.
实施例1.4化合物(Ⅱ)的制备
将1.13g化合物(Ⅰ)加入单口瓶，加入5mL吡啶，溶清后，加入2.65g TBDPS-Cl，氮气保护，10℃～15℃反应。反应15小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用1mol/L 的盐酸和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用乙酸乙酯与石油醚体积比为2:1 进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅱ)1.24g，收率为73.2％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.77(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.34-7.23(m,6H),6.4(s, 1H),6.08(s,1H),5.92(d,J＝7.45Hz,1H),4.54(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),4.45(d,J＝2.7Hz,1H), 4.22(d,J＝2.8Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.13(dd,J＝11.8,7.1Hz,2H),2.71(t,J＝7.95Hz,2H), 2.54-2.42(m,2H),2.06(s,3H),0.92(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C32H41F3N5O4S2Si[M+H]+＝708.22；Found 708.22.
实施例1.5化合物(Ⅱ)的制备
将1.13g化合物(Ⅰ)加入单口瓶，加入5mL吡啶，溶清后，加入2.65g TBDPS-Cl，氮气保护，15℃～20℃反应。反应15小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用1mol/L 的盐酸和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用乙酸乙酯与石油醚体积比为2:1 进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅱ)1.3g，收率为76.5％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.77(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.34-7.23(m,6H),6.4(s, 1H),6.08(s,1H),5.92(d,J＝7.45Hz,1H),4.54(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),4.45(d,J＝2.7Hz,1H), 4.22(d,J＝2.8Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.13(dd,J＝11.8,7.1Hz,2H),2.71(t,J＝7.95Hz,2H), 2.54-2.42(m,2H),2.06(s,3H),0.92(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C32H41F3N5O4S2Si[M+H]+＝708.22；Found 708.22.
实施例1.6化合物(Ⅱ)的制备
将1.13g化合物(Ⅰ)加入单口瓶，加入5mL吡啶，溶清后，加入2.65g TBDPS-Cl，氮气保护，20℃～25℃反应。反应15小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用1mol/L 的盐酸和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用乙酸乙酯与石油醚体积比为2:1 进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅱ)1.2g，收率为70.6％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.77(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.34-7.23(m,6H),6.4(s, 1H),6.08(s,1H),5.92(d,J＝7.45Hz,1H),4.54(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),4.45(d,J＝2.7Hz,1H), 4.22(d,J＝2.8Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.13(dd,J＝11.8,7.1Hz,2H),2.71(t,J＝7.95Hz,2H), 2.54-2.42(m,2H),2.06(s,3H),0.92(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C32H41F3N5O4S2Si[M+H]+＝708.22；Found 708.22.
实施例1.7化合物(Ⅱ)的制备
将1.13g化合物(Ⅰ)加入单口瓶，加入5mL乙腈，溶清后，加入2.65g TBDPS-Cl，氮气保护，15℃～20℃反应。反应15小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用1mol/L 的盐酸和水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用乙酸乙酯与石油醚体积比为2:1 进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅱ)1.0g，收率为58.8％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.77(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.34-7.23(m,6H),6.4(s, 1H),6.08(s,1H),5.92(d,J＝7.45Hz,1H),4.54(dd,J＝10.4,4.3Hz,1H),4.45(d,J＝2.7Hz,1H), 4.22(d,J＝2.8Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.13(dd,J＝11.8,7.1Hz,2H),2.71(t,J＝7.95Hz,2H), 2.54-2.42(m,2H),2.06(s,3H),0.92(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C32H41F3N5O4S2Si[M+H]+＝708.22；Found 708.22.
实施例2.1化合物(Ⅲ)的制备
在单口瓶中将1.25g化合物(Ⅱ)溶于15ml原甲酸三甲酯中，加入0.13g对甲苯磺酸，氮气保护，10℃～15℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠洗涤，分出有机相，水层反萃1～2次，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用石油醚与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅲ)0.8g，收率60.6％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.68(s,1H),7.54-7.48(m,4H),7.32-7.14(m,6H),6.34(s, 1H),6.1(d,J＝3.5Hz,1H),5.87(s,1H),5.31(dd,J＝8.95,3.45Hz,1H),4.95(dd,J＝8.8,4.4Hz, 1H),4.38(dd,J＝10.85,5.95Hz,1H),3.32(s,2H),3.81-3.72(m,4H),3.12(m,2H),2.67(t,J＝8.2 Hz,2H),2.53-2.41(m,2H),2.02(s,3H),0.94(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C34H43F3N5O5S2Si[M+H]+＝750.23；Found 750.23.
实施例2.2化合物(Ⅲ)的制备
在单口瓶中将1.25g化合物(Ⅱ)溶于15ml原甲酸三甲酯中，加入0.17g对甲苯磺酸，氮气保护，10℃～15℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠洗涤，分出有机相，水层反萃1～2次，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用石油醚与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅲ)0.86g，收率65.3％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.68(s,1H),7.54-7.48(m,4H),7.32-7.14(m,6H),6.34(s, 1H),6.1(d,J＝3.5Hz,1H),5.87(s,1H),5.31(dd,J＝8.95,3.45Hz,1H),4.95(dd,J＝8.8,4.4Hz, 1H),4.38(dd,J＝10.85,5.95Hz,1H),3.32(s,2H),3.81-3.72(m,4H),3.12(m,2H),2.67(t,J＝8.2 Hz,2H),2.53-2.41(m,2H),2.02(s,3H),0.94(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C34H43F3N5O5S2Si[M+H]+＝750.23；Found 750.23.
实施例2.3化合物(Ⅲ)的制备
在单口瓶中将1.25g化合物(Ⅱ)溶于15ml原甲酸三甲酯中，加入0.2g对甲苯磺酸，氮气保护，10℃～15℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠洗涤，分出有机相，水层反萃1～2次，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用石油醚与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅲ)0.82g，收率62.1％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.68(s,1H),7.54-7.48(m,4H),7.32-7.14(m,6H),6.34(s, 1H),6.1(d,J＝3.5Hz,1H),5.87(s,1H),5.31(dd,J＝8.95,3.45Hz,1H),4.95(dd,J＝8.8,4.4Hz, 1H),4.38(dd,J＝10.85,5.95Hz,1H),3.32(s,2H),3.81-3.72(m,4H),3.12(m,2H),2.67(t,J＝8.2 Hz,2H),2.53-2.41(m,2H),2.02(s,3H),0.94(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C34H43F3N5O5S2Si[M+H]+＝750.23；Found 750.23.
实施例2.4化合物(Ⅲ)的制备
在单口瓶中将1.25g化合物(Ⅱ)溶于15ml原甲酸三甲酯中，加入0.17g对甲苯磺酸，氮气保护，10℃～15℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠洗涤，分出有机相，水层反萃1～2次，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用石油醚与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅲ)0.86g，收率65.3％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.68(s,1H),7.54-7.48(m,4H),7.32-7.14(m,6H),6.34(s, 1H),6.1(d,J＝3.5Hz,1H),5.87(s,1H),5.31(dd,J＝8.95,3.45Hz,1H),4.95(dd,J＝8.8,4.4Hz, 1H),4.38(dd,J＝10.85,5.95Hz,1H),3.32(s,2H),3.81-3.72(m,4H),3.12(m,2H),2.67(t,J＝8.2 Hz,2H),2.53-2.41(m,2H),2.02(s,3H),0.94(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C34H43F3N5O5S2Si[M+H]+＝750.23；Found 750.23.
实施例2.5化合物(Ⅲ)的制备
在单口瓶中将1.25g化合物(Ⅱ)溶于15ml原甲酸三甲酯中，加入对0.17g甲苯磺酸，氮气保护，15℃～20℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠洗涤，分出有机相，水层反萃1～2次，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用石油醚与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅲ)0.95g，收率72％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.68(s,1H),7.54-7.48(m,4H),7.32-7.14(m,6H),6.34(s, 1H),6.1(d,J＝3.5Hz,1H),5.87(s,1H),5.31(dd,J＝8.95,3.45Hz,1H),4.95(dd,J＝8.8,4.4Hz, 1H),4.38(dd,J＝10.85,5.95Hz,1H),3.32(s,2H),3.81-3.72(m,4H),3.12(m,2H),2.67(t,J＝8.2 Hz,2H),2.53-2.41(m,2H),2.02(s,3H),0.94(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C34H43F3N5O5S2Si[M+H]+＝750.23；Found 750.23.
实施例2.6化合物(Ⅲ)的制备
在单口瓶中将1.25g化合物(Ⅱ)溶于15ml原甲酸三甲酯中，加入对0.17g甲苯磺酸，氮气保护，20℃～25℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠洗涤，分出有机相，水层反萃1～2次，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用石油醚与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅲ)0.86g，收率65.2％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.68(s,1H),7.54-7.48(m,4H),7.32-7.14(m,6H),6.34(s, 1H),6.1(d,J＝3.5Hz,1H),5.87(s,1H),5.31(dd,J＝8.95,3.45Hz,1H),4.95(dd,J＝8.8,4.4Hz, 1H),4.38(dd,J＝10.85,5.95Hz,1H),3.32(s,2H),3.81-3.72(m,4H),3.12(m,2H),2.67(t,J＝8.2 Hz,2H),2.53-2.41(m,2H),2.02(s,3H),0.94(s,9H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C34H43F3N5O5S2Si[M+H]+＝750.23；Found 750.23.
实施例3.1化合物(Ⅳ)的制备
在单口瓶中，将0.9g化合物(Ⅲ)溶于10ml四氢呋喃中，加入0.31g TBAF，氮气保护，10℃～15℃反应。反应2小时，TLC检测原料反应完全。加入二氯甲烷，用水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用二氯甲烷与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅳ)0.35g，收率57.4％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),6.52(s,1H),6.11(d,J＝4.75Hz,1H),5.94(s, 1H),5.24-5.16(m,2H),4.5(s,1H),3.98-3.79(m,4H),3.43(s,3H),3.34-3.2(m,2H),2.76(t,J＝
7.95Hz,2H),2.65-2.53(m,2H),2.12(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C18H24F3N5O5S2[M+H]+＝512.12；Found 512.12.
实施例3.2化合物(Ⅳ)的制备
在单口瓶中，将0.9g化合物(Ⅲ)溶于10ml四氢呋喃中，加入0.63g TBAF，氮气保护，10℃～15℃反应。反应2小时，TLC检测原料反应完全。加入二氯甲烷，用水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用二氯甲烷与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅳ)0.4g，收率65.6％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),6.52(s,1H),6.11(d,J＝4.75Hz,1H),5.94(s, 1H),5.24-5.16(m,2H),4.5(s,1H),3.98-3.79(m,4H),3.43(s,3H),3.34-3.2(m,2H),2.76(t,J＝ 7.95Hz,2H),2.65-2.53(m,2H),2.12(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C18H24F3N5O5S2[M+H]+＝512.12；Found 512.12.
实施例3.3化合物(Ⅳ)的制备
在单口瓶中，将0.9g化合物(Ⅲ)溶于10ml四氢呋喃中，加入0.94g TBAF，氮气保护，10℃～15℃反应。反应2小时，TLC检测原料反应完全。加入二氯甲烷，用水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用二氯甲烷与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅳ)0.37g，收率60.7％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),6.52(s,1H),6.11(d,J＝4.75Hz,1H),5.94(s, 1H),5.24-5.16(m,2H),4.5(s,1H),3.98-3.79(m,4H),3.43(s,3H),3.34-3.2(m,2H),2.76(t,J＝ 7.95Hz,2H),2.65-2.53(m,2H),2.12(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C18H24F3N5O5S2[M+H]+＝512.12；Found 512.12.
实施例3.4化合物(Ⅳ)的制备
在单口瓶中，将0.9g化合物(Ⅲ)溶于10ml四氢呋喃中，加入0.63g TBAF，氮气保护，10℃～15℃反应。反应2小时，TLC检测原料反应完全。加入二氯甲烷，用水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用二氯甲烷与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅳ)0.40g，收率65.6％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),6.52(s,1H),6.11(d,J＝4.75Hz,1H),5.94(s, 1H),5.24-5.16(m,2H),4.5(s,1H),3.98-3.79(m,4H),3.43(s,3H),3.34-3.2(m,2H),2.76(t,J＝ 7.95Hz,2H),2.65-2.53(m,2H),2.12(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C18H24F3N5O5S2[M+H]+＝512.12；Found 512.12.
实施例3.5化合物(Ⅳ)的制备
在单口瓶中，将0.9g化合物(Ⅲ)溶于10ml四氢呋喃中，加入0.63g TBAF，氮气保护， 15℃～20℃反应。反应2小时，TLC检测原料反应完全。加入二氯甲烷，用水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用二氯甲烷与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅳ)0.42g，收率68.9％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),6.52(s,1H),6.11(d,J＝4.75Hz,1H),5.94(s, 1H),5.24-5.16(m,2H),4.5(s,1H),3.98-3.79(m,4H),3.43(s,3H),3.34-3.2(m,2H),2.76(t,J＝ 7.95Hz,2H),2.65-2.53(m,2H),2.12(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C18H24F3N5O5S2[M+H]+＝512.12；Found 512.12.
实施例3.6化合物(Ⅳ)的制备
在单口瓶中，将0.9g化合物(Ⅲ)溶于10ml四氢呋喃中，加入0.63g TBAF，氮气保护，20℃～25℃反应。反应2小时，TLC检测原料反应完全。加入二氯甲烷，用水洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干；采用二氯甲烷与乙酸乙酯比为1:1进行柱层析色谱纯化。得到化合物(Ⅳ)0.34g，收率55.7％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),6.52(s,1H),6.11(d,J＝4.75Hz,1H),5.94(s, 1H),5.24-5.16(m,2H),4.5(s,1H),3.98-3.79(m,4H),3.43(s,3H),3.34-3.2(m,2H),2.76(t,J＝ 7.95Hz,2H),2.65-2.53(m,2H),2.12(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C18H24F3N5O5S2[M+H]+＝512.12；Found 512.12.
实施例4.1化合物(Ⅴ)的制备
在单口瓶中，将0.18g三氯氧磷溶于5ml乙腈中，降入冰水浴中后，加入0.55g三乙胺；将0.4g化合物(Ⅳ)溶于10ml乙腈中后，缓慢滴入上述冰水浴反应体系，氮气保护，0℃～5℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入0.2ml去离子水淬灭30分钟。蒸干溶剂，加入0.1mol/L的盐酸2ml水解30分钟后，用Dowex 50Wx8(H+form)进行纯化，得到化合物(Ⅴ)0.26g，收率60.5％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝8.2(s,1H),5.97(d,J＝7Hz,1H),4.39(t,J＝4.5Hz,1H), 4.25(s,1H),3.99(s,2H),3.71(s,2H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),2.74(t,J＝8.5Hz,2H),2.61(d,J＝ 8Hz,2H),2.05(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C16H23F3N5O7PS2[M-2H]2-＝547.07；Found 547.10.
实施例4.2化合物(Ⅴ)的制备
在单口瓶中，将0.18g三氯氧磷溶于5ml乙腈中，降入冰水浴中后，加入0.63g三乙胺；将0.4g化合物(Ⅳ)溶于10ml乙腈中后，缓慢滴入上述冰水浴反应体系，氮气保护，0℃～5℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入0.2ml去离子水淬灭30分钟。蒸干溶剂，加入2ml0.1mol/L的盐酸水解30分钟后，用Dowex 50Wx8(H+form)进行纯化，得到化合物(Ⅴ)0.3g，收率69.8％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝8.2(s,1H),5.97(d,J＝7Hz,1H),4.39(t,J＝4.5Hz,1H), 4.25(s,1H),3.99(s,2H),3.71(s,2H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),2.74(t,J＝8.5Hz,2H),2.61(d,J＝ 8Hz,2H),2.05(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C16H23F3N5O7PS2[M-2H]2-＝547.07；Found 547.10.
实施例4.3化合物(Ⅴ)的制备
在单口瓶中，将0.18g三氯氧磷溶于5ml乙腈中，降入冰水浴中后，加入0.71g三乙胺；将0.4g化合物(Ⅳ)溶于10ml乙腈中后，缓慢滴入上述冰水浴反应体系，氮气保护，0℃～5℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入0.2ml去离子水淬灭30分钟。蒸干溶剂，加入0.1mol/L的盐酸2ml水解30分钟后，用Dowex 50Wx8(H+form)进行纯化得到化合物 (Ⅴ)0.27g，收率62.8％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝8.2(s,1H),5.97(d,J＝7Hz,1H),4.39(t,J＝4.5Hz,1H), 4.25(s,1H),3.99(s,2H),3.71(s,2H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),2.74(t,J＝8.5Hz,2H),2.61(d,J＝ 8Hz,2H),2.05(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C16H23F3N5O7PS2[M-2H]2-＝547.07；Found 547.10.
实施例4.4化合物(Ⅴ)的制备
在单口瓶中，将0.12g三氯氧磷溶于5ml乙腈中，降入冰水浴中后，加入0.63g三乙胺；将0.4g化合物(Ⅳ)溶于10ml乙腈中后，缓慢滴入上述冰水浴反应体系，氮气保护，0℃～5℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入0.2ml去离子水淬灭30分钟。蒸干溶剂，加入0.1mol/L的盐酸2ml水解30分钟后，用Dowex 50Wx8(H+form)进行纯化，得到化合物(Ⅴ)0.23g，收率53.5％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝8.2(s,1H),5.97(d,J＝7Hz,1H),4.39(t,J＝4.5Hz,1H), 4.25(s,1H),3.99(s,2H),3.71(s,2H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),2.74(t,J＝8.5Hz,2H),2.61(d,J＝ 8Hz,2H),2.05(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C16H23F3N5O7PS2[M-2H]2-＝547.07；Found 547.10.
实施例4.5化合物(Ⅴ)的制备
在单口瓶中，将0.18g三氯氧磷溶于5ml乙腈中，降入冰水浴中后，加入0.63g三乙胺；将0.4g化合物(Ⅳ)溶于10ml乙腈中后，缓慢滴入上述冰水浴反应体系，氮气保护，0℃～5℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入0.2ml去离子水淬灭30分钟。蒸干溶剂，加入0.1mol/L的盐酸2ml水解30分钟后，用Dowex 50Wx8(H+form)进行纯化，得到化合物(Ⅴ)0.3g，收率69.8％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝8.2(s,1H),5.97(d,J＝7Hz,1H),4.39(t,J＝4.5Hz,1H), 4.25(s,1H),3.99(s,2H),3.71(s,2H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),2.74(t,J＝8.5Hz,2H),2.61(d,J＝ 8Hz,2H),2.05(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C16H23F3N5O7PS2[M-2H]2-＝547.07；Found 547.10.
实施例4.6化合物(Ⅴ)的制备
在单口瓶中，将0.24g三氯氧磷溶于5ml乙腈中，降入冰水浴中后，加入0.63g三乙胺；将0.4g化合物(Ⅳ)溶于10ml乙腈中后，缓慢滴入上述冰水浴反应体系，氮气保护，0℃～5℃反应。反应4小时，TLC检测原料反应完全。加入0.2ml去离子水淬灭30分钟。蒸干溶剂，加入0.1mol/L的盐酸2ml水解30分钟后，用Dowex 50Wx8(H+form)进行纯化得到化合物 (Ⅴ)0.3g，收率69.8％。
1H NMR:(500MHz,CDCl3):δ＝8.2(s,1H),5.97(d,J＝7Hz,1H),4.39(t,J＝4.5Hz,1H), 4.25(s,1H),3.99(s,2H),3.71(s,2H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),2.74(t,J＝8.5Hz,2H),2.61(d,J＝ 8Hz,2H),2.05(s,3H).
LRMS(ESI-MSm/z)Calcd for C16H23F3N5O7PS2[M-2H]2-＝547.07；Found 547.10。
综上所述，本发明的制备坎格雷诺中间体N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’-腺苷酸的方法具有体系较纯、分离纯化简单、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (6)

1.一种坎格雷诺中间体N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’-腺苷酸的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(a)将化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中，与叔丁基二苯基氯硅烷即TBDPS-Cl发生亲核取代反应，得到化合物(Ⅱ)；其中，所述化合物(Ⅰ)与TBDPS-Cl的摩尔量之比1.0:3.0～5.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为14～15小时；
(b)将步骤(a)制备的化合物(Ⅱ)溶于第二溶剂中，在酸试剂条件下与原甲酸三甲酯发生亲核取代反应；其中，所述化合物(Ⅱ)与酸的摩尔量之比为1.0:0.4～0.6；反应温度为10℃～30℃，反应时间为4～5小时；
(c)将步骤(b)制备的化合物(Ⅲ)溶于第三溶剂中，与TBAF发生反应，得到化合物(Ⅳ)；所述化合物(Ⅲ)与TBAF的摩尔量之比为1.0:1.0～3.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为2～3小时；
(d)将步骤(c)制备的化合物(Ⅳ)溶于第四溶剂中，在碱性试剂条件下与三氯氧磷发生亲核取代反应；得到坎格雷诺中间体N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’-腺苷酸即化合物(Ⅴ)；其中，所述化合物(Ⅳ)与碱、三氯氧磷的摩尔量之比为1.0:7.0～9.0:1.0～2.0；反应温度为0℃～5℃，反应时间为4～5小时；
具体制备过程如式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述亲核取代反应完成后，还包括：蒸干溶剂，得到透明状液体，加入1mol/L的盐酸洗后，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥并蒸干，柱层析色谱纯化。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述亲核取代反应完成后，还包括：蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液洗，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥并蒸干，柱层析色谱纯化。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，反应完成后，还包括：蒸干溶剂，加入水洗，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥并蒸干，柱层析色谱纯化。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，亲核取代反应完成后，还包括：加水淬灭；蒸干溶剂；加酸水解；用Dowex 50Wx8(H+form)进行纯化。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述第一溶剂为干燥的吡啶或干燥的乙腈；步骤b)所述第二溶剂为原甲酸三甲酯；所述酸性试剂为对甲苯磺酸；步骤c)所述第三溶剂为四氢呋喃；步骤d)中，所述第四溶剂为乙腈；所述碱性试剂为三乙胺。
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