CN105820202A - 一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物制备领域，具体地，涉及一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用。所述阿维菌素的衍生物具有式(1)所示结构，其中，Me为甲基，R为甲基或乙基。本发明的阿维菌素衍生物对于农业害虫尤其是螨虫幼虫的触杀活性能够达到70％以上，

Description

一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，具体地，涉及一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
阿维菌素(Avermectin)是一组天然存在的大环内酯类化合物，具有广谱的驱虫、杀虫活性，由一种链霉菌Steroptomycesavermitills产生。阿维菌素发酵组分的混合物共8个组分；A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b。阿维菌素存在于发酵液的菌丝中，经过过滤去掉滤液，滤饼用溶剂提取后脱糖、浓缩、结晶可得到阿维菌素精品。阿维菌素结构如以下式(1)所示：
目前市售阿维菌素农药是以B1a为主要杀虫成分(AvermectinB1a+B1b，其中B1a不低于90％、B1b不超过5％)，以B1a的含量来标定。围绕阿维菌素B1的衍生物的研究已经取得了很大进展，近千种阿维菌素衍生物已合成出来，商品化的有甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、埃珀利诺菌素、艾玛菌素、道拉菌素和弥拜霉素等。阿维菌素B2作为另一重要组分，对线虫有很强的触杀活性，是一种杀线虫的农用药。但由于稳定性不足，活性偏低等缺陷，阿维菌素B2作为阿维菌素的一大组分，被大量闲置，且现有的文献和专利中对阿维菌素B2衍生物的合成和应用的探索都很少见报道，随着阿维菌素产量的扩大，对于B2组分的探索和应用变得日益重要。
在已公开的专利和非专利文献中，对阿维菌素B2的衍生物的探索多集中在对13位齐墩果糖和羟基的衍生化。1982年HelmutMrozik和PhilipEskola在J.Med.Chem上报道了阿维菌素B2的4”和23位乙酰氧基衍生物(J.Med.Chem.1982,25,658-663)。1990年ThomasL.Shih和HelmutMrozik在TetrahedronLetters上报道了对阿维菌素B2螺缩酮裂解的衍生物(TetrahedronLetters.1990,31,3525-3528)。但是目前现有的阿维菌素B2的衍生物对于害虫尤其是螨虫的杀灭效果多集中在成虫上，而对幼虫的触杀活性并不够高，因此，找到一种能够对幼虫实现较高的触杀活性的新的阿维菌素B2的衍生物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有的阿维菌素类物质对幼虫的触杀活性不够高的问题，提供一种新的阿维菌素衍生物及其制备方法和应用，本发明的阿维菌素衍生物对于农业害虫尤其是螨虫幼虫的触杀活性能够达到70％以上。
本发明第一方面提供了一种阿维菌素的衍生物，其中，该阿维菌素的衍生物具有式(1)所示结构，
其中，Me为甲基，R为甲基或乙基。
本发明第二方面提供了本发明的阿维菌素的衍生物的制备方法，其中，该阿维菌素的衍生物是以式(2)所示结构的阿维菌素B2为母体衍生得到，
其中，Me为甲基，R为甲基或乙基，所述方法包括以下步骤：
(1)在保护反应条件下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B2的5位、4”位和23位羟基进行保护，得到具有式I所示结构的化合物I，其中R1为羟基保护基官能团；
(2)在酯交换反应条件下，将步骤(1)所得化合物I与化学式为R2OH的醇进行酯交换反应，得到具有式II所示结构的化合物II，R2为含有或不含有杂原子的烷基；
(3)在氧化反应条件下，将步骤(2)所得化合物II进行氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物III；
(4)将步骤(3)所得化合物III依次进行胺化反应和还原反应，得到具有式IV所示结构的化合物IV；
(5)脱除5位、4”位和23位的羟基保护基，得到具有式V所示结构的化合物V；
(6)将化合物V与强有机酸和氢键受体接触，然后将所述接触所得产物在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到具有式(1)所示结构的所述阿维菌素的衍生物；
本发明第三方面提供了本发明的阿维菌素的衍生物在防治害虫的药剂中的应用。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供了一种阿维菌素的衍生物，其中，该阿维菌素的衍生物具有式(1)所示结构，
其中，Me为甲基，R为甲基或乙基。
本发明的式(1)所示结构的阿维菌素的衍生物对于螨虫幼虫具有显著较好的触杀活性，在10ppm的浓度下，本发明的阿维菌素的衍生物对螨虫幼虫的触杀活性可以达到70％以上。
本发明第二方面提供了本发明的阿维菌素的衍生物的制备方法，其特征在于，该阿维菌素的衍生物是以式(2)所示结构的阿维菌素B2为母体衍生得到，
其中，Me为甲基，R为甲基或乙基，所述方法包括以下步骤：
(1)在保护反应条件下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B2的5位、4”位和23位羟基进行保护，得到具有式I所示结构的化合物I，其中R1为羟基保护基官能团；
(2)在酯交换反应条件下，将步骤(1)所得化合物I与化学式为R2OH的醇进行酯交换反应，得到具有式II所示结构的化合物II，R2为含有或不含有杂原子的烷基；
(3)在氧化反应条件下，将步骤(2)所得化合物II进行氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物III；
(4)将步骤(3)所得化合物III依次进行胺化反应和还原反应，得到具有式IV所示结构的化合物IV；
(5)脱除5位、4”位和23位的羟基保护基，得到具有式V所示结构的化合物V；
(6)将化合物V与强有机酸和氢键受体接触，然后将所述接触所得产物在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到具有式(1)所示结构的所述阿维菌素的衍生物；
在步骤(1)中，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B2的5位、4”位和23位羟基进行保护的羟基保护反应的条件包括：反应温度为10-30℃，优选为15-25℃，反应时间为3-10小时，优选为5-8小时。
在步骤(1)中，所述羟基保护反应优选在第一有机碱和第一催化剂的存在下进行，以所述阿维菌素B2的摩尔量为1摩尔计，所述羟基保护基试剂的用量为4-8摩尔，优选为5-7摩尔，所述第一有机碱的用量为12-18摩尔，优选为14-15摩尔，所述第一催化剂的用量为0.4-0.8摩尔，优选为0.5-0.6摩尔。
在步骤(1)中，优选地，所述羟基保护基试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、氯甲酸烯丙酯和氯乙酸烯丙酯中的一种或多种，所述第一有机碱优选选自咪唑、吡啶、1,2-二甲基咪唑和吡唑中的一种或多种，所述第一催化剂可以为亲核催化剂，优选选自4-(N,N二甲氨基)吡啶、4-(N,N二烯丙基氨基)吡啶、聚合物负载烷氨基吡啶和烷氨基吡啶高分子化合物中的一种或多种。
在步骤(1)中，优选地，所述羟基保护反应在第一溶剂中进行，以所述阿维菌素B2的重量为1重量份计，所述第一溶剂的用量为8重量份以上，优选为8-20重量份，更优选为8-12重量份。所述第一溶剂可以为极性有机溶剂，优选为N,N二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。将阿维菌素B2溶解于所述第一溶剂的过程优选在-10～10℃的低温下进行。
在步骤(1)中，所述羟基保护反应的过程包括：在保护反应条件下，将羟基保护基试剂、阿维菌素B2、第一有机碱和第一催化剂在第一溶剂中进行接触；所述接触的方式优选为剧烈搅拌，搅拌速度优选为1000-1500r/min。
在本发明中，式(2)所示结构的阿维菌素B2经过步骤(1)得到式I所示结构的化合物I，其中R1为羟基保护基官能团，
步骤(1)的所述方法还包括：在羟基保护反应结束后对所得式I所示结构的化合物I进行提纯。所述提纯的方式没有特别的限定，例如可以包括依次进行以下步骤：将羟基保护反应所得物料降温至2℃以下，加入水使固体析出，继续搅拌至溶解，用醚(优选为乙醚)萃取并分出有机相，用饱和NaCl萃取分离出的有机相，减压蒸馏出多余的醚得到粘稠的固体物质，用柱层析法分离提纯。所得化合物I为白色固体。
在步骤(2)中，所述酯交换反应条件可以包括：反应温度为90-130℃，优选为100-120℃，反应时间为4-10小时，优选为5-8小时。
在步骤(2)中，所述酯交换反应在第二催化剂的存在下进行。优选地，以所述化合物I的摩尔量为1摩尔计，所述化学式为R2OH的醇的用量为20-40摩尔，优选为25-35摩尔，所述第二催化剂的用量为1-3摩尔，优选为1-2摩尔；
在步骤(2)中，所述化学式为R2OH的醇为优选选自β-(三甲硅基)乙醇、β-(叔丁基)乙醇和叔丁醇中的一种或多种中的一种或多种。
在步骤(2)中，所述第二催化剂优选选自钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯和钛酸四异丁酯中的一种或多种。
在步骤(2)中，优选地，所述酯交换反应在第二溶剂中进行，以所述化合物I的重量为1重量份计，所述第二溶剂的用量为4重量份以上，优选为5-10重量份，所述第二溶剂优选选自甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲苯和二苯醚中的一种或多种。
在步骤(2)中，所述酯交换反应优选在惰性气体保护下进行。
在本发明中，式I所示结构的化合物I经过步骤(2)得到式II所示结构的化合物II，其中R2为含有或不含有杂原子的烷基，
步骤(2)的方法还包括：在酯交换反应之后将所得式II所示结构的化合物II进行提纯。所述提纯的方法没有特别的限定，例如可以包括依次进行以下步骤：将酯交换反应所得物料降温至室温，在80-120℃下进行减压蒸馏，得到红色粘稠固体，用柱层析法分离提纯。所得化合物II为乳白色固体。
在步骤(3)中，所述氧化反应的条件可以包括：反应温度为10-30℃，优选为15-25℃，反应时间为3-8小时，优选为4-6小时；
在步骤(3)中，优选地，所述氧化反应的过程包括：第三有机碱的存在下，将化合物II与氧化剂接触，以化合物II的摩尔量为1摩尔计，所述第三有机碱的用量为5-8摩尔，优选为6-7摩尔，所述氧化剂的用量为1-3摩尔，优选为1.5-2.3摩尔。
在步骤(3)中，所述氧化剂的加入方式优选为多次加入，例如可以将氧化剂分两批加入，第一批氧化剂反应20-40分钟后再加入第二批氧化剂继续反应。
在步骤(3)中，所述氧化剂可以为立体选择性氧化剂，优选选自戴斯马丁氧化剂、氯代铬酸吡啶盐、二甲基亚砜、溴酸钾和二氧化锰中的一种或多种；所述第三有机碱优选选自吡啶、四氢呋喃和咪唑中的一种或多种。
在步骤(3)中，所述氧化反应优选在第三溶剂中进行，以化合物II的重量为1重量份计，所述第三溶剂的用量可以为8重量份以上，优选为10-20重量份，所述第三溶剂优选选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在本发明中，式II所示结构的化合物II经过步骤(3)得到式III所示结构的化合物III，
步骤(3)的方法还包括：在氧化反应之后将所得式III所示结构的化合物III进行提纯。所述提纯的方法没有特别的限定，例如可以包括依次进行以下步骤：将氧化反应所得物料与1:0.9-1.1的饱和NaHCO3与饱和NaS2S2O3的混合溶液接触，然后用所述第三溶剂分离有机相，用干燥剂(优选为MgSO4)干燥，过滤，减压蒸馏，柱层析分离提纯。所得化合物III为浅黄色固体。
在步骤(4)中，所述胺化反应的条件可以包括：反应温度为30-90℃，优选为40-60℃，反应时间为4-10小时，优选为5-8小时。
在步骤(4)中，步骤(4)的反应的过程可以包括：在胺化反应条件下，将步骤(3)所得化合物III与胺化试剂接触进行胺化反应，然后在还原反应条件下，将胺化反应所得物料与还原剂接触进行还原反应。
在步骤(4)中，以化合物III的摩尔量为1摩尔计，所述胺化试剂的用量可以为3-6摩尔，优选为4-5摩尔；所述胺化试剂例如可以选自七甲基二硅氮烷、六甲基二硅氮烷、醋酸胺、醋酸甲胺和盐酸甲胺中的一种或多种。
在步骤(4)中，所述胺化反应在惰性气体保护下，在第四溶剂中进行，以化合物III的重量为1重量份计，所述第四溶剂的用量可以为8重量份以上，优选为10-20重量份，所述第四溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯和乙醇中的一种或多种。
在步骤(4)中，将所述胺化反应所得物料可以不经过处理和更换容器而继续进行还原反应。所述还原反应的条件可以包括：反应温度为-4～30℃，反应时间为0.3-2小时。所述还原反应的过程可以包括两个阶段，第一个阶段在-4～4℃下将胺化反应所得物料与还原剂与接触1-20分钟，第二阶段在室温下(通常为10-30℃)下反应0.4-2小时。
在步骤(4)中，以化合物III的摩尔量为1摩尔计，还原剂的用量可以为3-6摩尔，优选为4-5摩尔。所述还原剂例如可以选自NaBH4、LiAlH4、KBH4和SnCl2中的一种或多种。
在本发明中，式III所示结构的化合物III经过步骤(4)得到式IV所示结构的化合物IV，
步骤(4)的方法还包括：在还原反应之后将所得式IV所示结构的化合物IV进行提纯。所述提纯的方法没有特别的限定，例如可以包括依次进行以下步骤：将还原反应所得物料与饱和NaCl水溶液混合，用所述第四溶剂萃取，所得有机相经饱和NaCl水溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯。
在步骤(5)中，所述脱除5位、4”位和23位的羟基保护基的脱保护反应的条件包括：反应温度可以为10-30℃，优选为15-25℃，反应温度可以为8-20小时，优选为10-16小时；
在步骤(5)中，所述脱除5位、4”位和23位的羟基保护基的脱保护反应的过程可以包括：在第五溶剂中，将化合物IV与脱保护试剂进行接触。
在步骤(5)中，以化合物IV的摩尔量为1摩尔计，所述脱保护试剂的用量可以为10-25摩尔，优选为14-18摩尔；以化合物Ⅳ的重量为1重量份计，所述第五溶剂的用量可以为15重量份以上，优选为18-30重量份。所述第五溶剂例如可以选自吡啶、四氢呋喃、乙醚、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种，所述脱保护试剂例如可以选自HF、乙酸、四丁基氟化氨、氢氰酸和三氟乙酸中的一种或多种。
在本发明中，式IV所示结构的化合物IV经过步骤(5)得到式V所示结构的化合物V，
步骤(5)的方法还包括：在脱保护反应之后将所得式V所示结构的化合物V进行提纯。所述提纯的方法没有特别的限定，例如可以包括依次进行以下步骤：将脱保护反应所得物料与饱和NaHCO3水溶液混合，用所述第五溶剂萃取，所得有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯。
在步骤(6)中，所述接触的条件包括：温度可以为0-40℃，优选为15-25℃，时间为20-40小时，优选为20-30小时。将式V所示化合物溶解于所述第一溶剂的反应优选在-10～2℃的低温下进行，并且优选-2～5℃下反应10-30分钟后再在室温下继续反应。
在步骤(6)中，以化合物V的摩尔量为1摩尔计，所述强有机酸的用量可以为0.9-1.5摩尔，优选为0.9-1.2摩尔，所述氢键受体的用量可以为2-5摩尔，优选为2.5-3.5摩尔。所述强有机酸优选选自对甲苯磺酸、对甲苯亚磺酸、氯磺酸和三氟乙酸中的一种或多种；所述氢键受体优选选自四丁基氟化氨、氟化氢吡啶络合物、苯基磷酸和四甲基氟化氨中的一种或多种。
在步骤(6)中，所述接触优选在惰性气体保护下，在第六溶剂中进行；以化合物V的重量为1重量份计，所述第六溶剂的用量可以为20重量份以上，优选为20-40重量份，所述第六溶剂例如可以选自四氢呋喃、吡啶、苯、乙腈和甲苯中的一种或多种。
在步骤(6)中，所述接触所得物料可以经过提纯之后再进行所述缩合反应，所述提纯的方法没有特别的限定，例如可以包括依次进行以下步骤：将脱保护反应所得物料与饱和NaHCO3水溶液混合，用所述第四溶剂萃取，所得有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯。
在步骤(6)中，所述缩合反应的条件可以包括：先在-4～4℃(优选为-2～2℃)下反应5-10小时，然后在10-30℃(优选为15-25℃)下反应12-30小时。
在步骤(6)中，所述缩合反应优选在第六催化剂和第六有机碱的存在下进行。以所述化合物V的摩尔量为1摩尔计，所述第六催化剂的用量可以为1-3摩尔，优选为1.5-2.5摩尔，所述第六有机碱的用量可以为2-5摩尔，优选为3-4摩尔。
在步骤(6)中，所述第六催化剂例如可以选自羟基苯并三唑、N,N-(二甲氨基)吡啶和4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种；所述第六有机碱例如可以选自多肽试剂TCTU(1-[bis(dimethylamino)methylen]-5-chlorobenzotriazolium3-oxidetetrafluoroborate)、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺中的一种或多种。
在步骤(6)中，所述缩合反应在第七溶剂中进行，所述化合物V的重量为1重量份计，所述第七溶剂的用量可以为30重量份以上，优选为35-50重量份，所述第七溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯和二苯醚中的一种或多种。
在本发明中，所述惰性气体指的是不与体系中的物质起反应的气体，例如为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气和氙气，最优选为氮气。
在本发明中，所述柱层析分离所用的用硅胶优选采用100～200目柱层析硅胶。
在本发明中，步骤(1)、(2)、(3)中所述的柱层析分离所用的洗脱剂优选为石油醚-乙酸乙酯洗脱剂，石油醚与乙酸乙酯体积比优选为5:1～10:1。步骤(4)、(5)、(6)中所述的柱层析分离所用的洗脱剂优选为二氯甲烷-乙醇洗脱剂，二氯甲烷与乙醇的体积比优选为15:1～30:1。
在本发明中，式V所示结构的化合物V经过步骤(6)得到式(1)所示结构的阿维菌素的衍生物，
其中，Me为甲基，R为甲基或乙基。
步骤(6)的方法还包括：在缩合反应之后将所得式VI所示结构的化合物VI进行提纯。所述提纯的方法没有特别的限定，例如可以包括依次进行以下步骤：将缩合反应所得物料与1:0.9-1.1的饱和NaCl与饱和NaHCO3的混合溶液接触，然后用所述第三溶剂萃取，将所得有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯，得到具有式(1)所示结构的阿维菌素的衍生物。
本发明第三方面提供了本发明的阿维菌素的衍生物在防治害虫的药剂中的应用，所述害虫优选为螨虫，更优选为螨虫幼虫。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1:化合物Ⅰ的制备
取阿维菌素B2(河北兴柏有限公司，其中B2a含量为>97％，B2b含量为<2％)40g与叔丁基二甲基氯硅烷38.58g于1000ml圆底烧瓶中，再加入2.94g4-二甲氨基吡啶和39.64g咪唑，使其溶于400ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，室温下剧烈搅拌8h。温度降至0℃，加入400ml水，析出固体，继续搅拌溶解后，用500ml乙醚分三次萃取，分出有机相，用饱和NaCl萃取分离出的有机相。减压蒸出多余的乙醚。得到粘稠的固体物质，用柱层析法分离提纯，洗脱剂用乙酸乙酯：石油醚＝1：9。得到白色固体40g，含量95.0％，收率为99.04％。即为式I所示结构的化合物I。
核磁共振氢谱和质谱分析结果：1HNMR(CDCl3，400Hz)δppm：5.83(m,1H),5.74(m,2H),5.35(brs3H),4.99(dd,1H),4.80(d,1H),4.70-4.59(dd,2H),4.46(d,1H),4.25(dd,1H),3.96(s,1H),3.85(m,2H),3.79-3.64(m,4H),3.51(d,1H),3.47(s,3H),3.40(m,1H),3.37(s,3H),3.24(t,1H),3.17(t,1H),2.54(t,1H),2.37(m,2H),2.29(d,1H),2.23(d,1H),1.93(s,1H),1.86(m,1H),1.82(d,1H),1.75(d,1H),1.62-1.39(m,7H),1.52(s,3H),1.37(d,1H),1.28(m,3H),1.24(m,3H),1.19(m,2H),1.07-0.81(m,7H),0.96(s,9H),0.92(s,9H),0.89(s,9H),0.16(s,6H),0.13(s,6H),0,07(d,6H)。TOF-MS[M+Na]+:1255.780.
实施例2：化合物Ⅱ的制备
取10g实施例1所得式I所示结构的化合物I，溶于100mlβ-三甲基硅基乙醇，加入3.45g钛酸四异丙酯，在250ml圆底烧瓶中，惰性气体保护下于120℃搅拌10h，降至室温，100pa压力，80℃下减压蒸馏，除掉多余溶剂。得到橘红色粘稠固体，用柱层析法分离提纯，洗脱剂用乙酸乙酯：石油醚＝1：8。得到乳白色固体5.2g，含量为92.2％，收率49.33％。即为式II所示结构的化合物II。
核磁共振氢谱和质谱分析结果：1HNMR(CHCl3，400Hz)δppm：6.09(d,1H),5.59-5.79(m,2H),5.39(m,2H),5.33(d,2H),4.77(s,1H),4.72(d,1H),4.64(s,2H),4.52(s,1H),4.45(t,1H),4.24(t,1H),4.22(m,2H),4.13(dd,1H),3.90(d,1H),3.83(m,3H),3.72-3.62(m,3H),3.39-3.30(m,5H),3.37(s,3H),3.33(s,3H),3.23(s,1H),3.19(t,2H),3.13(t,2H),2.51-2.48(m,2H),2.34-2.30(m,4H),2.17-2.09(m,4H),2.05(s,1H),1.79(s,3H),1.52(s,3H),1.24(d,6H),1.06-0.97(m,9H),0.92(s,9H),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.80(t,3H),0.12(s,6H),0.09(d,6H),0.04(s,6H),0.03(m,9H).TOF-MS[M+Na]+:1373.854.
实施例3：化合物Ⅲ的制备
取5g实施例2所得式II所示结构的化合物II，19seco酯溶于50ml干燥的二氯甲烷中，加入1.89g吡啶，和1.80g戴斯马丁氧化剂，在100ml圆底烧瓶中，室温下在惰性气体保护下反应1h后再加入1.80g戴斯马丁氧化剂。反应2h后将反应液加入到100ml1：1的饱和NaHCO3：饱和NaS2S2O3中，用二氯甲烷萃取分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏出多余溶剂。通过柱层析分离提纯，洗脱剂用乙酸乙酯：石油醚＝1：8.得到浅黄色固体3.5g，含量为92.15％，收率70.32％。即为式III所示结构的化合物III。
核磁共振氢谱和质谱分析结果：1HNMR(CHCl3，400Hz)δppm6.09(d,1H),5.88(m,2H),5.46(t,1H),5.40(s,1H),5.33(d,2H),4.47(d,1H),4.70(d,1H),4.64(s,2H),4.52(d,1H),4.45(t,1H),4.23(m,2H),3.92(m,2H),3.87(s,3H),3.74(m,2H),3.68-3.63(m,4H),3.57(m,2H),3.37(s,3H),3.33(s,3H),3.40-3.30(m,4H),3.22-3.18(m,2H),3.12(t,3H),2.48-2.41(m,3H),2.33(s,3H),2.33-2.27(m,5H),2.15-2.10(m,3H),2.03-2.02(m,2H),1.79(s,3H),1.51(s,3H),0.93(s,9H),0.92(s,9H),0.89(s,9H),0.81(m,6H),0.12(s,6H),0.09(s,6H),0.07(d,6H),0.04(m,9H).TOF-MS[M+Na]+:1371.846.
实施例4：化合物Ⅳ的制备
取实施例3制备的式III所示结构的化合物III。19seco酯3g溶于75ml干燥的乙酸乙酯中，加入0.393gZnCl2和1.71g六甲基二硅胺烷，升温至45℃，搅拌3h，冷却至0℃，加入0.08gNaBH4，搅拌10分钟再在室温下搅拌1h。将反应液倒入70ml饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏出多余溶剂。通过柱层析分离提纯，洗脱剂用二氯甲烷：乙醇＝30：1。得到浅黄色固体，质谱分析结果：TOF-MS[M+Na]+:1372.849。即为式IV所示结构的化合物IV。
实施例5：化合物Ⅴ的制备
取实施例4所得式IV所示结构的化合物IV，19seco酯3.5g，溶于70ml四氢呋喃，加入17ml氟化氢的吡啶溶液，室温下反应12h。加入1：1的水：乙醚100ml，分出有机相，用饱和NaHCO3溶液中和多余的酸，分出有机相，用饱和食盐水萃取，分出有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏出多余溶剂。通过柱层析分离提纯，洗脱剂用二氯甲烷：乙醇＝30：1。得到褐色固体，质谱分析结果：TOF-MS[M+H]+:1008.600。即为式V所示结构的化合物V。
实施例6：本发明的阿维菌素的衍生物的制备
取实施例5所得式IV所示结构的化合物IV102mg于在25ml史莱克瓶中，加入5ml干燥的四氢呋喃，溶解，降温至0℃。将19.2mg对甲苯磺酸和0，3ml四丁基氟化氨溶解到2ml干燥的四氢呋喃中，将其加入到反应体系中，0℃下反应15min后在25℃下反应24h。用1：1的饱和NaCl：饱和NaHCO3溶液20ml洗反应液，用乙酸乙酯萃取三次，在25℃下旋干。得到固体溶于10ml苯中，在2℃下真空干燥，将得到的粗品刮下来放入100ml支口瓶中，溶解于55mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入68mgHOBT和90μlDIEA和207mgBOP。在0℃下反应7h后在室温下搅拌16h。加入1：1的饱和NaCl：饱和NaHCO3溶液100ml，用二氯甲烷萃取分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸馏出多余溶剂。通过柱层析分离提纯，洗脱剂用二氯甲烷：乙醇30：1。得到黄褐色固体42mg，收率46.64％，纯度92.31％。即为式(1)所示结构的本发明的阿维菌素的衍生物。
核磁共振氢谱和质谱分析结果：1HNMR(CHCl3，400Hz)δppm：7.54(d,1H),7.00(d,1H),6.14(d,1H),5.74(t,1H),5.62(t,1H),5.51(t,1H),5,41(1H,s),5.40-5.30(m,2H),4.93(d,1H),4.76(s,1H),4.61(d,1H),4.42(d,1H),4.22(m,2H),4.02(s,1H),3.94(s,1H),3.76(m,2H),3.63(m,2H),3.46(d,3H),3.38(m,1H),3.25(t,1H)3.18(t,1H),3.05(m,2H),2.96(s,1H),2.89(m,2H),2.66(d,1H),2.51(m,1H),2.35(m,2H),2.27(d,1H),2.22(d,1H),1.95(s,1H),1.86(m,1H),1.82(d,1H),1.75(d,1H),1.62-1.39(m,7H),1.52(s,3H),1.37(d,1H),1.28(m,3H),1.24(m,3H),1.19(m,2H),1.07-0.81(m,7H).TOF-MS[M+Na]+:912.500
应用例
取实施例6所制得的本发明的阿维菌素的衍生物和商购的阿维菌素类产品(石家庄兴柏生物工程有限公司，主活性成分为阿维菌素B2，百分含量为98.7％)，分别用5ml丙酮溶解0.5g样品，然后加适量水配成10ppm的溶液，然后浸渍接种有60-100头朱砂叶螨螨卵的芸豆幼叶2-3秒，待叶片上多余水分干后，放入标准室内，96小时后观察杀螨结果，重复三次取平均值，即得到触杀活性。
经测试得，本发明的阿维菌素的衍生物对幼螨的触杀活性为70％，上述商购的阿维菌素类产品对幼螨的触杀活性为60％，本发明的阿维菌素的衍生物具有显著较高的针对幼螨的触杀活性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种阿维菌素的衍生物，其特征在于，该阿维菌素的衍生物具有式(1)所示结构，
其中，Me为甲基，R为甲基或乙基。
2.权利要求1所述的阿维菌素的衍生物的制备方法，其特征在于，该阿维菌素的衍生物是以式(2)所示结构的阿维菌素B2为母体衍生得到，
其中，Me为甲基，R为甲基或乙基，所述方法包括以下步骤：
(1)在保护反应条件下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B2的5位、4”位和23位羟基进行保护，得到具有式I所示结构的化合物I，其中R1为羟基保护基官能团；
(2)在酯交换反应条件下，将步骤(1)所得化合物I与化学式为R2OH的醇进行酯交换反应，得到具有式II所示结构的化合物II，R2为含有或不含有杂原子的烷基；
(3)在氧化反应条件下，将步骤(2)所得化合物II进行氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物III；
(4)将步骤(3)所得化合物III依次进行胺化反应和还原反应，得到具有式IV所示结构的化合物IV；
(5)脱除5位、4”位和23位的羟基保护基，得到具有式V所示结构的化合物V；
(6)将化合物V与强有机酸和氢键受体接触，然后将所述接触所得产物在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到具有式(1)所示结构的所述阿维菌素的衍生物；
3.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤(1)中，羟基保护反应的条件包括：反应温度为10-30℃，反应时间为3-10小时；
优选地，所述羟基保护反应在第一有机碱和第一催化剂的存在下进行，以所述阿维菌素B2的摩尔量为1摩尔计，所述羟基保护基试剂的用量为4-8摩尔，所述第一有机碱的用量为12-18摩尔，所述第一催化剂的用量为0.4-0.8摩尔；
优选地，所述羟基保护基试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、氯甲酸烯丙酯和氯乙酸烯丙酯中的一种或多种，所述第一有机碱选自咪唑、吡啶、1,2-二甲基咪唑和吡唑中的一种或多种，所述第一催化剂选自4-(N,N二甲氨基)吡啶、4-(N,N二烯丙基氨基)吡啶、聚合物负载烷氨基吡啶和烷氨基吡啶高分子化合物中的一种或多种；
优选地，所述羟基保护反应在第一溶剂中进行，以所述阿维菌素B2的重量为1重量份计，所述第一溶剂的用量为8重量份以上，所述第一溶剂为极性非质子有机溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述酯交换反应条件包括：反应温度为90-130℃，反应时间为4-10小时；
优选地，所述酯交换反应在第二催化剂的存在下进行；
优选地，以所述化合物I的摩尔量为1摩尔计，所述化学式为R2OH的醇的用量为20-40摩尔，所述第二催化剂的用量为1-3摩尔；
优选地，所述化学式为R2OH的醇选自β-(三甲硅基)乙醇、β-(叔丁基)乙醇和叔丁醇中的一种或多种，所述第二催化剂选自钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯和钛酸四异丁酯中的一种或多种；
优选地，所述酯交换反应在第二溶剂中进行，以所述化合物I的重量为1重量份计，所述第二溶剂的用量为4重量份以上，所述第二溶剂选自甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲苯和二苯醚中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤(3)中，所述氧化反应的条件包括：反应温度为10-30℃，反应时间为3-8小时；
优选地，所述氧化反应的过程包括：第三有机碱的存在下，将化合物II与氧化剂接触，以化合物II的摩尔量为1摩尔计，所述第三有机碱的用量为5-8摩尔，所述氧化剂的用量为1-3摩尔；
优选地，所述氧化剂选自戴斯马丁氧化剂、氯代铬酸吡啶盐、二甲基亚砜、溴酸钾和二氧化锰中的一种或多种，所述第三有机碱选自吡啶、四氢呋喃和咪唑中的一种或多种；
优选地，所述氧化反应在第三溶剂中进行，以化合物II的重量为1重量份计，所述第三溶剂的用量为8重量份以上，所述第三溶剂选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤(4)中，所述胺化反应的条件包括：反应温度为30-90℃，反应时间为4-10小时；
优选地，步骤(4)的反应的过程包括：在胺化反应条件下，将步骤(3)所得化合物III与胺化试剂接触进行胺化反应，然后在还原反应条件下，将胺化反应所得物料与还原剂接触进行还原反应；
优选地，以化合物III的摩尔量为1摩尔计，所述胺化试剂的用量为3-6摩尔，所述胺化试剂选自七甲基二硅氮烷、六甲基二硅氮烷、醋酸胺、醋酸甲胺和盐酸甲胺中的一种或多种；
优选地，所述胺化反应在惰性气体保护下，在第四溶剂中进行，以化合物III的重量为1重量份计，所述第四溶剂的用量为8重量份以上，所述第四溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯和乙醇中的一种或多种；
优选地，所述还原反应的条件包括：反应温度为-4～30℃，反应时间为0.3-2小时；
优选地，以化合物III的摩尔量为1摩尔计，还原剂的用量为3-6摩尔，所述还原剂选自NaBH4、LiAlH4、KBH4和SnCl2中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤(5)中，所述脱除5位、4”位和23位的羟基保护基的脱保护反应的条件包括：反应温度为10-30℃，反应温度为8-20小时；
优选地，所述脱除5位、4”位和23位的羟基保护基的脱保护反应的过程包括：在第五溶剂中，将化合物IV与脱保护试剂进行接触；
优选地，以化合物IV的摩尔量为1摩尔计，所述脱保护试剂的用量为10-25摩尔，以化合物Ⅳ的重量为1重量份计，所述第五溶剂的用量为15重量份以上；
优选地，所述第五溶剂选自吡啶、四氢呋喃、乙醚、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种，所述脱保护试剂选自HF、乙酸、四丁基氟化氨、氢氰酸和三氟乙酸中的一种或多种。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤(6)中，所述接触的条件包括：温度为0-40℃，时间为20-40小时；
优选地，以化合物V的摩尔量为1摩尔计，所述强有机酸的用量为0.9-1.5摩尔，所述氢键受体的用量为2-5摩尔；
优选地，所述强有机酸选自对甲苯磺酸、对甲苯亚磺酸、氯磺酸和三氟乙酸中的一种或多种，所述氢键受体选自四丁基氟化氨、氟化氢吡啶络合物、苯基磷酸和四甲基氟化氨中的一种或多种；
优选地，所述接触在惰性气体保护下，在第六溶剂中进行，以化合物V的重量为1重量份计，所述第六溶剂的用量为20重量份以上，所述第六溶剂选自四氢呋喃、吡啶、苯、乙腈和甲苯中的一种或多种。
9.根据权利要求2或8所述的方法，其中，在步骤(6)中，所述缩合反应的条件包括：先在-4～4℃下反应5-10小时，然后在10-30℃下反应12-30小时；
优选地，所述缩合反应在第六催化剂和第六有机碱的存在下进行，以所述化合物V的摩尔量为1摩尔计，所述第六催化剂的用量为1-3摩尔，所述第六有机碱的用量为2-5摩尔；
优选地，所述第六催化剂选自羟基苯并三唑、N,N-(二甲氨基)吡啶和4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种，所述第六有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺和多肽试剂TCTU中的一种或多种；
优选地，所述缩合反应在第七溶剂中进行，所述化合物V的重量为1重量份计，所述第七溶剂的用量为30重量份以上，所述第七溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯和二苯醚中的一种或多种。
10.权利要求1所述的阿维菌素的衍生物在防治害虫的药剂中的应用；
优选地，所述害虫为螨虫，更优选为螨虫幼虫。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108191934A (zh) * 2017-12-29 2018-06-22 武汉市农业科学院 一种泰地罗新半抗原衍生物及其制备方法和检测试剂盒
CN113563395A (zh) * 2021-08-09 2021-10-29 河北威远生物化工有限公司 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用
CN113735924A (zh) * 2021-09-01 2021-12-03 河北威远生物化工有限公司 一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103214532A (zh) * 2013-02-28 2013-07-24 河北威远生物化工股份有限公司 阿维菌素B2a/2b胺基衍生物、衍生物盐和阿维菌素B2a/2b胺基衍生物盐的制备方法及用途
CN103396464A (zh) * 2013-07-16 2013-11-20 河北威远动物药业有限公司 一种伊维菌素的制备方法
CN105418708A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 石家庄市兴柏生物工程有限公司 一种从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103214532A (zh) * 2013-02-28 2013-07-24 河北威远生物化工股份有限公司 阿维菌素B2a/2b胺基衍生物、衍生物盐和阿维菌素B2a/2b胺基衍生物盐的制备方法及用途
CN103396464A (zh) * 2013-07-16 2013-11-20 河北威远动物药业有限公司 一种伊维菌素的制备方法
CN105418708A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 石家庄市兴柏生物工程有限公司 一种从阿维菌素B1a一次结晶母液中提取残留阿维菌素B1a的方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108191934A (zh) * 2017-12-29 2018-06-22 武汉市农业科学院 一种泰地罗新半抗原衍生物及其制备方法和检测试剂盒
CN108191934B (zh) * 2017-12-29 2020-02-07 武汉市农业科学院 一种泰地罗新半抗原衍生物及其制备方法和检测试剂盒
CN113563395A (zh) * 2021-08-09 2021-10-29 河北威远生物化工有限公司 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用
CN113735924A (zh) * 2021-09-01 2021-12-03 河北威远生物化工有限公司 一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法

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