CN103396464A

CN103396464A - 一种伊维菌素的制备方法

Info

Publication number: CN103396464A
Application number: CN2013102972431A
Authority: CN
Inventors: 贾善考; 张庆; 马国峰; 聂丰秋; 贾成国
Original assignee: HEBEI VEYON ANIMAL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Hebei Weiyuan Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2013-07-16
Filing date: 2013-07-16
Publication date: 2013-11-20
Anticipated expiration: 2033-07-16
Also published as: CN103396464B

Abstract

本发明涉及一种伊维菌素的制备方法，以阿维菌素B₂组分为原料，通过还原脱阿维菌素B₂的23-位磺酰腙来制备，过程为：⑴将阿维菌素B₂的4”和5-位上的两个羟基用碳酸烯丙酯保护，⑵将阿维菌素B₂23-位的羟基氧化成酮羰基，⑶用有机磺酰肼将阿维菌素B₂23-位的酮羰基转化为腙，生成阿维菌素B₂23-位磺酰腙，⑷用硼氢化物还原脱去阿维菌素B₂23-位的磺酰腙的同时，脱去4”和5-位上的保护基得到伊维菌素。反应总收率达到67-72%。本发明以阿维菌素B₂组分为原料制备伊维菌素，扩大了阿维菌素B₂的利用范围，降低了伊维菌素的成本，制备条件缓和，收率高，避免了使用剧毒的三丁基锡氢Bu₃SnH，适用于工业化生产。

Description

一种伊维菌素的制备方法

技术领域

本发明属于兽药制备技术领域，涉及伊维菌素的制备方法，具体涉及一种以阿维菌素B₂为原料, 通过还原脱阿维菌素B₂ 的23-位磺酰腙来制备伊维菌素的方法。

背景技术

伊维菌素(Ivermectin)是一种广谱、高效和低毒的抗生素类抗寄生虫兽药，得到广泛应用, 在某些领域也用做人药。目前在工业上，伊维菌素通常由阿维菌素 B_1a/1b经铑催化剂催化加氢转化而得到（Pure & Appl. Chem. 1990, Vol. 62, No. 7, pp. 1231-1240）。

阿维菌素(Avermectin)是由阿维链霉菌(Sterptomyces avermitills)产生的次级代谢产物。工业上利用对阿维链霉菌的发酵培养来大规模生产阿维菌素。阿维菌素为8个组分的混合物存在于发酵液的菌丝体中，8个组分为： Avermectin A_1a、A_1b、A_2a、A_2b、B_1a、B_1b、B_2a、B_2b(Natural Product Reports, 1986, pp. 87-121)。经过过滤弃去滤液，滤饼用溶剂提取后脱糖、浓缩、结晶可得到主要含阿维菌素B_1a和B_1b的精品。目前市场的阿维菌素是以B_1a为主要成分,其中 B_1a不低于85%，B_1b不超过15%。。

阿维链霉菌的发酵也产生大量B₂组分(包含B_2a和B_2b), 一直未被利用。本发明就是以阿维菌素B₂组分为原料进行开发的制备伊维菌素的新方法。如式1中所示 (式1中的Avermectin B_2a/2b )的B_2a和B_/2b的分子结构，在C25位上带有仲丁基的大环内酯为B_2a，含量通常应大于85%，C25位上带有异丙基的内酯为B_2b，含量通常应小于10%。本发明合适的起始原料为这两种内酯的混合物，不必分离。

Merck公司（Tetrahedron Letters, 1982，Vo1.23, No.23, pp 2377-2378）曾报道了采用脱去阿维菌素B₂组分23-位上硫羰基碳酸酯来合成伊维菌素的方法，反应使用了剧毒的三丁基锡氢（Bu₃SnH）来提供氢自由基，总收率仅为10%，不适用于工业化生产。

本发明所公开的方法和Merck公司的方法完全不同, 本发明以阿维菌素B₂组分为原料,采用保护,氧化,成腙,还原脱腙脱保护四步反应来制备伊维菌素的新方法(如下式1所示),每步反应收率均大于本90%,总收率达到67-72%。适宜于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种依维菌素的制备的新方法，以扩大阿维菌素B₂的利用范围，提高产品收率，适合于工业化生产，降低依维菌素的成本，提高兽药企业的经济效益。

本发明伊维菌素的制备方法，以阿维菌素B₂组分为原料，制备过程如下：

(1)惰性溶剂中,有机碱存在下，氯甲酸烯丙酯和阿维菌素B₂反应生成4”和5-位碳酸烯丙酯来保护阿维菌素B₂的4”和5-位的两个羟基；反应温度为-40～40^oC，反应时间为 1～10小时，所述有机碱的量为阿维菌素B₂摩尔数的2～6倍，氯甲酸烯丙酯的量为阿维菌素B₂摩尔数的2～6倍；

(2)在有机碱存在下，用二甲基亚砜和氧化剂将步骤(1)中生成的4”和5-位保护的阿维菌素B₂的23-位羟基氧化为酮羰基，反应温度为-40～30℃，反应时间3～20h，所述氧化剂的量为4”和5-位保护的阿维菌素B₂摩尔数的1～6倍；用浓度为1～5%的磷酸及碱调节反应液到最终pH值到6～8,分去水相,减压脱溶得到阿维菌素B₂23-位酮化合物；

(3)在醇溶液中，有机磺酰肼与步骤(2)中生成的阿维菌素B₂23-位酮化合物反应生成阿维菌素B₂23-位磺酰腙；反应温度：20～80℃，反应时间：1～24h，所述有机磺酰肼的用量为阿维菌素B₂23-位酮化合物摩尔数的1～6倍；

(4)在惰性溶剂中,在钯催化剂存在下，用硼氢化物为还原剂，加入醇的条件下, 还原脱去阿维菌素B₂23-位的磺酰腙，同时脱去4”和5-位的保护，经结晶得到伊维菌素；反应温度为0～60^oC，反应时间为1～20小时，硼氢化物的用量为阿维菌素B₂23-位磺酰腙摩尔数的0.5～3倍；所法述加入醇的用量为惰性溶剂体积的2-20%；

所述步骤(1)～(4)的反应均在常压下、惰性气体的气氛中。

步骤(1)和步骤(4)中的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、醋酸仲丁酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。步骤(1)中有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、三乙胺、三丁胺或四甲基乙撑二胺。优选四甲基乙撑二胺。步骤(2)中的氧化剂为草酰氯、三氟醋酸酐，苯氧基磷酰氯或二环己基碳二亚胺（DCC）。步骤(3)中的有机磺酰肼为烷基磺酰肼和芳香基磺酰肼。烷基磺酰肼特为C₁-C₁₀烷基磺酰肼，包括甲基磺酰肼、乙基磺酰肼、丙基磺酰肼或丁基磺酰肼。芳香基磺酰肼为邻甲苯磺酰肼、间甲苯磺酰肼、对甲苯磺酰肼、苯磺酰肼、萘磺酰肼、杂环芳香基磺酰肼、3-吡啶磺酰肼或4-吡啶磺酰肼。步骤(4)硼氢化物还原剂为BH₃、B₂H₆、（RO)₂BH、 NaBH₄ 、NaBH₃CN或NaB(OAc)₃H。步骤(3)和步骤(4)中的醇为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇或叔丁醇，或上述任何两种醇的混合溶液。步骤(4)中钯催化剂为钯盐、含钯络合物或含钯多空载体。钯盐为醋酸钯或氯化钯，含钯络合物为Pd₂(dba)₃ 。含钯多孔载体为钯-碳催化剂、钯-氧化铝催化剂、钯-氧化硅催化剂或钯-分子筛催化剂。三苯基膦是钯催化剂的配体,除 Pd/C以外，钯催化剂与三苯基膦一起使用。

步骤(3)生成阿维菌素B₂23-位磺酰腙为结晶状物质，便于分离纯化。步骤(4)分离的过程为：反应结束后,5%醋酸水溶液洗涤反应液，再用碱水溶液洗涤，然后减压脱溶剂后乙醇中结晶得到伊维菌素。

制备的简要过程如下式1所示，(1)先将阿维菌素B₂的4”和5-位上的两个羟基用烯丙基碳酸酯保护（得到结构式I）, (2)将23-位的羟基氧化成酮羰基(得到结构式II), (3)用有机磺酰肼将23-位的酮羰基转化为腙(得到结构式III)，(4)还原脱腙(得到结构式IV),同时脱保护基得到伊维菌素。

Figure 2013102972431100002DEST_PATH_IMAGE001

步骤(1)保护剂优选氯甲酸烯丙酯，采用氯甲酸烯丙酯，可提高收率，缩短操作步骤。惰性溶剂优选二氯甲烷。步骤(2)氧化剂优选苯氧基磷酰氯。有机碱为优选四甲基乙撑二胺。步骤(3)有机磺酰肼优选甲基磺酰肼或对甲苯磺酰肼，价廉来源多。醇溶液优选乙醇溶液。步骤(4)惰性溶剂优选醋酸仲丁酯, 醇优选甲醇，硼氢化物还原剂优选NaBH₄，使用相对安全。钯催化剂优选钯-碳催化剂，可回收重复使用。每步收率都大于90%，总收率达到67-72%。

本发明各步反应均使用高压液相色谱中控跟踪反应，中间体和最终产品均经核磁共振氢谱和液质分析确认结构, 并用外标法确定了最终产品的含量和组成。

本发明以阿维菌素B₂组分为原料,采用还原脱阿维菌素B₂的23-位磺酰腙，同时脱去4”和5-位的保护保护基的方法来合成伊维菌素。原料广泛，制备条件缓和，收率高，避免了使用危险性较高的铝氢化合物如LiAlH₄和剧毒的三丁基锡氢Bu₃SnH，适用于工业化生产。本发明以阿维菌素B_2a/2b为母体合成制备伊维菌素，扩展了伊维菌素的原料来源，扩大了阿维菌素B₂的利用范围，降低了伊维菌素的生产成本，有利于提高兽药企业的经济效益。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行详细描述，本发明的保护范围不仅限于以下实例。

实施例 1 4”, 5-二（烯丙氧基羰基氧）-23-脱氧-(4-甲基苯磺酰腙基)-阿维菌素B₂的制备

Figure 2013102972431100002DEST_PATH_IMAGE002

在惰性气体（氩气）气氛中，将10g阿维菌素B₂（含量B_2a 93.3%，B_2b 3.2%）溶于100m1 二氯甲烷中，降温至-10℃，加入4.2g 烯丙基氯甲酸酯和3.0g四甲基乙撑二胺，搅拌反应2小时。升温至20℃加入8.0g四甲基乙撑二胺，8.0g二甲亚砜及8.0g苯氧基磷酰氯，搅拌反应10小时。加入磷酸溶液及氢氧化钠溶液，先调pH值到2，再调至7～8，分层，用硫酸钠干燥有机相，并在减压下除去溶剂。

在惰性气体（氩气）气氛中，将剩余物溶于80ml的95%乙醇，加入2.5g 甲苯磺酰肼（TsNHNH₂）, 加热到50～60^oC，并搅拌反应 8小时，然后冷却到25^oC，过滤，真空干燥后得12.6g得黄色固体。液质分析LC-MS [M+H]⁺ 1225， ^lH NMR (CDCl₃, 200Hz) 7.78（d,2H）,7.31(d, 2H),5.89 (m, 2H), 5.68 (m, 1H ), 5.45 (m, lH),5.23(m, 4H), 5.02 (m, lH), 4.83 (m, 5H), 4.67 (m, 2H), 4.36 (br d, J = 6.1, lH), 4.00 (m, lH), 3.97 (m, lH), 3.96 (br s, lH), 3.89 (m, 2H), 3.86 (m, lH), 3.75 (m, lH), 3.56 (m, lH), 3.51 (m, lH), 3.43 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.25 (m, lH), 2.90 (m, lH), 2.32 (s, 3H), 2.53 (m, lH), 2.30-2.26 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 12.7, 5.0, lH), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.80（m, 2H), 1.76 (m, lH), 1.60-1.46 (m, 6H), 1.48 (br s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7,3H), 1.23(d, J =6.2, 3H), 1.16(d, J =7.0, 3H), 1.00 (m, 10H)。分析LC-MS [M+H]⁺：1225, 4”, 5-二（烯丙氧基羰基氧）-23-脱氧-(4-甲基苯磺酰腙)-阿维菌素B_2a的M+H计算值：1225。

实施例 2 伊维菌素的制备.

在惰性气体（氩气）气氛中，将实例1中所得的4”, 5-二（烯丙氧羰基氧）-23-脱氧-(4-甲基苯磺酰腙)-阿维菌素B₂ (10.2g)加入到100ml醋酸仲丁酯中，加入0.2g三苯基膦和0.1g Pd(OAc)₂, 加热至25^oC分3次加入0.5g NaBH₄，1小时后加入10 ml甲醇，25^oC搅拌5小时。加热到50^oC 继续恒温搅拌8小时。加入5%醋酸水溶液20ml洗涤反应液，再用NaHCO₃水溶液洗涤甲苯，减压脱溶剂后在乙醇中结晶得 6.5g白色伊维菌素结晶。用HPLC外标法分析22，23-二氢阿维菌素B₁含量98.3% （其中22，23-二氢B_1a 96.1%，22，23-二氢B_1b 2.1%）。¹ＨＮＭR和¹³ＣＮＭＲ进一步确证其主要成分结构22，23-二氢B_1a。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 6.00-5.60 (m, 3H, H-9, H-10 and H-11), 5.50-5.20 (m, 3H, H-3, H-19 and H-1”), 5.00 (br. s, 1H, H-15), 4.85-4.55 (m, 3H, H-1’ and H₂-8a), 4.24 (br. s, 1H, H-5), 4.10-3.35 (m, 8H, including H-2, H-6, H-13, H-17, H-3’, H-3”, H-5’ and H-5”), 3.43 (br. s, 3H, OMe), 3.42 (br. s, 3H, OMe), 3.35-3.10 (m, 4H, H-2, H-25, H-4’ and H-4”), 2.54 (br. s, 1H, H-12), 2.45-2.15 (m, 4H, H₂-16, H_eq-2’ and H_eq-2”), 2.10-1.05 (m, 20H, including H₂-20, H₂-18, H₂-22, H₂-23, H₂-27, Me-12, Me-5’ or Me-5”), 1,82 (s, 3H, Me-4), 1.51 (br. s, 3H, Me-14), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H, Me-5’ or Me-5”), 1.00-0.75 (m, 10H, including Me-28, Me-26 and Me-24) ppm. ¹³C NMR (50.32 MHz, CDCl₃): 173.6 (C-1), 139.7 (C-8), 137.4 (C-11), 135.7 (C-4), 134.8 (C-14), 124.7 (C-10), 119.5 (C-9), 118.3 (C-3), 118.1 (C-15), 98.3 (C-1”), 97.3 (C-21), 94.6 (C-1’), 81.7 (C-13), 80.4 (C-7), 80.3 (C-4’), 79.2 (C-3’), 78.0 (C-3"), 77.3 (C-5 or C-6), 76.7 (C-5 or C-6), 76.4 (C-25), 75.8 (C-4"), 68.5 (C-5"), 68.0 (2C, C-8a and C-17 or C-19), 67.0 (2C, C-5’ and C-17 or C-19), 56.3 (OMe), 56.2 (OMe), 45.4 (C-2), 41.0 (C-20), 39.5 (C-12), 36.6 (C-16), 35.5 (C-22), 35.2 (C-26), 34.3 (C-2’ or C-18 or C-2”), 34.1 (C-2’ or C-18 or C-2”), 33.9 (C-2’ or C-18 or C-2”), 31.0 (C-24), 27.9 (C-23), 27.1 (C-27), 20.1 (Me-12), 19.7 (Me-4), 18.2 (C-6”), 17.5 (C-6’), 17.3 (Me-24), 14.9 (Me-14), 12.2 (Me-26), 11.9 (Me-27)。

实施例 3 4”, 5-二（烯丙氧基羰基氧基）-23-脱氧-甲基磺酰腙基-阿维菌素B₂的制备

Figure 2013102972431100002DEST_PATH_IMAGE003

合成方法步骤和实例1的 4”, 5-二（烯丙氧羰基氧）-23-脱氧-(4-甲基苯磺酰腙)-阿维菌素B₂合成方法相同，将对甲苯磺酰肼（TsNHNH₂）替换成甲基磺酰肼（MsNHNH₂），得到4”, 5-二（烯丙氧羰基氧）-23-脱氧-甲基磺酰腙-阿维菌素B₂。液质分析LC-MS [M+H]⁺ 1149， ^lH NMR (CDCl₃, 200Hz) 5.68 (m, 1H ), 5.45 (m, lH),5.23(m, 4H), 5.02 (m, lH), 4.83 (m, 5H), 4.67 (m, 2H), 4.36 (br d, J = 6.1, lH), 4.00 (m, lH), 3.97 (m, lH), 3.96 (br s, lH), 3.89 (m, 2H), 3.86 (m, lH), 3.75 (m, lH), 3.56 (m, lH), 3.51 (m, lH), 3.43 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.25 (m, lH), 2.90 (m, lH), 2.50 (s, 3H), 2.53 (m, lH), 2.30-2.26 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 12.7, 5.0, lH), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.80（m, 2H), 1.76 (m, lH), 1.60-1.46 (m, 6H), 1.48 (br s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7,3H), 1.23(d, J =6.2, 3H), 1.16(d, J =7.0, 3H), 1.00 (m, 10H)。分析LC-MS [M+H]⁺：1149, 4”, 5-二（烯丙氧羰基氧）-23-脱氧-甲基磺酰腙-阿维菌素B_2a的M+H计算值：1149。

实施例4 伊维菌素的制备

在惰性气体（氩气）气氛中，将实例3中所得的4”, 5-二（烯丙氧羰基氧）-23-脱氧-甲基磺酰腙 -阿维菌素B₂ (9.8 g)加入到100ml醋酸仲丁酯中，加入0.2g 三苯基膦和0.1g Pd(OAc)₂, 加热至25^oC,分三次加入0.5g NaBH₄，搅拌反应1小时后加入10 ml甲醇，25^oC搅拌反应5小时。加热到50^oC继续搅拌反应 8小时。加入5%醋酸水溶液20ml洗涤反应液，再用NaHCO₃水溶液洗涤反应液，减压脱溶剂后在乙醇中结晶得 6.7g白色伊维菌素结晶。用HPLC外标法分析22，23-二氢阿维菌素B₁含量97.3% （（其中22，23-二氢B_1a 96.0%，22，23-二氢B_1b 1.3%）。

实施例5 伊维菌素的制备

在惰性气体（氩气）气氛中，将实例1中所得的4”, 5-二（烯丙氧羰基氧）-23-脱氧-(4-甲基苯磺酰腙)-阿维菌素B₂ (10.5 g)加入到100ml醋酸仲丁酯中，加入0.2g 三苯基膦₃ 和0.15g 氯化钯，加热至25^oC分三次加入0.5g NaBH₄，搅拌1小时后加入10 ml甲醇，25^oC搅拌5小时。继续加热到50^oC，搅拌反应8小时。用5%醋酸水溶液20ml洗涤反应液，再用NaHCO₃水溶液洗涤反应液，减压脱溶剂后在乙醇中结晶得 6.9g白色伊维菌素结晶。用HPLC外标法分析22，23-二氢阿维菌素B₁含量98.3% （其中22，23-二氢B_1a 95.0%，22，23-二氢B_1b 1.3%）。

实施例6 伊维菌素的制备

在惰性气体（氩气）气氛中，将实例1中所得的4”, 5-二（烯丙氧羰基氧）-23-脱氧-(4-甲基苯磺酰腙) -阿维菌素B₂ (10.5 g)加入到 100ml醋酸仲丁酯中，加入0.5g 10%钯/碳催化剂，加热至25^oC分三次加入0.5g NaBH₄，搅拌1小时后加入10 ml甲醇，25^oC搅拌反应5小时。继续加热到50^oC，搅拌反应8小时。过滤回收钯/碳催化剂，用5%醋酸水溶液20ml洗涤醋酸仲丁酯用溶液，再用NaHCO₃水溶液洗涤，减压脱溶剂到后在乙醇中结晶得7.1g白色伊维菌素结晶。用HPLC外标法分析22，23-二氢阿维菌素B₁含量97.5% （其中22，23-二氢B_1a 96.0%，22，23-二氢B_1b 1.5%）。

Claims

1.一种伊维菌素的制备方法，以阿维菌素B₂组分为原料,通过还原脱阿维菌素B₂ 的23-位磺酰腙来制备, 步骤如下：

(1)惰性溶剂中,有机碱存在下，氯甲酸烯丙酯和阿维菌素B₂反应生成4”和5-位碳酸烯丙酯来保护阿维菌素B₂的4”和5-位的两个羟基；反应温度为-40～40^oC，反应时间为 1～10小时；所述有机碱的量为阿维菌素B₂摩尔数的2～6倍，氯甲酸烯丙酯的量为阿维菌素B₂摩尔数的2～6倍；

(2)在有机碱存在下，用二甲基亚砜和氧化剂将步骤(1)中生成的4”和5-位保护的阿维菌素B₂的23-位羟基氧化为酮羰基，反应温度为-40～30℃，反应时间3～20h；所述氧化剂的量为4”和5-位保护的阿维菌素B₂摩尔数的1～6倍；用浓度为1～5%的磷酸及碱调节反应液到最终pH值到6～8,分去水相,减压脱溶得到阿维菌素B₂23-位酮化合物；

(3)在醇溶液中，有机磺酰肼与步骤(2)中生成的阿维菌素B₂23-位酮化合物反应生成阿维菌素B₂23-位磺酰腙；反应温度：20～80℃，反应时间：1～24h；所述有机磺酰肼的用量为阿维菌素B₂23-位酮化合物摩尔数的1～6倍；

(4)在惰性溶剂中,在钯催化剂存在下，用硼氢化物为还原剂，加入醇的条件下, 还原脱去阿维菌素B₂23-位的磺酰腙，同时脱去4”和5-位的保护，经结晶得到伊维菌素；反应温度为0～60^oC，反应时间为1～20小时，硼氢化物的用量为阿维菌素B₂23-位磺酰腙摩尔数的0.5～3倍；所述醇的加入量为惰性溶剂体积的2～20%；

步骤(1)～(4)的反应均在常压下、惰性气体的气氛中进行。

2.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(1)和步骤(4)所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、醋酸仲丁酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；步骤(1)所述有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、三乙胺、三丁胺或四甲基乙撑二胺。

3.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(2)所述的氧化剂为草酰氯、三氟醋酸酐，苯氧基磷酰氯, 苯基磷酰氯, 对甲苯基磷酰氯或二环己基碳二亚胺。

4.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(3)所述有机磺酰肼为烷基磺酰肼和芳香基磺酰肼；所述烷基磺酰肼特为C₁-C₁₀烷基磺酰肼，包括甲基磺酰肼、乙基磺酰肼、丙基磺酰肼或丁基磺酰肼；所述芳香基磺酰肼为邻甲苯磺酰肼、间甲苯磺酰肼,对甲苯磺酰肼、苯磺酰肼、萘磺酰肼、3-吡啶磺酰肼或4-吡啶磺酰肼。

5.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(4)所述钯催化剂为钯盐、含钯络合物或含钯多空载体；所述钯盐为醋酸钯或氯化钯，所述含钯络合物为Pd₂(dba)₃，所述含钯多空载体为钯-碳催化剂、钯-氧化铝催化剂、钯-氧化硅催化剂或钯-分子筛催化剂。

6.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(4)所述的硼氢化物还原剂为BH₃、B₂H₆、（RO)₂BH (R为烷基)、 NaBH₄ 、NaBH₃CN或NaB(OAc)₃H。

7.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(3)和步骤(4)中所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，或上述任何两种醇的混合溶液。

8.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：所述惰性气体为氩气,氦气或氮气。

9.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(3)生成的阿维菌素B₂23-位磺酰腙从乙醇中结晶得到；步骤(4) 所述的伊维菌素在乙醇中结晶得到。