CN104513241A - 瑞加德松新中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

瑞加德松新中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备瑞加德松的新中间体及其制备方法，以及利用这些新中间体制备瑞加德松的方法。本发明公开了新中间体——通式I的化合物及用肼基腺嘌呤制备该中间体的方法，还公开了制备瑞加德松的方法，包括将式I化合物与通式II的化合物在催化剂作用下生成式III化合物，继而转换为瑞加德松。本发明的方法工艺操作简单，收率高，成本低，非常适合工业化生产。

Description

瑞加德松新中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种腺苷受体激动剂瑞加德松的制备方法。
背景技术
瑞加德松（Regadenoson），化学名为[[1-[9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-6-胺基嘌呤-2-基]吡唑-4-基]-N-甲基羧酰胺，其结构如式VI所示：
瑞加德松是由美国CV治疗公司与Astellas公司联合开发的一种选择性A2a腺苷受体激动剂，该产品于2008年4月在美国上市（商品名Lexiscan），主要用作冠状血管扩张剂，用于心肌灌注成像。
美国专利US6403567公开了几种用于制备瑞加德松化合物的方法，这些方法中都使用到保护基团，不适合工业化生产。美国专利US7183264公开了一种以2-碘腺嘌呤核苷为原料，再用肼基取代碘得到2-肼基腺嘌呤核苷中间体，最后得到瑞加德松化合物，该方法也仅适于实验室规模，特别是2-碘腺苷纯化非常困难，产率低。
中国专利CN200780052926公开了另一种制备瑞加德松的方法，该方法将2-肼基腺嘌呤核苷与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯进行反应，所得产物再用甲胺胺解，最后得到瑞加德松，但是该工艺反应不完全，通常需要5-10摩尔当量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯参与反应，导致产物纯化非常困难，并且该工艺以昂贵的2-氯腺苷为原料，成本较高。
WO2012149196公开了一种以2-氟腺苷与N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺为原料，在铜（II）催化下合成瑞加德松的方法，但该反应的收率较低，仅有44%，而且产物纯化也很困难。
因此，寻找一条能高产率、高纯度、低成本并能大规模生产瑞加德松的方法尤为重要。
发明内容
本发明的目的之一，是提供一种如下式I所示的用于制备瑞加德松的新中间体：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基。
本发明的另一目的，是提供所述式I中间体化合物的制备方法，所述方法包括：
（a）、将式V化合物与式X化合物反应，得到式Ia化合物：
其中R1为C1-C4烷氧基，优选为乙氧基；
（b）、任选地，将步骤（a）所得式Ia化合物与甲胺反应得到式Ib化合物：
其中R1为甲胺基。
其中，式X化合物是商业化的，或者可参考CN00809459.4公开的方法制备。
式V化合物的合成可参照文献J.Am.Chem.Soc.,1957,79,2185-2188。
其中，步骤（a）的反应是在质子溶剂中，于回流温度下进行的。式V化合物与式X化合物的摩尔比为1：1～1.2，回流反应时间为1～6小时，优选2小时。结束反应后，将反应液冷却到0～10℃，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，并在加压下干燥得到式Ia化合物。所述质子溶剂优选为乙醇。
其中，步骤（b）所述的甲胺选自甲胺水溶液、甲胺的C1-C4醇溶液或甲胺的四氢呋喃溶液，其浓度优选为20～40%（wt）。反应温度为20～50℃，优选20～25℃，反应时间为2～6小时。结束反应后，浓缩除去过量的甲胺，再加水于室温搅拌3～8小时，过滤，减压烘干所得固体得到式Ib化合物。
本发明进一步提供了如下式III所示的用于制备瑞加德松的新中间体：
其中R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基团，优选为乙酰基或苯甲酰基；优选的，R1为甲胺基且R2为乙酰基。
本发明还提供了如下式III所示化合物的制备方法：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基团，优选乙酰基或苯甲酰基；优选的，R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R2为乙酰基；
所述方法包括：
将式I化合物与式II化合物在催化剂的存在下反应得到式III化合物：
其中，所述催化剂选自路易斯酸和N,O-(双三甲硅基)乙酰胺（BSA）的组合，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）或对甲苯磺酸，优选为三氟甲磺酸三甲基硅酯。该反应的反应溶剂选自乙腈，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或甲苯，反应温度为40～70℃，优选为50℃，反应时间为2～6小时，优选3小时。式I化合物，式II化合物，路易斯酸和N,O-(双三甲硅基)乙酰胺（BSA）的摩尔比为1：1～1.5:1～3：3～8。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用碳酸氢钠溶液和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，所得液体浓缩至干，浓缩物经柱层析纯化后，得到式III化合物。
本发明还进一步提供了一种制备如下式VI所示的瑞加德松化合物的方法：
所述方法包括：
（i）使式III化合物：
在非甲胺的碱的存在下，生成如下式VIa的化合物：
（ii）如果需要，将步骤（i）得到的式VIa化合物与甲胺反应，得到式VI化合物；
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基，优选为乙酰基或苯甲酰基；优选的，R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R2为乙酰基。
其中，步骤（i）是在极性溶剂中，于室温条件下进行的。式III化合物与碱的摩尔比为1:1～5，反应时间为0.5～4小时，优选为1小时。结束反应后，所得反应液用10%（wt）硫酸甲醇溶液调pH到中性，过滤，得到式VIa的化合物。其中所述的碱选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺，或其组合，优选为甲醇钠；所述的极性溶剂优选为甲醇。在一个优选的实施方案中，将摩尔比为1:4.3的式III化合物和甲醇钠在甲醇溶剂中反应1小时，得到式VIa的化合物。
其中，步骤（ii）所述的甲胺选自甲胺水溶液、甲胺的C1-C4醇溶液或甲胺的四氢呋喃溶液，优选为40%（wt）的甲胺水溶液。式VIa化合物与甲胺的反应时间为2～8小时，优选为4小时，结束反应后，减压蒸馏除去过量的甲胺，残余物在0℃保持2小时，过滤，所得滤饼用冰乙醇洗涤，40℃减压烘干，得到式VI化合物。
本发明还公开了另外一种制备式VI所示的瑞加德松的方法，包括：
使式III化合物与甲胺反应得到瑞加德松：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基，优选为乙酰基或苯甲酰基，优选的，R1为甲胺基且R2为乙酰基，或者R1为乙氧基且R2为乙酰基。
其中，所述甲胺选自甲胺水溶液、甲胺的C1-C4醇溶液或甲胺的四氢呋喃溶液，优选为40%（wt）的甲胺水溶液。将式III化合物与甲胺于室温反应2～8小时，优选为4小时，结束反应后，减压蒸馏除去过量的甲胺，残余物在0℃保持2小时，过滤，滤饼用冰乙醇洗涤，40℃减压烘干，得到式VI化合物。
本发明选用成本低廉的取代的腺嘌呤作为起始原料，制备得到一系列瑞加德松新中间体，并由这些中间体制备得到瑞加德松，不仅降低了生产成本，而且本方法操作简便、收率高，非常适合工业化生产。
下面通过实施例对本发明进行进一步说明，必须指出，这些实施例是用于说明本发明，而不应该理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1
式I化合物的合成
将2-肼基腺嘌呤（V）（15g，90.8mmol），加入无水乙醇300mL，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯（15.7g，109.0mmol），加热回流2h，结束反应，冷却到室温，过滤，滤饼烘干，得1-(6-胺基-9H-腺嘌呤基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯（I）（19.8g，摩尔收率80%）。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：13.19(1H，s)，8.91(1H，s)，8.17(1H，s)，8.07(1H，s)，7.60(2H，s)，4.35～4.24(2H，m)，1.36～1.29(3H，m)。MS(ESI)m/z274(M+)。
实施例2
式Ib化合物的合成
将实施例1中所得式I化合物（5g，18.3mmol），加入30%（wt）甲胺水溶液30mL，室温反应3h，浓缩除去过量的甲胺，再加水30mL，室温搅拌4h，过滤，减压烘干，得到1-(6-胺基-9H-腺嘌呤基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酰胺（Ib）（3.8g，摩尔收率80%），1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：12.81(1H，s)，8.94(1H，s)，8.32(1H，s)，8.17(1H，s)，8.07(1H，s)，7.60(2H，s)，2.75(3H，s)。MS(ESI)m/z259(M+)。
实施例3
式III化合物的合成
氮气保护下，取实施例2所得式Ib化合物（3.0g，11.6mmol），加入乙腈30mL，N,O-(双三甲硅基)乙酰胺（BSA）（14.2mL，58.0mmol），升温到50℃，溶清后，加入溶有式II化合物1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖（4.4g，13.8mmol）的乙腈溶液12mL，再滴入溶有三氟甲磺酸三甲基硅酯（5.2g，23.4mmol）的乙腈溶液6mL，维持50℃反应3h，反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯30mL，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析（二氯甲烷:甲醇=8:1洗脱），得到式III化合物（4.5g，摩尔收率75%），1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.99(1H，s)，8.42(1H，s)，8.24(1H，s)，8.08(1H，s)，7.88(2H，s)，6.24～6.25(1H，d)，5.99～6.01(1H，t)，5.69～5.72(1H，t)，4.39～4.47(2H，m)，4.28～4.33(1H，m)，2.77(3H，d)，2.15(3H，s)，2.06(3H，s)，1.95(3H，s)；13C NMRδ：20.6，20.8，20.9，26.0，63.3，70.6，72.7，80.1，85.8，118.4，120.7，130.1，140.6，141.5，150.3，151.2，157.0，162.2，169.8，170.1，170.5；MS(ESI)m/z517(M+)。
实施例4
式VI化合物的合成
称取实施例3所得式III化合物（1.0g，1.9mmol），加入甲醇钠（0.44g，8.2mmol），10mL无水甲醇，室温反应1小时，用10%（wt）硫酸甲醇溶液调pH到中性，过滤，得到瑞加德松粗品（0.57g，摩尔收率75%），HPLC含量89%，1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.97(1H，s)，8.43(1H，s)，8.36(1H，m)，8.07(1H，s)，7.79(2H，s)，5.95(1H，d)，5.51(1H，d)，5.25(1H，d)，5.03(1H，m)，4.63(1H，m)，4.19(1H，m)，3.98(1H，m)，3.56～3.72(2H，m)，2.77(3H，d)；1CNMRδ：26.0，62.0，71.0，74.1，86.2，87.4，118.3，120.6，130.1，140.5，141.4，150.7，151.0，156.9，162.2；MS(ESI)m/z391(M+)。
实施例5
式III化合物的合成
氮气保护下，取实施例1中所得式I化合物（3.0g，11.0mmol），加入乙腈30mL，N,O-(双三甲硅基)乙酰胺（BSA）（13.5mL，55.2mmol），升温到50℃，溶清后，加入溶有式II化合物1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖（4.2g，13.2mmol）的乙腈溶液12mL，再滴入溶有三氟甲磺酸三甲基硅酯（4.9g，22.1mmol）的乙腈溶液6mL，维持50℃反应3h，反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯30mL，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干，柱层析（二氯甲烷:乙酸乙酯=1:1洗脱），得到式III化合物（4.8g，摩尔收率82%），1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：9.15(1H，s)，8.17(1H，s)，8.03(1H，s)，6.27(1H，d)，7.06(2H，s)，5.90～5.92(1H，t)，5.67～5.70(1H，t)，4.45～4.50(1H，m)，4.40～4.45(2H，m)，4.35～4.40(2H，m)，2.22(3H，d)，2.04～2.07(6H，m)，1.41～1.45(3H，m)；1CNMRδ：14.3，20.4，20.6，20.7，60.5，63.0，70.4，73.2，80.1，85.9，117.1，118.6，132.6，139.0，143.2，150.4，151.2，156.2，162.8，169.5，169.7，170.3；MS(ESI)m/z532(M+)。
实施例6
式VI化合物的合成
称取实施例5所得式III化合物（1.0g，1.9mmol），加入30%（wt）甲胺水溶液10mL，室温反应4小时，反应完毕减压蒸馏除去过量的甲胺，残余物在0℃保持2小时，过滤，滤饼用5mL冰乙醇洗涤，40℃减压烘干，得到瑞加德松粗品（0.55g，摩尔收率75%），HPLC含量91%，1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.97(1H，s)，8.43(1H，s)，8.36(1H，m)，8.07(1H，s)，7.79(2H，s)，5.95(1H，d)，5.51(1H，d)，5.25(1H，d)，5.03(1H，m)，4.63(1H，m)，4.19(1H，m)，3.98(1H，m)，3.56～3.72(2H，m)，2.77(3H，d)；1CNMRδ：26.0，62.0，71.0，74.1，86.2，87.4，118.3，120.6，130.1，140.5，141.4，150.7，151.0，156.9，162.2；MS(ESI)m/z391(M+)。
实施例7
式VIa-1化合物的合成
称取实施例5所得式III化合物（2.0g，3.8mmol），加入0.9g甲醇钠，20mL无水甲醇，室温反应0.5小时，用10%（wt）硫酸甲醇溶液调pH到中性，过滤，得到式VIa-1化合物（1.14g，摩尔收率75%）,1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：9.15(1H，s)，8.45(1H，s)，8.13(1H，s)，7.85(2H，s)，5.96(1H，d)，5.52(1H，d)，5.25(1H，d)，5.04(1H，m)，4.62(1H，m)，4.26～4.32(2H，m)，4.21(1H，m)，4.00(1H，m)，3.60～3.73(2H，m)，1.32～1.36(3H，m)；1CNMRδ：14.7，60.6，61.9，70.9，74.2，86.2，87.7，116.2，118.6，132.4，140.7，142.6，150.6，150.6，156.9，162.4；MS(ESI)m/z406(M+)。
实施例8
式VI化合物的合成
称取实施例7所得式VIa-1化合物（1.0g，2.5mmol），加入30%（wt）甲胺水溶液10mL，室温反应4小时，反应完毕减压蒸馏除去过量的甲胺，残余物在0℃保持2小时，过滤，滤饼用5mL冰乙醇洗涤，40℃减压烘干，得到瑞加德松粗品（0.82g，摩尔收率85%），HPLC含量95%，1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：8.97(1H，s)，8.43(1H，s)，8.36(1H，m)，8.07(1H，s)，7.79(2H，s)，5.95(1H，d)，5.51(1H，d)，5.25(1H，d)，5.03(1H，m)，4.63(1H，m)，4.19(1H，m)，3.98(1H，m)，3.56～3.72(2H，m)，2.77(3H，d)；1CNMRδ：26.0，62.0，71.0，74.1，86.2，87.4，118.3，120.6，130.1，140.5，141.4，150.7，151.0，156.9，162.2；MS(ESI)m/z391(M+)。

Claims (9)

1.式I化合物，其结构如下所示：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基。
2.一种制备权利要求1所述式I化合物的方法，包括：
（a）、将式V化合物与式X化合物反应，得到式Ia化合物，
其中R1为C1-C4烷氧基，优选为乙氧基；
（b）、任选的，将步骤（a）所得式Ia化合物与甲胺反应得到式Ib化合物：
其中R1为甲胺基。
3.式III化合物，其结构如下所示：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基团，优选为乙酰基或苯甲酰基；优选R1为甲胺基且R2为乙酰基。
4.一种制备式III化合物的方法：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基团，优选为乙酰基或苯甲酰基；优选R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R2为乙酰基；
所述方法包括：将式I化合物与式II化合物在催化剂的存在下反应得到式III化合物：
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述催化剂选自路易斯酸和N,O-(双三甲硅基)乙酰胺的组合。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯或对甲苯磺酸。
7.一种制备式VI化合物的方法：
包括：
（i）使式III化合物
在非甲胺的碱的存在下，得到如下式VIa的化合物：
（ii）如果需要，将步骤（i）得到的式VIa化合物与甲胺反应，得到式VI的化合物；
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基，优选为乙酰基或苯甲酰基；优选R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R2为乙酰基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述碱选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，或其组合。
9.一种制备式VI化合物的方法：
包括：
使式III化合物与甲胺反应得到式VI的化合物：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R2为羟基保护基，优选为乙酰基或苯甲酰基；优选R1为甲胺基且R2为乙酰基，或者R1为乙氧基且R2为乙酰基。
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