CN101397316B - 一种利巴韦林缩合物的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利巴韦林缩合物的化学合成方法，具体是一种如式(I)所示的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯的化学合成方法，所述化学合成方法如下：在催化剂作用下，式(II)所示的三氮唑甲(乙)酯与式(III)所示的四乙酰核糖在30℃～200℃充分反应得到粗品，所得粗品经重结晶得到1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯；所述催化剂为下列一种或两种以上任意比例的混合：磺酸盐、磺酸酐、酸。本发明与现有技术相比，具有操作简便，产品色泽好、产品质量优、杂质含量少、生产成本低、反应收率高、适合大规模工业化生产等优点，具有明显的实施价值和社会、经济效益。
Description
(一)发明领域
本发明涉及一种利巴韦林缩合物的化学合成方法，具体涉及1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯的化学合成方法，该缩合物是制备抗病毒药物利巴韦林的关键中间体。
(二)背景技术
利巴韦林是一种已知的抗病毒药。在制备利巴韦林的步骤中特别重要的是三氮唑甲(乙)酯与被保护的糖衍生物的缩合反应生成利巴韦林缩合物1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯。
在本发明作出之前，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯有如下文献报道其制备方法。例如：US 3798209，采用甲硅烷基试剂活化三氮唑，与四乙酰核糖作用，整个反应过程需3天才能完成。生成的产物为三氮唑1位上和2位上的糖基化产物位置异构体的1：1的混合物，不能通过重结晶技术分离，只能通过色谱法纯化，使得该方法失去工业化应用价值。J.Med.Chem.，1972，15(11)，1150-1154.描述了在双(对硝基苯基)磷酸酯催化下，三氮唑甲酯与四乙酰核糖混合物在160℃～165℃的高温下反应，高温会引起反应物和产物的降解和焦化，造成产品的分离和纯化困难。CN1535278A描述了用四氯化锡作催化剂，四乙酰核糖与三氮唑甲酯在加热条件下生成1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯。由于金属锡离子易残留在产品中，对最终产品的质量影响很大。上述技术方案得到的目标产物的收率和纯度结果如下表所示：
| 收率 | 纯度 | |
| US 3798209 | 77.8％ | 未报道 |
| J.Med.Chem.，1972，15(11)，1150-1154 | 78.0％ | 未报道 |
| CN1535278A | 80.5％ | 未报道 |
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简便、产品色泽好、产品质量优、杂质含量少、生产成本低、反应收率高的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯的化学合成方法。
本发明所述的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯的化学合成方法如下：在催化剂作用下，式(II)所示的三氮唑甲(乙)酯与式(III)所示的四乙酰核糖在30℃～200℃充分反应得到粗品，所得粗品经重结晶得到相应的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯。
其中式(I)、式(II)或式(III)中，R为甲基或乙基，Ac为乙酰基。即所述的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯的含义为1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯或1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯，三氮唑甲(乙)酯的含义为三氮唑甲酯或三氮唑乙酯。
本发明所述催化剂为下列一种或两种以上任意比例的混合：磺酸盐、磺酸酐、酸，所述的磺酸盐为下列之一：甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐，所述的磺酸酐为下列之一：甲磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐，所述的酸为下列之一：浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸。
进一步，所述的催化剂优选为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟甲磺酸酐、三氟乙酸、三氟甲磺酸。
更进一步，所述的甲磺酸盐优选为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲基磺酸钠、甲磺酸铅、甲磺酸锡，更优选为甲基磺酸钠。所述的苯磺酸盐优选为下列一种或两种任意比例的混合：苯磺酸钠、苯磺酸钾，更优选为苯磺酸钠。所述的对甲苯磺酸盐优选为下列一种或两种任意比例的混合：对甲苯磺酸钠、对甲苯磺酸钾，更优选为对甲苯磺酸钠。所述的三氟甲磺酸盐优选为下列一种或两种以上任意比例的混合：三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钐，更优选为三氟甲磺酸镱。
本发明所述的重结晶溶剂可选自下列一种或两种以上任意比例的组合：正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1—二氯乙烷、1，2—二氯乙烷、1，1，1—三氯乙烷、1，1，2—三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、1，4—二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、水。
进一步，所述重结晶溶剂优选下列一种或两种以上任意比例的组合：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、水。更进一步，所述重结晶溶剂最优选甲醇。
所述反应中，四乙酰核糖与三氮唑甲(乙)酯的投料物质的量比为1：0.5～2，优选1：0.8～1.2。四乙酰核糖与催化剂的投料物质的量比为1：0.0001～0.5，优选为1：0.001～0.2。当催化剂使用浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸时，其用量以其中含有的酸的摩尔数计。
所述重结晶溶剂用量为所得粗品质量的0.1～100倍，优选1～5倍。
本发明所述的缩合反应温度在30℃～200℃之间，优选90℃～110℃之间。反应时间一般在0.1～6小时，优选1～4小时。
本发明在反应过程中，除得到目标产物外，还生成了醋酸，为促进反应的进行，在加热条件下，生成的醋酸部分或全部汽化，可以通过拉真空等方法来除去气态醋酸，促使反应朝着生成目标产物的方向进行。
本发明所提供的制备方法，由于采用了催化活性更好的甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟甲磺酸酐、三氟乙酸、三氟甲磺酸作为三氮唑甲(乙)酯与被保护的糖衍生物的缩合反应催化剂，降低了缩合反应温度，缩短了反应时间，制得的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯的收率可达到82.7％，纯度可达99.5％，均得到明显的提高。
综上，与现有技术相比，本发明提供的制备方法具有操作简便，产品色泽好、产品质量优、杂质含量少、生产成本低、适合大规模工业化生产等优点，具有明显的实施价值和社会、经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：甲磺酸钠：浓盐酸(质量分数36.0％)为1.05：1：0.05：0.05。
在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，加入318.0g四乙酰核糖、133.5g三氮唑甲酯、6.0g甲磺酸钠和5.0g浓盐酸，开启搅拌，加热至80℃，开始拉真空，继续升温到110℃，保温3小时。冷却到20℃，加入甲醇，加热到溶解，倾出。冷却后析出大量白色固体。过滤，洗涤，干燥，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯白色固体320.0g，收率82.7％(以四乙酰核糖计，下同。)，经检测纯度为99.5％(高效液相色谱面积归一法，简称HPLC，下同。)，熔点为105℃～106℃。
实施例2
催化剂改为甲磺酸锡和浓盐酸，投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：甲磺酸锡：浓盐酸为1.05：1：0.05：0.05，其它条件制备步骤均同实施例1。得白色利巴韦林缩合物固体319.0g，收率81.4％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例3
催化剂改为苯磺酸钠和浓盐酸，投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：苯磺酸钠：浓盐酸为1.05：1：0.05：0.05，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体310.0g，收率80.1％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～105℃。
实施例4
催化剂改为对甲苯磺酸钠和浓盐酸，投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：对甲苯磺酸钠：浓盐酸为1.05：1：0.05：0.05，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体322.3g，收率83.3％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～105℃。
实施例5
催化剂改为三氟甲磺酸镱，投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：三氟甲磺酸镱为1.05：1：0.05，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体302.1g，收率78.1％，经检测纯度为99.0％(HPLC)，熔点为102℃～105℃。
实施例6
催化剂改为三氟甲磺酸镱和浓盐酸，投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：三氟甲磺酸镱：浓盐酸为1.05：1：0.05：0.05，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体308.3g，收率79.6％，经检测纯度为98.1％(HPLC)，熔点为103℃～105℃。
实施例7
催化剂改为三氟甲磺酸镱和三氟甲磺酸混合物，投料摩尔比改为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：三氟甲磺酸镱：三氟甲磺酸为1.05：1：0.05：0.01，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体312.5g，收率80.7％，经检测纯度为99.0％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例8
催化剂改为三氟甲磺酸镱和浓硫酸(质量分数98％)，投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：三氟甲磺酸镱：浓硫酸为1.05：1：0.02：0.01，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体318.3g，收率82.2％，经检测纯度为99.1％(HPLC)，熔点为103℃～105℃。
实施例9
催化剂改为三氟甲磺酸，投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：三氟甲磺酸为1.05：1：0.001，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体318.0g，收率82.2％，经检测纯度为99.0％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例10
催化剂改为三氟甲磺酸酐，投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：三氟甲磺酸酐为1.05：1：0.002，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体319.0g，收率82.5％，经检测纯度为99.0％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例11
催化剂改为三氟甲磺酸镱和三氟乙酸，投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：三氟甲磺酸镱：三氟乙酸为1.05：1：0.02：0.02，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体322g，收率83.2％，经检测纯度为99.2％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例12
催化剂改为三氟甲磺酸，原料改为三氮唑乙酯，投料摩尔比为三氮唑乙酯：四乙酰核糖：三氟甲磺酸为1.05：1：0.001，其它条件制备步骤均同实施例1。得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯白色固体326.0g，收率81.7％，经检测纯度为99.0％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例13
投料摩尔比为三氮唑甲酯：四乙酰核糖：三氟甲磺酸为1.05：1：0.002，重结晶溶剂改为乙醇，其它条件制备步骤均同实施例1，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体322.0g，收率83.2％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例14
重结晶溶剂改为甲醇：水(V/V＝1：1)，其它条件制备步骤均同实施例1，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体325.2g，收率84.0％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例15
重结晶溶剂改为乙醇：水(V/V＝2：1)，其它条件制备步骤均同实施例12，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体315.5g，收率81.5％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例16
重结晶溶剂改为异丙醇，其它条件制备步骤均同实施例9，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体321.2g，收率83.0％，经检测纯度为99.1％(HPLC)，熔点为104℃～106℃。
实施例17
重结晶溶剂改为异丙醇：水(V/V＝3：1)，其它条件制备步骤均同实施例9，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体318.0g，收率82.2％，经检测纯度为99.0％(HPLC)，熔点为104℃～105℃。
实施例18
重结晶溶剂改为正丁醇：水(V/V＝3：1)，其它条件制备步骤均同实施例1，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体310.0g，收率80.1％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～105℃。
实施例19
重结晶溶剂改为正丁醇：甲醇(V/V＝1：1)，其它条件制备步骤均同实施例1，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体316.2g，收率81.7％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～105℃。
实施例20
重结晶溶剂改为正丁醇：乙醇(V/V＝1：1)，其它条件制备步骤均同实施例1，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体318.3g，质量收率82.2％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为104℃～105℃。
实施例21
反应时间改为1小时，其它条件制备步骤均同实施例1，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体310.5g，收率79.4％，经检测纯度为98.5％(HPLC)，熔点为103℃～105℃。
实施例22
反应时间改为4小时，其它条件制备步骤均同实施例1，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯白色固体321.4g，收率83.5％，经检测纯度为99.5％(HPLC)，熔点为105℃～106℃。
Claims (4)
1.一种如式(I)所示的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯或1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯的化学合成方法，所述化学合成方法如下：在催化剂作用下，式(II)所示的三氮唑甲酯或三氮唑乙酯与式(III)所示的四乙酰核糖在30℃～200℃充分反应得到粗品，所得粗品经重结晶得到相应的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯或1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸乙酯；所述催化剂为磺酸盐或磺酸酐或三氟乙酸或三氟甲磺酸或下列两种以上任意比例的混合：磺酸盐、磺酸酐、酸，所述的磺酸盐为下列之一：甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐，所述的甲磺酸盐为下列一种或两种以上任意比例的混合：甲基磺酸钠、甲磺酸铅、甲磺酸锡，所述的苯磺酸盐为下列一种或两种任意比例的混合：苯磺酸钠、苯磺酸钾，所述的对甲苯磺酸盐为下列一种或两种任意比例的混合：对甲苯磺酸钠、对甲苯磺酸钾，所述的三氟甲磺酸盐为下列一种或两种以上任意比例的混合：三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钐，所述的磺酸酐为下列之一：甲磺酸酐、苯磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐，所述的酸为下列之一：浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸、醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸；所述四乙酰核糖、三氮唑甲酯或三氮唑乙酯与催化剂的投料物质的量比为1∶0.5～2∶0.001～0.2；所述重结晶溶剂优选下列一种或两种以上任意比例的组合：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、水；
其中式(I)、式(II)或式(III)中，R为甲基或乙基，Ac为乙酰基。
2.如权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于所述的催化剂为甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、磺酸酐、三氟乙酸或三氟甲磺酸。
3.如权利要求1或2所述的化学合成方法，其特征在于所述的反应时间为0.1～6小时。
4.如权利要求3所述的化学合成方法，其特征在于所述的反应在90℃～110℃进行1～4小时。
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2008
- 2008-10-23 CN CN2008101219379A patent/CN101397316B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2003048157A1 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Yuhan Corporation | Processes for preparing ¥â-d-ribofuranose derivatives |
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