CN111647033A - 一锅法制备利巴韦林的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种一锅法制备利巴韦林的方法。该方法将四乙酰核糖，1H‑1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯和双(对硝基苯基)磷酸酯在真空度‑0.09MPa时，加热保温反应；保温反应完毕后产物降温，再加入饱和的甲醇氨溶液，常温反应；常温反应完毕后得到的反应液浓缩，加入90％乙醇重结晶，离心过滤，干燥得到利巴韦林产品。该方法是将缩合、氨解、精制在一个反应容器中进行的一锅反应，中间无需进行中间的分离和精制，减少了操作步骤，有利于提高终产物利巴韦林的收率，本发明利巴韦林的合成方法收率可达70～80％。

Description

一锅法制备利巴韦林的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种利巴韦林的合成方法，该方法为一锅法制备利巴韦林的方法。
背景技术
利巴韦林(Ribavirin)是1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羟酰胺的通用名。其结构式如下：
Figure BDA0002528229880000011
利巴韦林是一种具有高度广谱抗病毒作用的核苷类药物，对DNA和RNA等二十多种病毒都具有特别明显的抑制作用。临床应用广，剂型多样化，具有多种药理作用。其口服生物利用度为50％，用药后1～15小时血浓度达高峰，生物半衰期为24h。利巴韦林在医药上有着广泛的用途，临床上对甲肝、流感、各种疱疹以及对呼吸道合孢病毒、人免疫缺陷性病毒、流行性出血热病毒的感染、皮肤疾病等均有较高疗效。利巴韦林是唯一有效的治疗呼吸道合孢病毒的药物，是治疗流行性出血热的首选药物。近年来其应用于乙型肝炎、丙型肝炎亦显出较好的结果，1998年美国FDA许可利用重组α-2b干扰素注射剂和利巴韦林胶囊组成的Rebetron联合疗法治疗慢性丙型肝炎，现已有90多个国家广泛使用改疗法，而在印度该药物被批准用于治疗急性肝炎、呼吸道感染和单纯性疱疹感染，在英国、瑞士、意大利、美国等国家把它批准作为艾滋病的预防药物，2003年曾被加拿大和中国香港用作SARS病毒的前期治疗用药。利巴韦林已被列入我国基本用药目录。
目前，利巴韦林的合成主要有三种方法，发酵法、酶促法和化学法。
在工业上，就原子经济性和绿色化学的角度来说，化学合成方法更可控，时间短收率高。
1972年J.T.Witkowski等在J.Med.Chem.，1972，15(11)，1150-1154中报道描述了在双(对硝基苯基)磷酸酯催化下，1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯与四乙酰核糖混合物在160℃～165℃的高温下反应发生熔融缩合反应，制得利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1, 2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，然后在甲醇中通氨气进行氨化，得到利巴韦林粗品，再精制得到纯品。反应分为3步进行，收率不高。
CN 101397316 B报道了一种利巴韦林缩合物的化学合成方法，在催化剂作用下，1H-1,2, 4-三氮唑3-羧酸甲(乙)酯与四乙酰核糖在30℃～200℃充分反应得到粗品，所得粗品经重结晶得到1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲(乙)酯，所述催化剂为磺酸盐、磺酸酐、酸其中的一种或两种以上任意比例的混合。此方法的区别于传统方法的是加入的无机盐催化剂比较常见，但是其溶解性与产物的溶解性不同，造成了分离困难，而且四乙酰核糖在高温酸性条件下不稳定，所以此法不适合工业化生产。利巴韦林缩合物1-(2， 3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲(乙)酯是利巴韦林的中间体，制备利巴韦林需要后续进一步反应。
US 3798209报道的方法和J.T.Witkowski等报道的方法基本一致，在双(对硝基苯基)磷酸酯催化下，1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯与四乙酰核糖混合物在160℃～165℃的高温下反应发生熔融缩合反应，制得利巴韦林缩合物1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑 -3-羧酸甲酯，然后在甲醇的氨饱和溶液中进行氨化制得利巴韦林。与J.T.Witkowski等报道的方法不同之处在于，文献中中间体的后处理是向1-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1, 2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的苯溶液中加入环己烷析晶得到产物。苯作为一类溶剂，有高的毒性，也是一种致癌物质，在生产过程中能避免就应尽量避免。
中国医药工业杂志，2009，40(12)，881-882中以1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺为原料，在硫酸铵作用下，经六甲基二硅胺烷(HMDS)活化，得1-三甲基硅烷基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。 1-三甲基硅烷基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和四乙酰核糖于室温缩合得1-β-D-三乙酰呋喃核糖基-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。1-β-D-三乙酰呋喃核糖基-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺再经甲醇的氨饱和溶液氨解即可得利巴韦林。此方法由于用到无机盐，所以后处理时用到大量的水，工艺产生的废水较多，而且以四氯化锡为催化剂，容易造成金属锡的残留，不利于工业生产。
发明内容
本发明主要针对利巴韦林的合成，提供了一种更加高效的收率更高的制备方法，其制备过程中不再将每步的产物进行分离，而是将缩合、氨解、纯化放在一个反应体系中一锅反应得到。前期我们也尝试过分步提高收率，但是效果不好。后来我们发现，第1步后处理的溶剂和第2步反应所用的溶剂是一样的，所以我们尝试一锅法反应，结果收率理想，既降低了能耗又节省了溶剂用量。
一锅法制备利巴韦林的方法，包括如下步骤：
将四乙酰核糖，1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯和双(对硝基苯基)磷酸酯在真空度-0.09MPa 时，加热保温反应；保温反应完毕后产物降温，再加入饱和的甲醇氨溶液，常温反应；常温反应完毕后得到的反应液浓缩，加入90％乙醇重结晶，离心过滤，干燥得到利巴韦林产品。
上述的一锅法制备利巴韦林的方法中，所述四乙酰核糖与1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的摩尔比为1：1。
上述的一锅法制备利巴韦林的方法中，所述加热保温反应的反应温度为130～160℃。
上述的一锅法制备利巴韦林的方法中，所述加热保温反应的反应时间为30～60分钟。
上述的一锅法制备利巴韦林的方法中，所述常温反应的应时间为12～18小时
上述的一锅法制备利巴韦林的方法中，所述重结晶的溶剂为90％的乙醇溶液。
上述的一锅法制备利巴韦林的方法，详细步骤如下：
将四乙酰核糖，1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯和双(对硝基苯基)磷酸酯在真空度-0.09MPa 时，加热至130～160℃保温反应30～60分钟；保温反应完毕后产物降温，当反应液降温至 60～70℃时，加入饱和的甲醇氨溶液，常温反应12～18小时，；常温反应完毕后得到的反应液浓缩，加入90％乙醇回流1小时，降至5±3℃，离心过滤，干燥得到利巴韦林。
有益效果
(1)本发明的一锅法制备利巴韦林的方法，是将缩合、氨解、精制在一个反应容器中进行的一锅反应，中间无需进行中间的分离和精制，减少了操作步骤，有利于提高终产物利巴韦林的收率，本发明利巴韦林的合成方法收率可达70～80％，明显高于分步进行反应最后的的总收率。
(2)本发明一锅法制备利巴韦林的方法，无需使用无机盐催化剂作为催化剂，因此也不存在使用无机盐催化剂造成的催化剂分离困难的问题，另外，既减少了反应能耗，又节约了反应时间。
附图说明
图1为实施例1中133±3℃反应条件下得到的利巴韦林的检测图谱；
图2为实施例1中143±3℃反应条件下得到的利巴韦林的检测图谱；
图3为实施例1中147±3℃反应条件下得到的利巴韦林的检测图谱；
图4为实施例1中157±3℃反应条件下得到的利巴韦林的检测图谱；
图5为实施例2中30分钟反应条件下得到的利巴韦林的检测图谱；
图6为实施例2中40分钟反应条件下得到的利巴韦林的检测图谱；
图7为实施例2中60分钟反应条件下得到的利巴韦林的检测图谱；
图8为实施例3中12小时反应条件下得到的利巴韦林的检测图谱；
图9为实施例3中18小时反应条件下得到的利巴韦林的检测图谱。
图10为实施例4中得到的利巴韦林的检测图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例中的利巴韦林HPLC检验条件：
固定相：C18柱
流动相：以1.0g无水硫酸钠溶解于950ml水中，加入2.0ml的5％磷酸水溶液后，用5％磷酸水溶液调节pH值至2.8，加水稀释至1000ml为流动相A，以流动相A-乙腈(95:5)为流动相B，照下述梯度进行梯度洗脱。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
15 100 0
25 0 100
35 0 100
36 100 0
45 100 0
柱温：25℃。
检测波长：220nm
流速：1ml/min
进样量：20μ1
测定方法：取利巴韦林样品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算主峰纯度及杂质的含量。
实施例1
取四乙酰核糖28克，1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯11.2克和双(对硝基苯基)磷酸酯2.8 克，在真空度-0.09MPa时，不同温度下反应(不同温度及所得产品的收率、含量、最大单杂情况见表1)，搅拌保温反应50分钟。降温至60℃，再加入饱和的甲醇氨溶液140mL，常温反应15小时。将反应液浓缩，加入90％乙醇250mL，加热回流1小时，然后降温至5±3℃，离心过滤，干燥得到利巴韦林产品。
表1不同的温度下反应结果
温度条件℃ 133±3 143±3 147±3 157±3
得量g 15.5 16.2 16.5 16.3
收率％ 72.1 75.3 76.7 75.8
含量％ 99.77 99.61 99.80 99.82
最大单杂％ 0.05 0.09 0.05 0.05
实施例2
取四乙酰核糖28克，1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯11.2克和双(对硝基苯基)磷酸酯2.8 克，在真空度-0.09MPa时，加热至147±3℃，搅拌保温反应不同的时间(不同搅拌保温反应时间及所得产品的收率、含量、最大单杂情况见表2)。降温至60℃，再加入饱和的甲醇氨溶液140mL，常温反应15小时。将反应液浓缩，加入90％乙醇250mL，加热回流1小时，然后降温至5±3℃，离心过滤，干燥得到利巴韦林产品。
表2不同搅拌保温反应时间下反应结果
反应时间(分钟) 30 40 50 60
得量g 15.7 16.1 16.5 16.4
收率％ 73.0 74.9 76.7 76.3
含量％ 99.77 99.71 99.80 99.76
最大单杂％ 0.08 0.08 0.05 0.08
实施例3
取四乙酰核糖28克，1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯11.2克和双(对硝基苯基)磷酸酯2.8 克，在真空度-0.09MPa时，加热至147±3℃，搅拌保温50分钟。降温至60℃，再加入饱和的甲醇氨溶液140mL，常温反应不同时间(不同常温反应时间及所得产品的收率、含量、最大单杂情况见表3)。将反应液浓缩，加入90％乙醇250mL，加热回流1小时，然后降温至5±3℃，离心过滤，干燥得到利巴韦林产品。
表3不同常温反应时间间下反应结果
反应时间(小时) 12 15 18
得量g 15.9 16.5 16.4
收率％ 74.0 76.7 76.3
含量％ 99.60 99.80 99.64
最大单杂％ 0.23 0.05 0.19
实施例4
将干燥的缩合罐加热至罐内温度80℃，开启搅拌，向罐中缓慢加入四乙酰核糖280kg，加料速度以罐内四乙酰核糖始终保持熔融。加料完毕继续升温至120℃，在该温度下加入 1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯112kg。继续升温至130℃，再加入催化剂双(对硝基苯基)磷酸酯2.8kg。当温度达到145℃、真空度达到-0.09MPa时，开始计时，维持真空-0.09MPa以下，温度147±3℃保温反应50分钟，然后开始降温。反应液降温至60℃时，加入饱和的甲醇氨溶液1400L，封罐，常温反应15小时。将反应液浓缩，加入90％乙醇2500L，加热回流1小时，然后降温至5±3℃，离心过滤，干燥得到利巴韦林产品165.6kg，收率77.1％。(纯度99.85％；最大单杂0.04％)。

Claims (7)

1.一锅法制备利巴韦林的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将四乙酰核糖，1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯和双(对硝基苯基)磷酸酯在真空度-0.09MPa时，加热保温反应；保温反应完毕后产物降温，再加入饱和的甲醇氨溶液，常温反应；常温反应完毕后得到的反应液浓缩，加入90％乙醇重结晶，离心过滤，干燥得到利巴韦林产品。
2.根据权利要求1所述的一锅法制备利巴韦林的方法，其特征在于，所述四乙酰核糖与1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的摩尔比为1：1。
3.根据权利要求1所述的一锅法制备利巴韦林的方法，其特征在于，所述加热保温反应的反应温度为130～160℃。
4.根据权利要求1所述的一锅法制备利巴韦林的方法，其特征在于，所述加热保温反应的反应时间为30～60分钟。
5.根据权利要求1所述的一锅法制备利巴韦林的方法，其特征在于，所述常温反应的应时间为12～18小时。
6.根据权利要求1所述的一锅法制备利巴韦林的方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂为90％的乙醇溶液。
7.根据权利要求1所述的一锅法制备利巴韦林的方法，其特征在于，详细步骤如下：
将四乙酰核糖，1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯和双(对硝基苯基)磷酸酯在真空度-0.09MPa时，加热至130～160℃保温反应30～60分钟；保温反应完毕后产物降温，当反应液降温至60～70℃时，加入饱和的甲醇氨溶液，常温反应12～18小时，；常温反应完毕后得到的反应液浓缩，加入90％乙醇回流1小时，降至5±3℃，离心过滤，干燥得到利巴韦林。
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