CN109438525B - 具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物,所述化合物的化学名称为:一氯化一氯一(9‑蒽‑N4‑甲基氨基硫脲)一五甲基环戊二烯基合铑(III),其结构式为:
Description
技术领域
本发明涉及合成化合物合成领域,具体涉及一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物。
背景技术
癌症是危害人类健康的最主要疾病之一,至今仍缺乏有效治疗手段。目前临床上所使用的抗肿瘤药物多为核苷类药物,由于核苷类药物存在抗肿瘤谱上的相似性,因而具有很强的毒副作用。另一方面,某些肿瘤细胞株对临床应用的药物容易产生抗药性,从而导致肿瘤细胞株容易发生变异,降低核苷类药物的抗肿瘤作用。
目前运用于临床化疗或辅助医疗的数十种抗肿瘤药物,仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。从这个意义上来说,研制能够克服肿瘤细胞株抗药性或者具有广谱活性的抗肿瘤药物,特别是具有化疗和光疗协同作用的新型抗肿瘤配合物,仍旧是本领域未能完美解决的、一个重要的技术难点问题。
据相关研究,化合物中的金属配合物由于其抗肿瘤谱及抗肿瘤作用机制与核苷类药物存在明显不同,因此,制备新的金属配合型抗肿瘤配合物,为肿瘤疾病的治疗可以提供更多更好的选择。由此,也为新型具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的研发带来了一个新的突破方向。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题,并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物,可用于制备治疗前列腺癌与卵巢癌以及高血压的药物。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点,提供了一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物,所述化合物的化学名称为:一氯化一氯一(9-蒽-N4-甲基氨基硫脲)一五甲基环戊二烯基合铑(III);所述化合物的结构式为:
理化性质为:红色晶体,不溶于丙酮,CHCl3,CH2Cl2和DMSO;
核磁共振氢谱数据为:1H NMR(600MHz,CD3Cl)δ,ppm 12.54(br,1H,NH),10.30(br,1H,NH),8.81(s,1H,-CH=N),7.59-8.70(m,9H,anthryl-H),2.98(s,3H,NHCH3),1.89(s,15H,-CH3);
元素分析数据为:C27H30N3SClRh·H2O:C,52.05;H,5.08;N,6.56;Found:C,52.55;H,5.13;N,6.76。
本发明还提供了一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,包括以下步骤:
S1、将9-蒽甲醛和4-甲基氨基硫脲溶于无水乙醇,然后加入冰醋酸,加热回流,冷却后过滤得到9-蒽-N4-甲基氨基硫脲;
S2、将9-蒽-N4-甲基氨基硫脲、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体溶于乙醇混合,旋蒸除去溶剂,得到红色固体,即为所述具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物。
优选的是,所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S1中加热回流的时间为2.5~4.5h。
优选的是,所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中混合的温度为15~30℃、时间为4~5h。
优选的是,所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中还包括将得到的红色固体置于二氯甲烷或者二氯戊烷中重结晶。
优选的是,所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S1中的9-蒽甲醛、4-甲基氨基硫脲与无水乙醇、冰醋酸的摩尔体积比为0.05mol:0.04~0.08mol:4~8ml:0.1~0.3ml。
优选的是,所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、9-蒽-N4-甲基氨基硫脲与乙醇的摩尔体积比为0.05mol:0.09~0.13mol:2~5ml。
在另一种技术方案中,本发明还提供了一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物作为制备治疗前列腺癌与卵巢癌的药物中的应用。
在另一种技术方案中,本发明还提供了一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物作为制备治疗高血压的药物中的应用。
本发明至少包括以下有益效果:
1、本发明的抗肿瘤作用的化合物,经实验证明,对于人前列腺癌PC3细胞、人卵巢癌SKOV3细胞具有非常好的抑制效果,可用于制备治疗前列腺癌与卵巢癌的药物。
2、本发明的抗肿瘤作用的化合物具有化疗和光疗协同作用,对于癌症细胞的治疗更有针对性,毒副作用小。
3、本发明的抗肿瘤作用的化合物经实验证明对血管紧张素转化酶(ACE)具有很好的抑制效果,可用于制备治疗高血压的药物。
4、本发明的抗肿瘤作用的化合物中含有蒽环结构,为制得的化合物带来了良好的生物活性;同时该化合物中具有大共轭体系,使化合物分子结构更加稳定,保持良好的生物活性与药效。
5、本发明制备方法简单,可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用;同时本发明具有成本低的优势,减少了原料损耗,符合绿色化学的要求。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现,部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明,以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。需要说明的是,下述实施方案中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
实施例1
一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物,所述化合物的结构式为:
一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,包括以下步骤:
S1、将9-蒽甲醛和4-甲基氨基硫脲溶于无水乙醇,然后加入冰醋酸,加热回流,冷却后过滤得到9-蒽-N4-甲基氨基硫脲;
S2、将9-蒽-N4-甲基氨基硫脲、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体溶于乙醇混合,旋蒸除去溶剂,得到红色固体,即为所述具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S1中加热回流的时间为2.5h。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中混合的温度为15℃、时间为4h。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中还包括将得到的红色固体置于二氯甲烷中重结晶。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S1中的9-蒽甲醛、4-甲基氨基硫脲与无水乙醇、冰醋酸的摩尔体积比为0.05mol:0.04mol:4ml:0.1ml。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、9-蒽-N4-甲基氨基硫脲与乙醇的摩尔体积比为0.05mol:0.09mol:2ml。
实施例2
一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,包括以下步骤:
S1、将9-蒽甲醛和4-甲基氨基硫脲溶于无水乙醇,然后加入冰醋酸,加热回流,冷却后过滤得到9-蒽-N4-甲基氨基硫脲;
S2、将9-蒽-N4-甲基氨基硫脲、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体溶于乙醇混合,旋蒸除去溶剂,得到红色固体,即为所述具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S1中加热回流的时间为3.5h。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中混合的温度为25℃、时间为4h。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中还包括将得到的红色固体置于二氯甲烷中重结晶。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S1中的9-蒽甲醛、4-甲基氨基硫脲与无水乙醇、冰醋酸的摩尔体积比为0.05mol:0.05mol:5ml:0.2ml。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、9-蒽-N4-甲基氨基硫脲与乙醇的摩尔体积比为0.05mol:0.1mol:3ml。
实施例3
一种具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,包括以下步骤:
S1、将9-蒽甲醛和4-甲基氨基硫脲溶于无水乙醇,然后加入冰醋酸,加热回流,冷却后过滤得到9-蒽-N4-甲基氨基硫脲;
S2、将9-蒽-N4-甲基氨基硫脲、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体溶于乙醇混合,旋蒸除去溶剂,得到红色固体,即为所述具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S1中加热回流的时间为4.5h。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中混合的温度为30℃、时间为5h。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中还包括将得到的红色固体置于二氯戊烷中重结晶。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S1中的9-蒽甲醛、4-甲基氨基硫脲与无水乙醇、冰醋酸的摩尔体积比为0.05mol:0.08mol:8ml:0.3ml。
所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法中,S2中二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、9-蒽-N4-甲基氨基硫脲与乙醇的摩尔体积比为0.05mol:0.13mol:5ml。
体外抗肿瘤活性实验
采用MTT方法,进行体外细胞毒性测定。
分别取人前列腺癌PC3细胞、人卵巢癌SKOV3细胞,接种于含有质量分数为10%的胎牛血清、1%的青霉素-链霉素抗体的专用RPMI-1640培养液,置于37℃、5%CO2及饱和湿度的培养盒中培养,平均1~2天换一次液,待细胞长满培养盒后用质量分数为0.25%的胰蛋白酶消化后进行传代培养;
取培养液中生长至对数生长期的细胞,用含10%胚胎牛血清和1%双抗的培养液配成浓度为2×104/mol单个细胞悬液,并将其接种于两板已灭菌的96孔细胞培养板,每孔中加入200μL单个细胞悬液,于37℃、5%CO2及饱和湿度的条件下培养24h;
然后向细胞悬液中加入本发明的实施例2中的抗肿瘤作用的化合物,作为实验组,其中,对于实验组中的抗肿瘤作用的化合物的添加,设置7个浓度梯度,每个浓度均设光照组与无光组;同时设置空白对照组、阴性对照组,其中空白对照组只含有培养液但无肿瘤细胞,阴性对照组只含有单个细胞悬液而不加入实施例2中的抗肿瘤作用的化合物;
将培养板置于37℃、5%CO2及饱和湿度的条件下培养4h后,将培养液移除,加入新的培养液,其中一板置于400nm波长下照射30min,另一板不光照;而后将这两板置于培养箱中培养24h;每孔加入10μL CCK-8溶液,继续培养3h,置于摇床上低速震荡5~10min,用酶标仪(光源为450nm波长)检测各孔OD值。
结果如表1所示。
表1本发明的化合物对细胞株的半数有效浓度(IC50)
细胞株 | PC3 | SKOV3 |
无光照 | 20.5±1.5 | 14.6±1.2 |
光照 | 8.7±0.8 | 8.7±0.8 |
从表1的数据结果可以看出,光照组比无光组的IC50更低,说明本发明的抗肿瘤作用的化合物不仅具有强的抗肿瘤化疗活性,而且具有强的光疗活性。
血管紧张素转化酶(ACE)抑制活性实验
将底物马尿酸-组氨酸-亮氨酸溶解于0.1mol/L含0.2mol/L NaCl的硼酸盐缓冲液中(pH=8.3),配制成浓度为5.0mmol/L的马尿酸-组氨酸-亮氨酸溶液;
取100μL上述马尿酸-组氨酸-亮氨酸溶液与100μL的实施例2中抗肿瘤作用的化合物浓度为0.1g/L的水溶液混合,再加入150μL的0.1U/mL血管紧张素转化酶溶液(溶于0.1mol/L含0.2mol/L NaCl底物的硼酸盐缓冲液中,pH=8.3),于37℃反应60min,然后,加入250μL浓度为1.0mol/L的HCl溶液,终止反应;
向上述反应系统中加入乙酸乙酯1.5mL进行萃取,强烈振荡1min后,在3000r/min的转速下离心5min。取酯层0.5mL,并向其中加入1.0mL乙酸酐和2.0mL 0.5%的二氨基联苯胺显色剂,于40℃下显色30min,在波长为459nm处测定其吸光值;
根据以下公式计算抑制率:
ACE抑制率=[(A-S)/(A-C)]×100%;
其中A为以水代替抑制剂所测定的吸光值,S为添加抑制剂所测定的吸光值,C为加乙酸乙酯、乙酸酐和显色剂的参比吸光值。
表2本发明中抗肿瘤作用的化合物的ACE抑制率(%)
抑制剂 | ACE抑制率(%) |
实施例2中的抗肿瘤作用的化合物 | 66.7 |
从表2的计算结果可知,本发明实施例2中抗肿瘤作用的化合物具有很好的ACE抑制作用,从而具有很好的治疗高血压的功效。
尽管本发明的实施方案已公开如上,但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用,它完全可以被适用于各种适合本发明的领域,对于熟悉本领域的人员而言,可容易地实现另外的修改,因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下,本发明并不限于特定的细节。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、将9-蒽甲醛和4-甲基氨基硫脲溶于无水乙醇,然后加入冰醋酸,加热回流,冷却后过滤得到9-蒽甲醛缩-N4-甲基氨基硫脲;
S2、将9-蒽甲醛缩-N4-甲基氨基硫脲、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体溶于乙醇混合,旋蒸除去溶剂,得到红色固体,即为所述具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物。
3.如权利要求2所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,其特征在于,S1中加热回流的时间为2.5~4.5h。
4.如权利要求2所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,其特征在于,S2中混合的温度为15~30℃、时间为4~5h。
5.如权利要求2所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,其特征在于,S2中还包括将得到的红色固体置于二氯甲烷或者二氯戊烷中重结晶。
6.如权利要求2所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,其特征在于,S1中的9-蒽甲醛、4-甲基氨基硫脲与无水乙醇、冰醋酸的摩尔体积比为0.05mol:0.04~0.08mol:4~8ml:0.1~0.3ml。
7.如权利要求2所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物的制备方法,其特征在于,S2中二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、9-蒽甲醛缩-N4-甲基氨基硫脲与乙醇的摩尔体积比为0.05mol:0.09~0.13mol:2~5ml。
8.如权利要求1所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物作为制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
9.如权利要求1所述的具有化疗和光疗抗肿瘤作用的化合物作为制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
10.如权利要求1所述的化合物作为制备治疗高血压的药物中的应用。
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