CN105457088B - 一种制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法。该方法包括步骤如下：1)制备钌配合物；2)将环糊精0.1‑0.6重量份溶于3.5‑20重量份的水中，搅拌均匀后，加入钛金属0.5‑1.5重量份，浸泡20‑60min；3)加入钌配合物0.2‑1.2重量份，然后用15‑30kHz超声波30‑60min；4)取出钛金属，干燥。本方法通过环糊精与钌配合物对钛金属的作用，不但使得钛金属具有良好的抗菌和抗癌性能，而且使得钛金属的表面利于骨细胞的生长，减少钛金属在骨整合手术中并发症的发病率，给骨整合手术提供更安全可靠的材料。

Description

一种制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法
技术领域
本发明涉及骨整合手术用材的技术领域，更具体地是一种制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法。
背景技术
β-环糊精是一类由7个D-吡喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键首尾相连形成的大环化合物。其分子内部为一个呈“V”字型的疏水性空穴，表现出独特的分子识别能力。钛金属作为一种骨整合手术中常用的材料，在临床上广泛使用。但是，面临的一个严重问题是相关的细菌感染问题，导致了大量移植手术的失败。目前，已有一些关于提高钛金属抗菌能力的报导，如利用抗生素等抗菌分子提高钛金属的抗菌效果。近来，科研工作者致力于提高钛金属的抗菌能力以及其他能力。如何得到性能更为优良的钛金属材料成为一个具有很大科学意义和应用意义的研究方向。我们在研究中发现，一些钌配合物具有很好的抗菌能力，如果能将具有特殊生理性能的钌配合物用于修饰钛金属，有望得到性能更为优良的钛金属材料。但是部分钌配合物的水溶性较差，如果将其直接引入钛金属表面，需要使用较多的有机溶剂，对环境产生污染，而且可能有溶剂残留在钛金属上，对病人产生危险。环糊精具有外亲水、内疏水的特点，将水溶性较差的钌配合物和环糊精结合，提高其水溶性，可以解决此污染问题。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的就是提供一种利用单-(6-巯基)-β-环糊精将水溶性差的钌配合物引入钛金属表面提高钛金属抗菌作用的方法，使得钛金属不但具有良好的抗菌和抗癌性能，而且使得钛金属的表面利于骨细胞的生长，减少钛金属在骨整合手术中并发症的发病率，给骨整合手术提供更安全可靠的材料。
为了实现根据本发明的这些目的和其他优点，提供了一种制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，包括以下步骤：
1)将水合三氯化钌65-70重量份和γ-松油烯470-480重量份溶于1450-1500重量份的无水乙醇中，加热回流搅拌5-7小时，静置析出得到具有式(1)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
2)将间羧基苯甲醛3-5重量份与甲苯5-15重量份溶解，然后加入1-(9-蒽基)乙醇8-12重量份和浓度为98％的硫酸0.5-1.5重量份，然后控制100-120℃搅拌回流1.5-2.5h，然后将滤液旋干，加入乙酸乙酯3-10重量份萃取，重复3-5次乙酸乙酯萃取过程，合并乙酸乙酯层溶液，加入无水碳酸钾8-15重量份并旋干，得到具有式(2)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛；
3)将间蒽氧酰基苯甲醛3-10重量份溶于无水乙醇8-15重量份中，并加入硫代氨基脲0.5-2重量份，在60-70℃回流搅拌，反应6-10h得到微紫色溶液，旋干并加入乙醇3-10重量份和正己烷3-8重量份，析出白色晶体，得到具有式(3)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲；
4)将间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲4.5-5.5重量份和二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌4-6重量份溶于二氯甲烷1230-1250重量份中，22-25℃搅拌2-3小时，析出暗红色固体为具有式(4)的钌配合物，即一氯化一氯一间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲一甲基异丙基苯合钌；
5)将环糊精0.1-0.6重量份溶于3.5-20重量份的水中，搅拌均匀，然后加入钛金属0.5-1.5重量份，浸泡20-60min；
6)加入所述钌配合物0.2-1.2重量份，然后用15-30kHz超声波30-60min；
7)取出钛金属并将钛金属干燥。
优选的是，在所述步骤6)中加入钌配合物后进行5000rpm离心5-10min，再超声波处理。
优选的是，步骤7)所述的干燥为红外线干燥。
优选的是，步骤5)中，所述环糊精为单-(6-巯基)-β-环糊精，所述水的温度为50℃。
优选的是，所述步骤7)中干燥温度为100-120℃，干燥22-24h。
优选的是，所述水合三氯化钌的钌重量含量为37％，所述γ-松油烯的纯度为95％。
本发明至少包括以下有益效果：
1.本发明利用含有巯基的β-环糊精与钛金属的金属-巯基键合作用，将β-环糊精结构引入钛金属表面，其结合力很强。
2.本发明的分子内部为一个呈“V”字型的疏水性空穴，内腔高度为0.79nm，直径为0.60nm，适合容纳本发明的钌配合物进入。在这样的结构中，钌配合物缓慢释放的抗菌效果持续时间是单独使用钌配合物的1.8倍。
3.该钌配合物水溶性很差，通过超声使不溶于水的钌配合物均匀分散并进入钛金属表面的γ-环糊精疏水性空穴。该处理方法不仅简单，而且所使用的溶剂为水，绿色，环保。
4.本发明的钌配合物含有蒽氧酰基，有大共轭体系，分子更稳定；硫代氨基脲有许多生物活性，得到的钌配合物具有良好的生物活性。钌配合物利用具有抗菌效果和抗肿瘤效果，更好地赋予钛金属抗菌和抗癌能力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
本方案制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，包括以下步骤：
1)将水合三氯化钌65重量份和γ-松油烯480重量份溶于1455重量份的无水乙醇中，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(1)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
2)将间羧基苯甲醛4重量份与甲苯10重量份溶解，然后加入1-(9-蒽基)乙醇10重量份和浓度为98％的硫酸1重量份，然后控制110℃搅拌回流2h，然后将滤液旋干，加入乙酸乙酯5重量份萃取，重复4次乙酸乙酯萃取过程，合并乙酸乙酯层溶液，加入无水碳酸钾10重量份并旋干，得到具有式(2)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛；
3)将间蒽氧酰基苯甲醛5重量份溶于无水乙醇10重量份中，并加入硫代氨基脲1重量份，在65℃回流搅拌，反应8h得到微紫色溶液，旋干并加入乙醇5重量份和正己烷5重量份，析出白色晶体，得到具有式(3)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲；
4)将间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲5重量份和二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌5重量份溶于二氯甲烷1240重量份中，23℃搅拌2小时，析出暗红色固体为具有式(4)的钌配合物，即一氯化一氯一间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲一甲基异丙基苯合钌；
5)将环糊精0.5重量份溶于10重量份的水中，搅拌均匀，然后加入钛金属1重量份，浸泡30min；
6)加入所述钌配合物1重量份，然后用20kHz超声波40min；
7)取出钛金属并将钛金属干燥。
实施例2
本方案制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，包括以下步骤：
1)将水合三氯化钌65重量份和γ-松油烯470重量份溶于1450重量份的无水乙醇中，加热回流搅拌5小时，静置析出得到具有式(1)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
2)将间羧基苯甲醛3重量份与甲苯5重量份溶解，然后加入1-(9-蒽基)乙醇8重量份和浓度为98％的硫酸0.5重量份，然后控制100℃搅拌回流1.5h，然后将滤液旋干，加入乙酸乙酯3重量份萃取，重复3次乙酸乙酯萃取过程，合并乙酸乙酯层溶液，加入无水碳酸钾8重量份并旋干，得到具有式(2)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛；
3)将间蒽氧酰基苯甲醛3重量份溶于无水乙醇8重量份中，并加入硫代氨基脲0.5重量份，在60℃回流搅拌，反应6h得到微紫色溶液，旋干并加入乙醇3重量份和正己烷3重量份，析出白色晶体，得到具有式(3)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲；
4)将间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲4.5重量份和二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌4重量份溶于二氯甲烷1230重量份中，22℃搅拌2小时，析出暗红色固体为具有式(4)的钌配合物，即一氯化一氯一间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲一甲基异丙基苯合钌；
5)将单-(6-巯基)-β-环糊精0.1重量份溶于3.5重量份的50℃水中，搅拌均匀，然后加入钛金属0.5重量份，浸泡20min；
6)加入所述钌配合物0.2重量份后进行5000rpm离心5min，再用15kHz超声波30min；
7)取出钛金属，然后将钛金属用红外线控制100℃干燥22h。
实施例3
本方案制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，包括以下步骤：
1)将水合三氯化钌70重量份和γ-松油烯480重量份溶于1500重量份的无水乙醇中，加热回流搅拌7小时，静置析出得到具有式(1)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
2)将间羧基苯甲醛5重量份与甲苯15重量份溶解，然后加入1-(9-蒽基)乙醇12重量份和浓度为98％的硫酸1.5重量份，然后控制120℃搅拌回流2.5h，然后将滤液旋干，加入乙酸乙酯10重量份萃取，重复5次乙酸乙酯萃取过程，合并乙酸乙酯层溶液，加入无水碳酸钾15重量份并旋干，得到具有式(2)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛；
3)将间蒽氧酰基苯甲醛10重量份溶于无水乙醇15重量份中，并加入硫代氨基脲2重量份，在70℃回流搅拌，反应10h得到微紫色溶液，旋干并加入乙醇10重量份和正己烷8重量份，析出白色晶体，得到具有式(3)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲；
4)将间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲5.5重量份和二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌6重量份溶于二氯甲烷1250重量份中，25℃搅拌3小时，析出暗红色固体为具有式(4)的钌配合物，即一氯化一氯一间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲一甲基异丙基苯合钌；
5)将单-(6-巯基)-β-环糊精0.6重量份溶于20重量份的50℃水中，搅拌均匀，然后加入钛金属1.5重量份，浸泡60min；
6)加入所述钌配合物1.2重量份后进行5000rpm离心10min，再用30kHz超声波60min；
7)取出钛金属，然后将钛金属用红外线控制120℃干燥24h。
实施例4
本方案制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，包括以下步骤：
1)将钌重量含量为37％的水合三氯化钌70重量份和纯度为95％的γ-松油烯475重量份溶于1480重量份的无水乙醇中，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(1)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
2)将间羧基苯甲醛4重量份与甲苯10重量份溶解，然后加入1-(9-蒽基)乙醇10重量份和浓度为98％的硫酸1重量份，然后控制110℃搅拌回流2h，然后将滤液旋干，加入乙酸乙酯8重量份萃取，重复4次乙酸乙酯萃取过程，合并乙酸乙酯层溶液，加入无水碳酸钾10重量份并旋干，得到具有式(2)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛；
3)将间蒽氧酰基苯甲醛5重量份溶于无水乙醇10重量份中，并加入硫代氨基脲1.5重量份，在65℃回流搅拌，反应8h得到微紫色溶液，旋干并加入乙醇5重量份和正己烷5重量份，析出白色晶体，得到具有式(3)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲；
4)将间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲5重量份和二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌6重量份溶于二氯甲烷1235重量份中，22℃搅拌3小时，析出暗红色固体为具有式(4)的钌配合物，即一氯化一氯一间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲一甲基异丙基苯合钌；
5)将单-(6-巯基)-β-环糊精0.3重量份溶于15重量份的50℃水中，搅拌均匀，然后加入钛金属0.5重量份，浸泡40min；
6)加入所述钌配合物0.5重量份后进行5000rpm离心8min，再用25kHz超声波35min；
7)取出钛金属，然后将钛金属用红外线控制120℃干燥22h。
其中，实施例1-4的钌配合物的化学名称为一氯化一氯一间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲一甲基异丙基苯合钌；
其理化性质为：暗红色晶体，易溶于有机溶剂，其核磁共振氢谱数据为1H NMR(CDCl3溶剂)：δ＝9.89(br，1H)，9.31(br，1H)，7.61(s，1H)，7.52(m，3H，J＝7.8Hz)5.75(1H，d，J＝5.8Hz)，5.29(1H，d，J＝5.7Hz)，5.12(1H，d，J＝5.8Hz)，5.06(1H，d，J＝6.0Hz)，2.75-2.61(1H，m)，2.10(3H，s)，1.28(3H，d，J＝6.9Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)。
下面通过药效学实验来进一步说明本方法得到的钛金属的药物活性及其应用。
实验一：抗菌能力实验：
在6个灭菌试管中加入1mL浓度为106cfu/ml的菌液，然后分别加入1mg实施例1-4得到的产品、常规钛金属、常规钌配合物，37℃培养24h。培养到时间点后，培养基收集起来用倍比稀释，稀释倍数为10倍和涂布培养法检测活菌数。试验结果表明：由本发明制得的产品对金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、大肠埃希氏菌(ATCC 25922)、白假丝酵母(ATCC10231)、枯草芽孢杆菌黑色变种(ATCC 9372)都具有很强的杀菌性，其中，加入实施例1的杀菌率达99.99％以上，加入实施例2的杀菌率达99.995％以上，加入实施例3的杀菌率达99.996％以上，加入实施例4的杀菌率达99.992％以上，而加入常规钛金属的杀菌率5％左右，加入常规钌配合物的杀菌率为60％左右。
实验二：体外抗肿瘤活性实验
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例1-4得到的产品、常规钛金属、常规钌配合物与骨癌U2-OS细胞株和鼻咽癌CNE-1细胞株分别作用时间72小时进行对比测定的IC50(umol/mL)值，对比结果如表1所示。IC50是指对肿瘤细胞株的半数有效浓度。
表1：
细胞株 U2-OS CNE-1
实施例1 19.0 18.6
实施例2 19.0 18.5
实施例3 18.5 18.8
实施例4 18.6 18.5
常规钛金属 ＞100 ＞100
常规钌配合物 52.5 53.1
从实验一和实验二的结果可知，经过本发明的方法得到的钛金属具有良好的抗菌和抗癌性能；而常规的钛金属抗菌效果差，并且其作用的IC50值＞100，表明其不具有抗癌活性；常规钌配合物的抗菌抗癌能力不佳，而且难以直接在骨整手术中长时间发挥作用，而本发明的产品的抗菌抗癌效果持久有效。因此，本发明为研究开发新的具有优良性能的骨科和牙科移植物材料提供了新的思路。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (6)

1.一种制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，其特征在于，包括步骤如下：
1)将水合三氯化钌65-70重量份和γ-松油烯470-480重量份溶于1450-1500重量份的无水乙醇中，加热回流搅拌5-7小时，静置析出得到具有式(1)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
2)将间羧基苯甲醛3-5重量份与甲苯5-15重量份溶解，然后加入1-(9-蒽基)乙醇8-12重量份和浓度为98％的硫酸0.5-1.5重量份，然后控制100-120℃搅拌回流1.5-2.5h，然后将滤液旋干，加入乙酸乙酯3-10重量份萃取，重复3-5次乙酸乙酯萃取过程，合并乙酸乙酯层溶液，加入无水碳酸钾8-15重量份并旋干，得到具有式(2)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛；
3)将间蒽氧酰基苯甲醛3-10重量份溶于无水乙醇8-15重量份中，并加入硫代氨基脲0.5-2重量份，在60-70℃回流搅拌，反应6-10h得到微紫色溶液，旋干并加入乙醇3-10重量份和正己烷3-8重量份，析出白色晶体，得到具有式(3)的化合物，即间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲；
4)将间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲4.5-5.5重量份和二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌4-6重量份溶于二氯甲烷1230-1250重量份中，22-25℃搅拌2-3小时，析出暗红色固体为具有式(4)的钌配合物，即一氯化一氯一间蒽氧酰基苯甲醛缩硫代氨基脲一甲基异丙基苯合钌；
5)将环糊精0.1-0.6重量份溶于3.5-20重量份的水中，搅拌均匀，然后加入钛金属0.5-1.5重量份，浸泡20-60min；
6)加入所述钌配合物0.2-1.2重量份，然后用15-30kHz超声波30-60min；
7)取出钛金属并将钛金属干燥。
2.根据权利要求1所述的制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，其特征在于，在所述步骤6)中加入钌配合物后进行5000rpm离心5-10min，再超声波处理。
3.根据权利要求1所述的制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，其特征在于，步骤7)所述的干燥为红外线干燥。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，其特征在于，步骤5)中，所述环糊精为单-(6-巯基)-β-环糊精，所述水的温度为50℃。
5.根据权利要求4所述的制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，其特征在于，所述步骤7)中干燥温度为100-120℃，干燥22-24h。
6.根据权利要求5所述的制备具有抗菌抗癌性能的钛金属的方法，其特征在于，所述水合三氯化钌的钌重量含量为37％，所述γ-松油烯的纯度为95％。
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