CN111620912B - 含香豆素配体的半三明治型金属配合物及制备方法与应用 - Google Patents

含香豆素配体的半三明治型金属配合物及制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含香豆素配体的半三明治型金属配合物，结构式如下：
Figure DDA0003880327340000011

Description

含香豆素配体的半三明治型金属配合物及制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药领域。更具体地说，本发明涉及一种含香豆素配体的半三明治型金属配合物及制备方法与应用。
背景技术
癌症(Cancer)即恶性肿瘤(Malignant neoplasm)，具有细胞分化和增殖异常和转移性等生物学特征，癌症若不及时治疗，会严重危害患者的健康和生命。2018年美国癌症学会期刊《临床医师癌症杂志》发表了《2018年全球癌症统计数据》的报告。该报告指出，2018年全球有大约1810万癌症新患者和960万因癌症死亡的人，癌症死亡率居高不下。但癌细胞容易产生耐药性，使得传统的药物治疗失去效果，目前的铂类药物具有较大的毒副作用，故需要探索新型的治疗方法和治疗药物。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种含香豆素配体的半三明治型金属配合物及制备方法与应用，其具有抗癌效果，在光照下提升了其药效，适用于乳腺癌的临床治疗。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种含香豆素配体的半三明治型金属配合物，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000011
Figure BDA0002558190510000021
所述的含香豆素配体的半三明治型金属配合物的制备方法，包括：
将7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、乙醇钠溶于二氯甲烷中混合均匀，充入保护气体，常温搅拌，再加入金属配合物，充入保护气体，常温搅拌至少24h后，将反应溶液旋干，得粗产品，用二氯甲烷溶解，缓慢加入甲醇进行重结晶，即得；
其中，7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、金属配合物的摩尔比为2:1，金属配合物为[Ru(η6-p-cymene)Cl2]2、[Rh(η5-C5Me5)Cl2]2或[Ir(η5-C5Me5)Cl2]2。
优选的是，称取55mg的7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、20mg的乙醇钠溶于8mL的二氯甲烷中混合均匀，充入氩气进行保护，常温搅拌30min，再加入64mg的[Ru(η6-p-cymene)Cl2]2，继续充入氩气保护，常温反应24h后，将反应溶液旋干，得粗产品，用二氯甲烷溶解该固体后，缓慢沿反应瓶壁加入适量甲醇进行重结晶，即得式(I)的目标产物。
优选的是，称取55mg的7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、20mg的乙醇钠溶于8mL的二氯甲烷中混合均匀，充入氩气进行保护，常温搅拌30min，再加入61.8mg的[Rh(η5-C5Me5)Cl2]2，继续充入氩气保护，常温反应24h后，将反应溶液旋干，得粗产品，用二氯甲烷溶解该固体后，缓慢沿反应瓶壁加入适量甲醇进行重结晶，即得式(II)的目标产物。
优选的是，称取55mg的7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、20mg的乙醇钠溶于8mL的二氯甲烷中混合均匀，充入氩气进行保护，常温搅拌30min，再加入80mg的[Ir(η5-C5Me5)Cl2]2，继续充入氩气保护，常温反应24h后，将反应溶液旋干，得粗产品，用二氯甲烷溶解该固体后，缓慢沿反应瓶壁加入适量甲醇进行重结晶，即得式(III)的目标产物。
优选的是，7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素的制备方法为：
将苯酚与过量丙二酸混合，在冰浴条件下加入POCl3，充分混合后加热至115℃反应2h，停止加热后冷却至室温，用水溶解，用乙酸乙酯萃取，旋干后可得丙二酸二苯酯，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000031
将丙二酸二苯酯溶解于甲苯中，逐滴加入少量3-羟基-N，N二乙基苯胺，充分混合后加热至110℃，反应10h，停止加热并冷却至室温，抽滤，收集固体用石油醚、二氯甲烷洗涤，得7-二乙胺基-4-羟基香豆素，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000032
将7-二乙胺基-4-羟基香豆素与过量乙酸酐混合，溶解于吡啶中，加热至115℃反应2h，待溶液冷却至室温，加入水，有固体析出，过滤，用异丙醇洗涤固体，得7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000033
所述的含香豆素配体的半三明治型金属配合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
本发明至少包括以下有益效果：
本发明的化合物钌金属离子可以进入代谢，几乎不显毒性，可用于制备治疗乳腺癌的新型光敏药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。本发明化合物的制备方法简单，原料易得，具有成本低的优势。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
<实例1>
含香豆素配体的半三明治型金属配合物，制备方法为：
1)香豆素配体L1的合成：
S1：将10g(106mmol)苯酚与5.5g(63mmol)丙二酸混合，在冰浴条件下加入6mL(62mmol)的POCl3，充分混合后加热至115℃反应2h，停止加热后冷却至室温，用100mL水溶解混合物，再用20mL的乙酸乙酯萃取三次，旋干后可得丙二酸二苯酯10.2g，产率95％，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000041
S2：将6.4g(25mmol)丙二酸二苯酯溶解于25mL甲苯中，逐滴加入3.3g(20mmol)的3-羟基-N，N二乙基苯胺中，充分混合后加热至110℃，反应10h。停止加热并冷却至室温，抽滤反应所得混合物，收集固体用石油醚、二氯甲烷洗涤，得7-二乙胺基-4-羟基香豆素4.3g，产率74％，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000051
S3：称取2.33g(0.01mol)的7-二乙胺基-4-羟基香豆素，与1.89mL(0.02mol)乙酸酐混合，将化合物溶解于4mL的吡啶中，加热至115℃反应2h。待溶液冷却至室温，加入4mL的水，有固体析出。过滤，用异丙醇洗涤固体，得到淡黄色的7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素2.23g，产率81％；
Figure BDA0002558190510000052
2)Ru(η6-p-cymene)Cl2]2的合成：
称取14.4g的RuCl3·3H2O溶解于300mL无水乙醇中，再加入240mL的γ-松油烯，氩气保护下80℃油浴搅拌24h，过滤，将滤液冷冻12h，析出暗红色晶体，过滤，干燥得到Ru(η6-p-cymene)Cl2]2；
3)称取55mg(0.2mmol)7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素，和乙醇钠20mg(0.3mmol)溶于8mL二氯甲烷中混合均匀，再充入氩气进行保护，常温搅拌30min，再加入64mg Ru(η6-p-cymene)Cl2]2(0.1mmol)。继续充入氩气保护，常温反应24h后，将反应溶液旋干，得粗产品。用二氯甲烷溶解该固体后，缓慢沿反应瓶壁加入适量甲醇进行重结晶，得到香豆素-钌配合物56mg，为橙色晶体，产率47％，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000061
HR-ESI-MS(MeOH)m/z[Found(Calcd)]:510.1219(510.1218)(100％)[Ru(η6-p-cymene)(L1)]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,1H,C(5)H of L1,J＝6.0Hz),6.49(dd,1H,C(6)H of L1,J＝6.0Hz,1.6Hz),6.21(d,1H,C(8)H of L1,J＝1.6Hz),5.57d,5.30t(4H,CH3C6H4CH(CH3)2,J＝4.0Hz,2.8Hz),3.37(q,4H,C(9,9’)H of L1,J＝4.8Hz),2.94-2.98(m,1H),2.66(s,3H,CH3C6H4CH(CH3)2),2.28(s,3H,C(1)H of L1),1.38(dd,6H,CH3C6H4CH(CH3)2,J＝2.8Hz,1.6Hz),1.17(t,6H,C(10,10’)H of L1,J＝4.8Hz)ppm。
<实例2>
含香豆素配体的半三明治型金属配合物，制备方法为：
1)香豆素配体L1的合成：
S1：将10g(106mmol)苯酚与5.5g(63mmol)丙二酸混合，在冰浴条件下加入6mL(62mmol)的POCl3，充分混合后加热至115℃反应2h，停止加热后冷却至室温，用100mL水溶解混合物，再用20mL的乙酸乙酯萃取三次，旋干后可得丙二酸二苯酯10.2g，产率95％，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000062
S2：将6.4g(25mmol)丙二酸二苯酯溶解于25mL甲苯中，逐滴加入3.3g(20mmol)的3-羟基-N，N二乙基苯胺中，充分混合后加热至110℃，反应10h。停止加热并冷却至室温，抽滤反应所得混合物，收集固体用石油醚、二氯甲烷洗涤，得7-二乙胺基-4-羟基香豆素4.3g，产率74％，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000071
S3：称取2.33g(0.01mol)的7-二乙胺基-4-羟基香豆素，与1.89mL(0.02mol)乙酸酐混合，将化合物溶解于4mL的吡啶中，加热至115℃反应2h。待溶液冷却至室温，加入4mL的水，有固体析出。过滤，用异丙醇洗涤固体，得到淡黄色的7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素2.23g，产率81％；
Figure BDA0002558190510000072
2)称取55mg(0.2mmol)7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素，和乙醇钠20mg(0.3mmol)溶于8mL二氯甲烷中混合均匀，再充入氩气进行保护，常温搅拌30min后，再加入61.8mg[Rh(η5-C5Me5)Cl2]2(0.1mmol)。继续充入氩气保护，常温反应24h后，将反应溶液旋干，得粗产品。用二氯甲烷溶解该固体后，缓慢沿反应瓶壁加入适量甲醇进行重结晶，得到香豆素-铑配合物62mg，为红色晶体，产率53％，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000073
HR-ESI-MS(MeOH)m/z[Found(Calcd)]:512.1304(512.1308)(100％)[Rh(η5-C5Me5)(L1)]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(d,1H,C(5)H of L1,J＝6.0Hz),6.48(dd,1H,C(6)H of L1,J＝6.0Hz,1.2Hz),6.23(d,1H,C(8)H of L1,J＝1.2Hz),3.37(q,4H,C(9,9’)H of L1,J＝4.8Hz),2.68(s,3H,C(1)H of L1),1.65(s,15H,η5-C5Me5),1.17(t,6H,C(10,10’)H of L1,J＝4.8Hz)ppm。
<实例3>
含香豆素配体的半三明治型金属配合物，制备方法为：
1)香豆素配体L1的合成：
S1：将10g(106mmol)苯酚与5.5g(63mmol)丙二酸混合，在冰浴条件下加入6mL(62mmol)的POCl3，充分混合后加热至115℃反应2h，停止加热后冷却至室温，用100mL水溶解混合物，再用20mL的乙酸乙酯萃取三次，旋干后可得丙二酸二苯酯10.2g，产率95％，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000081
S2：将6.4g(25mmol)丙二酸二苯酯溶解于25mL甲苯中，逐滴加入3.3g(20mmol)的3-羟基-N，N二乙基苯胺中，充分混合后加热至110℃，反应10h。停止加热并冷却至室温，抽滤反应所得混合物，收集固体用石油醚、二氯甲烷洗涤，得7-二乙胺基-4-羟基香豆素4.3g，产率74％，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000082
S3：称取2.33g(0.01mol)的7-二乙胺基-4-羟基香豆素，与1.89mL(0.02mol)乙酸酐混合，将化合物溶解于4mL的吡啶中，加热至115℃反应2h。待溶液冷却至室温，加入4mL的水，有固体析出。过滤，用异丙醇洗涤固体，得到淡黄色的7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素2.23g，产率81％；
Figure BDA0002558190510000083
2)称取55mg(0.2mmol)7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素，和乙醇钠20mg(0.3mmol)溶于8mL二氯甲烷中混合均匀，再充入氩气进行保护，常温搅拌30min后，再加入80mg[Ir(η5-C5Me5)Cl2](0.1mmol)。继续充入氩气保护，常温反应24h后，将反应溶液旋干，得粗产品。用二氯甲烷溶解该固体后，缓慢沿反应瓶壁加入适量甲醇进行重结晶，得到香豆素-铱化合物43mg，为金黄色晶体，产率31.8％，结构式如下：
Figure BDA0002558190510000091
HR-ESI-MS(MeOH)m/z[Found(Calcd)]:602.1873(602.1882)(62.21％)[Ir(η5-C5Me5)(L1)]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,1H,C(5)H of L1,J＝6.0Hz),6.48(dd,1H,C(6)H of L1,J＝6.0Hz,1.2Hz),6.24(d,1H,C(8)H of L1,J＝1.6Hz),3.38(q,4H,C(9,9’)H of L1,J＝4.8Hz),2.63(s,3H,C(1)H of L1),1.62(s,15H,η5-C5Me5),1.18(t,6H,C(10,10’)H of L1,J＝4.8Hz)ppm。
将实例1-3制备得到的目标产物进行体外肿瘤细胞抑制研究。
配制组分为10％的胎牛血清，1％的双抗(青霉素-链霉素抗体)的培养液，在37℃、5％的CO2及饱和湿度的条件下培养T47D细胞，24h换一次培养液。待细胞长满培养盒后用0.25％胰蛋白酶将细胞从壁上洗下，取对数生长期的细胞进行传代。用10％胚胎牛血清和1％双抗的培养液将对数生长期的细胞配成浓度为2×104/mL单个细胞悬液，并设置空白对照组、阴性对照组和实验组，将其接种于已灭菌的96孔细胞培养板，每孔200μL，于37℃、5％的CO2及饱和湿度的条件下培养24h。其中空白对照组只含有培养液但无细胞，阴性对照组只含有细胞悬液而不加入样品。将培养板置于37℃、5％的CO2及饱和湿度的条件下培养4h后，换新的培养液，其中一板置于λ>400nm波长下照射30min，另一板不光照；而后将这两板置于培养箱中培养24h。每孔加入20μL的MTT溶液，继续培养4h，不触碰培养孔底部吸走孔内培养液，然后每孔加入200μL DMSO，置于摇床上低速震荡10min，待底部固体溶解完全后，用酶标仪(光源为490nm波长)检测各孔OD值，计算抑制率。
表1
Figure BDA0002558190510000101
表1示出了L1(式(VI)示出的中间产物)与实例1-3制备得到的目标产物(式(I)、式(II)、式(III)示出的目标产物)对人乳腺导管癌细胞(T47D)的IC50值(μΜ)，可以看出，通过分子结构改造，引入光敏剂后使其具备光敏性，结合了不同的金属配体，在光照辅助下得到更强的抗癌作用。
本发明用作药物时，可以直接使用，或者以药物制剂的形式使用。
所述药物制剂含有治疗有效量的本发明，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物制剂以单位体重服用量的形式使用。本发明提取物可通过口服或者注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂(纳米制剂)、口服液等；用于注射时，可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实例。

Claims (7)

1.含香豆素配体的半三明治型金属配合物，其特征在于，结构式如下：
Figure FDA0003880327330000011
2.如权利要求1所述的含香豆素配体的半三明治型金属配合物的制备方法，其特征在于，包括：
将7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、乙醇钠溶于二氯甲烷中混合均匀，充入保护气体，常温搅拌，再加入金属配合物，充入保护气体，常温搅拌至少24h后，将反应溶液旋干，得粗产品，用二氯甲烷溶解，缓慢加入甲醇进行重结晶，即得；
其中，7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、金属配合物的摩尔比为2:1，金属配合物为[Ru(η6-p-cymene)Cl2]2、[Rh(η5-C5Me5)Cl2]2或[Ir(η5-C5Me5)Cl2]2。
3.如权利要求2所述的含香豆素配体的半三明治型金属配合物的制备方法，其特征在于，称取55mg的7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、20mg的乙醇钠溶于8mL的二氯甲烷中混合均匀，充入氩气进行保护，常温搅拌30min，再加入64mg的[Ru(η6-p-cymene)Cl2]2，继续充入氩气保护，常温反应24h后，将反应溶液旋干，得粗产品，用二氯甲烷溶解该固体后，缓慢沿反应瓶壁加入适量甲醇进行重结晶，即得式(I)的目标产物。
4.如权利要求2所述的含香豆素配体的半三明治型金属配合物的制备方法，其特征在于，称取55mg的7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、20mg的乙醇钠溶于8mL的二氯甲烷中混合均匀，充入氩气进行保护，常温搅拌30min，再加入61.8mg的[Rh(η5-C5Me5)Cl2]2，继续充入氩气保护，常温反应24h后，将反应溶液旋干，得粗产品，用二氯甲烷溶解该固体后，缓慢沿反应瓶壁加入适量甲醇进行重结晶，即得式(II)的目标产物。
5.如权利要求2所述的含香豆素配体的半三明治型金属配合物的制备方法，其特征在于，称取55mg的7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素、20mg的乙醇钠溶于8mL的二氯甲烷中混合均匀，充入氩气进行保护，常温搅拌30min，再加入80mg的[Ir(η5-C5Me5)Cl2]2，继续充入氩气保护，常温反应24h后，将反应溶液旋干，得粗产品，用二氯甲烷溶解该固体后，缓慢沿反应瓶壁加入适量甲醇进行重结晶，即得式(III)的目标产物。
6.如权利要求2-5任一项所述的含香豆素配体的半三明治型金属配合物的制备方法，其特征在于，7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素的制备方法为：
将苯酚与过量丙二酸混合，在冰浴条件下加入POCl3，充分混合后加热至115℃反应2h，停止加热后冷却至室温，用水溶解，用乙酸乙酯萃取，旋干后可得丙二酸二苯酯，结构式如下：
Figure FDA0003880327330000021
将丙二酸二苯酯溶解于甲苯中，逐滴加入少量3-羟基-N，N二乙基苯胺，充分混合后加热至110℃，反应10h，停止加热并冷却至室温，抽滤，收集固体用石油醚、二氯甲烷洗涤，得7-二乙胺基-4-羟基香豆素，结构式如下：
Figure FDA0003880327330000031
将7-二乙胺基-4-羟基香豆素与过量乙酸酐混合，溶解于吡啶中，加热至115℃反应2h，待溶液冷却至室温，加入水，有固体析出，过滤，用异丙醇洗涤固体，得7-二乙胺基-4-羟基-3-乙酰基香豆素，结构式如下：
Figure FDA0003880327330000032
7.如权利要求1所述的含香豆素配体的半三明治型金属配合物在制备治疗乳腺癌的药物中的应用。
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