CN117843604A - 一种苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种苯并‑α‑吡喃型单羰基姜黄素类似物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明以姜黄素骨架为基础，结合黄腐酚类化合物的药理药性基团，合成了具有式(Ⅰ)所式结构的苯并‑α‑吡喃型单羰基姜黄素类似物，对宫颈癌、肝癌、骨肉瘤及卵巢癌等均具有优异的抗肿瘤活性，且对正常肝细胞的毒副作用较低。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症已成为一种高发病率及高死亡率的疾病，严重威胁人类健康。近几十年，随着医疗手段的快速发展，癌症的治疗手段获得了突破性的进展，但是目前临床上对于绝大部分癌症的治疗仍然主要依赖于手术辅助和放化疗，放化疗手段往往伴随着严重的毒副作用，患者的生存质量并未获得根本性的改善。
从姜黄中提取的多酚类化合物-姜黄素，因其具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎等多重生物活性，引起了广泛关注。但是姜黄素自身在体内的抗肿瘤活性及生物利用度有限，限制了其临床应用。为了克服这些局限性，研究人员开始以姜黄素母核结构为基础，以提高生物利用度和抗肿瘤活性为目的合成了一系列姜黄素类似物。黄腐酚类化合物是一类次生代谢产物，主要来源于某些霉菌，近年来有研究表明其具有一定的抗癌活性，但是由于其对正常细胞及组织的巨大毒副作用，致使其实际应用受到巨大的限制。因此，研究一种能够提高生物利用度和抗肿瘤活性的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物及制备方法，将其用于制备抗肿瘤药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物及其制备方法和应用，以解决现有技术中姜黄素生物利用度低和抗肿瘤活性低的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物，所述苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物具有式(Ⅰ)所示的结构：
本发明提供了一种上述所述苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法，苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的合成路线如下：
苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法包括如下步骤：
(1)将3-甲基-2-丁烯醛、氯化钙、化合物1、三乙胺和无水乙醇混合后进行环化反应，得到化合物2；
(2)将化合物2、氢氧化钠溶液和丙酮混合后进行第一克莱森-施密特反应，得到化合物3；
(3)将化合物3、邻氯苯甲醛、氢氧化钠溶液和无水乙醇混合后进行第二克莱森-施密特反应，得到苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物。
作为优选，所述步骤(1)中，3-甲基-2-丁烯醛、氯化钙、化合物1、三乙胺的摩尔比为25～30：12～16：12～16：25～30；化合物1和无水乙醇的摩尔体积比为12～16mmol：30～50mL。
作为优选，所述步骤(1)中，环化反应的温度为60～100℃，环化反应的时间为1～3h。
作为优选，所述步骤(2)中，化合物2和丙酮的摩尔体积比为4～7mmol：30～50mL；氢氧化钠溶液和丙酮的体积比为1～2mL：30～50mL；氢氧化钠溶液的质量浓度为15～25％。
作为优选，所述步骤(2)中，第一克莱森-施密特反应的温度为20～30℃，第一克莱森-施密特反应的时间为44～52h。
作为优选，所述步骤(3)中，化合物3和邻氯苯甲醛的摩尔比为0.6～0.9：1.5～1.8；化合物3和无水乙醇的摩尔体积比为0.6～0.9mmol：40～60mL；化合物3和氢氧化钠溶液的摩尔体积比为0.6～0.9mmol：10～20mL；氢氧化钠溶液的质量浓度为15～25％。
作为优选，所述步骤(3)中，第二克莱森-施密特反应的温度为20～30℃，第二克莱森-施密特反应的时间为10～14h。
本发明提供了一种上述所述苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，所述肿瘤包含肝癌、宫颈癌、骨肉瘤、卵巢癌、黑色素瘤、头颈部癌、乳腺癌、淋巴瘤或白血病。
作为优选，所述抗肿瘤药物制剂包含注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂或软膏剂。
本发明的有益效果：
(1)本发明以姜黄素结构骨架为基础，结合黄腐酚类化合物的药理药性基团，合成了苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物，不仅保留了姜黄素的抗肿瘤活性位点，还提高了姜黄素的生物利用度，降低了对正常细胞的毒副作用，同时提高了抗肿瘤活性，具有更高的稳定性和更优的抗肿瘤活性。
(2)本发明合成的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物对宫颈癌、肝癌、骨肉瘤及卵巢癌等均具有优异的抗肿瘤活性，但对正常肝细胞基本上无毒副作用，有望成为一款广谱的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为实施例1制备的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的1H NMR核磁共振谱图；
图2为实施例1制备的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的13C NMR核磁共振谱图；
图3为实施例1制备的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物促进肿瘤细胞凋亡的结果；
图4为实施例1制备的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物抑制肿瘤细胞转移的结果。
具体实施方式
本发明提供了一种苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物，所述苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物具有式(Ⅰ)所示的结构：
本发明提供了一种所述苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法，苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的合成路线如下：
苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法包括如下步骤：
(1)将3-甲基-2-丁烯醛、氯化钙、化合物1、三乙胺和无水乙醇混合后进行环化反应，得到化合物2；
(2)将化合物2、氢氧化钠溶液和丙酮混合后进行第一克莱森-施密特反应，得到化合物3；
(3)将化合物3、邻氯苯甲醛、氢氧化钠溶液和无水乙醇混合后进行第二克莱森-施密特反应，得到苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物。
在本发明中，所述步骤(1)中，3-甲基-2-丁烯醛、氯化钙、化合物1、三乙胺的摩尔比为25～30：12～16：12～16：25～30，优选为26～29:13～15:13～15：26～29，进一步优选为27～28.86:14.48:14.48:27～28.86；化合物1和无水乙醇的摩尔体积比为12～16mmol：30～50mL，优选为13～15mmol：35～45mL，进一步优选为14.48mmol：40mL。
在本发明中，所述步骤(1)中，环化反应的温度为60～100℃，优选为70～90℃，进一步优选为80℃，环化反应的时间为1～3h，优选为1.5～2.5h，进一步优选为2h。
在本发明中，所述步骤(2)中，化合物2和丙酮的摩尔体积比为4～7mmol：30～50mL，优选为5～6mmol：35～45mL，进一步优选为5.6～5.9mmol：40mL；氢氧化钠溶液和丙酮的体积比为1～2mL：30～50mL，优选为1.2～1.8mL：35～45mL；进一步优选为1.5mL：40mL；氢氧化钠溶液的质量浓度为15～25％，优选为18～22％，进一步优选为20％。
在本发明中，所述步骤(2)中，第一克莱森-施密特反应的温度为20～30℃，优选为22～28℃，进一步优选为25℃；第一克莱森-施密特反应的时间为44～52h，优选为46～50h，进一步优选为48h。
在本发明中，所述步骤(3)中，化合物3和邻氯苯甲醛的摩尔比为0.6～0.9：1.5～1.8，优选为0.65～0.85:1.6～1.7，进一步优选为0.7～0.82:1.64～1.66；化合物3和无水乙醇的摩尔体积比为0.6～0.9mmol：40～60mL，优选为0.65～0.85mmol：45～55mL，进一步优选为0.7～0.82mmol：50mL；化合物3和氢氧化钠溶液的摩尔体积比为0.6～0.9mmol：10～20mL，优选为0.65～0.85mmol：12～18mL，进一步优选为0.7～0.82mmol：15mL；氢氧化钠溶液的质量浓度为15～25％，优选为18～22％，进一步优选为20％。
在本发明中，所述步骤(3)中，第二克莱森-施密特反应的温度为20～30℃，优选为22～28℃，进一步优选为25℃；第二克莱森-施密特反应的时间为10～14h，优选为11～13h，进一步优选为12h。
本发明提供了一种上述所述苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，所述肿瘤包含肝癌、宫颈癌、骨肉瘤、卵巢癌、黑色素瘤、头颈部癌、乳腺癌、淋巴瘤或白血病。
在本发明中，所述抗肿瘤药物制剂包含注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂或软膏剂，优选为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂或软膏剂，进一步优选为注射剂、片剂或胶囊剂。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
本发明实施例中的化合物1为化合物2为/>化合物3为/>
实施例1
将28.86mmol的3-甲基-2-丁烯醛、14.48mmol氯化钙、14.48mmol化合物1加入到40mL无水乙醇中，然后再加入28.86mmol三乙胺，将反应体系以12000rpm的转速进行搅拌，于80℃下回流反应2小时。反应结束后，加水淬灭反应，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去溶剂无水乙醇。将反应产物溶解于蒸馏水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去乙酸乙酯。最后经硅胶柱层析纯化，得到化合物2(黄色油状液体)，化合物2的产率为63.9％。
将5.88mmol化合物2加入到40mL丙酮中，然后加入1.5mL氢氧化钠溶液(质量浓度为20％)，以12000rpm的转速进行搅拌，在25℃下反应48h，反应结束后在0.1kPa压力下减压蒸馏除去溶剂丙酮，将反应产物溶解于蒸馏水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(每次用30mL乙酸乙酯)，有机层用无水硫酸镁干燥，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去乙酸乙酯。最后经硅胶柱层析纯化，得到化合物3(黄色固体)，化合物3的产率为71.5％。
将0.818mmol化合物3、1.64mmol邻氯苯甲醛加入到50mL无水乙醇中，然后再加入15mL氢氧化钠溶液(质量浓度为20％)，以12000rpm的转速进行搅拌，在25℃下反应12h。反应结束后，反应产物用盐酸溶液(盐酸溶液的浓度为36％)中和，之后溶解于蒸馏水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(每次用30mL乙酸乙酯)，有机层用无水硫酸镁干燥，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去乙酸乙酯。最后经硅胶柱层析纯化，得到苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物(黄色固体)，苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的产率为21.3％。
实施例2
将30mmol的3-甲基-2-丁烯醛、16mmol氯化钙、16mmol化合物1加入到50mL无水乙醇中，然后再加入30mmol三乙胺，将反应体系以12000rpm的转速进行搅拌，于100℃下回流反应1小时。反应结束后，加水淬灭反应，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去溶剂无水乙醇。将反应产物溶解于蒸馏水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(每次用30mL乙酸乙酯)，有机层用无水硫酸镁干燥，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去乙酸乙酯。最后经硅胶柱层析纯化，得到化合物2(黄色油状液体)，化合物2的产率为62.8％。
将7mmol化合物2加入到50mL丙酮中，然后加入2mL氢氧化钠溶液(质量浓度为25％)，以12000rpm的转速进行搅拌，在30℃下反应44h，反应结束后在0.1kPa压力下减压蒸馏除去溶剂丙酮，将反应产物溶解于蒸馏水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(每次用30mL乙酸乙酯)，有机层用无水硫酸镁干燥，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去乙酸乙酯。最后经硅胶柱层析纯化，得到化合物3(黄色固体)，化合物3的产率为70.8％。
将0.9mmol化合物3、1.8mmol邻氯苯甲醛加入到60mL无水乙醇中，然后再加入10mL氢氧化钠溶液(质量浓度为25％)，以12000rpm的转速进行搅拌，在30℃下反应10h。反应结束后，反应产物用盐酸溶液(盐酸溶液的浓度为36％)中和，之后溶解于蒸馏水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(每次用30mL乙酸乙酯)，有机层用无水硫酸镁干燥，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去乙酸乙酯。最后经硅胶柱层析纯化，得到苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物(黄色固体)，苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的产率为22.1％。
实施例3
将25mmol的3-甲基-2-丁烯醛、12mmol氯化钙、12mmol化合物1加入到30mL无水乙醇中，然后再加入25mmol三乙胺，将反应体系以12000rpm的转速进行搅拌，于60℃下回流反应3小时。反应结束后，加水淬灭反应，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去溶剂无水乙醇。将反应产物溶解于蒸馏水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(每次用30mL乙酸乙酯)，有机层用无水硫酸镁干燥，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去乙酸乙酯。最后经硅胶柱层析纯化，得到化合物2(黄色油状液体)，化合物2的产率为64.3％。
将4mmol化合物2加入到30mL丙酮中，然后加入1mL氢氧化钠溶液(质量浓度为15％)，以12000rpm的转速进行搅拌，在20℃下反应52h，反应结束后在0.1kPa压力下减压蒸馏除去溶剂丙酮，将反应产物溶解于蒸馏水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(每次用30mL乙酸乙酯)，有机层用无水硫酸镁干燥，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去乙酸乙酯。最后经硅胶柱层析纯化，得到化合物3(黄色固体)，化合物3的产率为70.3％。
将0.6mmol化合物3、1.5mmol邻氯苯甲醛加入到40mL无水乙醇中，然后再加入20mL氢氧化钠溶液(质量浓度为15％)，以12000rpm的转速进行搅拌，在20℃下反应14h。反应结束后，反应产物用盐酸溶液(盐酸溶液的浓度为36％)中和，之后溶解于蒸馏水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取三次(每次用30mL乙酸乙酯)，有机层用无水硫酸镁干燥，在0.1kPa压力下减压蒸馏除去乙酸乙酯。最后经硅胶柱层析纯化，得到苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物(黄色固体)，苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的产率为20.7％。
对实施例1制备的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物进行核磁表征，结果见图1～2，所得数据为：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.80(s,1H),8.04(d,J＝16.0Hz,1H),8.00-7.94(m,1H),7.89(d,J＝15.8Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.46-7.34(m,3H),7.08(d,J＝15.9Hz,1H),6.73(d,J＝10.1Hz,1H),6.38(d,J＝8.6Hz,1H),5.70(d,J＝10.0Hz,1H),1.35(s,6H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):188.45,156.63,153.61,139.73,136.76,134.58,133.10,132.18,130.58,129.52,129.19,129.10,128.66,128.27,123.70,117.08,116.34,110.63,109.77,76.74,28.06×2.
测试例1
采用MTT法测试实施例1制得的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物、姜黄素和黄腐酚C对正常细胞和肿瘤细胞的细胞毒性：
细胞活力/毒性实验(MTT)：a)取处于对数生长期的细胞(正常肝细胞MIHA、宫颈癌HeLa细胞、肝癌HepG2细胞、骨肉瘤MG63细胞、卵巢癌SKOV3细胞)接种于96孔板中，接种密度为5000个细胞/孔，160μL/孔；b)接种12小时后，往每孔中加入40μL含有实施例1的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物或姜黄素或黄腐酚C的DMEM培养基(DMEM培养基购买自Gibco)，DMEM培养基中苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物或姜黄素或黄腐酚C的浓度分别为200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM，使总体积保持在200μL/孔。并设置空白(不加MTT显色)和对照孔(不加苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的DMEM培养基)，继续培养44小时；c)每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，在37℃继续培育4小时后，吸掉上清夜，每孔再加入100μL DMSO，振荡15s使甲瓒充分溶解；d)在酶标仪上于492nm处测定各孔吸收值，记录实验结果。所有实验均重复三次，计算平均值以及误差值，结果见表1。
姜黄素和黄腐酚C对正常细胞和肿瘤细胞的细胞毒性的测试过程参照苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的测试过程。
黄腐酚C的结构式为：表1实施例1的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物、姜黄素和黄腐酚C对正常肝细胞和肿瘤细胞的IC50(μM)值
由表1可知，姜黄素对正常肝细胞和肿瘤细胞的细胞毒性相当；黄腐酚C尽管对肿瘤细胞有抗肿瘤活性，但是其对正常肝细胞的毒副作用要比肿瘤细胞大，进而限制了其成药性及临床实际应用性；而以姜黄素骨架为基础，引入黄腐酚的活性基团合成的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物对正常细胞的毒性要远低于姜黄素，但是对肿瘤细胞的毒性要远高于姜黄素，具有明显的肿瘤细胞倾向性。本发明所合成的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物具有比姜黄素和黄腐酚C更强的抗肿瘤活性，同时有效降低姜黄素和黄腐酚C对正常细胞的毒性。
由测试例1可知，本发明所合成的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物对宫颈癌HeLa细胞、肝癌HepG2细胞、骨肉瘤MG63细胞、卵巢癌SKOV3细胞等具有优异的抗肿瘤活性，本发明所称的“肿瘤”包括但不限于宫颈癌HeLa细胞、肝癌HepG2细胞、骨肉瘤MG63细胞、卵巢癌SKOV3细胞。
测试例2
实施例1制得的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物促进肿瘤细胞死亡的测试，将实施例1的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物以指定的浓度加入DMEM培养基(购买自Gibco)，其中苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的浓度分别为5.0μM、10.0μM、20.0μM：
a)人宫颈癌细胞株HeLa铺入10cm细胞培养皿中，且细胞密度为5×106个/mL，6小时细胞贴壁之后，加入上述配制的含有不同浓度的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的DMEM培养基，对照组加入相应体积0.1％DMSO的细胞DMEM培养基，继续培养细胞48小时。b)收集好所有的细胞(包括浮起来的细胞)，贴壁的细胞用0.25％胰蛋白酶消化法收集，离心，并用1×PBS润洗2遍，弃去上清液，保留沉淀(细胞)；c)收集好的细胞用Fluor488annexin V and PI进行双染，具体的染色操作过程按照Alexa/>annexin V/Dead CellApoptosis Kit试剂盒上提供的方法进行操作；d)染色好后的细胞悬浮液直接用流式细胞仪进行测试，实验数据由FlowJo软件进行处理拟合，结果如图3所示。在双变量流式细胞仪的散点图上，左下象限显示活细胞，右下象限为早期凋亡细胞，左上象限是中期凋亡细胞，右上象限是晚期凋亡细胞。
从图3可以看出，本发明合成的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物能够有效诱导宫颈癌细胞株HeLa的凋亡、且诱导肿瘤细胞凋亡的能力呈剂量依赖性。
测试例3
实施例1制得的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物抑制肿瘤细胞的转移：
(1)把2×105个/mLHeLa细胞接种于6孔板中，等到细胞贴壁后分别加入含指定浓度苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的DMEM培养基(购买自Gibco)，DMEM培养基中苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的浓度分别为5.0μM、10.0μM、20.0μM；对照组用相应体积的0.1％DMSO处理，然后孵育48小时，消化、计数细胞，将1×105个细胞混于100μL不含血清的培养基中并接种在Transwell小室中，小室下方加入600μL含有10％血清的培养基。(2)放入培养箱继续培养72h；用棉签擦干净小室内层上未穿过去的细胞，每个孔内加入0.5mL4％的多聚甲醛，室温下固定15min。(3)用PBS沿着小室的侧壁清洗，用棉签粘干多余的水。(4)每孔内加入500μL结晶紫避光染色5min；(5)用双蒸水(dd H2O)沿小室侧壁洗干净未染上细胞的结晶紫，再用棉签粘干水。每孔中加入500μL的醋酸(浓度为33％)充分溶解结晶紫。(6)取100μL已经溶好的冰醋酸于96孔板中并且每组设置好三个副孔，用酶标仪在波长560nm下检测各组吸光度。
实验结果如图4所示，从图4可以看出：相较于对照组，苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的给药处理能有效抑制HeLa细胞的透膜能力，且透膜能力的抑制随着浓度的增加而逐渐增强，表明本发明所合成的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物能有效抑制肿瘤细胞的转移能力。
由以上实施例可知，本发明提供了一种苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物及其制备方法和应用，本发明以姜黄素骨架为基础，结合黄腐酚类化合物的药理药性基团，合成了具有式(Ⅰ)所式结构的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物，对宫颈癌、肝癌、骨肉瘤及卵巢癌等均具有优异的抗肿瘤活性，且对正常肝细胞的毒副作用较低。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物，其特征在于，所述苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物具有式(Ⅰ)所示的结构：
2.权利要求1所述的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法，其特征在于，苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的合成路线如下：
苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法包括如下步骤：
(1)将3-甲基-2-丁烯醛、氯化钙、化合物1、三乙胺和无水乙醇混合后进行环化反应，得到化合物2；
(2)将化合物2、氢氧化钠溶液和丙酮混合后进行第一克莱森-施密特反应，得到化合物3；
(3)将化合物3、邻氯苯甲醛、氢氧化钠溶液和无水乙醇混合后进行第二克莱森-施密特反应，得到苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物。
3.根据权利要求2所述的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，3-甲基-2-丁烯醛、氯化钙、化合物1、三乙胺的摩尔比为25～30：12～16：12～16：25～30；化合物1和无水乙醇的摩尔体积比为12～16mmol：30～50mL。
4.根据权利要求2或3所述的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，环化反应的温度为60～100℃，环化反应的时间为1～3h。
5.根据权利要求4所述的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物2和丙酮的摩尔体积比为4～7mmol：30～50mL；氢氧化钠溶液和丙酮的体积比为1～2mL：30～50mL；氢氧化钠溶液的质量浓度为15～25％。
6.根据权利要求3或5所述的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，第一克莱森-施密特反应的温度为20～30℃，第一克莱森-施密特反应的时间为44～52h。
7.根据权利要求6所述的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物3和邻氯苯甲醛的摩尔比为0.6～0.9：1.5～1.8；化合物3和无水乙醇的摩尔体积比为0.6～0.9mmol：40～60mL；化合物3和氢氧化钠溶液的摩尔体积比为0.6～0.9mmol：10～20mL；氢氧化钠溶液的质量浓度为15～25％。
8.根据权利要求5或7所述的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，第二克莱森-施密特反应的温度为20～30℃，第二克莱森-施密特反应的时间为10～14h。
9.权利要求1所述的苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于，所述肿瘤包含肝癌、宫颈癌、骨肉瘤、卵巢癌、黑色素瘤、头颈部癌、乳腺癌、淋巴瘤或白血病。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物制剂包含注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂或软膏剂。
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| CN202410002631.0A CN117843604A (zh) | 2024-01-02 | 2024-01-02 | 一种苯并-α-吡喃型单羰基姜黄素类似物及其制备方法和应用 |
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