CN114315673B - 一种棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种棉酚‑硒代胱胺席夫碱化合物及其合成方法和应用，其结构式如式(Ⅰ)所示：
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物及其合成方法和应用。
背景技术
棉酚又名棉毒素或棉籽醇，是一种黄色多酚羟基双萘醛类化合物，存在于锦葵科植物棉花的根、茎和种子中。上世纪80年代科学家发现棉酚具有抗生育作用，逐渐被人们熟知，后又临床用于治疗女性激素依赖性疾病，包括子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血和痛经等。通过对棉酚的深入研究发现，棉酚具有多种生物活性，如抗炎、抗疟、抗病毒及抗氧化等，尤其是具有明显的诱导肿瘤细胞凋亡的能力。但是棉酚本身的活性还是比较低，目前，对棉酚的衍生化研究仍是棉酚研究的热点，棉酚的结构衍生物以提高其生物活性仍具有较大的研究价值。
发明内容
本发明的目的提供了一种棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物及其合成方法和应用，将硒原子引入到棉酚的分子结构中，增强了药理活性。
本发明通过一下技术方案实现：
一种棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)将棉酚与硒代胱胺盐酸盐溶解在有机溶剂中，并加入催化剂，在惰性气体保护下加热进行反应；
(2)反应结束后，将所得混合液过滤，所得沉淀洗涤，得到棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物粗品；
(3)棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物粗品加入甲醇进行重结晶，过滤，干燥得到棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物。
优选的，步骤(1)中，棉酚与硒代胱胺盐酸盐的摩尔比例为1：(2～3)。
优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或甲苯。
优选的，步骤(1)中所述的催化剂为甲酸、冰醋酸、对甲苯磺酸、ZnCl2或AlCl3。
优选的，步骤(1)中的反应温度为50-80℃，反应时间为2-4小时。
优选的，步骤(1)中所述的惰性气体为氮气。
优选的，步骤(2)中，所得沉淀采用乙醇洗涤。
所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明利用硒代胱胺对棉酚结构进行修饰，将硒原子引入到棉酚的分子结构中，得到一种结构新颖的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物。研究证明该硒代胱胺席夫碱的引入提高了棉酚的抗肿瘤活性，所述棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物具有良好的抗肿瘤活性。
本发明的合成过程绿色环保，生产成本低，反应步骤少且操作安全性高，适用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明8,8'-双((Z)-(2-((2-氨基乙基)二苯胺基)乙基)亚氨基)甲基)-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-1,1'，6,6'，7,7'-六醇的核磁氢谱图。
图2为本发明8,8'-双((Z)-(2-((2-氨基乙基)二苯胺基)乙基)亚氨基)甲基)-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-1,1'，6,6'，7,7'-六醇的核磁碳谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行描述，这些描述只是进一步解释本发明的特征和优点，并非用于限制本发明的权利要求。
本发明所述棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的结构式如式(Ⅰ)所示。
所述棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的合成路线如下所示：
具体的合成步骤如下：
(1)将棉酚与硒代胱胺盐酸盐按1：(2～3)的投料比例加入到反应器中并用有机溶剂溶解，加入适量催化剂，通入N2保护，在50-80℃下反应2-4小时。
(2)反应结束后，将反应体系的混合液过滤，所得沉淀用冷乙醇洗涤三次，得到棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物粗品。
(3)棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物粗品加入甲醇进行重结晶，过滤，干燥得到目标产物。
上述步骤(1)中的棉酚与硒代胱胺盐酸盐的摩尔比例优选为1：2.5。
上述步骤(1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯，进一步优选为乙醇。
上述步骤(1)中所述的催化剂选自甲酸、冰醋酸、对甲苯磺酸、ZnCl2或AlCl3，进一步优选为ZnCl2。
上述步骤(1)中反应温度优选为70℃。
上述步骤(1)中的反应时间优选为3小时。
本发明提供的结构式(Ⅰ)所示棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物可用于制备抗肿瘤药物。
实施例1 化合物8,8'-双((Z)-(2-((2-氨基乙基)二苯胺基)乙基)亚氨基)甲基)-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-1,1'，6,6'，7,7'-六醇的制备
称取棉酚259.3mg(0.50mmol)和硒代胱胺盐酸盐398.8mg(1.25mmol)加入25ml烧瓶中，加入10mL无水乙醇，随后加入ZnCl2 13.6mg(0.10mmol)，通入氮气保护，70℃搅拌反应3小时。反应结束后，停止搅拌撤去加热装置，静置析晶，抽滤，所得沉淀用适量冷乙醇洗涤三次得产物粗品，将产物粗品用适量甲醇重结晶后干燥，即得目标化合物215.4mg，收率为44.2％。目标化合物的核磁氢谱图如图1所示，核磁碳谱图如图2所示。
实施例2 化合物8,8'-双((Z)-(2-((2-氨基乙基)二苯胺基)乙基)亚氨基)甲基)-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-1,1'，6,6'，7,7'-六醇的制备
称取棉酚259.3mg(0.50mmol)和硒代胱胺盐酸盐478.5mg(1.50mmol)加入25ml烧瓶中，加入10mL无水甲醇，随后加入ZnCl2 13.6mg(0.10mmol)，通入氮气保护，50℃搅拌反应4小时。反应结束后，停止搅拌撤去加热装置，静置析晶，抽滤，所得沉淀用适量冷乙醇洗涤三次得产物粗品，将产物粗品用适量甲醇重结晶后干燥，即得目标化合物148.6mg，收率为30.5％。
实施例3 化合物8,8'-双((Z)-(2-((2-氨基乙基)二苯胺基)乙基)亚氨基)甲基)-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-1,1'，6,6'，7,7'-六醇的制备
称取棉酚259.3mg(0.50mmol)和硒代胱胺盐酸盐319.0mg(1.00mmol)加入25ml烧瓶中，加入10mL无水乙醇，随后滴加加入三滴冰醋酸，通入氮气保护，70℃搅拌反应3小时。反应结束后，停止搅拌撤去加热装置，静置析晶，抽滤，所得沉淀用适量冷乙醇洗涤三次得产物粗品，将产物粗品用适量甲醇重结晶后干燥，即得目标化合物187.6mg，收率为38.5％。
实施例4 化合物8,8'-双((Z)-(2-((2-氨基乙基)二苯胺基)乙基)亚氨基)甲基)-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-1,1'，6,6'，7,7'-六醇的制备
称取棉酚259.3mg(0.50mmol)和硒代胱胺盐酸盐398.8mg(1.25mmol)加入25ml烧瓶中，加入10mL甲苯，随后滴加加入三滴甲酸，通入氮气保护，80℃搅拌反应2小时。反应结束后，停止搅拌撤去加热装置，静置析晶，抽滤，所得沉淀用适量冷乙醇洗涤三次得产物粗品，将产物粗品用适量甲醇重结晶后干燥，即得目标化合物125.7mg，收率为25.8％。
实施例5 化合物8,8'-双((Z)-(2-((2-氨基乙基)二苯胺基)乙基)亚氨基)甲基)-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-1,1'，6,6'，7,7'-六醇的制备
称取棉酚259.3mg(0.50mmol)和硒代胱胺盐酸盐398.8mg(1.25mmol)加入25ml烧瓶中，加入10mL无水乙醇，随后滴加加入三滴对甲苯磺酸，通入氮气保护，70℃搅拌反应3小时。反应结束后，停止搅拌撤去加热装置，静置析晶，抽滤，所得沉淀用适量冷乙醇洗涤三次得产物粗品，将产物粗品用适量甲醇重结晶后干燥，即得目标化合物172.0mg，收率为35.3％。
实施例6 化合物8,8'-双((Z)-(2-((2-氨基乙基)二苯胺基)乙基)亚氨基)甲基)-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联萘]-1,1'，6,6'，7,7'-六醇的制备
称取棉酚259.3mg(0.50mmol)和硒代胱胺盐酸盐478.5mg(1.50mmol)加入25ml烧瓶中，加入10mL无水乙醇，随后加入AlCl3 13.3mg(0.10mmol)，通入氮气保护，70℃搅拌反应4小时。反应结束后，停止搅拌撤去加热装置，静置析晶，抽滤，所得沉淀用适量冷乙醇洗涤三次得产物粗品，将产物粗品用适量甲醇重结晶后干燥，即得目标化合物149.6mg，收率为30.7％。
实施例7
称取棉酚259.3mg(0.50mmol)和硒代胱胺盐酸盐398.8mg(1.25mmol)加入25ml烧瓶中，加入10mL甲醇，随后滴加加入三滴冰醋酸，通入氮气保护，60℃搅拌反应3小时。反应结束后，停止搅拌撤去加热装置，静置析晶，抽滤，所得沉淀用适量冷乙醇洗涤三次得产物粗品，将产物粗品用适量甲醇重结晶后干燥，即得目标化合物152.0mg，收率为31.2％。
实施例8
称取棉酚259.3mg(0.50mmol)和硒代胱胺盐酸盐398.8mg(1.25mmol)加入25ml烧瓶中，加入10mL无水乙醇，随后加入ZnCl2 13.6mg(0.10mmol)，通入氮气保护，80℃搅拌反应2小时。反应结束后，停止搅拌撤去加热装置，静置析晶，抽滤，所得沉淀用适量冷乙醇洗涤三次得产物粗品，将产物粗品用适量甲醇重结晶后干燥，即得目标化合物195.9mg，收率为40.2％。
实施例9：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：人肝癌细胞(HepG2)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人胃癌细胞(SGC-7901)。培养液为DMEM+15％NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS㈠配成的100μmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS㈠稀释，最终浓度分别为0.1、1、10、20、40、60、80、100μmol/L。
将上市的抗子宫肌瘤药物棉酚(醋酸盐)和硒代胱胺盐酸盐以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10％灭活新生牛血清和青霉素、链霉素(各106U/L)的1640培养液中，置于37℃，5％CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3天传代1次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜(MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以2×104个/mL的密度接种于96孔板中，每孔100μL。培养24小时后，将待测化合物以0.1、1、10、20、40、60、80、100μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4％DMSO的培养液作对照。药物作用48小时后，去上清，每孔加入100μL MTT(2-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-3,5-二苯基-2Η-四唑氢溴酸盐)(l mg/mL)，继续培养4小时，弃上清，每孔加入100μL DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570nm处测定吸光度值，采用IC50计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1。
表1化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μM)
测试结果显示所制备的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物对所测试的3种肿瘤细胞中均表现出了良好的抗肿瘤活性，并且活性均优于醋酸棉酚。其中对于人肝癌细胞HepG2表现出最强的活性，IC50为8.04μΜ。以上实验结果表明，采用硒代胱胺修饰棉酚，能明显提高其抗肿瘤活性，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的研究开发。
本发明以硒代胱胺盐酸盐和棉酚为原料，在酸性条件下于有机溶剂中反应，合成了一种未见报道的棉酚硒代胱胺衍生物。该方法使用乙醇作为反应溶剂，符合绿色化学发展的趋势，反应温度在80℃以下，安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该化合物有较好的抗肿瘤活性，具有重要的医药应用价值。
Claims (9)
1.一种棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将棉酚与硒代胱胺盐酸盐溶解在有机溶剂中，并加入催化剂，在惰性气体保护下加热进行反应；
(2)反应结束后，将所得混合液过滤，所得沉淀洗涤，得到棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物粗品；
(3)棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物粗品加入甲醇进行重结晶，过滤，干燥得到棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物。
3.根据权利要求2所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，棉酚与硒代胱胺盐酸盐的摩尔比例为1：(2～3)。
4.根据权利要求2所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或甲苯。
5.根据权利要求2所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂为甲酸、冰醋酸、对甲苯磺酸、ZnCl2或AlCl3。
6.根据权利要求2所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为50-80℃，反应时间为2-4小时。
7.根据权利要求2所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的惰性气体为氮气。
8.根据权利要求2所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所得沉淀采用乙醇洗涤。
9.权利要求1所述的棉酚-硒代胱胺席夫碱化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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