CN117510494B - β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了β‑咔啉‑沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT‑199耐药的药物中的应用,β‑咔啉‑沙利度胺偶联物的分子式为C38H33N9O6,分子量为711.26,具体为2‑(2‑(2,6‑二氧‑3‑哌啶)‑1,3‑二氧异吲哚‑4‑)‑氮‑(4‑(4‑((1‑(吡啶‑2‑)‑9H‑吡啶[3,4‑b]吲哚‑9‑)甲基)‑1H‑1,2,3‑三唑‑1‑)丁基)乙酰胺。该化合物通过首先将1‑吡啶‑β‑咔啉和3‑溴丙炔进行烷基化反应得到9‑丙炔‑1‑吡啶‑β‑咔啉;然后将9‑丙炔‑1‑吡啶‑β‑咔啉和沙利度胺的叠氮衍生物进行Click反应制备而得。实验结果表明,该化合物具有较强的逆转ABT‑199耐药的活性,有望应用于各种抗肿瘤或逆转耐药的药物制备方案中,本发明制备方法合成工艺简单、易于操作、成本低廉,适于推广。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域,特别涉及β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用。
背景技术
Bcl-2家族抗凋亡蛋白(Bcl-2,Bcl-xl,Mcl-1等)是一类重要的凋亡靶点,它们通过与促凋亡蛋白发生蛋白-蛋白相互作用调控线粒体凋亡通路。其中Bcl-2蛋白是该家族最早发现的肿瘤靶点,研究人员针对该靶点开发了多种小分子抑制剂。其中ABT-199是一种强效选择性Bcl-2抑制剂,它对Bcl-2的亲和力高达0.01nM,并且对Bcl-xl和Bcl-w亲和力较低。ABT-199能够选择性地杀死Bcl-2依赖性肿瘤细胞RS4;11。在动物实验中,ABT-199能够完全抑制Bcl-2依赖性肿瘤的生长,且不杀死血小板细胞。由于其良好的活性和安全性,ABT-199于2016年获得FDA批准用于肿瘤治疗。
然而研究发现,ABT-199在研究中被发现存在耐药问题,表现两个方面:(1)ABT-199仅对Bcl-2依赖性的肿瘤细胞有效,对其他多种类型的肿瘤细胞自发耐药;(2)临床研究显示ABT-199平均给药2.5个月后会出现肿瘤复发。因此急需解决ABT-199耐药问题。
目前,尚未见关于化合物具体为β-咔啉-沙利度胺偶联物在制备ABT-199耐药的药物方面的报道。
发明内容
针对背景技术中存在的技术问题,本发明的目的在于提供了β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用。该化合物具有较强的协同抗肿瘤活性,能够与ABT-199联合用药杀死耐药肿瘤细胞,可应用于逆转ABT-199耐药的药物制备中。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
本发明的第一方面提供了β-咔啉-沙利度胺偶联物,所述β-咔啉-沙利度胺偶联物的分子式为C38H33N9O6,分子量为711.26,结构式如式I所示:
本发明的第二方面提供了上述β-咔啉-沙利度胺偶联物通过首先将1-吡啶-β-咔啉和3-溴丙炔进行烷基化反应得到9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉,然后将9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和沙利度胺的叠氮衍生物进行Click反应制备而得。其制备方法,包括以下步骤:
S1、将1-吡啶-β-咔啉、强碱性物质和3-溴丙炔溶于有机溶剂中,在保护性气体下进行烷基化反应,纯化,得到9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉;
S2、将所得9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和沙利度胺的叠氮衍生物溶于溶剂中,在硫酸铜和抗坏血酸钠作用下进行Click反应,纯化,得到β-咔啉-沙利度胺偶联物。
优选的,步骤S1中,所述1-吡啶-β-咔啉、3-溴丙炔、强碱性物质的物质的量之比为1:1~10:1~10。
优选的,步骤S1中,所述强碱性物质为NaH、K2CO3、NaOH或者Cs2CO3中的任意一种。
优选的,步骤S1中,所述有机溶剂与1-吡啶-β-咔啉的用量配比为1~100mL:10mmol;
优选的,步骤S1中,所述有机溶剂为DMF、DMA、DMSO和THF中的一种或两种以上的组合。
优选的,步骤S1中,所述烷基化反应在室温下进行,反应时间为4~8h。
优选的,步骤S2中,所述9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉、沙利度胺的叠氮衍生物、硫酸铜、抗坏血酸钠的物质的量之比为10:10~15:2~6:5~8。
优选的,步骤S2中,所述Click反应在室温下进行,反应时间为10~20h。
优选的,步骤S2中,所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂,所述溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇、DMF中的任意一种,进一步优选为叔丁醇。
优选的,步骤S1中,所述纯化采用硅胶柱层析进行,所用的洗脱剂为二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的任意一种与石油醚组成的混合溶剂,且混合溶剂的组成中,所述石油醚与二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的任意一种的体积之比为10~1:1~10。
优选的,步骤S2中,所述纯化采用硅胶柱层析进行,所用的洗脱剂为二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的任意一种与甲醇组成的混合溶剂,且混合溶剂的组成中,所述甲醇与二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的任意一种的体积之比为10~1:1~20。
本发明的第三方面提供了上述β-咔啉-沙利度胺偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的第四方面提供了上述β-咔啉-沙利度胺偶联物在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用。
本发明的第五方面提供了一种药物组合物,其含有治疗上有效剂量的上述β-咔啉-沙利度胺偶联物以及药学上可接受的载体。
本发明具备如下有益效果:
本发明通过两步反应制备了β-咔啉-沙利度胺偶联物:首先将1-吡啶-β-咔啉和3-溴丙炔进行烷基化反应,得到9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉;然后将9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和沙利度胺的叠氮衍生物在催化剂(硫酸铜和抗坏血酸钠)作用下进行Click反应,制得β-咔啉-沙利度胺偶联物,具体为2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺。并考察了其对ABT-199耐药的影响,实验结果表明,本发明制备的β-咔啉-沙利度胺偶联物具有较强的逆转ABT-199耐药的活性,有望应用于各种抗肿瘤或逆转ABT-199耐药的药物制备方案中。
(2)本发明制备方法合成工艺简单、易于操作、成本低廉,适于推广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单的介绍,显而易见的,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制备的β-咔啉-沙利度胺偶联物即2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺的结构式;
图2为实施例1制备的β-咔啉-沙利度胺偶联物即2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺的合成路线图;
图3为实施例1制备的β-咔啉-沙利度胺偶联物即2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺的质谱图。
具体实施方式
以下描述中,为了说明而不是为了限定,提出了诸如特定系统结构、技术之类的具体细节,以便透彻理解本发明实施例。然而,本领域的技术人员应当清楚,在没有这些具体细节的其它实施例中也可以实现本发明。
实施例1
制备β-咔啉-沙利度胺偶联物,具体为2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺,合成路线见图2。具体制备步骤为:
(1)称取10mmol 1-吡啶-β-咔啉(化合物1)溶解于15ml DMF中,加入10mmol NaH在氮气保护条件下搅拌均匀,加入10mmol溴丙炔,在室温下反应6h,待反应结束将反应产物倒入冰水中,用二氯甲烷萃取三次,然后合并有机相,真空干燥,得到粗产物,再将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为石油醚和二氯甲烷以体积比1:3混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为中间产物9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉(化合物2)(2.1g,产率:74.2%);
(2)将10mmol 9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉(化合物2)和10mmol沙利度胺叠氮衍生物(化合物3)溶解在30ml叔丁醇和水以体积比为1:1混合而成的混合溶剂中,然后加入2mmol硫酸铜和5mmol抗坏血酸钠溶液,加热至60℃,反应10h,反应结束后加入50ml水,再用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,真空干燥,得到粗产物,然后将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇以体积比10:1混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为目标产物2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺(化合物4)。
实施例2
(1)称取10mmol 1-吡啶-β-咔啉溶解于35ml DMA中,加入15mmol NaH在氮气保护条件下搅拌均匀,加入100mmol溴丙炔,在室温下反应6h。待反应结束将混合物倒入冰水中,然后用二氯甲烷萃取三次,合并有机相真空干燥,将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为石油醚和二氯甲烷以体积比1:3混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为中间产物9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉(2.2g,产率:77.8%);
(2)将10mmol 9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和10mmol沙利度胺叠氮衍生物溶解在30ml甲醇和水2:1溶剂中,再加入3mmol硫酸铜和6mmol抗坏血酸钠溶液,混合物室温反应16h,反应结束后加入50ml水,再用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,真空干燥。将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇以体积比10:1混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为目标化合物2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺。
实施例3
(1)称取10mmol 1-吡啶-β-咔啉溶解于85ml DMSO中,加入20mmol K2CO3在氮气保护条件下搅拌均匀,加入20mmol溴丙炔,在冰浴下反应6h,待反应结束将混合物倒入冰水中,然后用二氯甲烷萃取三次,合并有机相真空干燥,将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为石油醚和二氯甲烷以体积比1:3混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为中间产物9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉(1.9g,产率:67.1%)。
(2)将10mmol 9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和10mmol沙利度胺叠氮衍生物溶解在30ml的DMF和水以体积比1:1混合而成的混合溶剂中,再加入3mmol硫酸铜和6mmol抗坏血酸钠溶液,混合物室温反应20h,反应结束后加入60ml水,再用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,真空干燥。将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为二氯甲烷和甲醇以体积比10:1混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为目标化合物2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺。
实施例4
(1)称取10mmol 1-吡啶-β-咔啉溶解于2ml THF中,加入20mmol NaOH在氮气保护条件下搅拌均匀,加入20mmol溴丙炔,在冰浴下反应4h,待反应结束将反应产物倒入冰水中,然后用二氯甲烷萃取三次,合并有机相真空干燥,将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为石油醚和二氯甲烷以体积比1:3混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为中间产物9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉(1.7g,产率:60.1%);
(2)将10mmol 9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和10mmol沙利度胺叠氮衍生物溶解在30ml的乙醇和水以体积比1:1混合而成的混合溶剂中,再加入2mmol硫酸铜和5mmol抗坏血酸钠溶液,混合物加热至50℃反应12h,反应结束后加入60ml水,再用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,真空干燥,得到粗产物,将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯和甲醇以体积比20:1混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为目标化合物2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺。
实施例5
(1)称取10mmol 1-吡啶-β-咔啉溶解于100ml DMA中,加入100mmol Cs2CO3在氮气保护条件下搅拌均匀,加入20mmol溴丙炔,在冰浴下反应8h,待反应结束将反应产物倒入冰水中,然后用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,真空干燥,得到粗产物,将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为石油醚和二氯甲烷以体积比1:3混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为中间产物9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉(2.0g,产率:70.7%);
(2)将10mmol 9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和12mmol沙利度胺叠氮衍生物溶解在5ml的乙醇和水以体积比3:1混合而成的混合溶剂中,再加入6mmol硫酸铜和8mmol抗坏血酸钠溶液,混合物室温反应12h,反应结束后加入60ml水,再用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,真空干燥,将得到的粗产物通过硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯和甲醇以体积比20:1混合而成的混合溶剂),得到白色固体产物,即为目标化合物2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺。
对实施例1制备的目标产物进行质谱表征,结果如图3所示。由图3结果可知,实施例1成功合成了2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺,其结构式如图1所示。
体外抗肿瘤活性检测实验
本发明采用体外抗肿瘤活性检测实验(MTT实验法)检测实施例1制备的2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺的抗肿瘤活性及其逆转ABT-199耐药活性,为便于对比,本发明还测试了1-吡啶-β-咔啉(化合物1)和沙利度胺的叠氮衍生物(化合物3)的活性。具体检测步骤如下:
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肝癌细胞Hep G2、Huh-7、Hep 3B共3种细胞株。
所有肿瘤细胞株均培养在含10wt%小牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内,置37℃含体积浓度5% CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺为本发明实施例1制得的目标产物(即化合物4)(纯度≥95%),将其DMSO储液(浓度为0.01mol/L)通过RMPI1640培养基稀释成五个浓度梯度,依次分别为40μmol/L、10μmol/L、2.5μmol/L、0.625μmol/L,其中,助溶剂DMSO终浓度≤1%。然后分别测试不同梯度浓度下目标产物对上述各种肿瘤细胞的增殖抑制程度,用以拟合计算半数抑制浓度,即IC50值。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
具体步骤:
(1)取对数生长期的肿瘤细胞,经胰蛋白酶消化后,用含10%小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液,以每孔190μL接种于96孔培养板中,使待测细胞密度至1000~10000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充);
(2)于5% CO2,37℃下孵育24h,至细胞单层铺满孔底,每孔加入一定浓度梯度的药物10μL,每个浓度梯度设4个复孔;
(3)于5% CO2,37℃下孵育24h,倒置显微镜下观察;
(4)向每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS,即0.5%MTT),继续培养4h;
(5)终止培养,小心吸去孔内培养液,每孔加入150μL DMSO充分溶解甲瓒沉淀,振荡器混匀后,在酶标仪用波长为570nm,参比波长为450nm测定各孔的光密度值;
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)和对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO);
(7)根据测得的光密度值(OD值)判断活细胞数量,其中OD值越大,表示细胞活性越强。
通过SPSS软件对五个浓度梯度的抑制率数据进行拟合,求出目标产物对不同肿瘤株的半数抑制浓度(IC50值,单位μmol/L),得到IC50值结果见下表1所示。
表1.各物质对人肝癌细胞Hep G2,Huh-7,Hep 3B的IC50值(μM)
由表1结果所示,ABT-199对三种肿瘤细胞(人肝癌细胞Hep G2,Huh-7,Hep 3B)均无明显抑制效果,说明ABT-199有自发耐药问题。然而当ABT-199与低浓度的化合物4即(2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺)联合给药后却表现出对耐药细胞具有很强的抗肿瘤活性。为便于对比,本发明还检测了1-吡啶-β-咔啉(化合物1)和沙利度胺的叠氮衍生物(化合物3)的抗肿瘤活性,结果显示不论是1-吡啶-β-咔啉(化合物1)和沙利度胺的叠氮衍生物(化合物3)单独给药还是与ABT-199联合给药均没有表现出抗肿瘤活性,也不能逆转ABT-199耐药,上述现象说明本发明制备的化合物4即(2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺)的活性并不是1-吡啶-β-咔啉和沙利度胺的叠氮衍生物的简单叠加结果带来的。因此,本发明制备的(2-(2-(2,6-二氧-3-哌啶)-1,3-二氧异吲哚-4-)-氮-(4-(4-((1-(吡啶-2-)-9H-吡啶[3,4-b]吲哚-9-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-)丁基)乙酰胺)能够逆转ABT-199耐药,可用于制备逆转ABT-199耐药的药物中,具有良好的应用前景。
本发明不局限于上述具体的实施方式,本领域的普通技术人员从上述构思出发,不经过创造性的劳动,所做出的种种变换,均落在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种β-咔啉-沙利度胺偶联物,其特征在于,所述β-咔啉-沙利度胺偶联物的分子式为C38H33N9O6,分子量为711.26,其结构式如式I所示:
(I)。
2.一种如权利要求1所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、将结构式如式(1)所示的1-吡啶-β-咔啉、强碱性物质和3-溴丙炔溶于有机溶剂中,在保护性气体下进行烷基化反应,纯化,得到结构式如式(2)所示的9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉;
S2、将所得9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉和结构式如式(3)所示的沙利度胺的叠氮衍生物溶于溶剂中,在硫酸铜和抗坏血酸钠作用下进行Click反应,纯化,得到β-咔啉-沙利度胺偶联物。
3.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述1-吡啶-β-咔啉、3-溴丙炔和强碱性物质的物质的量之比为1:1~10:1~10;所述强碱性物质为NaH、K2CO3、NaOH或者Cs2CO3中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述有机溶剂与1-吡啶-β-咔啉的用量配比为1~100mL:10mmol;所述有机溶剂为DMF、DMA、DMSO和THF中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述烷基化反应在室温下进行,反应时间为4~8h;所述Click反应在室温下进行,反应时间为10~20h。
6.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法,其特征在于,步骤S2中,所述9-丙炔-1-吡啶-β-咔啉、沙利度胺的叠氮衍生物、硫酸铜、抗坏血酸钠的物质的量之比为10:10~15:2~6:5~8。
7.根据权利要求2所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物的制备方法,其特征在于,步骤S2中,所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂,所述有机溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇、DMF中的任意一种。
8.如权利要求1所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物在制备逆转ABT-199肝癌耐药的药物中的应用,所述肝癌细胞株为Hep G2、Huh-7、Hep 3B。
9.一种药物组合物,其特征在于,含有如权利要求1所述的β-咔啉-沙利度胺偶联物以及药学上可接受的载体。
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GR01 | Patent grant | ||
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