CN105924487B - 17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种17a‑羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，依次通过酰化反应、水解反应、中和反应、离心和精制，获得高纯度的17a‑羟基黄体酮醋酸酯，缩短了工艺，减少了原材料投入，节约成本。
Description
技术领域
本发明涉及激素药物的合成，具体涉及一种17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺。
背景技术
17α-羟基黄体酮醋酸酯，又称醋酸孕酮，简称单酯，化学名：17α-乙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮，分子式：C23H32O4。可合成安宫黄体酮、甲地孕酮、氢化可的松等几十种甾体孕激素药物与皮质激素药物。
目前，17α-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺一般采用先酰化反应，后水解的方式进行，但是酰化反应温度较高，副反应增多，导致产品纯度不高，此外，高温也导致物料颜色变深，脱色工艺进一步导致产品纯度降低，生产成本上升。
发明内容
为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：一种高纯度的17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，包括以下步骤：
S1，将17α-羟基黄体酮、对甲苯磺酸和醋酐混合，搅拌升温至45～55℃，取样做TLC检测，直至反应完全；
S2，加入乙醇，在此过程中，控制反应液温度不超过80℃，降温至50～60℃加入盐酸，升温至70-80℃，保温1～1.5小时；
S3，降温至45～55℃，加入小苏打，调节pH值为5～6，降温至0～5℃析出结晶料；
S4，结晶料离心甩干后水洗，再甩干，得17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品。
在上述技术方案的基础上，优选的，还包括步骤S5，将17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品加入乙醇进行打浆处理，降温至0～5℃，离心，得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中投料顺序为，先加入1/4～1/2对甲苯磺酸，再投入17α-羟基黄体酮，然后加入2/3对甲苯磺酸，最后加入醋酐。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中每一摩尔份数的17α-羟基黄体酮，对应加入0.05摩尔份数的对甲苯磺酸，和0.13摩尔份数的醋酐。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S2中每一摩尔份数的17α-羟基黄体酮，对应加入0.64摩尔份数的乙醇。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明的17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，酰化反应保温温度由原来的55～65℃下降至45～55℃，提高了产品纯度，减少了副产物生成；
(2)通过低温酰化反应，物料颜色变浅，无需大量的乙醇来增加溶解，也无需活性碳脱色，直接采用乙醇做二次打浆处理，缩短了工艺，减少了原材料投入，节约成本；
(3)采用加入小苏打中和反应方法终止水解反应，减少产品杂质的产生，同时不会对最终产品引入对人体有害的物质；
(4)酰化反应投料时分次加入对甲苯磺酸，可以避免反应不完全，节约原材料，提高产品纯度。
附图说明
图1为本发明的17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺的流程图。
具体实施方式
参见图1所示，本发明的6-次甲基-17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，包括以下步骤：
首先，进行酰化反应。
S1，将17α-羟基黄体酮、对甲苯磺酸和醋酐混合，搅拌升温至45～55℃，取样做TLC检测，直至反应完全；
其次，进行水解反应。
S2，加入乙醇，在此过程中，控制反应液温度不超过80℃，降温至50～60℃加入盐酸，升温至70-80℃，保温1～1.5小时；
再其次，进行中和反应并结晶。
S3，降温至45～55℃，加入小苏打，调节pH值为5～6，降温至0～5℃析出结晶料；
然后，进行离心分离17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品。
S4，结晶料离心甩干后水洗，再甩干，得17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品。
最后，精制，获得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品。
S5，将17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品加入乙醇进行打浆处理，降温至0～5℃，离心，得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
S1，先投入0.02摩尔的对甲苯磺酸，再投入1摩尔的17α-羟基黄体酮及0.05摩尔的对甲苯磺酸，再加入0.03摩尔的对甲苯磺酸，将0.13摩尔的醋酐放入酰化罐内，搅拌升温至50℃，计时保温2小时，取样做TLC检测，直至反应完全；
S2，缓慢滴加0.64摩尔的乙醇，在此过程中，控制反应液温度不超过80℃，加完后降温至55℃，加入盐酸，升温至75℃，保温1小时；
S3，保温完毕降温至50℃，搅拌下缓慢加入小苏打，调节pH值为5～6，降温至0℃析出结晶料；
S4，结晶料放入离心机甩干30分钟后用水冲洗1小时，再离心40分钟甩干，出料得17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品；
S5，将17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品用乙醇进行打浆处理，降温至3℃，离心，得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品。
对所得产品进行色谱分析检测，所得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品纯度为≥99％。
计算所得精制17a-羟基黄体酮醋酸酯精品，产品收得率为105％。
实施例2
S1，先投入0.025摩尔的对甲苯磺酸，再投入1摩尔的17α-羟基黄体酮及0.05摩尔的对甲苯磺酸，再加入0.025摩尔的对甲苯磺酸，将0.13摩尔的醋酐放入酰化罐内，搅拌升温至50℃，计时保温2小时，取样做TLC检测，直至反应完全；
S2，缓慢滴加0.64摩尔的乙醇，在此过程中，控制反应液温度不超过80℃，加完后降温至55℃，加入盐酸，升温至75℃，保温1小时；
S3，保温完毕降温至50℃，搅拌下缓慢加入小苏打，调节pH值为5～6，降温至0℃析出结晶料；
S4，结晶料放入离心机甩干30分钟后用水冲洗1小时，再离心40分钟甩干，出料得17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品；
S5，将17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品用乙醇进行打浆处理，降温至5℃，离心，得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品。
对所得产品进行色谱分析检测，所得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品纯度为≥99％。
计算所得精制17a-羟基黄体酮醋酸酯精品，产品收得率为102％。
实施例3
S1，先投入0.017摩尔的对甲苯磺酸，再投入1摩尔的17α-羟基黄体酮及0.05摩尔的对甲苯磺酸，再加入0.033摩尔的对甲苯磺酸，将0.13摩尔的醋酐放入酰化罐内，搅拌升温至50℃，计时保温2小时，取样做TLC检测，直至反应完全；
S2，缓慢滴加0.64摩尔的乙醇，在此过程中，控制反应液温度不超过80℃，加完后降温至55℃，加入盐酸，升温至75℃，保温1小时；
S3，保温完毕降温至50℃，搅拌下缓慢加入小苏打，调节pH值为5～6，降温至0℃析出结晶料；
S4，结晶料放入离心机甩干30分钟后用水冲洗1小时，再离心40分钟甩干，出料得17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品；
S5，将17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品用乙醇进行打浆处理，降温至0℃，离心，得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品。
对所得产品进行色谱分析检测，所得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品纯度为≥99％。
计算所得精制17a-羟基黄体酮醋酸酯精品，产品收得率为103％。
本发明不局限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
Claims (5)
1.一种17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1，将17α-羟基黄体酮、对甲苯磺酸和醋酐混合，搅拌升温至45～55℃，取样做TLC检测，直至反应完全；
S2，加入乙醇，在此过程中，控制反应液温度不超过80℃，降温至50～60℃加入盐酸，升温至70-80℃，保温1～1.5小时；
S3，降温至45～55℃，加入小苏打，调节pH值为5～6，降温至0～5℃析出结晶料；
S4，结晶料离心甩干后水洗，再甩干，得17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品。
2.如权利要求1所述的17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，其特征在于：还包括步骤S5，将17a-羟基黄体酮醋酸酯粗品加入乙醇进行打浆处理，降温至0～5℃，离心，得17a-羟基黄体酮醋酸酯精品。
3.如权利要求1所述的17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中投料顺序为，先加入1/3～1/2对甲苯磺酸，再投入17α-羟基黄体酮，然后加入剩下的对甲苯磺酸，最后加入醋酐。
4.如权利要求1所述的17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中每一摩尔份数的17α-羟基黄体酮，对应加入0.05摩尔份数的对甲苯磺酸，和0.13摩尔份数的醋酐。
5.如权利要求1所述的17a-羟基黄体酮醋酸酯的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中每一摩尔份数的17α-羟基黄体酮，对应加入0.64摩尔份数的乙醇。
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