CN103641878B - 倍他米松中间体或其类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甾体激素药物中间体的制备方法，具体是倍他米松中间体或其类似物的制备方法，由化合物Ⅰ经过消除反应，甲基化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和酯化反应制得，本发明原料低廉，收率高且稳定，反应路线如下：其中，R1为Cl或Br，R为H或C1-C10的烃基。
Description
技术领域
本发明涉及甾体激素药物中间体的制备方法，具体是倍他米松中间体或其类似物的制备方法。
背景技术
倍他米松主要用于胶原性疾病，如风湿性关节炎、红斑性狼疮，风湿性心脏病，心肌炎等，以及抢救垂危病人，效力持久。
我国的甾体药物及其中间体工业已经具备一定规模。目前倍他米松或其类似物合成主要是生物发酵和化学合成相结合的制备方法，存在收率低、成本高的问题。
倍他米松中间体或其类似物的制备难点在于9(11)位双键和16位β-甲基的引入。目前国内生产倍他米松常用的起始原料是双烯或奥氏氧化物，经11位消除和1,2位脱氢得到霉菌脱氢物，之后再在16位甲基化，侧链上碘置换得到倍他米松中间体，或直接以重要中间体甲基四烯物为原料制备。文献CN200710061254.4报道了一条制备倍他米松及其衍生物的制备方法，以甲基四烯物为起始原料，经格式，环氧，上碘置换，酯化水解制备。文献CN200910226199.9和CN201010123173.4以双烯路线中的中间体为基础原料，经16位甲基化合成倍他米松。上述反应路线都比较长，成本偏高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的，原料低廉，收率高且稳定的倍他米松中间体或其类似物的制备方法。
本发明的所述倍他米松中间体或其类似物的结构式如式Ⅶ所示，由化合物Ⅰ经过消除反应，甲基化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和酯化反应制得，反应路线如下：
其中，R1为Cl或者Br，R为或C1-C10的烃基，如甲基、乙基、丙基或丁基。
具体过程如下：
（一）消除反应：优选在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅰ重量的0.5～1.0倍的脱水剂，分离干燥后得化合物Ⅱ；消除反应的有机溶剂为碳原子数小于6的脂肪酸、碳原子数小于6的酮、碳原子数小于6的醚中的一种或多种，最好是乙酸、丙酮、乙醚或四氢呋喃，有机溶剂和化合物Ⅰ的体积重量比优选为4～6ml/g；脱水剂优选为五氯化磷，三氯氧磷，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，最好是五氯化磷。加入脱水剂的温度优选为0～10℃，反应温度为-10～100℃，加入完成后反应温度优选为30～40℃。
（二）甲基化反应：优选在氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅱ重量的0.5～1.0倍的有机碱、草酸二乙酯和甲基试剂，加热反应后经水析，分离干燥后得化合物Ⅲ；甲基化反应的有机溶剂为碳原子数小于6的脂肪酸、碳原子数小于6的酮、碳原子数小于6的醚中的一种或多种，最好是二氯甲烷、乙酸、丙酮、甲醇或四氢呋喃，有机溶剂和化合物Ⅱ的体积重量比优选为4～6ml/g；有机碱优选为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，有机碱和化合物Ⅱ的重量比为1.0～2.0；最好是甲醇钠；甲基试剂为碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯，甲基试剂的体积与化合物Ⅱ重量配比为0.2～0.5ml/g。反应温度为-10～100℃，加入完成后反应温度优选为30～40℃。
（三）氰基取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅲ重量0.3～1.0倍的氰化试剂，反应温度选自-10～100℃，优选为50～55℃，水洗，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅳ；氰基取代反应的有机溶剂包括碳原子数小于6的脂肪醇类、碳原子数小于6的脂肪酸类或碳原子数小于6的醚类中的一种或多种，优选为甲醇，有机溶剂与化合物Ⅱ的体积重量配比为1～2ml/g；氰基取代试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾；氰基取代反应中优选加入占化合物Ⅳ重量0.05～2.0的催化剂，催化剂为碳原子数小于6的脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠。
（四）硅烷氧基保护反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅳ加入有机溶剂和有机碱中，搅拌均匀，然后加入占化合物Ⅳ重量0.5～2.0倍的硅烷氧基试剂，反应温度选自10～60℃，反应温度优选为30～35℃，反应完成后，加入水中，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅴ；有机溶剂包括碳原子数小于6的卤代烃类、醚类、酰胺类或吡啶中的一种或多种，优选为四氢呋喃，有机溶剂与化合物Ⅳ的体积重量配比为3～6ml/g；有机碱为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，加入量为化合物Ⅲ重量的0.2～0.8倍；硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷(CH3Cl(CH3)2SiCl)或溴甲基二甲基氯硅烷(CH3Br(CH3)2SiCl)。
（五）分子内亲核取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅴ加入有机溶剂中，搅拌，反应温度选自-80～-10℃，优选为-40～-30℃，反应完后，然后加入占化合物Ⅴ摩尔当量3.0～5.0倍的碱金属试剂，分离干燥后得到化合物Ⅵ；分子内亲核取代反应的有机溶剂为碳原子数小于6的醚类，优选为四氢呋喃，有机溶剂与化合物Ⅵ的体积重量配比为3～10ml/g；碱金属试剂为正丁基锂（C4H9Li）或叔丁醇钾（C4H9OK）。
（六）酯化反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅵ加入到有机溶剂，加入占化合物Ⅵ重量1.0～3.0倍的碳原子数小于6的有机羧酸盐，分离干燥后得到化合物式Ⅶ。酯化反应的有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烃类、酮类、酰胺类或醚类中的一种或多种，有机溶剂与化合物Ⅴ的体积重量配比为5～10ml/g；有机羧酸盐优选为醋酸钾或醋酸钠，加入量为化合物Ⅴ重量的0.5～3.0倍；反应温度选自0～100℃。
本发明的有益效果是，本发明以廉价易得的植物甾醇为起始原料，通过生物发酵制备11a-羟基-1,4-二烯-孕甾-3,17-二酮，随后经消除，甲基化，氰化后得到化合物Ⅳ，随后通过硅烷氧基试剂保护17-位羟基，与正丁基锂或叔丁醇钾在低温下反应经分子内迁移，构建氯甲基酮，最后和脂肪酸盐经亲和取代反应得到倍他米松中间体或其类似物。本发明起始原料易得，收率高且稳定。
具体实施方式
实施例1
消除反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入400ml无水四氢呋喃，搅拌下加入80.0g化合物Ⅰ，体系降温至0到10℃，控温0到10℃分批加入80.0g五氯化磷，加完后0～10℃保温。TLC跟踪反应至无原料剩余。将反应体系滴加至1L冰水中，析出大量固体，继续搅拌2小时。体系抽滤，滤饼水洗至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅱ70.8g，收率：88.5%，HPLC(配比为甲醇：水为55:45的甲醇液)纯度为96.8%。
甲基化反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次称取化合物Ⅱ50.0g，溶于盛有150ml的二氯甲烷的四口瓶中（机械搅拌），量取10ml草酸二乙酯置于体系中搅拌降温至0～10℃，分批加入20.0g甲醇钠；控温0～10℃搅拌0.5小时，随后体系回温至20～25℃搅拌反应2小时后，取样检测原料转化情况，如有原料剩余，可补加少量甲醇钠和草酸二乙酯继续反应。
将体系转移至单口瓶中，减压浓缩至近干，再次将体系转移至四口瓶中（机械搅拌），加入10.0g碳酸钾和50ml碘甲烷，随后升温至30～40℃搅拌反应12小时，取样检测原料转化情况，如有必要可延长时间和提高回流程度至中间体尽可能转化完全。
将体系转移至单口瓶中，减压浓缩至近干，随后将体系转移至四口瓶中（机械搅拌），加入100ml甲醇后将体系降温至20～30℃，控温20～25℃滴加20ml30%甲醇钠的甲醇溶液。滴加完后体系在10～20℃保温搅拌1小时后开始检测，至无中间体剩余。随后向体系中滴加稀的冰乙酸水溶液调PH至7～8,。体系10～20℃保温搅拌2小时后，抽滤，抽滤固体加水搅拌洗涤1次，抽干后，于50℃烘干得化合物Ⅲ，为类白色固体44.6g，收率为：89.2%，纯度为92.5%。
氰基取代反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入50ml甲醇、50ml丙酮氰醇、50.0g化合物Ⅲ，搅拌均匀后，加入100ml质量浓度为5%的碳酸钾水溶液，体系控温于50～55℃反应42小时，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅳ48.8g，收率：97.6%，HPLC纯度为97.2%。粗品用20ml甲醇打浆，抽滤。滤液暂存套用至下一批；滤饼烘干后得47.2g，收率94.4%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为98.0%。硅烷氧基保护反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入120ml四氢呋喃、40.0g化合物Ⅳ、14.0g咪唑，搅拌均匀后，室温20～30℃，控温20～25℃缓慢滴加24g氯甲基二甲基氯硅烷，约40min滴加完毕，保温30～35℃反应2小时，TLC检测无原料剩余。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅳ48.3g，收率：120.8%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为98.8%。
分子内亲核取代反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入60ml四氢呋喃、20.0g化合物Ⅴ，搅拌均匀后，体系降温至-20～-10℃，控温-10℃，缓慢滴加70.0ml2mol/L正丁基锂，约30min滴加完毕，保温反应1小时，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至40ml36.5%盐酸中，搅拌5小时。体系用20%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤40℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加100ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅵ15.0g，收率：75.0%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为92.6%。
酯化反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入50ml二甲基甲酰胺（DMF）、15.0g化合物Ⅵ、3.0ml冰醋酸、7.5g醋酸钾、1.4ml水。搅拌均匀后，体系升温至70～80℃，保温反应8小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加70ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物14.8g，收率：98.7%，HPLC纯度大于96.0%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类白色固体13.2g，精制收率89.2%，HPLC保留时间与对照品一致，结构确定为16β-甲基-17a,21-二羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-乙酸酯。
实施例2
消除反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入450ml无水四氢呋喃，搅拌下加入80.0g化合物Ⅰ，体系降温至0到10℃，控温0到10℃分批加入80.0g对甲苯磺酰氯，加完后0～10℃保温。TLC跟踪反应至无原料剩余。将反应体系滴加至1L冰水中，析出大量固体，继续搅拌2小时。体系抽滤，滤饼水洗至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅱ69.2g，收率：86.5%，HPLC(配比为甲醇：水为55:45的甲醇液)纯度为96.2%。
甲基化反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次称取化合物Ⅱ50.0g，溶于盛有150ml的二氯甲烷的四口瓶中（机械搅拌），量取10ml草酸二乙酯置于体系中搅拌降温至0～10℃，分批加入20.0g甲醇钠；控温0～10℃搅拌0.5小时，随后体系回温至20～25℃搅拌反应2小时后，取样检测原料转化情况，如有原料剩余，可补加少量甲醇钠和草酸二乙酯继续反应。
将体系转移至单口瓶中，减压浓缩至近干，再次将体系转移至四口瓶中（机械搅拌），加入10.0g碳酸钾和50ml碘甲烷，随后升温至30～40℃搅拌反应12小时，取样检测原料转化情况，如有必要可延长时间和提高回流程度至中间体尽可能转化完全。
将体系转移至单口瓶中，减压浓缩至近干，随后将将体系转移至四口瓶中（机械搅拌），加入100ml甲醇后将体系降温至10～20℃，控温10～20℃滴加20ml30%甲醇钠的甲醇溶液。滴加完后体系在10～20℃保温搅拌1小时后开始检测，至无中间体剩余。随后向体系中滴加稀的冰乙酸水溶液调PH至7～8。体系0～5℃保温搅拌2小时后，抽滤，抽滤固体加水搅拌洗涤1次，抽干后，于50℃烘干得化合物Ⅲ，为类白色固体44.6g，收率为：89.2%，纯度为92.5%。
氰基取代反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入90ml甲醇、30ml丙酮氰醇、50.0g化合物Ⅲ，搅拌均匀后，加入50ml质量浓度为5%的碳酸钾水溶液，体系控温于50～55℃反应42小时，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅳ48.8g，收率：97.6%，HPLC纯度为97.2%。粗品用20ml甲醇打浆，抽滤。滤液暂存套用至下一批；滤饼烘干后得48.2g，收率96.4%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为97.3%。硅烷氧基保护反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入230ml二氯甲烷、40.0g化合物Ⅳ、30.0g咪唑，搅拌均匀后，冰浴降温至0～5℃，控温30～35℃缓慢滴加70g溴甲基二甲基氯硅烷，约40min滴加完毕，保温反应2小时，TLC检测无原料剩余。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时，浓缩出二氯甲烷。剩余体系抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅴ47.5g，收率：118.75%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为97.7%。
分子内亲核取代反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入100ml四氢呋喃、20.0g化合物Ⅴ，搅拌均匀后，体系降温至-20～-10℃，控温-10℃，分批次加入10.0g叔丁醇钾，约30min滴加完毕，保温反应1小时，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至40ml36.5%盐酸中，搅拌5小时。体系用20%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤40℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加100ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅵ16.0g，收率：80.0%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为91.2%。
酯化反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入100ml二甲基甲酰胺（DMF）、15.0g化合物Ⅵ、3.0ml冰醋酸、7.5g醋酸钠、1.4ml水。搅拌均匀后，体系升温至70～80℃，保温反应8小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加70ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物14.8g，收率：98.7%，HPLC纯度大于96.0%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类白色固体13.0g，精制收率86.7%，HPLC保留时间与对照品一致，结构确定为16β-甲基-17a,21-二羟基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-乙酸酯。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，由化合物Ⅰ经过消除反应，甲基化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和酯化反应制得，反应路线如下：
其中，R1为Cl或Br，R为H或C1-C10的烃基；
所述消除反应的步骤为：在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅰ重量的0.5～1.0倍的脱水剂，分离干燥后得化合物Ⅱ；有机溶剂和化合物Ⅰ的体积重量比为4～6ml/g；加入脱水剂的温度为0～10℃，加入完成后反应温度为30～40℃；
所述甲基化反应的步骤为：在氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅱ重量的0.5～1.0倍的有机碱、草酸二乙酯和甲基试剂，加热反应后经水析，分离干燥后得化合物Ⅲ；甲基化反应的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸、丙酮、甲醇或四氢呋喃；有机碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；甲基试剂为碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯；加入完成后反应温度为30～40℃；
所述氰基取代反应的步骤为：在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅲ重量0.3～1.0倍的氰化试剂，反应温度选自-10～100℃，水洗，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅳ；有机溶剂与化合物Ⅱ的体积重量配比为1～2ml/g；氰基取代反应中加入占化合物Ⅳ重量0.05～2.0的催化剂；
所述硅烷氧基保护反应的步骤为：在氮气保护下，将化合物Ⅳ加入有机溶剂和有机碱中，搅拌均匀，然后加入占化合物Ⅳ重量0.5～2.0倍的硅烷氧基试剂，反应温度选自30～35℃，反应完成后，加入水中，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅴ；有机溶剂与化合物Ⅳ的体积重量配比为3～6ml/g；
所述分子内亲核取代反应的步骤为：在氮气保护下，将化合物Ⅴ加入有机溶剂中，搅拌，反应温度选自-80～-10℃，反应完后，加入占化合物Ⅴ摩尔当量3.0～5.0倍的碱金属试剂，分离干燥后得到化合物Ⅵ；有机溶剂与化合物Ⅵ的体积重量配比为3～10ml/g；碱金属试剂为叔丁醇钾。
2.如权利要求1所述的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，消除反应的脱水剂为五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
3.如权利要求1的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，氰基取代反应的氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾，氰基取代反应中加入催化剂，催化剂为碳原子数小于6的脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠。
4.如权利要求1的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷，有机碱为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
5.如权利要求1的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，酯化反应为化合物Ⅵ与C1-C10的有机羧酸盐反应。
6.如权利要求5的倍他米松中间体的制备方法，其特征在于，有机羧酸盐为醋酸钾或醋酸钠。
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