CN106946963B - 制备倍他米松的16β-甲基关键中间体的方法 - Google Patents

制备倍他米松的16β-甲基关键中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备倍他米松的16β‑甲基关键中间体的方法，包括如下步骤：(1)在溶剂中，将碱性物质Ⅰ加入化合物A；(2)然后加入含有卤甲烷的溶剂反应；(3)加入酸性物质调节pH为5‑7，然后加入溶剂，再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应，加入C1～C3的单元醇，用酸性物质调节pH＝6～7，然后从反应产物中收集化合物C，本发明原料为植物甾醇发酵的产品，绿色环保，步骤少，质量收率可达到100％以上，适应于工业化大生产，促进了倍他米松等含16β‑甲基的甾体化合物的制备工艺的技术革新，反应通式如下：

Description

制备倍他米松的16β-甲基关键中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备倍他米松的中间体，具体涉及16β-甲基中间体的制备方法。
背景技术
倍他米松又称培他美松、贝皮质醇、贝氟美松、培氟美松，英文名称:Betamethasone，化学名称:16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，它属于肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用与泼尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，抗炎作用较地塞米松、曲安西龙、氢化可的松等均强。
目前，常规的合成所述的倍他米松的路线如下(反应路线1所示)：
药理研究表明倍他米松的这些药效与其16β-甲基息息相关：首先，16位引入甲基可以消除9位引入氟原子所致的钠潴留作用；其次，C16甲基使17α-羟基及C20-羰基在血浆中稳定性增加，抗感染活性增强；最后，16β-甲基比α-甲基活性更高。因此，研究和开发构建16β-甲基的合成方法具有十分重要的意义。
一般构建16β-甲基的方法有如下几种：一是，通过C16,C17环氧，母体及侧链上羰基保护，在格氏试剂作用下对环氧化物进行甲基化和开环，得到16β-甲基。如Luu D.Huy等在Pharmaceutical Chemistry Journal,Vol.49,No.7,October,2015上的报道(反应路线2所示)。此方法步骤多，操作麻烦，收率低。
二是，通过在C16位引入草酸酯，然后再引入甲基，最后碱性条件下脱羰基甲酸酯得到16β-甲基。如专利US4451404(反应路线3所示)。此方法操作繁锁，副反应多，收率低，且构型不专一。
发明内容
本发明的目的是公开一种制备倍他米松的16β-甲基关键中间体的方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
(1)惰性气氛下，在溶剂中，-60～-80℃，优选70℃下，将碱性物质Ⅰ加入化合物A；
所述的碱性物质Ⅰ优选的如二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)或正丁基锂中的一种以上；
(2)然后加入含有卤甲烷的溶剂，所述的卤甲烷优选氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的一种以上，-60～-80℃，优选70℃反应4～8小时，优选6小时；
(3)加入酸性物质调节pH为5-7，优选6～7，然后加入溶剂，-60～-70℃下再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应2～4小时，加入C1～C3的单元醇，优选甲醇，淬灭反应，用酸性物质调节pH＝6～7，因为反应完后还为硅醚，需终止反应，加酸后才能得到产物，然后从反应产物中收集所述的化合物C，即为所述的制备倍他米松的16β-甲基关键中间体；
优选的，加入酸性物质调节pH为5-7后，然后去除掉未反应完的卤甲烷，以避免影响后继反应，再加入溶剂，-60～-70℃下再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应2～4小时；
去除掉未反应完的卤甲烷的方法，为常规的，如可采用升高温度、空气鼓泡、或者搅拌真空脱除等。
所述的碱性物质Ⅱ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂、醇钠、醇钾、KOH、NaOH或NaH中的一种以上；
所述的烷基卤硅烷选自三甲基氯硅烷(TMSCl)三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一种以上；
所述的酸性物质选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或醋酸中的一种以上；
所述的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种以上；
各个组分的摩尔比为：
化合物A∶碱性物质Ⅰ∶卤甲烷∶碱性物质Ⅱ∶烷基卤硅烷＝1∶2～8∶2～15∶1～6∶1～5；
反应通式如下：
所述的化合物A可采用专利US4917827报道的方法制备(反应路线4所示)或者采用商业化的产品；
其他原料均可采用商业化产品。
本发明以化合物A为原料，通过碱性物质Ⅰ拔C16上的氢，然后与卤甲烷甲基化得到化合物B；
化合物B在碱性物质Ⅱ作用下，C17羰基发生烯醇化，然后与卤代硅烷反应成烯醚，从而使C16甲基变为平面结构；最后在酸性条件下烯醚水解，平面结构的C16甲基转化为优势的β甲基构型，得到化合物C(反应路线5所示)。
本发明具有如下优点：
一是，原料为植物甾醇发酵的产品，绿色环保；二是，步骤少，质量收率可达到100％以上，适应于工业化大生产，促进了倍他米松等含16β-甲基的甾体化合物的制备工艺的技术革新。
术语：质量收率的定义如下：
质量收率＝(目标产物的质量/反应物的质量)*100％
具体实施方式
实施例中：
碱性物质二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂为商业化产品，为安全原因，通常是溶解在溶剂中的，其浓度分别如下：
二异丙胺锂(LDA)为2mol/L，六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)为1.6mol/L，正丁基锂为1.6mol/L。
实施例中的用量，是以碱性物质的mol量计算的，扣除了溶剂的量。
实施例1
氮气保护下，往3000ml烧瓶中加入300mL THF，58.5g(0.1973mol)化合物A，搅拌溶清，降温至-70℃，加入0.9792mol二异丙胺锂(LDA)，-70℃滴加175.5g(1.8483mol)溴甲烷与200mL THF的溶液，-70℃反应6小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，滴加冰醋酸，调节pH＝7，去除未反应完的溴甲烷；
往反应体系中加入450mLTHF，搅拌降温至-70℃，滴加0.939mol二异丙胺锂(LDA)，加完后搅拌10分钟，-70℃滴加14.3g(0.3635mol)三甲基氯硅烷(TMSCl)，加完后，保温-70℃反应3小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料反应完全后，控温-70℃滴加入259mL甲醇，加完后搅拌30分钟，再于-70℃用冰醋酸调节PH＝7；
自然升至室温，加入720mL水搅拌溶清，于50℃减压浓缩掉溶剂，加入180mL石油醚，室温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再用石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体59.6g，质量收率102％。
mp:161.4～163.2℃，MS(m/z):319.2[M+Na]+,Elemental Analysis:C,81.02；H,8.20；O,10.74.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.32(m,7H),1.43–1.48(m,4H),1.82–2.05(m,7H),2.21–2.27(m,2H),5.29(td,1H,11-H),6.14(s,1H,4-H),6.30(d,1H,1-H),7.02(d,1H,2-H).
实施例2
氮气保护下，往3000ml烧瓶中加入300mL THF，58.5g(0.1973mol)化合物A，搅拌溶清，降温至-60℃，加入0.3917mol六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)，-60℃滴加19.8g(0.3937mol)氯甲烷与20mL正己烷的溶液，-60℃反应8小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，滴加冰醋酸，调节pH＝7，去除未反应完的氯甲烷。
往反应体系中加入300mLTHF，搅拌降温至-65℃，滴0.2027mol正丁基锂，加完后搅拌10分钟，-65℃滴加16.3g(0.2019mol)三甲基溴硅烷，加完后，保温-65℃反应4小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，-65℃滴加入47mL甲醇，加完后搅拌30分钟，再于-65℃用盐酸调节PH＝5；
自然升至室温，加入800mL水搅拌溶清，于50℃减压浓缩掉有机溶剂，加入200mL石油醚，室温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再用石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体58.8g，质量收率100.5％。
mp:161.4～163.2℃，MS(m/z):319.2[M+Na]+,Elemental Analysis:C,81.02；H,8.20；O,10.74.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.32(m,7H),1.43–1.48(m,4H),1.82–2.05(m,7H),2.21–2.27(m,2H),5.29(td,1H,11-H),6.14(s,1H,4-H),6.30(d,1H,1-H),7.02(d,1H,2-H).
实施例3
氮气保护下，往3000ml烧瓶中加入300mL THF，58.5g(0.1973mol)化合物A，搅拌溶清，降温至-80℃，加入1.5668mol正丁基锂(n-BuLi)，-80℃滴加419g(2.9527mol)碘甲烷与200mL乙醚的溶液，-80℃反应4小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，滴加冰醋酸，调节pH＝6，去除未反应完的碘甲烷。
往反应体系中加入300mLTHF，搅拌降温至-60℃，滴68g(1.2164mol)氢氧化钾，加完后搅拌10分钟，-60℃滴加431.3g(1.009mol)三甲基碘硅烷，加完后，保温-60℃反应3小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，-60℃滴加入150mL甲醇，加完后搅拌30分钟，再于-60℃用硫酸调节PH＝6.5；
自然升至室温，加入850mL水搅拌溶清，于50℃减压浓缩掉有机溶剂，加入220mL石油醚，室温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再用石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体59g，质量收率100.8％。
mp:161.4～163.2℃，MS(m/z):319.2[M+Na]+,Elemental Analysis:C,81.02；H,8.20；O,10.74.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.32(m,7H),1.43–1.48(m,4H),1.82–2.05(m,7H),2.21–2.27(m,2H),5.29(td,1H,11-H),6.14(s,1H,4-H),6.30(d,1H,1-H),7.02(d,1H,2-H)。

Claims (5)

1.制备倍他米松的16β-甲基关键中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在溶剂中，将碱性物质Ⅰ加入化合物A；
(2)然后加入含有卤甲烷的溶剂，反应；
(3)加入酸性物质调节pH为5-7，然后加入溶剂，再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应，加入C1～C3的单元醇，用酸性物质调节pH＝6～7，然后从反应产物中收集化合物C，即为所述的制备倍他米松的16β-甲基关键中间体，反应通式如下：
所述的碱性物质Ⅰ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)或正丁基锂中的一种以上；
所述的碱性物质Ⅱ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂、醇钠、醇钾、KOH、NaOH或NaH中的一种以上，所述的卤甲烷选自氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的一种以上；所述的烷基卤硅烷选自三甲基氯硅烷(TMSCl)三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一种以上；
步骤(1)中，惰性气氛下，在溶剂中，-60～-80℃下，将碱性物质Ⅰ加入化合物A；
步骤(2)中，-60～-80℃，反应4～8小时；
步骤(3)中，加入酸性物质调节pH为5-7，然后加入溶剂，-60～-70℃下再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷，反应2～4小时，加入甲醇，用酸性物质调节pH＝6～7，然后从反应产物中收集化合物C；
各个组分的摩尔比为：化合物A∶碱性物质Ⅰ∶卤甲烷∶碱性物质Ⅱ∶烷基卤硅烷＝1∶2～8∶2～15∶1～6∶1～5。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，加入酸性物质调节pH为5-7后，然后去除掉未反应完的卤甲烷，再加入溶剂，再加入碱性物质Ⅱ和烷基卤硅烷反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质Ⅰ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)或正丁基锂中的一种以上，所述的碱性物质Ⅱ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂、醇钠、醇钾、KOH、NaOH或NaH中的一种以上，所述的烷基卤硅烷选自三甲基氯硅烷(TMSCl)三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸性物质选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或醋酸中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种以上。
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