CN114262287A - 一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明首次公开了一种全新的14‑epi‑氟骨化醇异构体杂质制备方法(式1)，属于有机化学领域，包含以下步骤：步骤一，化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2；步骤二，化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4；步骤三，化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14‑epi‑氟骨化醇异构体。本发明创新点在于：将氟骨化醇起始物料CD环中14位氢定向异构化后作为制备14‑epi‑氟骨化醇异构体杂质的物料。首次公开一种全新的14‑epi‑氟骨化醇异构体杂质的合成方法，该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，总收率为61％，大幅降低了制备该杂质的研发成本。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法。
技术背景
氟骨化醇(Falecalcitriol)，是由大正(Taisho)、Kissei和大日本住友(Dainippon Sumitomo)联合研发的骨化三醇类似物，在体内及体外均有较高的效力，在体内有更长的作用时间。该药改善了由于缺少维生素D而引起的骨科疾病和症状，同时可用于促进改的吸收以补充缺乏的钙，防止骨质疏松。用于治疗透析期间患者的继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺功能减退，佝偻病和骨软化症。其结构式如下：
在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定数量的杂质标准品，为了得到足量的杂质标准品，开发杂质定向合成方法是药物开发的一项重要任务。
14-epi-氟骨化醇异构体杂质为汇聚法制备氟骨化醇的工艺杂质，由氟骨化醇起始物料CD环中的14-epi-CD环以及反应过程中14位氢异构化引入，是氟骨化醇原料药质量标准建立必须研究的特定杂质。但是14-epi-氟骨化醇异构体杂质的合成方法尚无文献报道，目前制备14-epi-氟骨化醇异构体杂质的方法是从API中通过制备液相进行分离，由于14-epi-氟骨化醇异构体杂质在API中的含量很低，所以制备氟骨化醇原料药质量标准研究所需的杂质对照品难度极大，成本极高。
发明内容
为满足氟骨化醇原料药质量标准建立时对14-epi-氟骨化醇异构体杂质的需要，本发明提供了一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质定向合成的方法，为药品研发提供必需的标准品，同时大幅降低了制备该杂质的研发成本。
本发明14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法(式1)，包括如下步骤：
步骤一：化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2。
室温下将化合物1以有机溶剂一溶于反应器中，添加碱，于20～45℃下搅拌反应8～24h，以稀酸溶液淬灭反应，经过萃取、水洗、干燥等后处理操作，硅胶柱纯化得到化合物2。
步骤一中，所用碱可为叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、氢化钠、4-二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选甲醇钠。碱的摩尔投料量是化合物1的1～5倍，优选1.5倍；有机溶剂一可为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种，优选甲醇；反应温度优选20～30℃。
步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4。
氮气保护下将化合物2以溶剂二溶解，降温至-80～-40℃，添加有机金属碱试剂，添加化合物3的溶剂二溶液，于-80～-40℃反应2h，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(EA)萃取，水洗，干燥，纯化得到化合物4。
步骤二中，化合物2、化合物3和碱的摩尔比为1:(1.1～2):(1.1～3)，优选1:1.5:3；其中碱可为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂等，优选正丁基锂；有机溶剂二可为无水THF、无水乙醚、无水二甲醚、无水己烷、无水庚烷中一种或多种，优选无水THF；反应温度为-80℃～-40℃，优选-75℃～-70℃。
步骤三：化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14-epi-氟骨化醇异构体。
将化合物4溶于有机溶剂三中，添加酸或酸的水溶液，或含氟离子试剂，25～60℃搅拌12～36h，经后处理和纯化等操作，得到14-epi-氟骨化醇异构体。
步骤三中，脱保护反应可在硫酸、氢氟酸、盐酸等酸存在的条件下，或在四丁基氟化铵(TBAF)、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化铯等含氟离子试剂存在的条件下进行，优选TBAF，摩尔投料比为化合物4的5～50倍，优选15倍；有机溶剂三可为甲醇、乙醇、THF、乙腈、二氯甲烷、EA中的一种或多种，优选THF，反应温度为10～55℃，优选25～30℃。
本发明的创新点在于：将氟骨化醇起始物料CD环中14位氢定向异构化后作为制备14-epi-氟骨化醇异构体杂质的物料。首次公开一种全新的14-epi-氟骨化醇异构体杂质的合成方法，该合成方法反应条件温和、环境友好、收率高，总收率为61％，大幅降低了制备该杂质的研发成本。
附图说明
图1为14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备路线；
图2为14-epi-氟骨化醇异构体杂质的核磁氢谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
参见图1为一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法的路线，包含以下步骤：
步骤一：化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2；
步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4；
步骤三：化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14-epi-氟骨化醇异构体
所述步骤一中化合物1的结构，侧链叔羟基保护基R1为烷基醚保护基。
所述烷基醚保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基中的一种。
所述步骤一中所用碱为叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢化钠、4-二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；碱的摩尔投料量是化合物1的1～5倍；有机溶剂一为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度为20～45℃。
所述步骤二中，化合物2、化合物3和碱的摩尔比为1:(1.1～2):(1.1～3)；其中碱为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂的一种；有机溶剂二为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水二甲醚、无水己烷、无水庚烷中的一种或多种，反应温度为-80℃～-40℃。
所述步骤三中，所述脱硅基保护基试剂为酸性试剂或含氟离子试剂；述脱硅基保护基试剂与化合物8的摩尔比为5～30；有机溶剂三可为甲醇、乙醇、THF、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度为10～55℃。
在上述实施例的基础上，所述酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸或盐酸；所述含氟离子试剂为四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵或氟化铯。
实施例1：化合物2(R1＝TES)的合成
室温下将化合物1(2.0g，3.98mmol)添加50mL反应瓶中，添加甲醇(20mL)，添加甲醇钠(0.32g，5.97mmol)，20～30℃搅拌反应24h，TLC(展开剂：正己烷/EA＝10:1)显示化合物1基本反应完全，添加0.5％盐酸水溶液淬灭反应，EA(30mL×3)萃取，水(50mL×2)洗，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水MgSO4干燥有机相，硅胶柱纯化，洗脱剂：正己烷/EA＝50:1，25～30℃真空干燥，得到无色油状产物1.6g，收率80％。
实施例2：化合物4(R1＝TES)的合成
在氮气保护下，将化合物3(2.8g，4.78mmol)以无水THF(20mL)溶解，降温至-75～-70℃，滴加正丁基锂的1.6M己烷溶液(6.0mL，9.54mmol)，体系呈深红色，滴加化合物2(1.6g，3.18mmol)的无水THF(15mL)溶液，滴加完毕后与-75℃下搅拌反应1h，TLC监测(展开剂：PE:EA＝5:1)化合物2基本反应完毕，添加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，升温至室温，EA(50mL×3)萃取，合并有机相用水(50mL×3)洗涤，无水MgSO4干燥，硅胶柱纯化，洗脱剂：正己烷/EA＝80:1→50:1，25～30℃真空干燥，得到无色透明胶状产物2.3g，收率82％。
实施例3：14-epi-氟骨化醇的合成
室温条件下，氮气保护的反应瓶中加入化合物4(2.3g，2.61mmol)和THF(20mL)，滴加TBAF的THF溶液(1M，39.1mL，39.1mmol)，滴加完毕后于20～25℃避光搅拌反应5h，TLC监测(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)反应完全，加入EA(50mL)稀释反应液，用水(50mL×3)洗涤，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩滤液，柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1，25～30℃真空干燥，得到白色粉末状固体1.3g，收率93％。
图1为14-epi-氟骨化醇异构体杂质的核磁氢谱，其结果如下：
1H NMR(CDCl3):δ(ppm):6.39(d,H),6.03(d,H),5.33(s,H),5.00(s,H),4.44(m,H),4.24(m,H),2.84～2.82(dd,H),2.61～2.58(dd,H),2.33～2.31(m,H),2.03～1.98(m,3H),1.94～1.88(m,2H),1.87～1.84(m,2H),1.71～1.67(m,3H),1.62～1.48(m,5H),1.41～1.39(m,3H),1.33～1.26(m,4H),1.10(m,H),0.95(d,3H),0.55(s,3H).
Claims (7)
1.一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤一：化合物1在有机溶剂一中于碱性条件下反应得到化合物2；
步骤二：化合物2在有机溶剂二中于碱性条件下与化合物3进行偶联反应得到化合物4；
步骤三：化合物4在有机溶剂三中与脱硅基保护基试剂反应得到14-epi-氟骨化醇异构体
2.根据权利要求1所述的一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中化合物1的结构，侧链叔羟基保护基R1为烷基醚保护基。
3.根据权利要求2所述的一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述烷基醚保护基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，三异丙基硅基中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中所用碱为叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢化钠、4-二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种；碱的摩尔投料量是化合物1的1～5倍；有机溶剂一为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度为20～45℃。
5.根据权利要求1所述的一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，化合物2、化合物3和碱的摩尔比为1:(1.1～2):(1.1～3)；其中碱为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂的一种；有机溶剂二为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水二甲醚、无水己烷、无水庚烷中的一种或多种，反应温度为-80℃～-40℃。
6.根据权利要求1所述的一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，所述脱硅基保护基试剂为酸性试剂或含氟离子试剂；述脱硅基保护基试剂与化合物4的摩尔比为5～50；有机溶剂三可为甲醇、乙醇、THF、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度为10～55℃。
7.根据权利要求6所述的一种14-epi-氟骨化醇异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸或盐酸；所述含氟离子试剂为四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵或氟化铯。
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| CN111551611A (zh) * | 2020-04-23 | 2020-08-18 | 正大制药（青岛）有限公司 | 一种氟骨三醇检测方法 |
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