CN116640078A - 一种帕立骨化醇的制备方法 - Google Patents

一种帕立骨化醇的制备方法 Download PDF

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张怀征
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Abstract

本发明涉及有机化学领域，具体公开了一种帕立骨化醇的制备方法，包含以下步骤：步骤一：将化合物1在有机溶剂一中，与氧化剂反应得到化合物3；步骤二：将化合物3在有机溶剂二中，于碱性条件下，与含硅基的羟基保护基试剂反应得到化合物4；步骤三：将化合物4在有机溶剂三中，于碱性条件下，与化合物2发生偶联反应得到化合物5；步骤四：将化合物5在有机溶剂四中，与脱保护试剂脱保护得到化合物6，即帕立骨化醇。与目前公开的帕立骨化醇的制备方法相比，本发明公开的制备方法路线更短、操作更简单、收率更高，总收率达到70%以上，同时，本发明公开的制备方法避免了使用昂贵试剂，减少了生产成本，有利于帕立骨化醇的工业生产。

Description

一种帕立骨化醇的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，特别是涉及一种帕立骨化醇的制备方法。
背景技术
帕立骨化醇（Paricalcitol）是雅培制药公司开发的具有生物活性的维生素D类似物，是用于预防和治疗成人继发性甲状旁腺功能亢进症的药物。帕立骨化醇可以抑制甲状旁腺素的合成，防止甲状旁腺增生，同时不影响骨和肠道，不会导致血钙和血磷水平升高。
根据文献报道，目前帕立骨化醇的合成主要有以下两种路线：
（1）专利W09010620首次报道了帕立骨化醇的合成方法，以25-二羟基维生素D2为起始原料，经氧化、还原、偶联、脱保护等11步反应得到帕立骨化醇。该合成路线存在路线长、收率低，反应过程中使用昂贵四氧化锇，无法应用于帕立骨化醇的工业化生产。合成路线如下（式2）：
式2
（2）专利US2013006003公开了一种采用汇聚式的合成路线合成帕立骨化醇的方法，以维生素D2为原料制备片段一，将片段一和片段二发生witing反应生成帕立中间体，然后与侧链反应生成帕立骨化醇。反应步骤相对较长；反应过程中需用到臭氧、重金属汞，影响环境；同时接侧链反应收率较低，仅有30%，影响总收率，总收率7.3%。合成路线如下（式3）：
式3
因此，本发明提供一种更优的帕立骨化醇的制备方法，以解决目前帕立骨化醇制备过程中存在的合成路线复杂、使用昂贵试剂、收率低等问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种帕立骨化醇的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将化合物1在有机溶剂一中，与氧化剂反应得到化合物3；
步骤二：将化合物3在有机溶剂二中，于碱性条件下，与含硅基的羟基保护基试剂反应得到化合物4；
步骤三：将化合物4在有机溶剂三中，于碱性条件下，与化合物2发生偶联反应得到化合物5；
步骤四：将化合物5在有机溶剂四中，与脱保护试剂脱保护得到化合物6；
化合物1结构如下所示：
；
化合物3结构如下所示：
；
化合物4结构如下所示：
；
化合物2结构如下所示：
；
化合物5结构如下所示：
；
化合物6结构如下所示：
；
其中，化合物6为帕立骨化醇。
在其中一些实施例中，步骤一中：
氧化剂为二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、戴斯马丁氧化剂、三氧化铬、三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐中的一种或多种。
和/或有机溶剂一为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氯化碳、正庚烷、丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或多种。
在其中一些实施例中，步骤一中，化合物1与氧化剂的摩尔投料比为1：（1.5~5）。
在其中一些实施例中，步骤一中，反应温度为10~55℃。
在其中一些实施例中，步骤二中：
有机溶剂二为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、乙腈、二氧六环、甲苯中的一种或多种；
和/或羟基保护剂为三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三乙基硅酯、叔丁基二甲基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯、叔丁基二苯基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二苯基硅酯、三异丙基氯硅烷、三氟甲磺酸三异丙基硅酯三乙基硅基氯、三甲基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯、叔丁基二苯基硅基氯中的一种或多种；
和/或维持碱性条件添加的碱试剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢化钠、4-二甲基氨基吡啶中的一种或多种。
在其中一些实施例中，步骤二中，化合物3与保护基试剂摩尔比为1：（1.1~10）；化合物3与碱试剂摩尔比为1：（1.1~10）。
在其中一些实施例中，步骤二中，反应温度为10~50℃。
在其中一些实施例中，步骤三中：
有机溶剂三为四氢呋喃、乙醚、二甲醚、己烷、庚烷中的一种或多种；
和/或维持碱性条件添加的碱试剂为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂中的一种或多种。
在其中一些实施例中，步骤三中，化合物4、化合物2和碱试剂的摩尔比为1：（1.1~2）：（1.1~3）。
在其中一些实施例中，步骤三中，反应温度为-80℃~-30℃。
在其中一些实施例中，步骤四中：
有机溶剂四为乙醚、四氢呋喃、二苯醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种。
和/或脱保护试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、稀盐酸、稀硫酸、三氟乙酸中一种多种；或，脱保护试剂为四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化铯等含氟离子试剂中的一种或多种。
在其中一些实施例中，步骤四中，化合物5与脱保护试剂的摩尔比为1：（2~30）。
在其中一些实施例中，步骤四中，反应温度为10~50℃。
在其中一些实施例中，步骤四中，反应温度为25~30℃。
本发明还提供一种任一所述的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4或化合物5在制备帕立骨化醇或制备制造帕立骨化醇产品中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
与目前报道的帕立骨化醇的制备方法相比，本发明公开的帕立骨化醇的制备方法路线更短、操作更简单、收率更高，总收率达到70%以上，同时，本发明避免使用昂贵试剂，减少了生产成本，有利于帕立骨化醇的工业生产。
附图说明
图1为实施例2中化合物4（R1=TES）的核磁氢谱；
图2为实施例3中化合物5（R1=TES）的核磁氢谱；
图3为实施例4中化合物6（帕立骨化醇）的核磁氢谱。
具体实施方式
根据文献报道，帕立骨化醇的合成主要有以下两种路线：
（1）专利W09010620首次报道了帕立骨化醇的合成方法，以25-二羟基维生素D2为起始原料，经氧化、还原、偶联、脱保护等11步反应得到帕立骨化醇。该合成路线存在路线长、收率低，反应过程中使用昂贵四氧化锇，无法应用于帕立骨化醇的工业化生产。合成路线如下（式2）：
式2
（2）专利US2013006003公开了一种采用汇聚式的合成路线合成帕立骨化醇的方法，以维生素D2为原料制备片段一，将片段一和片段二发生witing反应生成帕立中间体，然后与侧链反应生成帕立骨化醇。反应步骤相对较长；反应过程中需用到臭氧、重金属汞，影响环境；同时接侧链反应收率较低，仅有30%，影响总收率，总收率7.3%。合成路线如下（式3）：
式3
因此，针对帕立骨化醇制备中的合成路线复杂、使用昂贵试剂、收率低的问题，本发明提供一种更优的帕立骨化醇的制备方法，降低了与侧链反应时收率低对总收率的影响，降低了成本。具体采用的技术方案如下（式1）：
式1
步骤一：化合物1在有机溶剂一中与氧化剂反应得到化合物3。
具体为：化合物1加入有机溶剂一中溶解，加入氧化剂，25~30℃反应2~6h，反应完成经过滤、柱层析得到化合物3；
步骤一中，氧化剂为氧化剂为二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、戴斯马丁氧化剂、三氧化铬、三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐中的任意一种或几种的混合物，优选为重铬酸吡啶盐，优选摩尔比2.5倍；有机溶剂一为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氯化碳、正庚烷、丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度10~55℃，优选30℃。
步骤二：化合物3在有机溶剂二中于碱性条件下与含硅基的羟基保护基试剂反应得到化合物4。
具体为：化合物3加入有机溶剂二中溶解，加入碱试剂，0~10℃下缓慢加入羟基保护基试剂，10~50℃下反应4-16h，反应完成，加入有机溶剂二稀释，2%盐酸酸洗、碳酸氢钠水溶液洗涤，后经水洗、干燥、浓缩、纯化得到化合物4。
步骤二中，羟基保护剂为三甲基氯硅烷（TMSCl）、三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）、三乙基氯硅烷（TESCl）、三氟甲磺酸三乙基硅酯（TESOTf）、叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMSCl）、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯（TBDMSOTf）、叔丁基二苯基氯硅烷（TBDPSCl）、三氟甲磺酸叔丁基二苯基硅酯（TBDPSOTf）、三异丙基氯硅烷（TIPSCl）、三氟甲磺酸三异丙基硅酯（TIPSOTf）三乙基硅基氯（TESCl）、三甲基硅基氯（TMSCl）、叔丁基二甲基硅基氯（TBDMSCl）、叔丁基二苯基硅基氯（TBDPSCl）中任意一种或多种，优选TESCl；化合物3与羟基保护基试剂摩尔比为1：（1.1~10），优选3倍摩尔比；碱试剂为三乙胺、二异丙基乙胺（DIPEA）、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、氢化钠（NaH）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）中的任意一种或多种，优选咪唑；化合物3与碱试剂的摩尔比为1：（1.1~10），优选6倍摩尔比；有机溶剂二为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃（THF）、乙腈、二氧六环、甲苯中的任意一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度10~50℃，优选10℃。
步骤三：化合物4在有机溶剂三中于碱性条件下与化合物2发生偶联反应得到化合物5。
具体为：氮气保护下，化合物2加入有机溶剂三溶解，降温至-80~-30℃，加入碱试剂，缓慢滴加化合物4的有机溶剂三溶液，于-80~-30℃反应2h，反应完成，水淬灭，后经萃取、水洗、干燥、浓缩、柱纯化得化合物5。
所述步骤三中，化合物4、化合物2和碱的摩尔比为1：（1.1~2）：（1.1~3），更优选1:1.5:1.5；其中碱试剂为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂一种或多种，优选正丁基锂；有机溶剂三为四氢呋喃、乙醚、二甲醚、己烷、庚烷中一种或多种，优选无水四氢呋喃；反应温度为-80℃~-30℃，优选-60℃。
步骤四：化合物5在有机溶剂四中与脱保护试剂脱保护得到化合物4。
具体为：化合物5加入有机溶剂四中溶解，加入脱保护试剂，10~50℃搅拌12~36h，加水淬灭、萃取、水洗、干燥和纯化等操作，得到化合物6。
步骤四中，脱保护试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、稀盐酸、稀硫酸、三氟乙酸中一种或多种，或四丁基氟化铵（TBAF）、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化铯等含氟离子试剂的一种或多种，优选TBAF；化合物5与脱保护试剂摩尔比为1：（2~30），优选15倍摩尔比；有机溶剂四为乙醚、四氢呋喃、二苯醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种，优选四氢呋喃；反应温度优选10~50℃，优选25~30℃。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 化合物3的制备
向三口反应瓶中加入15g 50.9mmol化合物1和300mL二氯甲烷，搅拌溶解，然后加入47.9g 12.7mmol PDC，溶液棕黑色，30℃下反应3h，TLC监控（展开剂：正己烷：丙酮=3:1）反应完全。漏斗加入硅藻土，抽滤，二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩，柱纯化，洗脱剂：正己烷/EA=10:1，30℃真空干燥30min，得到白色粒状固体14.1g，收率95%。
实施例2 化合物4（R1=TES）的制备
氮气保护下，向三口反应瓶中加入16.8g 57.44mmol化合物3、200mL二氯甲烷、23.4g 344.66mmol咪唑，搅拌溶解，降温至10℃，滴加26g 172.33mmol TESCl，10℃反应8h，TLC检测（展开剂：PE:EA=5:1）原料基本反应完全。加入200mL二氯甲烷稀释反应液，以50mL2%盐酸水溶液、50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，柱纯化，洗脱剂：正己烷/EA=200:1，30℃真空干燥，得到无色透明油状产物22.2g，收率95%。
图1为化合物4（R1=TES）的核磁氢谱，结果如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ5.39（dd H）5.29 (dd, H), 2.46 (dd,1H), 2.29(dd,1H), 2.23 (td,1H), 2.15 – 2.05 (m,3H), 2.02 (dd,1H), 1.96 – 1.85 (m,1H),1.77 – 1.72 (m,1H), 1.72 – 1.68 (m,1H), 1.61 (dd,1H), 1.55 – 1.46 (m,3H), 1.35– 1.25 (m,1H), 1.17 (s,3H), 1.14 (s,3H), 1.07 (d,3H), 1.00 (d,3H), 0.65 (s,3H).
实施例3 化合物5（R1=TES）的制备
在氮气保护下，将14.7g 25.8mmol化合物2加入50mL无水THF溶解，降温至-65℃，滴加正丁基锂的16mL 1.6M己烷溶液（25.8mmol），滴加化合物4的THF溶液（7g 17.2mmol化合物4溶于50mL无水THF中后获得），滴加完毕后与-65℃下搅拌反应1h，TLC监测（展开剂：PE:EA=5:1）化合物4基本反应完毕，加入300mL水淬灭反应，EA（300mL×3）萃取，300mL有机相用水洗涤，300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，柱纯化，洗脱剂为正己烷/EA=80:1；30℃真空干燥，得到无色油状产物11.6g，收率88.5%。
图2为化合物5（R1=TES）的核磁氢谱，结果如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.12 (d,1H), 5.76 (d,1H), 5.26 (dd,1H), 5.15(dd,1H), 4.06 – 3.99 (m,2H), 2.82–2.69 (m,1H), 2.37–2.28 (m,2H), 2.22 (d,1H),2.08–1.88 (m,5H), 1.77–1.56(m,5H), 1.50–1.38 (m,3H), 1.33–1.17 (m,4H), 1.11(s,3H), 1.06 (s,3H), 0.97 (d,3H), 0.94–0.86 (m,12H), 0.82 (d,18H), 0.57–0.48(m,9H), 0.01 (dd,12H).
实施例4 化合物6（帕立骨化醇）的制备
反应瓶中加入3.6g 4.74mmol化合物5和73mL THF，加入73mL 1M TBAF的THF溶液（73mmol），加入完毕后于30℃搅拌反应16h，TLC监测（展开剂：二氯甲烷/甲醇=10:1）反应完全，加入100mL EA稀释反应液，用水（100mL×2）洗涤，100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩滤液，柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝20:1；30℃真空干燥，得到白色粉末状固体1.75g，收率88.8%。
图3为化合物6（帕立骨化醇）的核磁氢谱，结果如下：
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 6.30 (d,1H)，5.84 (d,1H), 5.34–5.28 (m,2H),4.11(m，1H) ，4.04 (dd，1H),2.80 (m,1H), 2.73 (d,1H), 2.48 (dd,1H), 2.21 – 2.17(m,2H), 2.14 – 2.02 (m，2H), 2.03 – 1.90 (m，3H), 1.70 (dd,4H), 1.52 (m,6H), 1.39– 1.23 (m，3H),1.15 (d,6H), 1.03 (dd,3H)，1.02 (dd,3H)，0.55 (s,3H).
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种帕立骨化醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将化合物1在有机溶剂一中，与氧化剂反应得到化合物3；
步骤二：将化合物3在有机溶剂二中，于碱性条件下，与含硅基的羟基保护基试剂反应得到化合物4；
步骤三：将化合物4在有机溶剂三中，于碱性条件下，与化合物2发生偶联反应得到化合物5；
步骤四：将化合物5在有机溶剂四中，与脱保护试剂脱保护得到化合物6；
化合物1结构如下所示：
；
化合物3结构如下所示：
；
化合物4结构如下所示：
；
化合物2结构如下所示：
；
化合物5结构如下所示：
；
化合物6结构如下所示：
；
其中，化合物6为帕立骨化醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中：
氧化剂为二氯铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、戴斯马丁氧化剂、三氧化铬、三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐中的一种或多种；
和/或有机溶剂一为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氯化碳、正庚烷、丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，化合物1与氧化剂的摩尔投料比为1：（1.5~5）。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中：
有机溶剂二为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲苯中的任意一种或多种；
和/或羟基保护剂为三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三乙基硅酯、叔丁基二甲基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯、叔丁基二苯基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二苯基硅酯、三异丙基氯硅烷、三氟甲磺酸三异丙基硅酯三乙基硅基氯、三甲基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯、叔丁基二苯基硅基氯中的一种或多种；
和/或维持碱性条件添加的碱试剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢化钠、4-二甲基氨基吡啶中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤二中，化合物3与保护基试剂摩尔比为1：（1.1~10）；化合物3与碱试剂摩尔比为1：（1.1~10）。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三中：
有机溶剂三为四氢呋喃、乙醚、二甲醚、己烷、庚烷中的一种或多种；
和/或维持碱性条件添加的碱试剂为正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、甲基锂、乙基锂、丙基锂、苯基锂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，化合物4、化合物2和碱试剂的摩尔比为1：（1.1~2）：（1.1~3）。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤四中：
有机溶剂四为乙醚、四氢呋喃、二苯醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；
和/或脱保护试剂为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、稀盐酸、稀硫酸、三氟乙酸中一种多种；
和/或脱保护试剂为四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化铯等含氟离子试剂中的一种或多种。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，步骤四中，化合物5与脱保护试剂的摩尔比为1：（2~30）。
10.一种权利要求1-9任一项中所述的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4或化合物5在制备帕立骨化醇或制备制造帕立骨化醇产品中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111499553A (zh) * 2020-05-25 2020-08-07 朗天药业(湖北)有限公司 一种帕立骨化醇及其注射剂的制备方法
CN114773151A (zh) * 2021-12-30 2022-07-22 正大制药（青岛）有限公司 一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111499553A (zh) * 2020-05-25 2020-08-07 朗天药业(湖北)有限公司 一种帕立骨化醇及其注射剂的制备方法
CN114773151A (zh) * 2021-12-30 2022-07-22 正大制药（青岛）有限公司 一种帕立骨化醇20s异构体杂质的制备方法

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