CN114478211B - 一种依他佐辛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依他佐辛中间体的制备方法，本技术使用了价格相对低廉易得的商业化物料7‑甲氧基‑1‑酮‑1,2,3,4‑四氢化萘化合物作为依他佐辛中间体1‑乙醛基‑7‑甲氧基‑1‑甲基‑1,2,3,4‑四氢化萘的起始物料，在合成工艺过程中，使用水合锇酸盐或锇酸盐作为催化剂，替代臭氧或四氧化锇，高碘酸盐，或高碘酸盐和过氧化氢作为共氧化剂，将烯烃氧化成醛基，整个过程所使用的物料和试剂等均具备商业化供应的特点，条件相对温和，转化率高，适合产业化放大的需求。
Description
技术领域
本发明属于化合物与医药技术领域，更具体地，涉及一种依他佐辛中间体的制备方法。
背景技术
氢溴酸依他佐辛是由日本科研株式会社开发，主要用于治疗手术后疼痛以及癌症疼痛等。氢溴酸依他佐辛为阿片受体的部分激动剂，作用于K受体，选择性拮抗的方式阻断突触后受体，阻断传递疼痛信息的信使。在镇痛效果方面，依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1-2倍，临床效果良好。
专利CN108530241A公开了一种具有苄位季碳中心的苯并环衍生物的合成方法：包括以下步骤：在惰性气体保护下，将式II所示芳香碘代物、式III所示烷基卤化物、钯催化剂、膦配体、碱、式V所示降冰片烯衍生物于30～120℃的有机溶剂中搅拌反应，反应结束后分离提纯，得到式I。
在该发明的合成具有苄位全碳季碳中心的1,2,3,4-四氢化萘化合物的方法的基础上，得到高效合成氢溴酸依他佐辛的方法，该方法只需要四步，大大减少了合成步骤，提高了合成效率。
但该发明所公开的合成1,2,3,4-四氢化萘化合物的方法，合成规模较小，仅仅是100mg规模，且使用了较昂贵的钯盐和相关的膦的配体，完全不适合工业生产。参考其说明书具体实施示例中以式III所示烷基卤化物计，钯盐和膦的配体约0.05当量和0.1当量，在合成1,2,3,4-四氢化萘化合物中将占据较大的物料成本，所公开的方法中也并未涉及对钯盐和膦的配体进行回收与利用。
此外，该发明所公开的合成1,2,3,4-四氢化萘化合物的方法中，用于构建关键化合物(A)的片段，使用了式III所示烷基卤化物如反式6-溴-3-甲基-2-己烯-1-醇、反式6-碘-3-甲基-2-己烯-1-醇等，此类结构的化合物并无商业化供应的原料；同理，用于构建关键化合物(A)的另一片段，使用了式II所示芳香碘代物，如2-苄氧基碘苯和叔丁基(2-碘苄氧基)等也存在相同的问题。
因此，需要一种操作简便，原料易得，易实现合成产业化的工艺路线以克服上述缺陷。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料可及性高、简单快速且适合产业化生产的依他佐辛中间体的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明公开了一种依他佐辛中间体的制备方法，其包括如下步骤：化合物3，以水和醚类作为混合溶剂，以水合锇酸盐或锇酸盐作为催化剂，氧化剂包括高碘酸盐，制备化合物4：
所述醚类为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚和四氢呋喃中的至少一种，其中反应温度为0至60℃。
烯烃氧化成醛基，一般可使用臭氧或四氧化锇作为氧化剂，但由于臭氧具有强刺激性气味和有强腐蚀性，在工业化生产中需要特殊的制备臭氧的设备，反应且容易出现过度氧化的情况，副反应较多，所以不适合工业化生产。而剧毒、昂贵的试剂四氧化锇，容易升华，也很难用于工业化生产。
本发明使用催化量挥发性低的水合锇酸盐或锇酸盐，高碘酸盐为共氧化剂，对烯烃进行氧化，条件温和，更易于工业化生产。
其中优选水合锇酸盐或锇酸盐为锇酸钾、二水合锇酸钾或一水合锇酸钾，其与化合物3的重量比为1:50～500；高碘酸盐为高碘酸锂、高碘酸钠或高碘酸钾，其与化合物3的当量比为0.8～4：1。
更优选地，所述氧化剂还包括过氧化氢。
更优选地，高碘酸盐与过氧化氢的当量比为1：0.1～0.2。
发明人发现，将高碘酸盐中加入少量恰当量的过氧化氢溶液，能够加速反应的进行，同时降低副反应的产生，提高反应终产率。
更优选地，过氧化氢溶液的浓度为20％～30％。
其中化合物3可通过化合物2在路易斯酸的催化下，与烯丙基三甲基硅烷在低温下反应制备：
其中反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯，反应温度为-80～-20℃。
通过路易斯酸参与反应，将较难离去的羟基转化为易离去的氢氧根并结合到路易斯酸分子中，形成的碳正离子能够较好地接受具备亲核性的硅试剂的进攻，本技术可以在较温和条件下实现较高的反应转化率，所使用的催化剂路易斯酸和硅试剂相对价格低廉，原料具备可及性，适合产业化放大生产。
其中烯丙基三甲基硅烷与化合物2的当量比优选为1.5～10：1；路易斯酸优选为三氯化铁、四氯化钛、五氯化锑。
其中化合物2可通过甲基溴化镁溶液为甲基化亲核试剂，将化合物1加成制得：
其中所用甲基溴化镁溶液为1.0M的甲基溴化镁四氢呋喃溶液、3.0M的甲基溴化镁乙醚溶液、3.0M的甲基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液或1.4M的甲基溴化镁甲苯溶液，反应温度为-10～0℃。
与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：
本发明使用了价格相对低廉易得的可商业化物料如化合物1作为合成化合物4的起始物料，在合成工艺过程中，所使用的物料和试剂等均具备商业化供应的特点，条件相对温和，转化率高，适合产业化放大的需求。
具体实施方式
以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1 1-羟基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物2)的制备
量取2.0L的3.0M甲基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液，加入到5.0L的四口烧瓶中，降温至-10℃下搅拌，随后控制反应体系内温0到-10℃下缓慢滴加350g化合物1和1000g四氢呋喃的混合澄清液，滴加完毕后，料液保温反应0.5h，随后缓慢滴加1500g的饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，分出有机相，有机相使用1500g饱和氯化钠溶液洗涤，分液，得有机相，有机相减压浓缩至无液体流出后加入500g正庚烷，60℃下搅拌浆洗1h，随后降温至0℃下搅拌3h，过滤，滤饼减压干燥后得化合物2共367.3g，收率96.3％，纯度98.2％。
实施例2 1-羟基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物2)的制备
量取5.7L的1.4M甲基溴化镁甲苯溶液，加入到10.0L的四口烧瓶中，降温至-10℃下搅拌，随后控制反应体系内温0到-10℃下缓慢滴加350g化合物1和1000g四氢呋喃的混合澄清液，滴加完毕后，料液保温反应1.0h，随后缓慢滴加1500g的饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，分出有机相，有机相使用1500g饱和氯化钠溶液洗涤，分液，得有机相，有机相减压浓缩至无液体流出后加入500g正庚烷，60℃下搅拌浆洗1h，随后降温至0℃下搅拌3h，过滤，滤饼减压干燥后得化合物2共348.2g，收率91.2％，纯度94.6％。
实施例3 1-羟基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物2)的制备
量取2.0L的1.0M甲基溴化镁四氢呋喃溶液，加入到5.0L的四口烧瓶中，降温至-5℃下搅拌，随后控制反应体系内温0到-5℃下缓慢滴加350g化合物1和1000g四氢呋喃的混合澄清液，滴加完毕后，料液保温反应1.5h，随后缓慢滴加1500g的饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，分出有机相，有机相使用1500g饱和氯化钠溶液洗涤，分液，得有机相，有机相减压浓缩至无液体流出后加入500g正庚烷，60℃下搅拌浆洗1h，随后降温至0℃下搅拌3h，过滤，滤饼减压干燥后得化合物2共360.8g，收率94.5％，纯度92.9％。
实施例4 1-烯丙基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物3)的制备
称量192.3g化合物2到3L的三口烧瓶中，加入1923g二氯甲烷，保温-80℃至-60℃条件下滴加189.6g的四氯化钛，随后滴加343g的烯丙基三甲基硅烷，滴加完毕后保温-80℃至-60℃条件下反应8h，随后加入950g的5％盐酸溶液淬灭反应，所得有机相依次通过1000g的水溶液、1000g的10％碳酸氢钠溶液、800g的饱和氯化钠溶液洗涤，所得有机相减压浓缩得化合物3，呈淡黄色透明油状物，重量200.5g，收率92.7％，纯度92.3％。
实施例5 1-烯丙基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物3)的制备
称量192.3g化合物2到3L的三口烧瓶中，加入2200g氯仿，保温-40℃至-20℃条件下滴加300g的五氯化锑，随后滴加171g的烯丙基三甲基硅烷，滴加完毕后保温-40℃至-20℃条件下反应4h，随后加入950g的5％盐酸溶液淬灭反应，所得有机相依次通过1000g的水溶液、1000g的10％碳酸氢钠溶液、800g的饱和氯化钠溶液洗涤，所得有机相减压浓缩得化合物3，呈淡黄色透明油状物，重量189.6g，收率87.6％，纯度90.1％。
实施例6 1-烯丙基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物3)的制备
称量192.3g化合物2到3L的三口烧瓶中，加入1250g甲苯，保温-60℃至-40℃条件下滴加189.6g的四氯化钛，随后滴加343g的烯丙基三甲基硅烷，滴加完毕后保温-60℃至-40℃条件下反应4h，随后加入950g的5％盐酸溶液淬灭反应，所得有机相依次通过1000g的水溶液、1000g的10％碳酸氢钠溶液、800g的饱和氯化钠溶液洗涤，所得有机相减压浓缩得化合物3，呈淡黄色透明油状物，重量192.2g，收率88.8％，纯度92.1％。
实施例7 1-乙醛基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物4)的制备
在3L的三口烧瓶中分别加入216.3g化合物3和1L甲基叔丁基醚，搅拌条件下加入2g二水合锇酸钾和1L水，继续搅拌30分钟。随后，往体系中加入534.7g高碘酸钠，继续室温搅拌6小时。TLC显示原料无剩余，直接过滤，滤液依次用水、5％硫代硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤后得粗品，粗品经过减压蒸馏得化合物4，重量192.1g，收率88.0％，纯度93.5％。
实施例8 1-乙醛基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物4)的制备
在3L的三口烧瓶中分别加入216.3g化合物3和1L异丙醚，搅拌条件下加入2g二水合锇酸钾和1L水，继续搅拌30分钟。随后，往体系中加入534.7g高碘酸钠，继续室温搅拌6小时。TLC显示原料无剩余，直接过滤，滤液依次用水、5％硫代硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤后得粗品，粗品经过减压蒸馏得化合物4，重量186.2g，收率85.3％，纯度96.2％。
实施例9 1-乙醛基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物4)的制备
在3L的三口烧瓶中分别加入216.3g化合物3和1L乙醚，搅拌条件下加入1g二水合锇酸钾和1L水，继续搅拌30分钟。随后，往体系中加入534.7g高碘酸钠，继续室温搅拌6小时。TLC显示原料无剩余，直接过滤，滤液依次用水、5％硫代硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤后得粗品，粗品经过减压蒸馏得化合物4，重量191.4g，收率87.7％，纯度97.4％。
实施例10 1-乙醛基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物4)的制备
在3L的三口烧瓶中分别加入216.3g化合物3和1L甲基叔丁基醚，搅拌条件下加入1g二水合锇酸钾和1L水，继续搅拌30分钟。随后，往体系中加入534.7g高碘酸钠，继续室温搅拌6小时。TLC显示原料无剩余，直接过滤，滤液依次用水、5％硫代硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤后得粗品，粗品经过减压蒸馏得化合物4，重量189.5g，收率86.8％，纯度96.8％。
实施例11 1-乙醛基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物4)的制备
在3L的三口烧瓶中分别加入216.3g化合物3和1L甲基叔丁基醚，搅拌条件下加入2g二水合锇酸钾和1L水，继续搅拌30分钟。随后，往体系中加入534.7g高碘酸钠，40℃搅拌4小时。TLC显示原料无剩余，直接过滤，滤液依次用水、5％硫代硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤后得粗品，粗品经过减压蒸馏得化合物4，重量195.2g，收率89.4％，纯度97.7％。
实施例12 1-乙醛基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物4)的制备
在3L的三口烧瓶中分别加入216.3g化合物3和1L甲基叔丁基醚，搅拌条件下加入2g二水合锇酸钾和1L水，继续搅拌30分钟。随后，往体系中加入534.7g高碘酸钠和30％过氧化氢15mL，40℃搅拌3小时。TLC显示原料无剩余，直接过滤，滤液依次用水、5％硫代硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤后得粗品，粗品经过减压蒸馏得化合物4，重量206.3g，收率94.5％，纯度98.8％。
实施例13 1-乙醛基-7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢化萘(化合物4)的制备
在3L的三口烧瓶中分别加入216.3g化合物3和1L甲基叔丁基醚，搅拌条件下加入1g二水合锇酸钾和1L水，继续搅拌30分钟。随后，往体系中加入534.7g高碘酸钠和30％过氧化氢15mL，继续室温搅拌5小时。TLC显示原料无剩余，直接过滤，滤液依次用水、5％硫代硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤后得粗品，粗品经过减压蒸馏得化合物4，重量204.8g，收率93.8％，纯度97.9％。
Claims (7)
1.一种依他佐辛中间体的制备方法，其特征在于，以水和醚类作为混合溶剂，以水合锇酸盐或锇酸盐作为催化剂，氧化剂包括高碘酸盐，将化合物3：制备化合物4：/>
所述醚类为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚或四氢呋喃中的至少一种，反应温度为0至60℃；
所述化合物3通过化合物2：在路易斯酸的催化下，与烯丙基三甲基硅烷反应制备；其中反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯，反应温度为-80～-20℃；
所述化合物2通过甲基溴化镁溶液为甲基化亲核试剂，将化合物1：加成制得；其中所用甲基溴化镁溶液为1.0M的甲基溴化镁四氢呋喃溶液、3.0M的甲基溴化镁乙醚溶液、3.0M的甲基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液或1.4M的甲基溴化镁甲苯溶液，反应温度为-10～0℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，水合锇酸盐或锇酸盐为锇酸钾、二水合锇酸钾或一水合锇酸钾，所述水合锇酸盐或锇酸盐与化合物3的重量比为1:50～500。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高碘酸盐为高碘酸锂、高碘酸钠或高碘酸钾，所述高碘酸盐与化合物3的当量比为0.8～4：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂还包括过氧化氢。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，高碘酸盐与过氧化氢的当量比为1：0.1～0.2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙基三甲基硅烷与化合物2的当量比为1.5～10：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为三氯化铁、四氯化钛、五氯化锑。
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