KR20030062591A

KR20030062591A - 디알콕시트리틸할라이드의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR20030062591A
Application number: KR1020020002847A
Authority: KR
Inventors: 최정훈; 이우재
Original assignee: (주)바이오니아
Priority date: 2002-01-17
Filing date: 2002-01-17
Publication date: 2003-07-28
Also published as: CN1432553A

Abstract

본 발명은 폴리뉴클레오티드(polynucleotide) 합성반응에 있어서 리보오스의 5'-수산기의 반응성 보호기로서 사용되는 디알콕시트리틸할라이드 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 알파,알파,알파-트리할라이드톨루엔(α,α,α-trihalide toluene)에 알콕시벤젠(alkoxy benzene)을 반응시켜 디알콕시트리틸할라이드를 제조하는 방법, 카본테트라할라이드와 알콕시벤젠을 반응시켜 디할로디알콕시페닐메탄를 제조하고 이렇게 제조된 디할로디알콕시페닐메탄에 벤젠을 반응시키는 방법 그리고, 디알콕시페닐케톤에 포스포러스펜타할라이드를 반응시켜 디할로디알콕시페닐메탄를 제조하고 이렇게 제조된 디할로디알콕시페닐메탄에 벤젠을 반응시켜 디알콕시트리틸할라이드(dialkoxy trityl halide)를 제조하는 새로운 방법에 대한 것이다.

Description

디알콕시트리틸할라이드의 새로운 제조방법{Novel Process for Preparation of Dialkoxy Trityl Halide}

디알콕시트리틸할라이드는 폴리뉴클레오티드 합성반응에 있어서 리보오스의 5'-수산기를 보호하여 부반응을 억제하기 위하여 가장 일반적으로 사용되는 화합물이다. 이러한 5'-수산기의 반응성을 보호하기 위한 보호 화합물로는 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드가 가장 널리 사용된다.

디알콕시트리틸할라이드 화합물은 현재까지는, 디에틸에테르나 테트라하이드로푸란 용매하에서 마그네슘과 같은 금속에 4-브로모메톡시벤젠을 첨가하여 소위 그리냐드 시약을 제조한 후 이를 벤조일할라이드 또는 에틸벤조에이트와 반응시켜 제조하였다.

그러나, 이러한 종래의 방법에 있어서는 즉, 그리냐드 시약을 사용한 디알콕시트리틸할라이드 화합물 제조방법에 있어서는 높은 발열로 인한 폭발의 위험성과 용매로 사용되는 디에틸에테르나 테트라하이드로푸란의 정제 과정의 어려움이 있었기 때문에 디알콕시트리틸할라이드 화합물을 공업적으로 대량 생산하는 방법으로 사용하기에는 문제가 있었다.

따라서, 본 발명의 목적은 디알콕시트리틸할라이드 화합물를 공업적으로 대량 생산하기 위해서, 그리냐드 시약의 사용으로 인해서 초래될 수 있는 상기의 문제점들의 발생을 배제하고 원료 화합물의 경제성과 반응 수율을 향상시켜 대량 생산공정에 적합한 디알콕시트리틸할라이드 화합물의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 디알콕시트리틸할라이드의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.

상기의 본 발명의 목적은 첫째, 알파,알파,알파-트리할라이드톨루엔에 알콕시벤젠을 반응시켜 디알콕시트리틸할라이드 화합물를 제조하는 하기 반응식 1의 제조방법을 제공함으로써 달성된다.

상기의 반응식 1에서, X는 할라이드이며, R은 직쇄상의 알킬기이다.

상기의 본 발명의 목적은 또한 1)카본테트라할라이드에 알콕시벤젠을 반응시켜 디할로디알콕시페닐메탄를 제조하는 단계;

2) 단계1)에서 제조된 디할로디알콕시페닐메탄에 벤젠을 반응시켜 디알콕시트리틸할라이드 화합물를 제조하는 하기 반응식 2의 단계를 포함하는 방법을 제공함으로써 달성된다.

상기의 반응식 2에서 X는 할라이드이며, R은 직쇄상의 알킬기이다.

또한, 본 발명의 목적은 1)디알콕시페닐케톤에 포스포러스펜타할라이드를 반응시켜 디할로디알콕시페닐메탄를 제조하는 단계;

2) 단계1)에서 제조된 디할로디알콕시페닐메탄에 벤젠을 반응시켜 디알콕시트리틸할라이드를 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공함으로써 달성된다.

상기의 반응식 3에서 X는 할라이드이며, R은 직쇄상의 알킬기이다.

폴리뉴클레오티드 합성반응에 있어 리보오스의 5'-수산기를 보호하기 위해 널리 사용되는 디알콕시트리틸할라이드는 비교적 고가의 화합물이다. 많은 양의 그리고 다양한 종류의 폴리뉴클레오티드 합성이 필요할 때, 디알콕시트리틸할라이드의 비싼 가격은 부담이 된다. 또한 디알콕시트리틸할라이드의 제조에 일반적으로 동원되는 유기 합성방법에 사용되는 그리냐드 시약은 막대한 발열반응을 일으키므로 공업적인 대량생산 방법에 사용하기에는 적합하지 않을 뿐만 아니라 반응 수율 또한 50％전후로 비교적 낮다. 따라서, 당업계에서는 디알콕시트리틸할라이드의 공업적 합성 방법의 개발이 요청되는 것이고 이는 폴리뉴클레오티드 대량 합성의 전제 요건이 되었다.

이하, 실시예를 통해 본 발명의 방법을 보다 상세히 설명한다.

단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드의 제조

2.6g(20mmol)의 알루미늄트리틸클로라이드를 넣고, 여기에 22㎖(340mmol)의 메톡시벤젠을 추가하고 약 5분간 교반한 후 2.8㎖(20mmol)의 알파,알파,알파-트리클로로톨루엔을 넣고 80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 24시간의 반응 후에, 50㎖의 톨루엔과 50㎖의 6N-HCl를 반응용기에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 약 10분간 교반한 후 유기층만을 분리해 냈다. 분리된 유기층을 25㎖의 6N-HCl로 세척하였다. 수층에 추가로 50㎖의 물을 추가하고 수층을 25㎖의 톨루엔을 이용해서 추출한 다음 유기층을 상기에서 분리된 유기층과 혼합하였다. 여과된 용액에서 톨루엔을 제거하고 과량으로 사용했던 메톡시벤젠을 80％이상 회수하였다. 2㎖ 내지 3㎖의 소량의 톨루엔을 넣고 여기에 1.5㎖(20mmol)의 아세틸클로라이드을 가한 후 약 30분간 환류시켰다. 30분 경과 후 실온까지 냉각시켰다. 실온으로 냉각시킨 반응혼합물에 헥산을 첨가하여 세척하고 여과한 다음 감압장치를 이용해서 24시간 건조시켜 6.5g의 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드를 제조하였다.

실시예 2: 반응 온도 변화에 따른 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드 수득율의 변화

반응 온도 조건 변화에 따른 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드의 수득율을 비교하기 위해서, 실온에서부터 메톡시벤젠의 끊는점인 154℃근처까지 40℃간격으로온도 조건을 변화 시키면서 반응들을 진행시켰다. 이때 온도 변화에 따른 다른 조건들은 다음과 같이 고정시켰다. 반응 물질간의 몰 비율를 알파,알파,알파-트리클로로톨루엔:메톡시벤젠:알루미늄트리클로라이드 각각 1:17:1로 유지하였다. 반응시간은 24시간을 기준으로 하였으며 이 외의 다른 모든 실험 조건은 실시예 1의 경우와 동일하였다. 위와 같은 조건에서 반응들을 진행시켰을 때, 0℃, 40℃, 80℃, 120℃, 150℃에서 수득율은 각각 51%, 62%, 96%, 85%, 83%이었다. 생성된 목적 화합물을 재결정을 통해서 정제된 경우의 수득율은 각각 42%, 56%, 80%, 71%, 69%이었다.

실시예 3: 알파,알파,알파-트리클로로톨루엔과 메톡시벤젠간의 몰 비율 변화에 따른 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드의 수득율 변화

반응물질들간의 몰 비율 변화에 따른 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드의 수득율의 변화를 비교하기 위해서, 알파,알파,알파-트리클로로톨루엔:메톡시벤젠:알루미늄트리클로라이드의 비율을 1:5:1부터 시작하여 메톡시벤젠의 몰비율을 2.5씩 증가시켜서 1:20:1의 비율까지 다양한 조건의 반응몰을 진행시켰다. 또한 이러한 몰 비율의 따른 최적화된 조건중에서 공기중 습기의 매우 민감한 반응을 보이는 산 촉매 비율의 변화에 따른 결과를 살펴 보기 위해서 알루미늄트리클로라이드의 양을 0.2mole씩 증가시키면서 반응을 진행시켰다. 실시예 1에서 가장 뛰어난 수득율을 나타냈던 온도 80℃에서 반응을 진행하였으며 온도 조건 이외의 나머지 다른 조건들은 모두 실시예 1의 경우와 같이 고정시켰다. 각 반응물질들간의 몰 비율 1:5:1, 1:7.5:1, 1:10:1, 1:12.5:1, 1:15:1, 1:17:1 1:20:1, 1:17:1.2로 반응시켜진행시켰을 때, 각각 49%, 58%, 72%, 84%, 92%, 96%, 92%, 95%의 수득율을 나타냈고, 생성된 화합물을 재결정을 통해 정제된 결정으로 계산한 수득율은 각각 43%, 50%, 61%, 70%, 79%, 80%, 78%, 78% 나타냈다.

실시 예 4: 반응 시간 변화에 따른 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드의 수득율 변화

반응 시간 변화에 따른 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드의 수득율의 변화를 비교하기 위해서, 1.5시간부터 3시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 27시간까지 변화시켰다. 반응 온도는 실시예 1에서 가장 높은 수득율을 보인 80℃로 하였고, 반응물질들간의 몰 비율 역시 실시예 1에서 가장 높은 수득율을 보인 알파,알파,알파-트리클로로톨루엔:메톡시벤젠:알루미늄트리클로라이드을 몰 비율 1:17:1로 하였다. 촉매는 알루니늄트리클로라이드로 하였다. 이 외의 다른 모든 실험 조건은 실시예 1의 경우와 동일하였다. 반응시간을 1.5시간, 3시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 27시간으로 하였을 때 각각 no reation, 72%, 85%, 88%, 92%, 96%, 95%의 수득율을 나타냈다. 생성된 화합물을 재결정을 통해서 정제된 결정의 수득율은 각각 61%, 72%, 73%, 77%, 80%, 82% 나타냈다.

실시 예 5:산 촉매 변화에 따른 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드의 수득율의 변화

촉매로 사용했던 알루미늄트리클로라이드 대신 FeCl₃를 사용하여 4,4'-디메톡시트리틸클로라이드의 수득율의 변화를 비교해 보았다. 실시예 1에서 가장 뛰어난 수득율을 나타냈던 온도 80℃에서 반응을 진행하였으며 온도 조건 이외의 나머지 다른 모든 조건들은 모두 실시예 1의 경우와 같이 고정하였다. 촉매를 위의 최적화된 조건에서 진행시켰을 때 수득율은 알루미늄트리클로라이드, FeCl₃각각 96%, 35%로 나타났고, 생성된 화합물을 재결정을 통해서 정제한 경우의 수득율은 각각 80%, 30%이었다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방법을 사용하여 디알콕시트리틸할라이드를 제조하면 그리냐드 시약에 의해 초래될 수 있는 폭발의 위험성을 배제하고 반응 수율을 높일 수 있게 된다. 또한, 국내에서의 간단한 공정에 의해 폴리뉴클레오티드를 합성할 수 있으므로 종래의 바이오 산업분야에서의 외화 유출을 막을 수 있고, 공업적인 대량 생산이 가능하게 된다.

Claims

알파,알파,알파-트리할라이드톨루엔에 알콕시벤젠를 반응시켜 디알콕시트리틸할라이드를 제조하는 하기 반응식 1의 제조방법.

반응식 1

상기의 반응식 1에서, X는 할라이드이며 R은 직쇄상의 알킬기이다.
제1항에 있어서, 상기 제조방법이 알루미늄트리클로라이드를 촉매로 사용하는 것임을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제조방법이 R은 메틸기인 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제조방법이 X가 클로라이드인 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제조방법이 40℃ 내지 120℃에서 진행되는 것임을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제조방법이 80℃에서 진행되는 것를 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제조방법이 알파,알파,알파-트리할라이드톨루엔 1몰에 알콕시벤젠을 15몰 내지 20몰의 과량으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제조방법이 알파,알파,알파-트리할라이드톨루엔 1몰에 알콕시벤젠을 17몰의 과량으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
1)카본테트라할라이드에 알콕시벤젠을 반응시켜 디할로디알콕시페닐메탄을제조하는 단계; 및

2) 단계1)에서 제조된 디할로디알콕시페닐메탄에 벤젠을 반응시켜 디알콕시트리틸할라이드를 제조하는 단계

를 포함하는 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드를 제조하는 하기 반응식 2의 제조방법.

반응식 2

상기의 반응식 2에서, X는 할라이드이며 R은 직쇄상의 알킬기이다.
제9항에 있어서, 상기 제조방법이 알루미늄트리클로라이드를 촉매로 사용하는 것임을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 제조방법이 R은 메틸기인 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 제조방법이 X가 클로라이드인 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
1)디알콕시페닐케톤에 포스포러스펜타할라이드를 반응시켜 디할로디알콕시페닐메탄를 제조하는 단계; 및

2) 단계1)에서 제조된 디할로디알콕시페닐메탄에 벤젠을 반응시켜 디알콕시트리틸할라이드를 제조하는 단계 를 포함하는 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드를 제조하는 하기 반응식 3의 제조방법.

반응식 3

상기의 반응식 3에서, X는 할라이드이며 R은 직쇄상의 알킬기이다.
제13항에 있어서, 상기 제조방법이 알루미늄트리클로라이드를 촉매로 사용하는 것임을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 제조방법이 R은 메틸기인 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 제조방법이 X가 클로라이드인 것을 특징으로 하는 디알콕시트리틸할라이드 제조방법.

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