CN117820205A - 特班布林的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了特班布林的制备方法。具体地，本发明方法包括步骤：(a)在第一溶剂中，在缩合剂作用下，式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅵ化合物；(b)在第二溶剂中，式Ⅵ化合物转化为式Ⅵ化合物的格氏试剂，然后与硼酸化试剂反应得到式Ⅴ化合物；(c)在第三溶剂中，在碱性试剂和催化剂作用下，式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物反应生成式Ⅲ化合物；(d)在第四溶剂中，在碱性缚酸剂的存在下，式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应生成式Ⅰ化合物。

Description

特班布林的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地涉及特班布林(Tirbanibulin)的制备方法。

背景技术

特班布林(Tirbanibulin)是一种微管抑制剂，其结构如式I所示。

它通过抑制微管的聚合以促进增生细胞发生细胞凋亡，适用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。光化性角化病是一种因为皮肤暴露在紫外线下导致的皮肤癌前病变，如果不及时治疗，10-15％的AK病变将发展为皮肤癌。

Athenex与Almirall在2017年达成研发和推广合作，共同在美国和欧洲开发tirbanibulin。2020年12月15日，Athenex和Almirall公司联合宣布，美国FDA已批准Klisyri(tirbanibulin)上市，用于局部治疗面部或头皮的光化性角化病(actinickeratosis，AK)。该项批准是基于两项随机双盲、含赋形剂对照的关键性3期临床试验的数据，这两项研究评估了Klisyri(tirbanibulin)1％软膏在702名面部或头皮光化性角化病成人患者中的疗效和安全性。与赋形剂相比，在第57天，接受tirbanibulin治疗患者中的面部或头皮病灶完全清除的患者数量显著提高。

特班布林的应用仍有扩大空间，对其化合物制备的要求还在不断提高，对于特班布林，已有几种合成方法，具体如下：

专利US2006/160800A1介绍的合成特班布林方法如下：

该方法中最终步骤的两个片段需要分别合成，其中硼酸试剂合成收率较低，且最终产物中重金属超标严重，难以处理。

专利EP2558085B1介绍的特班布林合成路线如下：

原研路线四步，而此路线达到六步，且第三步较难实现，此合成路线较长，总体来说收率较低。

专利CN113354575A提供特班布林合成路线如下：

该反应路线中，部分反应步骤条件苛刻，反应收率和纯度不高。同时也存在Suzuki反应在最后一步的问题。

虽然目前已经有合成特班布林的工艺，然而反应步骤多，重金属难以处理。因此，本领域迫切需要开发新的反应活性强，环境友好，操作简便，成本低廉，反应条件温和，产品易纯化，收率高，适宜工业化大生产的制备特班布林的方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种反应活性强，环境友好，操作简便，成本低廉，反应条件温和，产品易纯化，收率高，适宜工业化大生产的制备特班布林的方法。

本发明的第一方面，提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括步骤：

(a)在第一溶剂中，在缩合剂作用下，式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅵ化合物：

(b)在第二溶剂中，式Ⅵ化合物转化为式Ⅵ化合物的格氏试剂，然后与硼酸化试剂反应得到式Ⅴ化合物：

(c)在第三溶剂中，在碱性试剂和催化剂作用下，式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物反应生成式Ⅲ化合物：

(d)在第四溶剂中，在碱性缚酸剂的存在下，式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应生成式Ⅰ化合物：

在另一优选例中，所述的步骤(a)在4-二甲氨基吡啶催化下进行。

在另一优选例中，所述的4-二甲氨基吡啶与式VIII的摩尔比为0.005-0.02：1。

在另一优选例中，所述的步骤(a)中，所述缩合剂选自下组：DCC、DIC、EDCI，或其组合。

在另一优选例中，所述的缩合剂与式VIII的摩尔比为0.8-1.2：1。

在另一优选例中，所述第一溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷，或其组合。

在另一优选例中，在步骤(a)中，反应温度为10-50℃，较佳地15-45℃，最佳地20-25℃。

在另一优选例中，在步骤(a)中，使用四氢呋喃作为反应溶剂；和/或DCC作为反应缩合剂。

在另一优选例中，在步骤(a)中，使用乙酸乙酯作为反应溶剂；和/或反应在20-25℃下进行。

在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述式Ⅵ化合物与格氏试剂发生格氏交换反应，得到式VI化合物的格氏试剂；较佳地，所述格式试剂为异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液或异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液。

在另一优选例中，所述的步骤(b)中，式Ⅵ化合物与镁粉、碘、碘乙烷在第二溶剂中反应，从而得到式VI化合物的格氏试剂。

在另一优选例中，所述的步骤(b)中，所述硼酸化试剂选自下组：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯，或其组合。

在另一优选例中，所述的硼酸化试剂与式VI化合物的格氏试剂的摩尔比为0.8-1.2：1。

在另一优选例中，在所述的步骤(b)中还包括：在硼酸化反应后，使用酸性试剂处理反应产物；较佳地，所述酸性试剂选自下组：盐酸、硫酸、磷酸，或其组合。

在另一优选例中，所述式Ⅵ化合物的格氏试剂无须分离，直接进行下一步骤的反应。

在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷，或其组合。

在另一优选例中，在步骤(b)中，格氏交换反应的反应温度优选地为0-30℃，较佳地10-30℃，最佳地，20-30℃。

在另一优选例中，在步骤(b)中，硼酸化反应的反应温度优选地为10-40℃，较佳地20-45℃，最佳地，20-25℃。

在另一优选例中，在步骤(b)中，所述反应溶剂为四氢呋喃；所述格式试剂为异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液；所述硼酸化试剂为硼酸三甲酯；和/或反应在0-30℃下进行。

在另一优选例中，所述的步骤(c)中，所述催化剂选自下组：二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯、氯化钯，或其组合。

在另一优选例中，所述催化剂与式V化合物的摩尔比为0.005-0.1：1。

在另一优选例中，在所述的步骤(c)中，所述碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠，或其组合。

在另一优选例中，所述的式V化合物与碱性试剂的摩尔比为0.8-1.2：1-2。

在另一优选例中，所述第三溶剂选自下组：四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、水，或其组合。

在另一优选例中，在步骤(c)中，反应温度优选地为50-70℃，较佳地55-65℃。

在另一优选例中，在步骤(c)中，所述反应溶剂为甲苯与水的混合物；所述碱性试剂为碳酸钠；所述催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯；和/或反应在60-65℃下进行。

在另一优选例中，在步骤(c)中，所述反应溶剂为甲苯与水的混合物，较佳地，所述的甲苯与水的体积比为1-3:1。

在另一优选例中，在步骤(d)中，所述碱性缚酸剂选自下组：吗啡啉、三乙胺、吡啶、哌啶、咪唑、碳酸钾、碳酸钠，或其组合。

在另一优选例中，所述的式III化合物与式II化合物的摩尔比为0.8-1.2：1。

在另一优选例中，所述的式III化合物与碱性缚酸剂的摩尔比为0.8-1.2：1-2。

在另一优选例中，所述第四溶剂选自下组：丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、DMF、DMAC，或其组合。

在另一优选例中，在步骤(d)中，反应温度优选地为40-60℃，较佳地50-55℃。

在另一优选例中，在步骤(d)中，使用催化剂进行催化。

在另一优选例中，所述催化剂包括：4-二甲氨基吡啶。

在另一优选例中，在步骤(d)中，所述反应溶剂为丙酮；所述碱性缚酸剂为碳酸钾；和/或反应在50-55℃下进行。

本发明的第二方面，提供了一种式Ⅲ化合物，具有式Ⅲ所示结构：

本发明的第三方面，提供了一种本发明的第二方面所述的式Ⅲ化合物的制备方法，包括步骤：

(a)在第一溶剂中，在缩合剂作用下，式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅵ化合物：

(b)在第二溶剂中，式Ⅵ化合物转化为式Ⅵ化合物的格氏试剂，然后与硼酸化试剂反应得到式Ⅴ化合物：

(c)在第三溶剂中，在碱性试剂和催化剂作用下，式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物反应生成式Ⅲ化合物：

本发明的第四方面，提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括步骤：

在第四溶剂中，在碱性缚酸剂的存在下，式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应生成式Ⅰ化合物：

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，首次开发了一种新颖的合成特班布林的方法。本发明方法通过采用结构独特的式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物进行反应得到式Ⅵ化合物，进一步通过格式反应与硼酸化反应得到式Ⅴ化合物，式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物通过Suzuki偶联得到式Ⅲ化合物，并与式Ⅱ化合物反应，从而高效地制得高纯度的式Ⅰ化合物(即特班布林)。在此基础上完成了本发明。

特班布林

在本发明中，特班布林的结构如式Ⅰ所示。

制备方法

下面更具体地描述本发明式Ⅰ结构化合物的制备方法。

在本发明中，提供了一种新颖的制备特班布林的方法，它包括步骤：

以式Ⅷ化合物和式Ⅶ化合物为原料，经过酰胺化反应得到式Ⅵ化合物；进一步通过格式反应与硼酸化反应得到式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物通过Suzuki偶联得到式Ⅲ化合物；并与式Ⅱ化合物反应，得到式Ⅰ化合物。

在本发明中，在所述制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。此外，式Ⅷ化合物、式Ⅶ化合物、式Ⅳ化合物、式Ⅱ化合物等反应化合物可购买获得或通过常规方法制备。

典型地，本发明式Ⅰ化合物的制备方法包括：

步骤(a)：在第一溶剂中，在缩合剂作用下，式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅵ化合物：

步骤(b)：在第二溶剂中，式Ⅵ化合物通过转为式Ⅵ化合物的格式试剂，与硼酸化试剂反应得到式Ⅴ化合物：

步骤(c)：在第三溶剂中，在碱性试剂和催化剂作用下，式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物反应生成式Ⅲ化合物：

步骤(d)：在第四溶剂中，在碱性缚酸剂的存在下，式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应生成式Ⅰ化合物：

本发明的主要优点包括：

(1)本发明将Suzuki反应前置，解决了重金属超标的问题，减少了成本。

(2)本发明反应路线皆是常规反应，收率高，对工业设备要求也不高。

(3)本发明使用常规反应试剂，降低了物料成本。

(4)本发明操作简便，适宜工业化大生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

实施例1

式Ⅵ化合物的制备

向1L反应瓶加入21.6g(0.1mol)式Ⅷ化合物和300ml乙酸乙酯，搅拌溶解，加入22.7g DCC(0.11mol)，0.2gDMAP，保持20-25℃分批加入11.8g(0.11mol)式Ⅶ化合物，反应3小时左右，取样测式Ⅷ化合物消耗完毕，滴入1.8g水，搅拌0.5小时，过滤，所得反应液加20ml5％稀盐酸，搅拌分液，乙酸乙酯相水洗，浓缩乙酸乙酯，加入石油醚50ml搅拌过滤，所得滤饼为式Ⅵ化合物，真空烘干得到29.0g，摩尔收率95％，HPLC纯度≥98.5％。

MS(m/z)：306.1(M+H)。

实施例2

式Ⅴ化合物的制备

氮气保护下向500ml反应瓶加入30.6g(0.1mol)式Ⅵ化合物和300ml四氢呋喃，加入2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(0.12mol)60ml，20-30℃，反应3小时。降温到0-10℃，滴加12.5g(0.12mol)硼酸三甲酯，缓慢升温到20-25℃，搅拌6小时，滴加4M盐酸50ml，过滤所得反应液，所得固体加入水重结晶，过滤，真空干燥得到固体24.1g，摩尔收率89％，HPLC≥98.0％。

MS(m/z)：270.1(M)。

实施例3

式Ⅲ化合物的制备

氮气保护下，向500ml反应瓶中加入29.7g(0.11mol)式Ⅴ化合物，17.3g(0.1mol)式Ⅳ化合物，200ml甲苯，水100ml，15.9g(0.15mol)碳酸钠，搅拌，加入二(三苯基膦)二氯化钯0.7g，升温到60-65℃，反应4小时，观察现象，取样检测，式Ⅳ化合物消耗完毕。10％盐酸调节PH至酸性，降温至室温，分液，甲苯相加入1.2g半胱氨酸升温到60-65℃，反应1小时，降温过滤，甲苯浓缩近干，加入石油醚50ml，搅拌过滤，得到式Ⅰ化合物固体粉末，真空干燥得到28.6g，摩尔收率90％，HPLC≥99.0％。

MS(m/z)：318.30(M)。

实施例4

式Ⅰ化合物的制备

氮气保护下，向500ml反应瓶中加入200ml丙酮，31.8g(0.1mol)式Ⅲ化合物，16.4g(0.11mol)式Ⅱ化合物，20.7g(0.15mol)碳酸钾，搅拌，升温到50-55℃，反应4小时，取样检测，化合物Ⅲ消耗完毕。过滤，旋蒸，乙醇重结晶得到36.2g，摩尔收率84％，HPLC≥99.5％。

MS(m/z)：431.5(M).1HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.7(d,1H),7.81(dd,1H),7.65(s,1H),7.49(d,2H),7.37-7.20(m,6H),7.01(d,2H),4.49(d,2H),4.16(t,2H),3.82(s,2H),3.78-3.72(m,4H),2.84(t,2H),2.62-2.58(m,4H).

对比例1

式Ⅰ化合物的制备

向500ml反应瓶中加入150mlDMF，31.8g(0.1mol)式Ⅲ化合物，16.4g(0.11mol)式Ⅱ化合物，20.7g(0.15mol)碳酸钾，搅拌，升温到50-55℃，反应4小时，取样检测，化合物Ⅲ消耗完毕。加入1L水中，搅拌0.5小时，过滤，滤饼加入200ml乙酸乙酯，水100ml，搅拌，分液，乙酸乙酯层再加水100ml洗一次，乙酸乙酯浓缩干，再加乙醇重结晶得到24.1g产品，摩尔收率56％。MS(m/z)：431.5(M).1HNMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.7(d,1H),7.81(dd,1H),7.65(s,1H),7.49(d,2H),7.37-7.20(m,6H),7.01(d,2H),4.49(d,2H),4.16(t,2H),3.82(s,2H),3.78-3.72(m,4H),2.84(t,2H),2.62-2.58(m,4H).

综上，本发明反应活性强，环境友好，操作简便，成本低廉，反应条件温和，产品易纯化，且收率高，适宜工业化大生产。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(a)在第一溶剂中，在缩合剂作用下，式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅵ化合物：

(b)在第二溶剂中，式Ⅵ化合物转化为式Ⅵ化合物的格氏试剂，然后与硼酸化试剂反应得到式Ⅴ化合物：

(c)在第三溶剂中，在碱性试剂和催化剂作用下，式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物反应生成式Ⅲ化合物：

(d)在第四溶剂中，在碱性缚酸剂的存在下，式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应生成式Ⅰ化合物：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)在4-二甲氨基吡啶催化下进行。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)中，所述缩合剂选自下组：DCC、DIC、EDCI，或其组合。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，所述式Ⅵ化合物与格氏试剂发生格氏交换反应，得到式VI化合物的格氏试剂；较佳地，所述格式试剂为异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液或异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃溶液。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，式Ⅵ化合物与镁粉、碘、碘乙烷在第二溶剂中反应，从而得到式VI化合物的格氏试剂。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(b)中，所述硼酸化试剂选自下组：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯，或其组合。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(c)中，所述催化剂选自下组：二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯、氯化钯，或其组合。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤(c)中，所述碱性试剂选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠，或其组合。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(d)中，所述碱性缚酸剂选自下组：吗啡啉、三乙胺、吡啶、哌啶、咪唑、碳酸钾、碳酸钠，或其组合。

10.一种式Ⅲ化合物，其特征在于，具有式Ⅲ所示结构：

11.一种如权利要求10所述的式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(a)在第一溶剂中，在缩合剂作用下，式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物发生酰胺化反应，得到式Ⅵ化合物：

(b)在第二溶剂中，式Ⅵ化合物转化为式Ⅵ化合物的格氏试剂，然后与硼酸化试剂反应得到式Ⅴ化合物：

(c)在第三溶剂中，在碱性试剂和催化剂作用下，式Ⅴ化合物和式Ⅳ化合物反应生成式Ⅲ化合物：

12.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

在第四溶剂中，在碱性缚酸剂的存在下，式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应生成式Ⅰ化合物：